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Valproat chrono winthrop 300 mg retardtabletten



Gebrauchsinformation Valproat chrono winthrop 300 mg retardtabletten

Gebrauchsinformation: Information fur Anwender

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg Retardtabletten

Wirkstoffe: Natriumvalproat und Valproinsaure

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfaltig durch, bevor Sie mit der Ein-

nahme dieses Arzneimittels beginnen.

-    Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht mochten Sie diese spater nochmals lesen.

-    Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

-    Dieses Arzneimittel wurde Ihnen personlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Drit-te weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Be-schwerden haben wie Sie.

-    Wenn eine der aufgefuhrten Nebenwirkungen Sie erheblich beeintrachtigt oder Sie

Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker. Siehe Abschnitt 4._


Diese Packungsbeilage beinhaltet:

1.    Was ist Valproat Chrono Winthrop® 300 mg, und wofur wird es angewendet?

2.    Was mussen Sie vor der Einnahme von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg beach-ten?

3.    Wie ist Valproat Chrono Winthrop® 300 mg einzunehmen?

4.    Welche Nebenwirkungen sind moglich?

5.    Wie ist Valproat Chrono Winthrop® 300 mg aufzubewahren?

6.    Weitere Informationen

1. WAS IST Valproat Chrono Winthrop® 300 mg, UND WOFUR WIRD ES ANGEWENDET?

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg ist ein Mittel zur Behandlung von Anfallsleiden (An-tiepileptikum) und ein Mittel zur Behandlung von Manien (krankhaft gehobener Stim-mung mit vermehrter Aktivitat).

Epilepsien:

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg wird angewendet zur Behandlung von

-    Anfallen, die von beiden Gehirnhalften ausgehen (generalisierte Anfalle), z. B. Ab-sencen, myoklonische und tonisch-klonische Anfalle,

-    Anfallen, die von einem umschriebenen Gebiet des Gehirns ausgehen (fokale Anfalle) und sich unter Umstanden auf beide Gehirnhalften ausbreiten (sekundar generalisierte Anfalle).

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg kann bei anderen Anfallsformen, z. B. Anfallen mit gemischter (komplexer) Symptomatik, sowie bei Anfallen, die sich von einem umschriebenen Hirngebiet auf beide Hirnhalften ausbreiten, zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden verabreicht werden, wenn diese Anfallsformen auf die ubliche anti-epileptische Behandlung nicht ansprechen.

Manien:

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg wird angewendet zur Behandlung von

-    Manie, wenn Sie sich sehr aufgeregt, freudig erregt, aufgewuhlt, enthusiastisch oder hyperaktiv fuhlen. Manie tritt bei einer Krankheit auf, die als „bipolare Storung" be-zeichnet wird. Valproat Chrono Winthrop® 300 mg kann eingesetzt werden, wenn Lithium nicht verwendet werden kann.

Hinweise:

Bei der Umstellung von bisherigen (nicht retardierten) Darreichungsformen auf Valproat Chrono Winthrop® 300 mg ist auf ausreichende Serumspiegel von Valproinsaure zu achten.

Bei Kleinkindern ist Valproat Chrono Winthrop® 300 mg nur in Ausnahmefallen ein Mittel der ersten Wahl. Wenn es eingesetzt wird, sollte Valproat Chrono Winthrop® 300 mg nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung angewendet und moglichst nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden verabreicht werden.

Fur Frauen im gebarfahigen Alter kann Valproat Chrono Winthrop® 300 mg in bestimm-ten Fallen die richtige Wahl sein. Voraussetzung sind eine umfassende Beratung sowie eine sehr sorgfaltige Nutzen-Risiko-Abwagung durch den behandelnden Arzt (siehe Ab-schnitt „2. Was mussen Sie vor der Einnahme von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg beachten?").

2. WAS MUSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON Valproat Chrono Winthrop®

300 mg BEACHTEN?

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg darf nicht eingenommen werden,

-    wenn Sie gegen valproinsaurehaltige Arzneimittel oder einen der sonstigen Bestand-teile von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg uberempfindlich (allergisch) sind,

-    wenn bei Ihnen oder jemandem aus Ihrer Familie fruher schwerwiegende Storungen der Leberfunktion bestanden haben oder bei Ihnen eine schwerwiegende Storung der Funktion von Leber oder Bauchspeicheldruse besteht,

-    wenn bei Geschwistern eine Storung der Leberfunktion wahrend einer Valproinsau-rebehandlung todlich verlaufen ist,

-    wenn bei Ihnen angeborene oder erworbene Storungen im Stoffwechsel des Blut-farbstoffes (hepatische Porphyrie) bestehen,

-    wenn Sie unter Storungen der Blutgerinnung leiden.

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg ist

erforderlich

-    bei einer fruheren Schadigung des Knochenmarks,

-    bei systemischem Lupus erythematodes (eine Reaktion der korpereigenen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe),

-    bei Stoffwechselerkrankungen, insbesondere angeborenen Enzymmangelkrankhei-ten.

Unter der Behandlung mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln kann es zu einem An-stieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonamie) kommen.

Suchen Sie deshalb bitte beim Auftreten von Symptomen wie Abgeschlagenheit, Mudigkeit, Erbrechen, erniedrigter Blutdruck oder bei Zunahme der Anfalle Ihren Arzt auf. Dieser sollte dann die Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsaure bestim-men; ggf. ist die Dosis von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg zu verringern.

Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Storung des Harnstoffzyklus sollte der Ammoniakserumspiegel bereits vor Beginn der Valproinsauretherapie be-stimmt werden.

Bei einer Stoffwechselerkrankung, die durch einen Mangel an dem Enzym Carnitin-Palmitoyl-Transferase (CPT II) bedingt ist, ist unter der Behandlung mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln das Risiko fur das Auftreten eines schwerwiegenden Mus-kelabbaus (Rhabdomyolyse) erhoht.

-    bei eingeschrankter Nierenfunktion und/oder EiweiBmangel im Blut,

-    vor einem chirurgischen oder zahnárztlichen Eingriff (z. B. dem Ziehen eines Zahns) und im Fall von Verletzungen oder spontanen Blutungen. Da eine erhohte Blutungs-neigung bestehen kann, muss der behandelnde Arzt daruber informiert werden, dass Sie Valproat Chrono Winthrop® 300 mg einnehmen, damit die Blutgerinnung uber-pruft werden kann.

-    bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die die Blutgerinnung hemmen

(z. B. Vitamin-K-Antagonisten). Es kann zu einer erhohten Blutungsneigung kommen. Die Blutgerinnung muss deshalb regelmáRig uberpruft werden.

-    bei gleichzeitiger Einnahme von Acetylsalicylsáure („ASS"), da es zu einer Erhohung der Valproinsáurekonzentration (die Wirksubstanz von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg) im Blut kommen kann.

Eine geringe Anzahl von Patienten, die mit Antiepileptika wie Valproat Chrono Winthrop® 300 mg behandelt wurden, hatten Gedanken daran, sich selbst zu verletzen oder sich das Leben zu nehmen. Wenn Sie zu irgendeinem Zeitpunkt solche Gedanken haben, setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung.

Kinder und Jugendliche

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg ist erfor-derlich bei

-    Kleinkindern, die gleichzeitig andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden einnehmen,

-    mehrfachbehinderten Kindern und Jugendlichen mit schweren Anfallsformen.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren:

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg sollte nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren zur Behandlung von Manie eingesetzt werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg und Acetylsalicylsáure sollte bei fieberhaften Erkrankungen bei Sáuglingen und Kindern unterbleiben und bei Jugendlichen nur auf ausdruckliche árztliche Anweisung erfolgen.

Warnhinweis:

Gelegentlich sind schwere Schádigungen der Leber, selten Schádigungen der Bauch-speicheldruse beobachtet worden. Patienten, insbesondere Sáuglinge, Kleinkinder und Kinder, mussen diesbezuglich, besonders in den ersten sechs Monaten der Behand-lung, árztlich engmaschig uberwacht werden.

Einer Leber- und/oder Bauchspeicheldrusenschádigung konnen unspezifische Zeichen vorausgehen, die meistens plotzlich auftreten, z. B. erneutes Auftreten von Anfállen, Zunahme der Háufigkeit bzw. der Schwere von Anfállen, Bewusstseinsstorungen mit Verwirrtheit, Unruhe, Bewegungsstorungen, korperliches Unwohlsein und Schwáchege-fuhl, Appetitverlust, Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valproin-sáure, Úbelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Teilnahmslosigkeit, Schláfrigkeit, auffállig háufig Blutergusse (Hámatome), Nasenbluten und/oder Wasseransammlung (Odeme) an einzelnen Korperteilen oder dem gesamten Korper. Sind diese Beschwer-den anhaltend oder schwerwiegend, muss ein Arzt benachrichtigt werden, um uber die weitere Behandlung mit Valproat Chrono Winthrop® 300 mg zu entscheiden.

MaRnahmen zur Fruherkennung einer Leber- und/oder Bauchspeicheldrusenschádigung Vor Behandlungsbeginn soll durch Ihren Arzt eine ausfuhrliche Befragung, eine klinische Untersuchung und eine laborchemische Bestimmung (insbesondere hinsichtlich Stoff-wechselstorungen, Erkrankung der Leber oder Bauchspeicheldruse, Blutbild und Gerin-nungsstorungen) erfolgen.

Vier Wochen nach Behandlungsbeginn sollte eine erneute laborchemische Kontrolle durchgefuhrt werden.

Bei klinisch unauffalligen Patienten mit krankhaft erhohten 4-Wochen-Werten sollte eine Verlaufskontrolle drei Mal im Abstand von maximal 2 Wochen, dann ein Mal pro Monat bis zum 6. Behandlungsmonat durchgefuhrt werden.

Eltern/Bezugspersonen sollten bei klinischen Auffalligkeiten unabhangig von diesem Zeitplan sofort den behandelnden Arzt informieren.

Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen sind im ersten Halbjahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborwerte sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn zu empfehlen.

Nach 12-monatiger Therapie ohne Auffalligkeiten sind nur noch 2-3 arztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich.

Hinweise:

Zu Beginn der Behandlung kann eine Gewichtszunahme auftreten. Kontrollieren Sie regelmaBig Ihr Gewicht, und vereinbaren Sie erforderlichenfalls mit Ihrem Arzt geeigne-te MaBnahmen.

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg darf nicht angewendet werden zur Migraneprophy-laxe (siehe auch Abschnitt „Schwangerschaft und Stillzeit").

Bei Einnahme von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einneh-men/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg werden verstarkt durch

- Felbamat (Mittel gegen Anfallsleiden),

- Cimetidin (Mittel gegen Magengeschwure),

-    Erythromycin (Mittel gegen bakterielle Infektionen),

-    Acetylsalicylsaure (Mittel gegen Fieber und Schmerzen): Acetylsalicylsaure vermin-dert die Bindung der Valproinsaure an das BluteiweiB. Dadurch kann es zu einer Erhohung der leberschadigenden Wirkung der Valproinsaure kommen. Siehe auch den Abschnitt „Kinder und Jugendliche" unter „2. Was mussen Sie vor der Einnahme von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg beachten?".

Die Wirkung von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg wird abgeschwacht durch

-    Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Carbamazepin (andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden),

-    Mefloquin (Mittel gegen Malaria),

-    Rifampicin (Mittel gegen Tuberkulose),

-    Carbapeneme (Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Infektionen, wie z. B. Imipenem, Panipenem und Meropenem).

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsaure und Carbapenemen sollte vermie-den werden, weil dadurch die Wirksamkeit von Valproinsaure vermindert werden kann.

Die Wirkung von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg kann verstarkt oder abgeschwacht werden durch

-    eine gleichzeitige Gabe von Fluoxetin (Mittel gegen Depressionen). Die Konzentrati-on der Valproinsaure (der Wirkstoff von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg) im Serum kann erhoht werden; es sind jedoch auch Falle beschrieben, in denen sie ernied-rigt wurde.

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg verstarkt die Wirkung und teilweise die Nebenwir-kungen von

-    Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Carbamazepin, Lamotrigin, Felbamat (Mittel ge-gen Anfallsleiden),

-    Neuroleptika (Mittel gegen seelische Erkrankungen), Benzodiazepinen (angst- und spannungslosende Mittel), Barbituraten (Beruhigungsmittel), MAO-Hemmern (Mittel gegen Depressionen) sowie anderen Mitteln gegen Depressionen,

-    Codein (Mittel gegen Husten),

-    Zidovudin (Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen),

-    Arzneimitteln mit gerinnungshemmender Wirkung (z. B. Vitamin-K-Antagonisten oder Acetylsalicylsaure). Es kann zu einer erhohten Blutungsneigung kommen.

Bei Kindern kann der Serumspiegel von Phenytoin (anderes Arzneimittel gegen Anfalls-leiden) bei gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam (Benzodiazepin, angst- und spannungslosendes Arzneimittel sowie Arzneimittel gegen Anfallsleiden) und Valproinsaure erhoht werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam (Arzneimittel gegen Anfallsleiden) trat bei Patienten mit Anfallen vom Absence-Typ (spe-zielle von beiden Gehirnhalften ausgehende Anfallsform) in der Vorgeschichte ein Absence-Status (langer dauernder Dammerzustand) auf.

Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Storung (seelische Storung) trat bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsaure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neurolep-tikum) eine Katatonie (Zustand starren Verharrens, der durch AuBenreize nicht zu been-den ist) auf.

Sonstige Wechselwirkungen

-    Valproat Chrono Winthrop® 300 mg hat keinen Effekt auf den Lithiumserumspiegel.

-    Die Wirkung von empfangnisverhutenden Hormonpraparaten („Pille") wird nicht ver-mindert.

-    Bei Diabetikem kann eine Untersuchung auf Ketonkorper im Urin falsch positiv aus-fallen, da Valproinsaure selbst teilweise zu Ketonkorpern verstoffwechselt wird.

-    Andere Arzneimittel, die den Leberstoffwechsel belasten, konnen das Risiko der Ent-stehung von Leberschaden erhohen.

-    Bei gleichzeitiger Gabe von Valproinsaure und Topiramat (Mittel gegen Anfallsleiden) ist uber Zeichen einer Hirnschadigung (Enzephalopathie) und/oder einen Anstieg des Ammoniakspiegels im Blut (Hyperammonamie) berichtet worden.

-    Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsaure und Quetiapin (ein Arzneimittel zur Behandlung psychischer Storungen) kann das Risiko einer verminderten Anzahl an weiBen Blutkorperchen (Leukopenie, Neutropenie) erhohen.

Ihr Arzt wird feststellen, ob gleichzeitig angewendete Arzneimittel abgesetzt werden sol-len oder die Behandlung weitergefuhrt werden darf.

Bei Einnahme von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg zusammen mit Nahrungs-mitteln und Getranken

Bei gleichzeitigem Alkoholkonsum kann die Wirkung von Valproat Chrono Winthrop®

300 mg abgeschwacht oder verstarkt sowie die Nebenwirkungen konnen verstarkt werden. Meiden Sie deshalb den Genuss von Alkohol wahrend der Behandlung.

Die Bioverfugbarkeit von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg wird durch die gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht entscheidend beeinflusst.

Schwangerschaft und Stillzeit

Informationen fur Frauen im gebarfahigen Alter:

Sie sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen, wenn Sie schwanger oder im gebárfá-higen Alter sind, es sei denn, Ihr Arzt empfiehlt es Ihnen ausdrucklich. Wenn Sie eine Frau im gebárfáhigen Alter sind, mussen Sie wáhrend der Behandlung eine wirksame Verhutungsmethode anwenden.

Die Wirkung von empfángnisverhutenden Hormonpráparaten („Pille") wird durch Val-proat Chrono Winthrop® 300 mg nicht beeinflusst.

Es ist wichtig, dass Sie mit Ihrem Arzt bzw. Facharzt fur Epilepsie uber Schwanger-schaft und Epilepsie sprechen. Dieses Gesprách soll sicherstellen, dass Sie und Ihr Arzt sich einig sind, ob Sie im Falle einer Schwangerschaft Valproat Chrono Winthrop®

300 mg weiter einnehmen sollten.

Es ist bekannt, dass Frauen, die mit Arzneimitteln gegen Anfallsleiden behandelt wer-den, gegenuber unbehandelten Frauen ein leicht erhohtes Risiko haben, Kinder mit Fehlbildungen zu gebáren. Die Wahrscheinlichkeit solcher Missbildungen ist bei gleich-zeitiger Einnahme mehrerer Mittel gegen Anfallsleiden erhoht.

Kinder von Muttern, die wáhrend der Schwangerschaft Valproinsáure eingenommen haben, konnen eine Entwicklungsverzogerung oder autistische Storungen aufweisen.

Das Risiko der Entwicklung einer Fehlbildung der Wirbelsáule und/oder des Rucken-marks beim werdenden Kind ist bei der Einnahme von Valproat Chrono Winthrop®

300 mg wáhrend der Schwangerschaft erhoht. Jedoch konnen Fehlbildungen des Fotus, die sich in der Fruhschwangerschaft entwickeln, in der Gebármutter mit verschiedenen Untersuchungsmethoden entdeckt werden (Ultraschall und Laborkontrollen).

Sprechen Sie umgehend mit Ihrem Arzt, wenn Sie schwanger sind bzw. vermuten, schwanger zu sein, und gleichzeitig Valproat Chrono Winthrop® 300 mg einnehmen oder verordnet bekommen haben.

Im Falle einer Behandlung von Manien kann ein Absetzen von Valproinsáure in Betracht gezogen werden.

Informationen fur Frauen, die eine Schwangerschaft planen oder die unter der Therapie mit Valproat Chrono Winthrop® 300 mg schwanger werden (siehe auch „Informationen fur Frauen im gebárfáhigen Alter"):

Lassen Sie sich von Ihrem Arzt umfassend beraten, bevor Sie eine Schwangerschaft planen, damit Ihr Arzt Ihre Behandlung entsprechend anpassen und Ihre Schwangerschaft betreuen kann.

Bereits bei der Planung einer Schwangerschaft bzw. wenn Sie vermuten, dass Sie schwanger sind, sollten Sie Folsáure (5 mg/Tag) einnehmen, um das Risiko von Fehlbildungen im Bereich des Ruckenmarks zu vermindern.

Unterbrechen Sie die Behandlung mit Valproat Chrono Winthrop® 300 mg wáhrend einer Schwangerschaft nicht ohne Zustimmung durch Ihren Arzt.

Wenn Sie unter epileptischen Anfállen leiden, kann ein plotzlicher Abbruch der Behandlung bzw. eine unkontrollierte Verminderung der Dosis zu epileptischen Anfállen fuhren, die Ihnen und/oder dem Ungeborenen Schaden zufugen konnen.

Informieren Sie umgehend Ihren Arzt, wenn Sie wissen, dass Sie schwanger sind. Spá-testens wáhrend der Schwangerschaft sollten Sie Folsáure (5 mg/Tag) einnehmen, um das Risiko von Fehlbildungen zu vermindern.

Falls eine Behandlung mit Valproat Chrono Winthrop® 300 mg bei einer eingetretenen Schwangerschaft unvermeidlich ist, soll, vor allem in der Fruhschwangerschaft (zwi-schen dem 20. und 40. Tag nach der Befruchtung), die niedrigste mogliche Dosis ein-genommen werden. Die Einnahme der Tagesdosis soll in mehreren Gaben uber den Tag verteilt erfolgen, so dass hohe Spitzenkonzentrationen der Wirksubstanz (Valproin-sáure) im Blut vermieden werden und die Valproinsáure im Blut eine moglichst gleich-máBige Konzentration im Tagesverlauf zeigt.

Wenn Sie wáhrend der Schwangerschaft valproinsáurehaltige Arzneimittel eingenom-men haben, sollen beim Neugeborenen wegen moglicher Storungen der Blutgerinnung die Gerinnungswerte (Blutpláttchen, Fibrinogen und Gerinnungsfaktoren) untersucht und Gerinnungstests durchgefuhrt werden.

Entzugserscheinungen (wie Unruhe, ubermáBige Bewegungsaktivitát, Zittern, Krámpfe und Storungen bei der Nahrungsaufnahme) konnen bei Neugeborenen vorkommen, deren Mutter wáhrend der letzten drei Monate der Schwangerschaft mit valproinsáure-haltigen Arzneimitteln behandelt wurden.

Es wurden Fálle von zu niedrigen Zuckerspiegeln im Blut bei Neugeborenen berichtet, deren Mutter in den drei letzten Monaten der Schwangerschaft Valproat eingenommen hatten.

Bei Neugeborenen, deren an Epilepsie leidende Mutter wáhrend der Schwangerschaft Valproat eingenommen hatten, wurden Fálle von Unterfunktion der Schilddruse be-schrieben.

Stillzeit:

Valproinsáure (der Wirkstoff von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg) tritt in die Mutter-milch uber. Die Mengen sind jedoch gering und bedeuten im Allgemeinen kein Risiko fur das Kind, so dass ein Abstillen in der Regel nicht notig ist. Jedoch sollten Sie mit Ihrem Arzt daruber sprechen.

Verkehrstuchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Sie durfen sich nicht ohne Rucksprache mit Ihrem Arzt an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen.

Zu Beginn einer Behandlung mit Valproat Chrono Winthrop® 300 mg und bei hoherer Dosierung oder gleichzeitiger Einnahme anderer ebenfalls am Zentralnervensystem angreifender Arzneimittel konnen zentralnervose Wirkungen, wie z. B. Schláfrigkeit oder Verwirrtheit, das Reaktionsvermogen so weit verándern, dass - unabhángig von der Auswirkung des zu behandelnden Grundleidens - die Fáhigkeit zur aktiven Teilnahme am StraBenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen vermindert wird. Dies gilt in ver-stárktem MaBe im Zusammenwirken mit Alkohol.

Wichtige Informationen uber bestimmte sonstige Bestandteile von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg

Eine Retardtablette enthált 1,2 mmol (27,6 mg) Natrium. Wenn Sie eine kochsalzarme Diát einhalten mussen, sollten Sie dies berucksichtigen.

3. WIE IST Valproat Chrono Winthrop® 300 mg EINZUNEHMEN?

Nehmen Sie Valproat Chrono Winthrop® 300 mg immer genau nach Anweisung des Arztes ein. Ohne vorherige Rucksprache mit dem Arzt durfen Sie keine Ánderung der Behandlung oder Dosierung vornehmen. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.

Manien:

Die tagliche Dosis sollte individuell von Ihrem Arzt festgelegt und kontrolliert werden. Anfangsdosis:

Die empfohlene Anfangsdosis betragt 750 mg. Die Dosis sollte so rasch wie moglich bis zur niedrigsten wirksamen Dosis, die den gewunschten klinischen Effekt bewirkt, ge-steigert werden.

Durchschnittliche Tagesdosis:

Die empfohlene tagliche Dosis betragt ublicherweise zwischen 1000 mg und 2000 mg (entsprechend 3^-6% Retardtabletten Valproat Chrono Winthrop® 300 mg). Die Dosis sollte individuell Ihrem Krankheitsbild angepasst werden.

Eine Behandlung der Manie sollte individuell angepasst mit der niedrigsten wirksamen Dosis erfolgen.

Epilepsien:

Die Dosierung wird individuell von Ihrem behandelnden (Fach-)Arzt bestimmt und kontrolliert, wobei Anfallsfreiheit bei moglichst niedriger Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.

Dosierung:

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg, Retardtabletten, sind teilbar, wodurch eine indivi-duelle Dosierung ermoglicht wird.

Bei alleiniger Gabe (Monotherapie) von Valproinsaure betragt die Anfangsdosis in der Regel 5-10 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht. Die Tagesdosis wird danach schritt-weise alle 4-7 Tage um etwa 5 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht erhoht, bis die an-fallskontrollierende Dosierung erreicht ist.

Die volle Wirkung ist in einigen Fallen erst nach 4-6 Wochen zu beobachten. Die Ta-gesdosen sollten deshalb nicht zu fruh uber mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die mittlere Tagesdosis betragt wahrend der Langzeitbehandlung im Allgemeinen:

-    30 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht/Tag fur Kinder,

-    25 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht/Tag fur Jugendliche,

-    20 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht/Tag fur Erwachsene und altere Patienten.

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen:

Lebensalter

Korpergewicht

(kg)

Durch-

schnittliche

Dosis*

(mg/Tag)

Anzahl Retardtabletten

Erwachsene

ab ca. 60

1200-2100

4-7

Jugendliche ab 14 Jahren

ca. 40-60

1000-1500

31/2-5

Kinder**

3-6 Monate

ca. 5,5-7,5

150

siehe Hinweise

6-12 Monate

ca. 7,5-10

150-300

siehe Hinweise

1-3 Jahre

ca. 10-15

300-450

siehe Hinweise

3-6 Jahre

ca. 15-25

450-750

1/2-2/

7-14 Jahre

ca. 25-40

750-1200

2/-4

*Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat.

**Hinweise:

Fur Kinder bis zu 3 Jahren sollten vorzugsweise die zur Verfugung stehenden Darrei-chungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Ergenyl Losung) verwendet wer-den.

Fur Kinder bis zu 6 Jahren eignen sich besonders die zur Verfugung stehenden Dar-reichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Ergenyl Losung oder Ergenyl Tabletten zu 150 mg).

Eine Retardtablette Valproat Chrono Winthrop® 300 mg enthalt insgesamt 300 mg Nat-riumvalproat.

Besondere Patientengruppen

Wenn Sie an einer eingeschrankten Nierenfunktion oder einem EiweiBmangel im Blut leiden, kann der Blutspiegel der Wirksubstanz (Valproinsaure) von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg erhoht sein. Ihr Arzt muss die Tagesdosis, die Sie erhalten, notigen-falls durch eine niedrigere Dosierung anpassen.

Hinweise zur Umstellung einer Behandlung:

Falls Sie von einem anderen Arzneimittel mit dem gleichen Wirkstoff oder von einem Arzneimittel mit einem anderen Wirkstoff gegen Anfallsleiden auf eine Behandlung mit Valproat Chrono Winthrop® 300 mg umgestellt werden sollen, erfolgt diese Umstellung nach Anweisungen Ihres behandelnden Arztes.

Bei den meisten Patienten, die mit nicht retardierten Darreichungsformen vorbehandelt wurden, kann die Umstellung auf die retardierte Darreichungsform sofort oder innerhalb weniger Tage erfolgen. Dabei sollte die vorher verabreichte Dosis in gleicher Hohe wei-ter eingenommen werden. Eine Dosisreduzierung nach Anfallsabnahme ist moglich.

Wird Valproat Chrono Winthrop® 300 mg zusammen mit anderen Antiepileptika eingenommen, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Antiepileptika, besonders des Phenobarbitals, unverzuglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden beschleunigen den Abbau von Valproinsaure. Werden diese Arzneimittel abgesetzt, steigt die Valproinsaurekonzentration im Blut langsam an, so dass die Valproinsaurekonzentration im Serum uber einen Zeitraum von 4-6 Wochen nach Absetzen der Begleitmedikation kontrolliert werden muss. Die Ta-gesdosis von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg ist gegebenenfalls zu vermindern.

Die Serumkonzentration (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 mg/l nicht uberschreiten. Der Behandlungserfolg steht in keiner direkten Beziehung zur taglichen Dosis oder der Wirkstoffkonzentration im Serum. Darum sollte die Dosierung im We-sentlichen nach Anfallskontrolle erfolgen.

Die Tagesdosis von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg kann auf 1-2 Einzelgaben ver-teilt werden.

Art der Anwendung

Die Retardtabletten sollten moglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nuchtern) unzerkaut mit reichlich Flussigkeit (z. B. einem Glas Wasser) eingenommen werden. Es wird empfohlen, keine kohlensaurehaltigen Getranke wie Mineralwasser oder Áhnliches zum Einnehmen der Retardtabletten zu verwenden.

Dauer der Anwendung

Die Behandlungen von Anfallsleiden und Manien sind Langzeitbehandlungen.

Uber die Behandlungsdauer und das Absetzen von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg sollte im Einzelfall ein Facharzt entscheiden. Im Allgemeinen ist ein Herabsetzen der Dosis oder ein Absetzen des Arzneimittels bei der Behandlung von Epilepsien fruhes-tens nach zwei- bis dreijahriger Anfallsfreiheit zu erwagen. Das Herabsetzen bzw. Absetzen des Arzneimittels muss in schrittweiser Verringerung der taglichen Einnahme-menge uber ein bis zwei Jahre erfolgen.

Die Erfahrungen mit Valproat Chrono Winthrop® 300 mg in der Langzeitanwendung sind, insbesondere bei Kindern unter 6 Jahren, begrenzt.

Wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Valproat Chrono Winthrop®

300 mg zu stark oder zu schwach ist, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt daruber.

Gelegentlich konnen die Bestandteile der Retardtabletten als weiBer Ruckstand sichtbar im Stuhl wieder erscheinen. Dies bedeutet aber keine Beeintrachtigung der Wirkung des Arzneimittels, da der Wirkstoff im Laufe der Darmpassage aus dem Tablettengerust (Matrix) herausgelost wird.

Wenn Sie eine groBere Menge von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg eingenommen haben, als Sie sollten,

benachrichtigen Sie umgehend Ihren Arzt, damit er notigenfalls erforderliche MaBnah-men einleiten kann. Die unter den „Nebenwirkungen" genannten unerwunschten Er-scheinungen konnen im verstarkten MaBe auftreten, so z. B. eine erhohte Anfallsnei-gung sowie Verhaltensstorungen sowohl bei Erwachsenen wie bei Kindern. Nach mas-siver Uberdosierung sind vereinzelt Todesfalle aufgetreten.

Wenn Sie die Einnahme von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg vergessen haben,

durfen Sie keinesfalls die vergessene Dosis durch die Einnahme der doppelten Menge ausgleichen. Bitte nehmen Sie dann Ihr Arzneimittel weiter so ein, wie es verordnet ist.

Wenn Sie die Einnahme von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg abbrechen

Sie durfen auf keinen Fall die Behandlung mit Valproat Chrono Winthrop® 300 mg ei-genmáchtig verándern, unterbrechen oder vorzeitig beenden. Bitte sprechen Sie vorher mit Ihrem behandelnden Arzt, wenn Unvertráglichkeiten oder eine Ánderung in Ihrem Krankheitsbild eintreten. Sie konnen sonst den Behandlungserfolg gefáhrden und erneut Anfálle auslosen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MOGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann Valproat Chrono Winthrop® 300 mg Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem Behandelten auftreten mussen.

Bei den Háufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grun-de gelegt:

Sehr háufig: Háufig: Gelegentlich: Selten:

Sehr selten: Nicht bekannt:


mehr als 1 Behandelter von 10 1 bis 10 Behandelte von 100 1 bis 10 Behandelte von 1.000 1 bis 10 Behandelte von 10.000 weniger als 1 Behandelter von 10.000

Háufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschátzbar

Gutartige, bosartige und unspezifische Neubildungen (einschlie&lich Zysten und Polypen)

Selten: Fehlbildung der Vorláuferzellen fur Blutzellen im Ruckenmark (myelodysplasti-sches Syndrom).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Háufig: verminderte Zahl der roten Blutkorperchen (Anámie), der Blutpláttchen (Throm-bozytopenie) oder der weiBen Blutkorperchen (Leukopenie).

Gelegentlich: verminderte Zahl aller Blutzellen (Panzytopenien).

Selten: Beeintráchtigung der Knochenmarkfunktion mit herabgesetzter Zahl der weiBen Blutzellen (Lymphopenien, Neutropenien), mit starker Verminderung bestimmter weiBer Blutkorperchen (Agranulozytose), mit fehlender Bildung (Aplasie) der roten Blutkorperchen oder mit der Bildung vergroBerter roter Blutkorperchen in normaler (Makrozytose) oder verminderter Zahl (makrozytáre Anámie).

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: erhohte Spiegel des antidiuretischen Hormons (Syndrom der inadáquaten ADH-Sekretion, SIADH), vermehrte Behaarung bei Frauen, Vermánnlichung, Akne, Haarausfall mit dem bei Mánnern typischen Erscheinungsbild und/oder erhohte Andro-genspiegel.

Selten: Unterfunktion der Schilddruse.

Stoffwechsel- und Ernahrungsstorungen

Sehr háufig: allein auftretender und máBig ausgeprágter Anstieg des Ammoniakspiegels im Blut (Hyperammonámie) ohne Veránderung der Leberfunktionswerte, jedoch verein-zelt mit Symptomen des Zentralnervensystems (siehe auch Abschnitt 2. „Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg ist erforderlich"). Háufig: Gewichtszunahme (ein Gefáhrdungsgrund fur das Auftreten von zystischen Ver-ánderungen der Eierstocke) oder Gewichtsabnahme, erhohter Appetit oder auch Appe-titlosigkeit; erniedrigte Natriumkonzentration im Blut (Hyponatriamie), die zu Verwirrtheit fuhren kann.

Psychiatrische Erkrankungen

Haufig: Verwirrtheitszustande, Halluzinationen, Aggression*, Unruhe*, Aufmerksam-keitsstorungen*.

Gelegentlich: Reizbarkeit, Uberaktivitat.

Selten: abnormales Verhalten*, Lernschwache*, geistige und korperliche (psychomotori-sche) Uberaktivitat*.

*Diese Nebenwirkungen wurden hauptsachlich bei Kindern beobachtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr haufig: Zittern (Tremor).

Haufig: extrapyramidale Storungen (Bewegungsstorungen, die die Steuerung der Mus-keltatigkeit durch das Gehirn betreffen, z. T. bleibende Storungen), Zustand der Erstar-rung (Stupor)*, Schlafrigkeit, Krampfe (Konvulsionen)*, eingeschranktes Erinnerungs-vermogen, Kopfschmerzen, Augenzittern (Nystagmus) und Kribbeln/Missempfinden (Parasthesien).

Gelegentlich: Koma*, Hirnschadigung* (Enzephalopathie), Teilnahmslosigkeit* (Lethar-gie), Parkinson-Syndrom, das sich nach Absetzen von Valproinsaure zuruckbildet, er-hohte Muskelspannung (Spastizitat) und gestorte Bewegungskoordination (Ataxie).

Kurz nach Anwendung von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln wurden Zeichen einer Hirnschadigung (Enzephalopathie) beschrieben, die sich nach Absetzen des Arzneimit-tels zuruckbildeten. In einigen Fallen waren diese mit erhohten Ammoniakspiegeln so-wie bei Kombinationstherapie mit Phenobarbital mit einem Anstieg des Phenobarbital-spiegels verbunden.

Selten: ausgepragte Abnahme der geistigen Leistungsfahigkeit (Demenz), die sich nach Absetzen der Behandlung zuruckbildet, teilweise mit Schwund von Hirngewebe; leichte Abnahme der geistigen Leistungsfahigkeit (kognitive Storung).

Selten wurde uber Erkrankungen des Gehirns (chronische Enzephalopathien) mit Storungen der Gehirnfunktion sowie Storungen der geistigen Leistungsfahigkeit, vor allem bei hoherer Dosierung oder gleichzeitiger Einnahme von anderen Mitteln gegen Anfalls-leiden, berichtet.

Haufigkeit nicht bekannt: Benommenheit.

*Es wurden Falle beschrieben, in denen ein Zustand der Erstarrung (Stupor) und Teil-nahmslosigkeit bis hin zu fluchtigen, komatosen Bewusstseinsstorungen oder Hirnscha-digungen (Enzephalopathie) auftraten, teils zusammen mit einer erhohten Anfallshaufig-keit und insbesondere bei gleichzeitiger Gabe von Phenobarbital oder Topiramat oder einer raschen Erhohung der Dosierung. Nach Verringerung der Dosierung oder nach Absetzen des Arzneimittels bildeten sich diese Symptome zuruck.

Bei einer Langzeitbehandlung mit Valproat Chrono Winthrop® 300 mg, insbesondere bei einer gleichzeitigen Einnahme von Phenytoin (anderes Arzneimittel gegen Epilepsie), kann es zu Zeichen einer Hirnschadigung (Enzephalopathie) kommen: vermehrte Krampfanfalle, Antriebslosigkeit, Erstarrung (Stupor), herabgesetzte Muskelspannung (muskulare Hypotonie) und schwere Allgemeinveranderungen in den Aufzeichnungen der Hirnstrome (EEG).

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Haufig: Gehorverlust (z. T. bleibend).

Haufigkeit nicht bekannt: Tinnitus (Ohrgerausche).

Gefa&erkrankungen

Haufig: Blutungen (siehe auch Abschnitt 2. „Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg ist erforderlich" und „Schwangerschaft und Still-zeit").

Gelegentlich: BlutgefáBentzundung (Vaskulitis).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Ansammlung von Flussigkeit zwischen Lunge und Brustkorb (Pleuraer-guss).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (Magen-Darm-Trakt)

Sehr haufig: Ubelkeit.

Haufig: Erbrechen, Zahnfleischerkrankung (hauptsáchlich Zahnfleischwucherung), Ent-zundung der Mundschleimhaut, Durchfall, besonders zu Beginn der Behandlung, sowie Oberbauchbeschwerden, die sich gewohnlich ohne Absetzen nach wenigen Tagen zu-ruckbilden.

Gelegentlich: Schádigung der Bauchspeicheldruse, teilweise mit todlichem Verlauf (siehe auch Warnhinweis unter Abschnitt 2. „Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg ist erforderlich"), vermehrter Speichelfluss (besonders zu Beginn der Behandlung).

Leber- und Gallenerkrankungen

Haufig: dosisunabhángig auftretende schwerwiegende (bis todlich verlaufende) Leber-schádigungen (siehe auch Warnhinweis unter Abschnitt 2. „Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg ist erforderlich").

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Haufig: Uberempfindlichkeit, vorubergehender und/oder dosisabhángiger Haarausfall. Gelegentlich: Schwellung (Angioodem) mit schmerzhaften, juckenden Quaddeln, meis-tens im Bereich der Augen, Lippen, des Rachens und des Kehlkopfes und manchmal an Hánden, FuBen und im Genitalbereich, Hautausschlag, Veránderungen der Haare (wie z. B. veránderte Haarstruktur, Wechsel der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum). Selten: schwere Reaktionen der Haut (Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse bzw. Lyell-Syndrom), Syndrom mit durch Medikamente ausgelostem Hautausschlag, Fieber und Lymphknotenschwellung sowie mit ei-nem Anstieg bestimmter weiBer Blutkorperchen (Eosinophilie) und moglicher Beein-tráchtigung anderer Organe (DRESS).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Es wurden Fálle von Verringerungen der Knochendichte (Osteoporose bis hin zu Kno-chenbruchen) berichtet. Bitte beraten Sie sich mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie Antiepileptika uber eine lange Zeit anwenden, wenn bei Ihnen eine Osteoporose festge-stellt wurde oder wenn Sie gleichzeitig Kortison oder andere Steroidhormone einneh-men.

Selten: Reaktionen der korpereigenen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe (Lupus erythematodes, siehe auch Abschnitt 2. „Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg ist erforderlich"), schwerwiegender Muskelabbau (Rhabdomyolyse).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Nierenversagen.

Selten: Einnássen, entzundliche Nierenerkrankung (tubulointerstitielle Nephritis), Sto-rungen der Nierenfunktion (Fanconi-Syndrom) mit Ausscheidung von Phosphat, Zu-cker und EiweiBbestandteilen sowie Ubersáuerung (metabolische Azidose).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdruse

Haufig: schmerzhafte Regelblutung (Dysmenorrho).

Gelegentlich: Ausbleiben der Regelblutung (Amenorrho).

Selten: Unfruchtbarkeit bei Mannern, erhohte Mengen des Geschlechtshormons Testos-teron im Blut und zystische Veranderungen der Eierstocke (polyzystische Ovarien).

Kongenitale (angeborene), familiare und genetische Storungen

(siehe Abschnitt „Schwangerschaft und Stillzeit").

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: verminderte Korpertemperatur (Hypothermie), Wassereinlagerungen in den Armen und/oder Beinen (periphere Odeme).

Untersuchungen

Selten: herabgesetzte Konzentration mindestens eines Gerinnungsfaktors und Storung der Plattchenfunktion mit veranderten Laborwerten in Bezug auf die Blutgerinnung (siehe auch Abschnitt 2. „Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg ist erforderlich" und „Schwangerschaft und Stillzeit"). Vitamin-B-Mangel (Biotin-Mangel).

Sonstiges

Beim Auftreten nicht dosisabhangiger Nebenwirkungen sowie moglicher Zeichen einer Leber- oder Bauchspeicheldrusenschadigung (siehe auch Warnhinweis unter Abschnitt „2. Was mussen Sie vor der Einnahme von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg beach-ten?") benachrichtigen Sie bitte sofort Ihren Arzt, der uber die Fortfuhrung der Behand-lung mit Valproat Chrono Winthrop® 300 mg entscheiden wird.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie konnen Nebenwirkungen auch direkt dem

Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, konnen Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen uber die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfugung gestellt werden.

5. WIE IST Valproat Chrono Winthrop® 300 mg AUFZUBEWAHREN?

Arzneimittel fur Kinder unzuganglich aufbewahren.

Sie durfen das Arzneimittel nach dem auf der Faltschachtel und dem Blisterstreifen an-gegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

Aufbewahrungsbedingungen:

Die Retardtabletten durfen erst unmittelbar vor Einnahme aus der Folie entnommen werden.

Nicht uber 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren.

6. WEITERE INFORMATIONEN

Was Valproat Chrono Winthrop® 300 mg enthalt:

Die Wirkstoffe sind Natriumvalproat und Valproinsaure.

Eine teilbare Retardtablette enthalt 200 mg Natriumvalproat und 87 mg Valproinsaure (entspricht insgesamt 300 mg Natriumvalproat).

Die sonstigen Bestandteile sind:

Hypromellose, Ethylcellulose, Saccharin-Natrium, Siliciumdioxid-Hydrat, Polyacrylat-Dispersion 30 %, Macrogol 6.000, Talkum, Titandioxid (E 171).

Wie Valproat Chrono Winthrop® 300 mg aussieht und Inhalt der Packung:

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg sind weiBe, ovale Retardtabletten mit beidseitiger Bruchrille, die in Packungen mit 50, 100 und 200 Retardtabletten erhaltlich sind.

Pharmazeutischer Unternehmer Winthrop Arzneimittel GmbH

65927 Frankfurt am Main Telefon: (01 80) 2 02 00 10*

Telefax: (01 80) 2 02 00 11*

Mitvertrieb

Zentiva Pharma GmbH 65927 Frankfurt am Main

Hersteller

Sanofi-Synthelabo Ltd.

One Onslow Street Guildford Surrey GU1 4YS England

Oder:

Sanofi Winthrop Industrie 20 avenue Raymond Aron 92160 ANTONY Frankreich

Oder:

S.C. Zentiva S.A.

B-dul Theodor Pallady nr. 50, sector 3

Bucure§ti, cod 032266

Rumanien

Oder:

Winthrop Arzneimittel GmbH 65927 Frankfurt am Main

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt uberarbeitet im Marz 2014.

Verschreibungspflichtig.

*0,06 €/Anruf (dt. Festnetz); max. 0,42 €/min (Mobilfunk).

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Valproat Chrono Winthrop 300 mg Retardtabletten

Fachinformation Valproat chrono winthrop 300 mg retardtabletten

Fachinformation

Fachinformation

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg Retardtabletten Valproat Chrono Winthrop® 500 mg Retardtabletten


1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg Retardtabletten Valproat Chrono Winthrop® 500 mg Retardtabletten

Wirkstoff: Natriumvalproat/Valproinsaure

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg:

1 teilbare Retardtablette enthalt 200 mg Natriumvalproat, 87 mg Valproinsaure (entspricht insgesamt 300 mg Natriumvalproat).

Valproat Chrono Winthrop® 500 mg:

1 teilbare Retardtablette enthalt 333 mg Natriumvalproat, 145 mg Valproinsaure (entspricht insgesamt 500 mg Natriumvalproat).

Vollstandige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg:

weiBe, ovale Retardtablette mit beidseitiger Bruchrille.

Valproat Chrono Winthrop® 500 mg:

weiBe, ovale Retardtablette mit beidseitiger Bruchrille.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

-    Behandlung von:

-    generalisierten Anfallen in Form von Absencen, myoklonischen Anfallen und to-nisch-klonischen Anfallen,

-    fokalen und sekundar generalisierten Anfallen

und zur Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z. B. fokalen Anfallen mit einfacher und komplexer Symptomatologie, sowie fokalen Anfallen mit sekunda-rer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die ubliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

-    Behandlung von manischen Episoden bei einer bipolaren Storung, wenn Lithium kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird. Die weiterfuhrende Behandlung nach einer manischen Episode kann bei Patienten in Erwagung gezogen werden, die auf Valproinsaure bei der Behandlung der akuten Manie angesprochen haben.

Hinweise

Bei Umstellung von bisherigen (nicht retardierten) Darreichungsformen auf Valproat Chrono Winthrop® ist auf ausreichende Serumspiegel von Valproinsaure zu achten.

Bei Kleinkindern sind valproinsaurehaltige Arzneimittel nur in Ausnahmefallen Mittel der ersten Wahl; Valproat Chrono Winthrop® sollte nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung und moglichst als Monotherapie angewendet wer-den.

Fur Frauen im gebarfahigen Alter kann Valproat Chrono Winthrop® in bestimmten Fallen die richtige Wahl sein. Voraussetzung sind eine umfassende Beratung sowie eine sehr sorgfaltige Nutzen-Risiko-Abwagung durch den behandelnden Arzt (siehe „Warnhinwei-se" und Anwendung wahrend der Schwangerschaft).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg/500 mg Retardtabletten sind teilbar, wodurch eine individuelle Dosierung ermoglicht wird. Durch Retardierung werden Spitzenkonzentrati-onen der Valproinsaure im Blut vermieden und es wird fur einen gleichma&igeren Wirk-stoffspiegel im Blut uber den ganzen Tag gesorgt.

Manische Episoden bei bipolaren Storungen Erwachsene

Die tagliche Dosis sollte individuell vom behandelnden Arzt festgelegt und kontrolliert werden. Die initial empfohlene tagliche Dosis betragt 750 mg. Zudem zeigte in klini-schen Studien eine Anfangsdosis von 20 mg Natriumvalproat/kg Korpergewicht eben-falls ein akzeptables Sicherheitsprofil. Die Retardzubereitungen konnen ein- oder zwei-mal taglich gegeben werden. Die Dosis sollte so schnell wie moglich gesteigert werden, um die niedrigste therapeutische Dosis zu erreichen, die den gewunschten klinischen Effekt erzielt. Die tagliche Dosis sollte an das klinische Ansprechen angepasst werden, um die niedrigste wirksame Dosis fur den Patienten individuell zu ermitteln.

Die durchschnittliche tagliche Dosis betragt ublicherweise zwischen 1000 und 2000 mg Natriumvalproat. Patienten, die tagliche Dosierungen uber 45 mg/kg Korpergewicht/Tag erhalten, sollten sorgfaltig uberwacht werden.

Die weiterfuhrende Behandlung einer manischen Episode bei einer bipolaren Storung sollte unter Verwendung der niedrigsten effektiven Dosis individuell angepasst werden.

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg/500 mg bei der Behandlung einer manischen Episode bei einer bipolaren Storung wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.

Epilepsien

Die Dosierung ist individuell vom (Fach-)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei niedrigster Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, ange-strebt werden soll. Die tagliche Dosierung sollte dem Alter und Korpergewicht entspre-chend festgelegt werden.

Eine enge Korrelation zwischen der taglichen Dosis, der Serumkonzentration und der therapeutischen Wirkung ist nicht nachgewiesen worden. Die optimale Dosierung sollte daher im Wesentlichen anhand des klinischen Ansprechens festgelegt werden. Die Be-stimmung des Valproinsaureserumspiegels kann zusatzlich zur klinischen Uberwachung in Betracht gezogen werden, wenn eine angemessene Kontrolle der Anfalle nicht erzielt wird oder unerwunschte Wirkungen vermutet werden. Der Wirkungsbereich liegt im All-gemeinen zwischen 40-100 mg/l (300-700 pmol/l).

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.

Bei den meisten Patienten, die mit nicht retardierten Darreichungsformen vorbehandelt wurden, kann die Umstellung auf die retardierte Darreichungsform sofort oder innerhalb weniger Tage erfolgen. Dabei sollte die vorher verabreichte Dosis in gleicher Hohe wei-ter eingenommen werden. Eine Dosisreduzierung nach Anfallsabnahme ist moglich.

Dosierung

In der Monotherapie betragt die Initialdosis in der Regel 5-10 mg Valproinsaure/kg Kor-pergewicht. Die Tagesdosis wird danach schrittweise alle 4 bis 7 Tage um etwa 5 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht erhoht, bis die anfallskontrollierende Dosierung erreicht ist.

Die volle Wirkung ist in einigen Fallen erst nach 4-6 Wochen zu beobachten. Die Ta-gesdosen sollen deshalb nicht zu fruh uber mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die mittlere Tagesdosis betragt (wahrend der Langzeitbehandlung) fur:

-    Erwachsene und altere Patienten im Allgemeinen 20 mg Valproinsaure/kg Korperge-wicht,

-    Jugendliche 25 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht,

-    Kinder 30 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht.

Altere Patienten

Obwohl die Pharmakokinetik von Valproat Chrono Winthrop® modifiziert ist, ist dies von begrenzter klinischer Bedeutung, und die Dosierung sollte anhand der Anfallskontrolle ermittelt werden.

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen:

Lebensalter

Korpergewicht

(kg)

Durch-

schnittliche

Dosis*

(mg/Tag)

Anzahl Retardtabletten

Erwachsene

ab ca. 60

1200-2100

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg: 4-7

Valproat Chrono Winthrop® 500 mg: 21/2-4

Jugendliche ab 14 Jahren

ca. 40-60

1000-1500

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg: 3/-5 Valproat Chrono Winthrop® 500 mg: 2-3

Kinder**

3-6 Monate

ca. 5,5-7,5

150

siehe Hinweise

6-12 Monate

ca. 7,5-10

150-300

siehe Hinweise

1-3 Jahre

ca. 10-15

300-450

siehe Hinweise

3-6 Jahre

ca. 15-25

450-750

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg:

11/2-21/2

7-14 Jahre

ca. 25-40

750-1200

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg: 2/-4 Valproat Chrono Winthrop® 500 mg: 1/-2

*Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat.

**Hinweise:

Fur Kinder bis zu 3 Jahren sollten vorzugsweise die zur Verfugung stehenden Darreichungsfor-men mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Ergenyl Losung) verwendet werden.

Fur Kinder bis zu 6 Jahren eignen sich besonders die zur Verfugung stehenden Darreichungs-formen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Ergenyl Losung oder Ergenyl Tabletten zu 150 mg).

Die Tagesdosis kann auf 1-2 Einzelgaben verteilt werden.

Kombinationstherapie und besondere Patientengruppen

Wird Valproat Chrono Winthrop® in Kombination oder als Substitutionstherapie zu einer fruheren Medikation gegeben, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Antiepilep-tika, besonders die des Phenobarbitals, unverzuglich vermindert werden. Falls die vo-rausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden beschleunigen den Abbau von Valproinsaure. Werden diese Arzneimittel abgesetzt, steigt die Valproinsaurekonzentration im Blut langsam an, so dass die Valproinsaurekonzentration im Serum uber einen Zeitraum von 4-6 Wochen nach Absetzen der Begleitmedikation kontrolliert werden muss. Die Tagesdosis von Valproat Chrono Winthrop® ist gegebenenfalls zu vermindern.

Die Serumkonzentration (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 mg Valproin-saure/l nicht uberschreiten.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hypoproteinamie muss der Anstieg an freier Valproinsaure im Serum in Betracht gezogen und die Dosis gegebenenfalls reduziert werden. Entscheidend fur eine Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild sein, da eine Bestimmung der Valproinsauregesamtkonzentration im Serum zu falschen Schlussfolgerungen fuhren kann (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Die Retardtabletten Valproat Chrono Winthrop® sollten moglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nuchtern) unzerkaut mit reichlich Flussigkeit (z. B. einem Glas Wasser, jedoch nicht mit kohlensaurehaltigem Mineralwasser) eingenommen werden.

Dauer der Anwendung

Die antiepileptische Therapie und die Therapie manischer Episoden bei bipolaren Sto-rungen sind grundsatzlich Langzeittherapien.

Uber die Behandlungsdauer und das Absetzen von Valproat Chrono Winthrop® sollte im Einzelfall ein Facharzt entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation bei der Behandlung von Epilepsien fruhestens nach zwei- bis dreijahriger Anfallsfreiheit zu erwagen.

Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisreduktion uber ein bis zwei Jahre erfolgen, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte. Bei Kindern kann bei der Dosisreduktion das Entwachsen der Dosis pro kg Korpergewicht berucksichtigt werden.

Die Erfahrungen mit Valproat Chrono Winthrop® in der Langzeitanwendung sind, be-sonders bei Kindern unter 6 Jahren, begrenzt.

Gelegentlich konnen die Bestandteile der Retardtabletten als weiBer Ruckstand sichtbar im Stuhl wieder erscheinen. Dies bedeutet aber keine Beeintrachtigung der Wirkung des Arzneimittels, da der Wirkstoff im Laufe der Darmpassage aus dem Tablettengerust (Matrix) herausgelost wird.

4.3    Gegenanzeigen

Valproat Chrono Winthrop® darf nicht angewendet werden bei:

-    Uberempfindlichkeit gegen valproinsaurehaltige Arzneimittel oder die sonstigen Bestandteile des Arzneimittels (siehe Abschnitt 6.1),

-    Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese sowie manifesten schwerwiegenden Leber- und Pankreasfunktionsstorungen,

-    Leberfunktionsstorungen mit todlichem Ausgang wahrend einer Valproinsaurethera-pie bei Geschwistern,

-    hepatischer Porphyrie,

-    Blutgerinnungsstorungen.

4.4    Besondere Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen fur die Anwendung Warnhinweise

Gelegentlich sind schwere Schadigungen der Leber, selten Schadigungen des Pan-kreas beobachtet worden. Am haufigsten betroffen sind Sauglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfallen leiden. Das Risiko einer Leber- oder Pankreasschadigung ist insbesondere bei Kombinationsbehandlung mit mehreren An-tiepileptika oder wenn zusatzlich eine Hirnschadigung, mentale Retardierung und/oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung oder degenerative Erkrankung vorliegen, er-hoht. Bei diesen Patienten sollte die Anwendung der Valproinsaure mit besonderer Vor-sicht und als Monotherapie erfolgen.

Leberschaden wurden in der Mehrzahl der Falle innerhalb der ersten 6 Monate der The-rapie beobachtet, insbesondere zwischen der 2. und 12. Woche. Bei Kindern uber 3 Jahre und vor allem jenseits des 10. Lebensjahres nimmt die Haufigkeit der Er-krankungen betrachtlich ab.

Der Verlauf dieser Erkrankungen kann letal sein. Ein gemeinsames Auftreten von Hepatitis und Pankreatitis erhoht das Risiko eines letalen Verlaufs.

Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschadigung

Schwerwiegenden oder todlichen Leber- und/oder Pankreasschadigungen konnen un-spezifische Symptome vorausgehen, die meistens plotzlich auftreten, wie erneutes Auftreten oder Zunahme der Haufigkeit bzw. der Schwere von epileptischen Anfallen, Be-wusstseinsstorungen mit Verwirrtheit, Unruhe, Bewegungsstorungen, korperliches Un-wohlsein und Schwachegefuhl, Appetitverlust, Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valproinsaure, Ubelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Lethar-gie, Schlafrigkeit und, insbesondere bei Leberschadigung, auffallig haufig Hamatome, Nasenbluten sowie unterschiedlich lokalisierte oder generalisierte Odeme. Hinsichtlich dieser Anzeichen sollten Patienten, vor allem Sauglinge und Kleinkinder, arztlich eng-maschig uberwacht werden.

Sind die oben erwahnten Beschwerden anhaltend oder schwerwiegend, so sind neben einer grundlichen Untersuchung auch entsprechende Laboruntersuchungen (siehe un-ten „Ma&nahmen zur Fruherkennung") vorzunehmen. Da jedoch die Blutwerte bei Er-krankung nicht in alien Fallen auffallig sein mussen, sollte der behandelnde Arzt sich nicht ausschlieRlich auf veranderte Blutwerte verlassen. Insbesondere zu Beginn der Behandlung konnen in Einzelfallen Werte der Leberenzyme auch unabhangig von einer Leberfunktionsstorung vorubergehend erhoht sein. Deshalb sind stets Anamnese und klinisches Bild von entscheidender Bedeutung fur die Beurteilung.

Falls zusatzlich begleitend Salicylate eingenommen werden, sollten diese als Vor-sichtsmaRnahme abgesetzt werden, da sie uber denselben Weg wie Valproinsaure me-tabolisiert werden.

MaRnahmen zur Fruherkennung einer Leberschadigung und/oder Pankreasschadigung Vor Behandlungsbeginn sind eine ausfuhrliche Anamnese, insbesondere hinsichtlich Stoffwechselstorungen, Hepatopathien, Pankreasaffektionen und Gerinnungsstorungen beim Patienten und in der Familie, klinische und laborchemische Untersuchungen (z. B. PTT, Fibrinogen, Gerinnungsfaktoren, INR, GesamteiweiR, Bestimmung von Blutbild mit Thrombozyten, Bilirubin, SGOT, SGPT, Gamma-GT, Lipase, Alpha-Amylase im Blut, Blutzucker) durchzufuhren.

Vier Wochen nach Behandlungsbeginn sollte eine laborchemische Kontrolle mit Bestimmung der Gerinnungsparameter wie INR und PTT, SGOT, SGPT, Bilirubin und Amylase durchgefuhrt werden.

Bei klinisch unauffalligen Kindern sollten das Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT, bei jeder zweiten arztlichen Untersuchung auRerdem die Gerinnungsparameter, bestimmt werden.

Bei klinisch unauffalligen Patienten mit krankhaft erhohten 4-Wochen-Werten sollte eine Verlaufskontrolle drei Mal im Abstand von maximal 2 Wochen, dann ein Mal pro Monat bis zum 6. Behandlungsmonat durchgefuhrt werden.

Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen sind im ersten Halb-jahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborparameter sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn anzuraten.

Nach 12-monatiger Therapie ohne Auffalligkeiten sind nur noch 2-3 arztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich.

Eltern sind auf mogliche Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschadigung hinzuwei-sen (siehe „Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschadigung") und angehalten, bei klinischen Auffalligkeiten unabhangig von diesem Zeitplan sofort den behandelnden Arzt zu informieren.

Ein sofortiger Therapieabbruch ist zu erwagen bei:

nicht erklarbarer Storung des Allgemeinbefindens, klinischen Zeichen einer Leber- oder Pankreasaffektion oder Blutungsneigung, mehr als 2- bis 3facher Erhohung der Leber-transaminasen auch ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion durch evtl. Begleitmedika-tion bedenken), leichter (eineinhalb- bis zweifacher) Erhohung der Lebertransaminasen bei gleichzeitigem, akut fieberhaftem Infekt, ausgepragter Storung des Gerinnungssta-tus.

Frauen im gebarfahigen Alter (siehe auch Abschnitt 4.6)

Dieses Arzneimittel sollte nicht von Frauen im gebarfahigen Alter verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (z. B. in Situationen, in denen andere Behand-lungen unwirksam sind oder nicht vertragen werden). Diese Abwagung soll vor der ersten Verschreibung von Valproat Chrono Winthrop® vorgenommen werden oder wenn Frauen im gebarfahigen Alter eine Schwangerschaft planen. Frauen im gebarfahigen Alter mussen wahrend der Behandlung eine wirksame Verhutungsmethode anwenden.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Uber suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit An-tiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Me-taanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhohtes Risiko fur das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus fur die Auslosung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt, und die verfugbaren Daten schlieBen die Moglichkeit eines erhohten Risikos bei der Einnahme von Valproinsaure nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen uberwacht und eine geeignete Behandlung in Erwagung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen fur Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Carbapeneme

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsaure/Valproaten und Carbapenemen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Wahrend der Behandlung mit Valproat sollte Alkohol vermieden werden.

Valproat Chrono Winthrop® darf nicht angewendet werden zur Migraneprophylaxe (siehe auch Abschnitt 4.6).

Eine Retardtablette Valproat Chrono Winthrop® 300 mg enthalt 1,2 mmol (27,6 mg) Natrium. Eine Retardtablette Valproat Chrono Winthrop® 500 mg enthalt 2 mmol (46,1 mg) Natrium. Dies ist zu berucksichtigen bei Personen unter natriumkontrollierter (natrium-armer/kochsalzarmer) Diat.

VorsichtsmaBnahmen

Metabolische Erkrankungen, insbesondere angeborene Enzymopathien Unter der Behandlung mit valproinsaurehaltigen Praparaten kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonamie) kommen. Deshalb sind beim Auftreten von Symptomen wie Apathie, Somnolenz, Erbrechen, Hypotension sowie bei der Zunahme der Anfallsfrequenz die Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsaure zu bestimmen; ggf. ist die Dosis des Praparates zu reduzieren.

Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Storung des Harnstoffzyklus sollte bereits vor Beginn einer Valproinsauretherapie eine genaue Abklarung eventueller Stoffwechselabweichungen erfolgen, um das Auftreten einer Hyperammonamie zu ver-meiden.

Patienten mit einem bestehenden Carnitin-Palmitoyl-Transferase-(CPT-)N-Mangel sollten auf das erhohte Risiko einer Rhabdomyolyse unter der Behandlung mit Valproinsaure hingewiesen werden.

Knochenmarkschadigung

Patienten mit einer vorausgegangenen Knochenmarkschadigung mussen streng uberwacht werden.

Reaktionen des Immunsystems

Obwohl Storungen des Immunsystems wahrend der Anwendung von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln nur selten beobachtet wurden, sollen diese bei Patienten mit einem systemischen Lupus erythematodes nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung angewendet werden.

Niereninsuffizienz und Hypoproteinamie

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Hypoproteinamie muss der Anstieg an freier Valproinsaure im Serum in Betracht gezogen und die Dosis entsprechend reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Da die Uberwachung der Plasmakonzentration allein irre-fúhrend sein kann, sollte die Dosisanpassung entsprechend dem klinischen Bild erfol-gen.

Weitere Vorsichtshinweise

Zu beachten ist, dass zu Beginn einer Valproinsaurebehandlung, ahnlich wie bei ande-ren Antiepileptika, eine passagere Transaminasenerhohung ohne klinische Symptome auftreten kann. In diesen Fallen werden weitergehende Laboruntersuchungen (inkl.

INR) empfohlen. Selten kann auch eine harmlose, meist vorúbergehende Ubelkeit, manchmal auch mit Erbrechen und Appetitlosigkeit, auftreten, die sich von selbst oder bei einer Verminderung der Dosis wieder zurúckbildet.

Vor einem operativen Eingriff und im Fall von Verletzungen oder spontanen Blutungen ist der Gerinnungsstatus (inkl. Blutbild mit Thrombozyten, Blutungszeit und Gerinnungs-parametern) zu úberprúfen.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten wird eine engmaschige Kon-trolle des INR-Wertes empfohlen.

Bei der Beobachtung nicht dosisabhangiger Nebenwirkungen ist das Absetzen des Arz-neimittels angezeigt.

Patienten sollen auf eine mogliche Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung hin-gewiesen werden. Geeignete MaBnahmen zur Gewichtskontrolle sind zu ergreifen.

Anwendung bei Kindern:

Bei Kindern unter 3 Jahren wird im Falle einer Behandlung mit Valproat Chrono Winthrop® eine Monotherapie empfohlen. Dabei ist vor Beginn der Therapie der poten-zielle Nutzen gegenúber den moglichen Risiken wie Leberschadigungen oder Pankreati-tis abzuwagen (siehe „Warnhinweise").

Auf Grund des Risikos von Leberschadigungen sollte die gleichzeitige Einnahme mit Salicylaten bei Kindern unter 12 Jahren unterbleiben (siehe auch Abschnitt 4.5).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Valproinsaure

Enzyminduzierende Antiepileptika wie Phenobarbital, Primidon, Phenytoin und Carbamazepin erniedrigen die Valproinsaureserumspiegel und vermindern dadurch die Wirkung. Im Falle einer kombinierten Therapie sollte die Dosierung unter Berúcksichti-gung der klinischen Wirksamkeit und des Serumspiegels angepasst werden.

Mefloquin verstarkt den Abbau von Valproinsaure und besitzt auBerdem potenziell krampfauslosende Wirkungen. Eine gleichzeitige Anwendung kann daher zu epilepti-schen Anfallen fúhren.

Ein Absinken der Serumkonzentrationen von Valproinsaure wurde beschrieben, wenn gleichzeitig Carbapeneme angewendet wurden, was zu einer 60- bis 100%igen Sen-kung der Valproinsaurespiegel in etwa 2 Tagen fúhrte. Auf Grund des raschen Eintritts und des AusmaBes des Absinkens werden die Folgen einer Wechselwirkung zwischen Valproinsaure und Carbapenemen bei Patienten, die stabil auf Valproinsaure eingestellt sind, als nicht kontrollierbar angesehen und eine gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die Behandlung mit diesen Antibiotika nicht vermieden werden kann, sollte der Blutspiegel von Valproinsaure eng uberwacht werden.

Die Valproinsaurekonzentration im Serum kann durch gleichzeitige Gabe von Cimetidin oder Erythromycin, als Folge einer verminderten Verstoffwechslung in der Leber, erhoht werden.

Durch gleichzeitige Gabe von Fluoxetin kann die Valproinsaurekonzentration im Serum ebenfalls erhoht werden; es sind jedoch auch Falle beschrieben, in denen sie erniedrigt wurde.

Felbamat erniedrigt die Ausscheidung von Valproinsaure um 22 % bis 50 % und erhoht demzufolge dosisabhangig die Serumkonzentration der Valproinsaure. Der Valproat-spiegel sollte uberwacht werden.

Arzneimittel mit einer hohen Bindung an Plasmaproteine, wie z. B. Acetylsalicylsaure, konnen die Valproinsaure kompetitiv aus ihrer Proteinbindung verdrangen und die Kon-zentration freier Valproinsaure im Serum erhohen.

Die gleichzeitige Gabe von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Acetylsalicylsaure sollte bei fieberhaften Erkrankungen bei Sauglingen und Kindern unterbleiben und bei Jugendlichen nur auf ausdruckliche arztliche Anweisung erfolgen.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten wird eine engmaschige Kon-trolle des INR-Wertes empfohlen.

Rifampicin kann den Valproinsaureserumspiegel erniedrigen, was zu einem fehlenden therapeutischen Effekt fuhrt. Daher kann bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin eine Dosisanpassung von Valproinsaure notwendig sein.

Auswirkungen von Valproinsaure auf andere Arzneimittel

Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Erhohung der Phenobarbitalkonzentration durch Valproinsaure, was sich in einer starken Sedierung (besonders bei Kindern) au-Bern kann. Falls diese auftritt, muss die Phenobarbital- bzw. Primidondosis erniedrigt werden (Primidon wird z. T. zu Phenobarbital metabolisiert). Deshalb ist insbesondere innerhalb der ersten 15 Tage einer Kombinationstherapie eine sorgfaltige Uberwachung empfehlenswert.

Bei bestehender Therapie mit Phenytoin kann durch die zusatzliche Gabe oder eine Dosiserhohung von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln die Menge von freiem Phenytoin ansteigen (Konzentration des nicht eiweiBgebundenen wirksamen Anteils), ohne dass der Serumspiegel des Gesamtphenytoins erhoht ist. Dadurch kann das Risiko fur das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschadigung, erhoht werden (siehe Abschnitt 4.8). Daher wird ein klinisches Monitoring empfohlen; wenn Phenytoin-plasmakonzentrationen erhoben werden, sollte die freie Form bestimmt werden.

In der Kombinationstherapie Carbamazepin und Valproinsaure wurden Symptome beschrieben, die moglicherweise auf die Potenzierung des toxischen Effektes von Carbamazepin durch Valproinsaure zuruckzufuhren sind. Klinisches Monitoring ist insbesondere zu Beginn der Kombinationstherapie angezeigt; die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden.

Valproinsaure hemmt den Metabolismus von Lamotrigin und erhoht dessen durch-schnittliche Halbwertszeit auf fast das Doppelte. Bei einer Kombination von Lamotrigin und valproinsaurehaltigen Arzneimitteln kann das Risiko von Hautreaktionen erhoht sein, einzelne Falle schwerer Hautreaktionen wurden berichtet, die innerhalb von 6 Wo-chen nach Beginn einer Kombinationstherapie auftraten und sich teilweise nach Abset-zen der Medikation oder erst nach entsprechender Behandlung zuruckbildeten. Es wird daher eine klinische Uberwachung empfohlen, und die Dosierung von Lamotrigin sollte gegebenenfalls angepasst werden (Reduktion der Lamotrigindosierung).

Valproinsaure kann die durchschnittliche Felbamatclearance um bis zu 16 % reduzie-ren.

In Kombination mit Benzodiazepinen, Barbituraten sowie Neuroleptika, MAO-Hemmern und Antidepressiva kann Valproinsaure die zentraldampfende Wirkung die-ser Arzneimittel verstarken. Bei entsprechenden Kombinationen sollten die Patienten sorgfaltig beobachtet und die Dosierungen ggf. angepasst werden.

Valproat Chrono Winthrop® hat keinen Effekt auf den Lithiumserumspiegel.

Auch der Metabolismus und die Proteinbindung von anderen Wirkstoffen wie Codein werden beeinflusst.

Valproinsaure erhoht moglicherweise die Serumkonzentration von Zidovudin, was zu einem Ansteigen der Toxizitat von Zidovudin fuhren kann.

Bei gleichzeitiger Einnahme von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Antikoagulan-zien oder Antiaggreganzien kann es zu erhohter Blutungsneigung kommen. Deshalb werden bei gleichzeitiger Anwendung regelma&ige Kontrollen der Blutgerinnungswerte (siehe Abschnitt 4.4) empfohlen.

Valproat verdrangt bei gesunden Probanden Diazepam aus der Plasmaalbuminbindung und hemmt seinen Metabolismus. Bei einer Kombinationsbehandlung kann die Konzent-ration von ungebundenem Diazepam erhoht sowie die Plasmaclearance und das Vertei-lungsvolumen der freien Diazepamfraktion (um 25 %; 20 %) reduziert sein. Die Halb-wertszeit bleibt jedoch unverandert.

Die gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Lorazepam hatte bei Gesunden eine Er-niedrigung der Plasmaclearance von Lorazepam um bis 40 % zur Folge.

Der Serumspiegel von Phenytoin bei Kindern kann nach gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam und Valproinsaure erhoht werden.

Sonstige Wechselwirkungen

Es wird darauf hingewiesen, dass potenziell hepatotoxische Arzneimittel sowie auch Alkohol die Lebertoxizitat von Valproinsaure verstarken konnen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Valproinsaure und Topiramat ist uber Enzephalopathie und/oder einen Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonamie) berichtet worden. Patienten, die mit diesen beiden Arzneistoffen behandelt werden, sollten sorgfaltig hinsichtlich Anzeichen fur eine hyperammonamische Enzephalopathie uberwacht werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproinsaure und Quetiapin kann das Risiko einer Neutropenie/Leukopenie erhoht sein.

Die Wirkung von empfangnisverhutenden Hormonpraparaten („Pille") wird durch Valproinsaure nicht vermindert, da Valproinsaure keine enzyminduzierende Wirkung besitzt.

Da Valproinsaure teilweise zu Ketonkorpern metabolisiert wird, sollte bei Diabetikem mit Verdacht auf Ketoazidose eine mogliche falsch positive Reaktion eines Tests auf Ke-tonkorperausscheidung berucksichtigt werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam trat bei Patienten mit Anfallen vom Absence-Typ in der Vorgeschichte ein Absence-Status auf.

Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Storung trat bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsaure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Katato-nie auf.

Die Bioverfugbarkeit von Natriumvalproat/Valproinsaure in der Retardformulierung wird durch die gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht signifikant beeinflusst.

4.6 Fertilitat, Schwangerschaft und Stillzeit

Dieses Arzneimittel sollte nicht wahrend der Schwangerschaft und von Frauen im gebarfahigen Alter verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (z. B. in Si-tuationen, in denen andere Behandlungen unwirksam sind oder nicht vertragen werden). Frauen im gebarfahigen Alter mussen wahrend der Behandlung eine wirksame Verhu-tungsmethode anwenden.

Risiken, welche mit epileptischen Anfallen verbunden sind

Wahrend der Schwangerschaft auftretende tonisch-klonische Anfalle und Status epilep-ticus, verbunden mit Hypoxie, stellen an sich ein Risiko dar, welches zum Tod der Mutter und des Ungeborenen fuhren kann.

Risiken, die mit Valproinsaure in Verbindung gebracht werden Teratogene Effekte wurden in Mausen, Ratten und Kaninchen gezeigt.

Die verfugbaren Daten zu Kindern von mit Valproinsaure behandelten Muttern weisen im Vergleich zu anderen Antiepileptika auf eine erhohte Rate leichter oder schwerwie-gender Fehlbildungen, wie Neuralrohrdefekte, kraniofaziale Missbildungen, Missbildun-gen der Extremitaten und des Herz-Kreislauf-Systems, Hypospadie sowie Mehrfach-anomalien der verschiedenen Organsysteme, hin.

Einige Daten weisen auf die Moglichkeit eines Zusammenhangs zwischen der intraute-rinen Valproatexposition und dem Risiko von Entwicklungsverzogerungen, insbesondere des verbalen IQ, hin. Die Entwicklungsverzogerungen sind oft mit Fehlbildungen und/oder Dysmorphien assoziiert. Generell ist es jedoch schwierig, einen Kausalzu-sammenhang angesichts weiterer moglicher Risikofaktoren wie niedriger elterlicher IQ, andere genetische, soziale sowie Umweltfaktoren, mangelhafte Kontrolle der mutterli-chen Epilepsie wahrend der Schwangerschaft herzustellen.

Storungen des autistischen Formenkreises wurden ebenfalls nach intrauteriner Valproatexposition bei Kindern berichtet.

Beide, Valproat-Monotherapie und die Kombinationstherapie mit Valproat, sind mit ab-normem Schwangerschaftsausgang verbunden. Untersuchungsergebnisse lassen ver-muten, dass das Risiko eines abnormen Schwangerschaftsausgangs im Falle einer an-tiepileptischen Kombinationstherapie mit Valproat gegenuber einer Valproat-Mono-therapie zusatzlich erhoht ist.

Vorgehensweise bei Frauen im gebarfahigen Alter und Schwangerschaft Bevor eine Behandlung mit Valproinsaure bei Frauen im gebarfahigen Alter, die an Epilepsie jeglicher Form leiden, begonnen wird, sollte der Rat eines Facharztes eingeholt

werden. Die Frauen sollten uber die Risiken und den Nutzen der Anwendung von Val-proat wahrend der Schwangerschaft informiert und auf die Notwendigkeit von Planung und Uberwachung einer Schwangerschaft hingewiesen werden.

Bei der Planung einer Schwangerschaft unter einer bestehenden Valproinsauretherapie sollte erneut wegen der potenziellen Risiken fur den Fotus der Nutzen einer Anwendung gegen die Risiken abgewogen werden. Wenn die Behandlung mit Valproat als notwen-dig erachtet wird, sollten die im Weiteren beschriebenen VorsichtsmaBnahmen beruck-sichtigt werden, um das potenzielle teratogene Risiko zu minimieren.

Im Falle einer Einnahme des Arzneimittels zur Behandlung manischer Episoden bei bipolaren Storungen sollte bei der Planung einer Schwangerschaft unter Umstanden ein Beenden der Valproinsaurebehandlung in Erwagung gezogen werden. Auch hier ist jedoch der Nutzen gegenuber den Risiken abzuwagen.

Eine fruhzeitige Folsauresubstitution (5 mg/Tag) sollte wahrend der Schwangerschaft, moglichst jedoch schon bei der Planung einer Schwangerschaft bzw. vor Konzeption, durchgefuhrt werden, um das Risiko von Neuralrohrdefekten zu vermindern.

Valproinsaure passiert die Plazenta und erreicht im fetalen Serum hohere Konzentratio-nen als im maternalen Serum.

Trotz der moglichen Risiken sollte die Behandlung mit Valproat wahrend der Schwangerschaft nicht ohne arztliche Zustimmung unterbrochen werden, da ein plotzlicher The-rapieabbruch bzw. eine unkontrollierte Verminderung der Dosis zu epileptischen Anfal-len fuhren konnen, welche ernste Konsequenzen fur beide, die Mutter und den Fotus, haben konnten. Falls valproinsaurehaltige Arzneimittel unverzichtbar sind, sollten diese in der Schwangerschaft, besonders im ersten Trimenon, in der niedrigsten anfallskon-trollierenden Dosis angewendet werden. Eine Kombination mit anderen Antiepileptika erhoht das Fehlbildungsrisiko. Deshalb sollte Valproinsaure, wenn moglich, als Mono-therapie angewendet werden.

Da Fehlbildungen mit grower Wahrscheinlichkeit durch Spitzenkonzentrationen im Serum ausgelost werden, sollte bei Kinderwunsch, auf jeden Fall jedoch zwischen dem 20. und 40. Tag nach der Konzeption, die Tagesdosis in mehreren kleinen Dosen uber den Tag verteilt eingenommen werden. Die Verabreichung von Valproinsaure in einer Re-tardformulierung ist gegebenenfalls einer anderen Darreichungsform vorzuziehen.

Zusatzlich sollte eine regelmaBige Kontrolle der Serumkonzentration der Valproinsaure vorgenommen werden, da offenbar bei gleich bleibender Dosierung die Serumkonzent-rationen im Verlauf der Schwangerschaft erheblichen Veranderungen unterliegen konnen. Nach einer ungefahr gleich bleibenden Konzentration der freien Valproinsaure im ersten und zweiten Trimenon wurde ein Anstieg im dritten Trimenon bis zum Geburts-termin auf das Dreifache beobachtet.

Pranataldiagnostische MaBnahmen (Ultraschall und Alpha-Fetoproteinbestimmung) zur Fruherkennung moglicher Schadigungen, wie Neuralrohrdefekte oder anderer Fehlbil-dungen, werden empfohlen.

Risiken fur Neugeborene

Es liegen Fallberichte uber eine Storung der Blutgerinnung (hamorrhagisches Syndrom) bei Neugeborenen vor, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft mit Valproinsaure behandelt worden waren. Dieses Syndrom ist auf eine Thrombozytopenie, eine Hypo-fibrinogenamie und/oder eine Abnahme der Gerinnungsfaktoren zuruckzufuhren. Auch von Todesfallen durch volliges Fehlen von Fibrin ist berichtet worden. Dennoch muss dieses Syndrom von einem Abfall Vitamin-K-abhangiger Gerinnungsfaktoren, der durch

Enzyminduktoren, wie z. B. Phenobarbital, verursacht wird, unterschieden werden. Da-her sollten Blutplattchen, Fibrinogenspiegel und Gerinnungsfaktoren bei Neugeborenen untersucht und Gerinnungstests durchgefuhrt werden.

Entzugserscheinungen (insbesondere Agitiertheit, Reizbarkeit, Ubererregbarkeit, Ner-vositat, Hyperkinesie, Tonusstorungen, Tremor, Krampfe und Storungen bei der Nah-rungsaufnahme) konnen bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend des letzten Tri-menons der Schwangerschaft valproinsaurehaltige Arzneimittel erhielten, vorkommen.

Es wurden Falle von Hypoglykamien bei Neugeborenen berichtet, deren Mutter wahrend des dritten Trimenons der Schwangerschaft Valproat eingenommen hatten.

Falle von Hypothyreose sind bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft Valproat eingenommen hatten, beschrieben worden.

Stillzeit

Valproinsaure tritt in geringer Menge (1-10 % des mutterlichen Serumspiegels) in die Muttermilch uber. Auf Basis von Literaturdaten und klinischen Erfahrungen kann das Stillen in Betracht gezogen werden. Das Sicherheitsprofil von Valproat Chrono Winthrop® und insbesondere mogliche hamatologische Risiken mussen jedoch beruck-sichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Zu Beginn einer Therapie mit Valproat Chrono Winthrop®, bei hoherer Dosierung und/oder in Kombination mit am Zentralnervensystem wirkenden Arzneimitteln konnen zentralnervose Wirkungen, wie z. B. Schlafrigkeit und/oder Verwirrtheit, das Reaktions-vermogen so weit verandern, dass - unabhangig von der Auswirkung des behandelten Grundleidens - die Fahigkeit zur aktiven Teilnahme am StraBenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeintrachtigt wird. Dies gilt in verstarktem MaBe bei gleichzeiti-gem Alkoholgenuss.

4.8    Nebenwirkungen

Bei den Haufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grun-de gelegt:

Sehr haufig (> 1/10)

Haufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar)

Gutartige, bosartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Selten: myelodysplastisches Syndrom.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Haufig: Anamie, Thrombozytopenie (siehe Abschnitt 4.4) oder Leukopenie, die sich oft unter Beibehalten der Medikation, aber immer nach Absetzen von Valproinsaure voll-standig zuruckbildet.

Gelegentlich: Panzytopenie

Selten: Beeintrachtigung der Knochenmarkfunktion einschlieBlich Aplasie der roten Zell-linie, Agranulozytose, makrozytarer Anamie, Makrozytose, Lymphopenie, Neutropenie.

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Syndrom der inadáquaten ADH-Sekretion (SIADH), Hyperandrogenismus (Hirsutismus, Virilismus, Akne, Haarausfall mit dem bei Mannern typischen Erschei-nungsbild und/oder erhóhte Androgenspiegel).

Selten: Hypothyreose.

Stoffwechsel- und Ernáhrungsstórungen

Sehr háufig: Hyperammonámie (siehe Abschnitt 4.4).

Es kann eine isolierte und má&ig ausgeprágte Hyperammonámie ohne Veránderung der Leberfunktionsparameter auftreten, die keinen Therapieabbruch erfordert. Zusátz-lich sind jedoch Fálle berichtet, bei denen neurologische Symptome auftreten. In diesen Fállen sollten weitere Untersuchungen erfolgen.

Háufig: Gewichtszunahme (Risikofaktor fur polyzystisch-ovarielles Syndrom, daher sorgfáltige Uberwachung nótig, siehe Abschnitt 4.4) oder -abnahme, erhóhter Appetit oder auch Appetitlosigkeit, Hyponatriámie.

Psychiatrische Erkrankungen

Háufig: Verwirrtheitszustánde, Halluzinationen, Aggression*, Agitiertheit*, Aufmerksam-keitsstórungen*.

Gelegentlich: Reizbarkeit, Hyperaktivitát.

Selten: abnormales Verhalten*, psychomotorische Hyperaktivitát*, Lernschwáche*.

*Diese Nebenwirkungen wurden hauptsáchlich bei Kindern beobachtet.

Erkrankungen des Nervensystems Sehr háufig: Tremor.

Háufig: extrapyramidale Stórungen (z. T. irreversibel), Stupor*, Schláfrigkeit, Parásthe-sien, Konvulsionen*, eingeschránktes Erinnerungsvermógen, Kopfschmerzen und Nystagmus.

Gelegentlich: Koma*, Enzephalopathie*, Lethargie* (siehe unten), reversibles Parkin-son-Syndrom, Spastizitát und Ataxie.

Gelegentlich wurde kurz nach Anwendung von valproinsáurehaltigen Arzneimitteln eine Enzephalopathie beobachtet, deren Pathogenese nicht geklárt ist und die nach Abset-zen des Arzneimittels reversibel ist. Dabei wurden in einigen Fállen erhóhte Ammoniak-spiegel sowie bei Kombinationstherapie mit Phenobarbital ein Anstieg des Phenobar-bitalspiegels beschrieben.

Selten: reversible Demenz, vergesellschaftet mit reversibler zerebraler Atrophie, kogniti-ve Stórungen.

Selten wurde, vor allem bei hóherer Dosierung oder in Kombinationstherapie mit ande-ren Antiepileptika, auch uber chronische Enzephalopathien mit neurologischer Sympto-matik sowie Stórungen hóherer kortikaler Funktionen berichtet, deren Pathogenese ebenfalls nicht ausreichend geklárt wurde.

Háufigkeit nicht bekannt: Sedierung.

*Es wurden Fálle von Stupor und Lethargie bis hin zum transienten Ko-ma/Hirnschádigung (Enzephalopathie) berichtet, die zum Teil mit einer erhóhten Anfalls-frequenz verbunden waren und deren Symptomatik sich bei Reduktion der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels zuruckbildete. Die Mehrzahl dieser Fálle trat bei einer Kombinationstherapie (insbesondere mit Phenobarbital oder Topiramat) oder nach einer ra-schen Dosiserhóhung auf.

Bei einer Langzeittherapie mit Valproat Chrono Winthrop® zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Phenytoin, kann es zu Zeichen einer Hirnschádigung (Enzephalopathie) kommen: vermehrte Krampfanfálle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskel-schwáche (muskuláre Hypotonie) und schwere Allgemeinveránderungen im EEG.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Háufig: Taubheit (z. T. irreversibel). Háufigkeit nicht bekannt: Tinnitus.

GefáRerkrankungen

Haufig: Blutungen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).

Gelegentlich: Vaskulitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich: Pleuraerguss.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr háufig: Ubelkeit.

Háufig: Erbrechen, Zahnfleischerkrankung (hauptsáchlich Gingivahyperplasie), Stomatitis, Diarrho, besonders zu Beginn der Behandlung, Oberbauchbeschwerden, die sich gewohnlich trotz Beibehaltens der Therapie nach wenigen Tagen zuruckbildeten. Gelegentlich: Schádigung der Bauchspeicheldruse, teilweise mit todlichem Verlauf (siehe Abschnitt 4.4), Hypersalivation (besonders zu Beginn der Behandlung).

Leber- und Gallenerkrankungen

Háufig: dosisunabhángig auftretende, schwerwiegende (bis todlich verlaufende) Leber-schádigungen. Bei Kindern, besonders in der Kombinationstherapie mit anderen An-tiepileptika, ist das Risiko der Leberschádigung deutlich erhoht (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Háufig: Uberempfindlichkeit, vorubergehender und/oder dosisabhángier Haarausfall. Gelegentlich: Angioodem, Hautausschlag, Veránderungen der Haare (wie z. B. verán-derte Haarstruktur, Wechsel der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum).

Selten: toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Syndrom der Medikamentenreaktion mit Eosinophilie und systemischen Sympto-men (DRESS).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Es gibt Fallberichte uber die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteopo-rose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Valproinsáure uber eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, uber den Valproinsáure den Kno-chen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Selten: systemischer Lupus erythematodes, Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Niere und Harnwege Gelegentlich: Nierenversagen.

Selten: Enuresis, tubulointerstitielle Nephritis, reversibles Fanconi-Syndrom (metaboli-sche Azidose, Phosphaturie, Aminoazidurie, Glukosurie), der Mechanismus ist jedoch bis jetzt unklar.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdruse Háufig: Dysmenorrho.

Gelegentlich: Amenorrho.

Selten: Unfruchtbarkeit bei Mánnern, erhohte Testosteronspiegel und polyzystische Ovarien.

Kongenitale, familiáre und genetische Erkrankungen (siehe Abschnitt 4.6).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich: Hypothermie, minderschwere periphere Odeme.

Untersuchungen

Selten: Valproinsaure kann zu einer erniedrigten Konzentration von mindestens einem Gerinnungsfaktor fuhren sowie die sekundare Phase der Plattchenaggregation hemmen und dadurch eine verlangerte Blutungszeit bedingen. Dies kann sich in veranderten Re-sultaten in Koagulationstests (wie verlangerte Prothrombinzeit, aktivierte partielle Thromboplastinzeit, Thrombinzeit oder INR, siehe Abschnitt 4.4 und 4.6) zeigen. Es kann zu einem Biotin/Biotinidase-Mangel kommen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grower Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche Uberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels. Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Uberdosierung

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation sollte an die Moglichkeit einer Mehrfachintoxika-tion, z. B. durch Einnahme mehrerer Arzneimittel, beispielsweise in suizidaler Absicht, gedacht werden.

Valproinsaure besitzt bei therapeutischen Serumspiegeln (Bereich 40-100 mg/l) eine relativ geringe Toxizitat. Sehr selten sind akute Intoxikationen mit Valproinsaure bei Serumspiegeln uber 100 mg/l bei Erwachsenen sowie bei Kindern vorgekommen. Einzel-falle akuter und chronischer Uberdosierungen mit todlichem Ausgang sind aus der Literatur bekannt.

Symptome der Intoxikation

Das Vergiftungsbild ist gekennzeichnet durch Verwirrtheitszustande, Sedation bis hin zum Koma, Muskelschwache und Hypo- bzw. Areflexie. Es wurden Miosis, respiratori-sche Storungen, metabolische Azidose, kardiovaskulare Storungen, Hypotension und Kreislaufkollaps/Schock beobachtet. Nach massiver Uberdosierung sind vereinzelt To-desfalle aufgetreten.

Hohe Serumspiegel riefen bei Erwachsenen wie bei Kindern abnorme neurologische Storungen, wie z. B. erhohte Anfallsneigung und Verhaltensanderungen, hervor. Falle von intrakranieller Drucksteigerung, verbunden mit zerebralem Odem, wurden berichtet.

Aufgrund des in der Valproatformulierung enthaltenen Natriumgehalts kann es bei Uberdosierung zu einer Hypernatriamie kommen.

Therapie bei Uberdosierung

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die klinischen MaBnahmen richten sich nach der Symptomatik. Die Gabe von Aktivkohle oder eine Magenspulung kann bis zu 12 Stunden nach Uberdosierung sinnvoll sein. Die Vitalfunktionen sollen uberwacht und ggf. unterstutzt werden.

Hamodialyse und forcierte Diurese konnen wirksam sein, um die nicht an Protein ge-bundene Valproinsaure im Blut zu entfernen. Die Peritonealdialyse ist wenig wirksam. Uber die Wirksamkeit der kompletten Plasmasubstitution und -transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund wird eine intensive internistische

Therapie ohne spezielle Detoxikationsverfahren, besonders bei Kindern, aber mit Kon-trolle der Serumkonzentration empfohlen.

Die intravenose Gabe von Naloxon zur Aufhellung der Bewusstseinstrubung ist in eini-gen Fallen als wirksam beschrieben worden. Im Falle von massiver Uberdosierung wur-den Hamodialyse und Hamoperfusion erfolgreich eingesetzt.

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.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika/Fettsaure-Derivate/Antipsychotika, ATC-Code: N03AG01/N05 AX.

Valproinsaure ist ein Antiepileptikum, das keine strukturelle Áhnlichkeit mit anderen an-tikonvulsiven Wirkstoffen zeigt. Als Wirkmechanismen von Valproinsaure werden eine Erhohung der GABA-mediierten Inhibition durch einen prasynaptischen Effekt auf den GABA-Metabolismus und/oder eine direkte postsynaptische Wirkung auf die lonenkana-lchen der neuronalen Membran angenommen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Nach oraler Gabe werden die Valproinsaure und ihr Natriumsalz im Gastrointestinaltrakt schnell und nahezu vollstandig resorbiert.

Der Zeitpunkt der maximalen Serumkonzentration hangt von der galenischen Darrei-chungsform ab:

Die maximale Serumkonzentration nach Einnahme einer Retardtablette Valproat Chro-no Winthrop® 500 mg wird innerhalb von 6,3 ± 0,95 Stunden erreicht.

Es besteht eine annahernd lineare Beziehung zwischen der Dosis von Valproat Chrono Winthrop® und der Serumkonzentration.

Der mittlere therapeutische Bereich der Serumkonzentration wird mit 50-100 mg/l an-gegeben. Oberhalb von 100 mg/l ist vermehrt mit Nebenwirkungen bis hin zur Intoxika-tion zu rechnen. Steady-State-Serumspiegel werden in der Regel innerhalb von 3-4 Ta-gen erreicht.

In der Zerebrospinalflussigkeit liegen die Valproinsaurekonzentrationen bei 10 % der jeweiligen Serumkonzentration.

Das Verteilungsvolumen ist altersabhangig und betragt in der Regel 0,13-0,23 l/kg KG, bei Jungeren 0,13-0,19 l/kg KG.

Valproinsaure wird zu 90-95 % an Plasmaproteine gebunden, vornehmlich an Albumin. Bei hoherer Dosierung nimmt die EiweiBbindung ab. Die Plasmaproteinbindung ist bei alteren Patienten sowie bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstorungen niedri-ger. In einer Studie wurden erhohte Werte freien Wirkstoffs (8,5 bis uber 20 %) bei Patienten mit signifikant verminderter Nierenfunktion beobachtet. Die Valproinsaure-gesamtkonzentration, bestehend aus freiem und proteingebundenem Anteil, kann bei Vorliegen einer Hypoproteinamie jedoch im Wesentlichen unverandert sein, sie kann aber auch auf Grund der vermehrten Metabolisierung des freien Anteils vermindert sein.

Metabolismus, Ausscheidung

Die Biotransformation erfolgt uber Glukuronidierung sowie p-(Beta-), w-(Omega-) und w-1-(Omega-1-)Oxidation. Etwa 20 % der applizierten Dosis treten nach renaler Exkre-tion als Ester-Glukuronid im Harn auf. Es existieren mehr als 20 Metaboliten, wobei die der Omega-Oxidation als hepatotoxisch angesehen werden. Weniger als 5 % der applizierten Dosis Valproinsaure erscheinen unverandert im Urin.

Hauptmetabolit ist die 3-Keto-Valproinsaure, die zu 3-60 % im Harn auftritt. Dieser Me-tabolit ist bei der Maus antikonvulsiv wirksam, beim Menschen ist die Wirkung noch nicht geklart.

Im Unterschied zu anderen Antiepileptika besitzt die Valproinsaure keinen Leberenzyme induzierenden Effekt und fordert somit die eigene Metabolisierung nicht.

Plasmaclearance, Plasmahalbwertszeit

Die Plasmaclearance betrug in einer Studie 12,7 ml/min bei Patienten mit Epilepsie, bei Gesunden liegt sie bei 5-10 ml/min, bei Einnahme enzyminduzierender Antiepileptika erhoht sie sich.

Die Plasmahalbwertszeit von Valproinsaure liegt bei gesunden Probanden bei 17,26 ± 1,72 Stunden.

Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln (z. B. Primidon, Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin) sinkt die Halbwertszeit auf Werte zwischen 4 und 9 Stunden, in Ab-hangigkeit von der Enzyminduktion. Neugeborene und Kinder bis zu 18 Monaten zeigen Plasmahalbwertszeiten zwischen 10 und 67 Stunden. Die langsten Halbwertszeiten wurden unmittelbar nach der Geburt beobachtet, oberhalb von 2 Monaten nahern sich die Werte denen von Erwachsenen.

Bei Leberkranken ist die Halbwertszeit verlangert. Im Falle von Uberdosierung wurden Halbwertszeiten von bis zu 30 Stunden beobachtet.

In der Schwangerschaft nimmt bei Zunahme des Verteilungsvolumens im dritten Tri-menon die hepatische und renale Clearance zu, mit einem moglichen Abfall der Serum-konzentration bei gleich hoher Dosierung.

Ferner ist zu beachten, dass sich im Verlauf der Schwangerschaft die Plasma-proteinbindung verandert und der freie (therapeutisch wirkende) Anteil der Valproinsaure zunehmen kann.

Ubergang in die Muttermilch

Valproinsaure geht in die Muttermilch uber. Im Steady State betragt die Konzentration in der Muttermilch bis ca. 10 % der Serumkonzentration.

Bioverfugbarkeit

Eine im Jahr 1985 durchgefuhrte Bioverfugbarkeitsuntersuchung an 12 gesunden Probanden (20-45 Jahre, m) ergab nach Einnahme von 2 Retardtabletten mit jeweils 333 mg Natriumvalproat und 145 mg Valproinsaure (entsprechend 500 mg Natriumval-proat) morgens gegenuber der Einnahme von je 1 magensaftresistenten Filmtablette mit 500 mg Natriumvalproat morgens und abends im Steady State (Tag 10):

Retardtabletten (ent-sprechend 1-mal 1000 mg Natriumval-proat/d)


Magensaftresistente Filmtabletten (2-mal 500 mg Natriumval-proat/d)


54,3 ± 16,0 pg/ml


Minimale Plasmakonzentration 44,7 ± 9,6 pg/ml (Cmin):

Maximale Plasmakonzentration    81,6 ± 15,8 jg/ml    95,2 ± 15,8 |jg/ml

(Cmax):

Zeitpunkt der maximalen Plas-    6,58 ± 2,23 h    3,08 ± 0,5 h

makonzentration (tmax):

Flache unter der Konzen-    1.486 ± 249 jgh/ml    1.572 ± 286 jgh/ml

trations-Zeit-Kurve (AUC):

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite.

5.3 Praklinische Daten zur Sicherheit

Akute T oxizitat

Untersuchungen zur akuten Toxizitat von Natriumvalproat an verschiedenen Tierarten haben LD50-Werte zwischen 1.200 und 1.600 mg/kg Korpergewicht nach oraler Gabe und zwischen 750 und 950 mg/kg Korpergewicht nach i. v. Gabe ergeben.

Chronische Toxizitat

In Untersuchungen zur chronischen Toxizitat wurden bei Dosierungen ab 250 mg/kg bei Ratten und ab 90 mg/kg bei Hunden eine Atrophie der Hoden (Degeneration des Ductus deferens und eine insuffiziente Spermatogenese) und Lungen- und Prostataverande-rungen festgestellt.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Mutagenitatstests an Bakterien sowie an Ratten und Mausen verliefen negativ. Langzeituntersuchungen wurden an Ratten und Mausen durchgefuhrt. Bei sehr hohen Dosen wurden vermehrt subkutane Fibrosarkome bei den mannlichen Ratten beobach-tet.

Reproduktionstoxizitát

Valproinsaureexposition im ersten und fruhen zweiten Trimenon der Schwangerschaft ist ursachlich assoziiert mit einem erhohten Risiko fur Neuralrohrdefekte (Spina bifida, Meningomyelozele u. a.), anderen „midline“-Defekten wie Hypospadie bei mannlichen Kindern, Skelettmissbildungen und Herzmissbildungen. Diese Missbildungen treten in ahnlicher Haufigkeit auch bei anderen Antiepileptika auf. Bilaterale Aplasie des Radius scheint ein seltener, aber spezifischer Effekt von Valproinsaure zu sein. Gleichzeitig ist die Einnahme von Valproinsaure in der Schwangerschaft mit der Zunahme von Anoma-lien wie fazialen Dysmorphien assoziiert, auch in Verbindung mit mentaler Retardierung, Finger-, Zehen- und Nagelanomalien.

HIV-Replikation

In einzelnen Studien hat sich in vitro ein stimulierender Effekt von Natriumvalproat auf die Replikation von HI-Viren gezeigt. Dieser In-vitro-Effekt ist gering ausgepragt und abhangig von den eingesetzten experimentellen Modellen und/oder individuellen Reak-tionen gegenuber Valproinsaure auf zellularer Ebene. Klinische Konsequenzen dieser Beobachtungen sind nicht bekannt. Unabhangig davon sollten diese Ergebnisse bei HIV-positiven Patienten, die Natriumvalproat erhalten, in die Bewertung von Ergebnis-sen der routinema&igen Bestimmung zur Virusbelastung einbezogen werden.

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.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg:

Hypromellose, Ethylcellulose, Saccharin-Natrium, Siliciumdioxid-Hydrat, Polyacrylat-Dispersion 30 %, Macrogol 6.000, Talkum, Titandioxid (E 171).

Valproat Chrono Winthrop® 500 mg:

Hypromellose, Ethylcellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Saccharin-Natrium, Silici-umdioxid-Hydrat, Polyacrylat-Dispersion 30 %, Macrogol 6.000, Talkum, Titandioxid (E 171).

6.2    Inkompatibilitaten

Es wird empfohlen, keine kohlensaurehaltigen Getranke wie Mineralwasser oder Áhnli-ches zum Einnehmen von Valproat Chrono Winthrop® zu verwenden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit betragt fur die Retardtabletten Valproat Chrono Winthrop® drei Jahre.

6.4    Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Aufbewahrung

Nicht uber 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5    Art und Inhalt des Behaltnisses

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg:

PA/Aluminium/PVC-Aluminium-Blisterpackungen mit:

50 teilbaren Retardtabletten zu 300 mg 100 teilbaren Retardtabletten zu 300 mg 200 teilbaren Retardtabletten zu 300 mg KP mit 500 teilbaren Retardtabletten zu 300 mg

Valproat Chrono Winthrop® 500 mg:

PA/Aluminium/PVC-Aluminium-Blisterpackungen mit:

50 teilbaren Retardtabletten zu 500 mg 100 teilbaren Retardtabletten zu 500 mg 200 teilbaren Retardtabletten zu 500 mg KP mit 500 teilbaren Retardtabletten zu 500 mg

6.6    Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG Winthrop Arzneimittel GmbH

65927 Frankfurt am Main Telefon: (01 80) 2 02 00 10*

Telefax: (01 80) 2 02 00 11*

Mitvertrieb

Zentiva Pharma GmbH 65927 Frankfurt am Main

8.    ZULASSUNGSNUMMERN

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg: 55392.00.00 Valproat Chrono Winthrop® 500 mg: 55393.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

27.09.2005

10. STAND DER INFORMATION

Marz 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

*0,06 €/Anruf (dt. Festnetz); max. 0,42 €/min (Mobilfunk).

Mat. Nr.: 322797 21

Valproat Chrono Winthrop 300 mg Retardtabletten