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Valproat chrono winthrop 500 mg retardtabletten



Gebrauchsinformation Valproat chrono winthrop 500 mg retardtabletten

Gebrauchsinformation: Information fur Anwender

Valproat Chrono Winthrop 500 mg Retardtabletten

Wirkstoffe: Natriumvalproat und Valproinsaure

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusatzlichen Uberwachung. Dies ermóglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse uber die Sicherheit. Sie kónnen dabei helfen, indem Sie jede auftretende Nebenwirkung melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen siehe Ende Ab-schnitt 4.

WARNHINWEIS

Wird Valproat wahrend der Schwangerschaft eingenommen, kann es beim Kind zu Geburtsfehlern und fruhkindlichen Entwicklungsstórungen kommen.

Wenn Sie eine Frau im gebarfahigen Alter sind, sollten Sie wahrend der Behandlung eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden.

Ihr Arzt wird dieses mit Ihnen besprechen, Sie sollten aber auch den in Abschnitt 2 dieser Packungsbeilage angegebenen Anweisungen folgen. Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein.


Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfaltig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthalt wichtige Informationen.

-    Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht móchten Sie diese spater nochmals lesen.

-    Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

-    Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persónlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

-    Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.


Was in dieser Packungsbeilage steht

1.    Was ist Valproat Chrono Winthrop 500 mg und wofur wird es angewendet?

2.    Was sollten Sie vor der Einnahme von Valproat Chrono Winthrop 500 mg beachten?

3.    Wie ist Valproat Chrono Winthrop 500 mg einzunehmen?

4.    Welche Nebenwirkungen sind móglich?

5.    Wie ist Valproat Chrono Winthrop 500 mg aufzubewahren?

6.    Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Valproat Chrono Winthrop 500 mg und wofur wird es angewendet?

Valproat Chrono Winthrop 500 mg ist ein Mittel zur Behandlung von Anfallsleiden (Antiepilepti-kum) und ein Mittel zur Behandlung von Manien (krankhaft gehobener Stimmung mit vermehrter Aktivitat).

Epilepsie n:

Valproat Chrono Winthrop 500 mg wird angewendet zur Behandlung von

-    Anfallen, die von beiden Gehimhalňen ausgehen (generalisierte Anfalle), z. B. Absencen, my-oklonische und tonisch-klonische Anfalle,

-    Anfallen, die von einem umschriebenen Gebiet des Gehirns ausgehen (fokale Anfalle) und sich unter Umstanden auf beide Gehirnhalften ausbreiten (sekundar generalisierte Anfalle).

Valproat Chrono Winthrop 500 mg kann bei anderen Anfallsformen, z. B. Anfallen mit gemischter (komplexer) Symptomatik, sowie bei Anfallen, die sich von einem umschriebenen Hirngebiet auf beide Hirnhalften ausbreiten, zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden verab-reicht werden, wenn diese Anfallsformen auf die ubliche antiepileptische Behandlung nicht an-sprechen.

Manien:

Valproat Chrono Winthrop 500 mg wird angewendet zur Behandlung von

-    Manie, wenn Sie sich sehr aufgeregt, freudig erregt, aufgewuhlt, enthusiastisch oder hyperaktiv fuhlen. Manie tritt bei einer Krankheit auf, die als „bipolare Storung“ bezeichnet wird. Valproat Chrono Winthrop 500 mg kann eingesetzt werden, wenn Lithium nicht verwendet werden kann.

Hinweise:

Bei der Umstellung von bisherigen (nicht retardierten) Darreichungsformen auf Valproat Chrono Winthrop 500 mg ist auf ausreichende Serumspiegel von Valproinsaure zu achten.

Bei Kleinkindern ist Valproat Chrono Winthrop 500 mg nur in Ausnahmefallen ein Mittel der ers-ten Wahl. Wenn es eingesetzt wird, sollte Valproat Chrono Winthrop 500 mg nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung angewendet und moglichst nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden verabreicht werden.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Valproat Chrono Winthrop 500 mg beach-ten?

Valproat Chrono Winthrop 500 mg darf nicht eingenommen werden,

-    wenn Sie allergisch gegen Valproat oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Be-standteile dieses Arzneimittels sind,

-    wenn bei Ihnen oder jemandem aus Ihrer Familie fruher schwerwiegende Storungen der Le-berfunktion bestanden haben oder bei Ihnen eine schwerwiegende Storung der Funktion von Leber oder Bauchspeicheldruse besteht,

-    wenn bei Geschwistern eine Storung der Leberfunktion wahrend einer Valproinsaurebehand-lung todlich verlaufen ist,

-    wenn bei Ihnen angeborene oder erworbene Storungen im Stoffwechsel des Blutfarbstoffes (hepatische Porphyrie) bestehen,

-    wenn Sie unter Storungen der Blutgerinnung leiden.

Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie V alproat Chrono Winthrop 500 mg

einnehmen.

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valproat Chrono Winthrop 500 mg ist erforderlich

-    bei einer fruheren Schadigung des Knochenmarks,

-    bei systemischem Lupus erythematodes (eine Reaktion der korpereigenen Abwehr gegen ei-genes Bindegewebe),

-    bei Stoffwechselerkrankungen, insbesondere angeborenen Enzymmangelkrankheiten.

Unter der Behandlung mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonamie) kommen.

Suchen Sie deshalb bitte beim Auftreten von Symptomen wie Abgeschlagenheit, Mudigkeit, Erbrechen, erniedrigtem Blutdruck oder bei Zunahme der Anfalle Ihren Arzt auf. Dieser sollte dann die Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsaure bestimmen; ggf. ist die Dosis von V alproat Chrono Winthrop 500 mg zu verringern.

Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Storung des Harnstoffzyklus sollte der Ammoniakserumspiegel bereits vor Beginn der Valproinsauretherapie bestimmt werden.

Bei einer Stoffwechselerkrankung, die durch einen Mangel an dem Enzym Carnitin-Palmitoyl-Transferase (CPT II) bedingt ist, ist unter der Behandlung mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln das Risiko fur das Auftreten eines schwerwiegenden Muskelabbaus (Rhabdomyolyse) er-hoht.

-    bei eingeschrankter Nierenfunktion und/oder Eiweibmangel im Blut,

-    vor einem chirurgischen oder zahnarztlichen Eingriff (z. B. dem Ziehen eines Zahns) und im Fall von Verletzungen oder spontanen Blutungen. Da eine erhohte Blutungsneigung bestehen kann, muss der behandelnde Arzt daruber informiert werden, dass Sie Valproat Chrono Winthrop 500 mg einnehmen, damit die Blutgerinnung uberpruft werden kann.

-    bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die die Blutgerinnung hemmen

(z. B. Vitamin-K-Antagonisten); es kann zu einer erhohten Blutungsneigung kommen. Die Blutgerinnung muss deshalb regelmabig uberpruft werden.

-    bei gleichzeitiger Einnahme von Acetylsalicylsaure („ASS“), da es zu einer Erhohung der Val-proinsaurekonzentration (die Wirksubstanz von Valproat Chrono Winthrop 500 mg) im Blut kommen kann.

Eine geringe Anzahl von Patienten, die mit Antiepileptika wie Valproat Chrono Winthrop 500 mg behandelt wurden, hatten Gedanken daran, sich selbst zu verletzen oder sich das Leben zu neh-men. Wenn Sie zu irgendeinem Zeitpunkt solche Gedanken haben, setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung.

Kinder und Jugendliche

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valproat Chrono Winthrop 500 mg ist erforderlich bei

-    Kleinkindern, die gleichzeitig andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden einnehmen,

-    mehrfachbehinderten Kindern und Jugendlichen mit schweren Anfallsformen.

Valproat Chrono Winthrop 500 mg sollte nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren zur Behandlung von Manie eingesetzt werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Valproat Chrono Winthrop 500 mg und Acetylsalicylsaure sollte bei fieberhaften Erkrankungen bei Sauglingen und Kindern unterbleiben und bei Jugendlichen nur auf ausdruckliche arztliche Anweisung erfolgen.

Warnhinweis:

Gelegentlich sind schwere Schadigungen der Leber, selten Schadigungen der Bauchspeicheldruse beobachtet worden. Patienten, insbesondere Sauglinge, Kleinkinder und Kinder, mussen diesbe-zuglich, besonders in den ersten sechs Monaten der Behandlung, arztlich engmaschig uberwacht werden.

Einer Leber- und/oder Bauchspeicheldrusenschadigung konnen unspezifische Zeichen vorausge-hen, die meistens plotzlich auftreten, z. B. erneutes Auftreten von Anfallen, Zunahme der Haufig-keit bzw. der Schwere von Anfallen, Bewusstseinsstorungen mit Verwirrtheit, Unruhe, Bewe-gungsstorungen, korperliches Unwohlsein und Schwachegefuhl, Appetitverlust, Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valproinsaure, Ubelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwer-den, Teilnahmslosigkeit, Schlafrigkeit, auffallig haufig Blutergusse (Hamatome), Nasenbluten und/oder Wasseransammlung (Odeme) an einzelnen Korperteilen oder dem gesamten Korper. Sind diese Beschwerden anhaltend oder schwerwiegend, muss ein Arzt benachrichtigt werden, um uber die weitere Behandlung mit Valproat Chrono Winthrop 500 mg zu entscheiden.

Mafinahmen zur Fruherkennung einer Leber- und/oder Bauchspeicheldrusenschadigung Vor Behandlungsbeginn soll durch Ihren Arzt eine ausfuhrliche Befragung, eine klinische Unter-suchung und eine laborchemische Bestimmung (insbesondere hinsichtlich Stoffwechselstorungen, Erkrankung der Leber oder Bauchspeicheldruse, Blutbild und Gerinnungsstorungen) erfolgen.

Vier Wochen nach Behandlungsbeginn sollte eine erneute laborchemische Kontrolle durchgefuhrt werden.

Bei klinisch unauffalligen Patienten mit krankhaft erhohten 4-Wochen-Werten sollte eine Ver-laufskontrolle drei Mal im Abstand von maximal 2 Wochen, dann ein Mal pro Monat bis zum 6. Behandlungsmonat durchgefuhrt werden.

Eltern/Bezugspersonen sollten bei klinischen Auffalligkeiten unabhangig von diesem Zeitplan so-fort den behandelnden Arzt informieren.

Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen sind im ersten Halbjahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborwerte sowie in jedem Fall vor The-rapiebeginn zu empfehlen.

Nach 12-monatiger Therapie ohne Auffalligkeiten sind nur noch 2-3 arztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich.

Hinweise:

Zu Beginn der Behandlung kann eine Gewichtszunahme auftreten. Kontrollieren Sie regelmafiig Ihr Gewicht, und vereinbaren Sie erforderlichenfalls mit Ihrem Arzt geeignete Mafinahmen.

Valproat Chrono Winthrop 500 mg darf nicht angewendet werden zur Migraneprophylaxe (siehe auch Abschnitt „Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebárfahigkeit“).

Einnahme von Valproat Chrono Winthrop 500 mg zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, kurzlich andere Arzneimittel angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel anzuwenden.

Die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von Valproat Chrono Winthrop 500 mg werden verstarkt durch

-    Felbamat (Mittel gegen Anfallsleiden),

-    Cimetidin (Mittel gegen Magengeschwure),

-    Erythromycin (Mittel gegen bakterielle Infektionen),

-    Acetylsalicylsaure (Mittel gegen Fieber und Schmerzen): Acetylsalicylsaure vermindert die Bindung der Valproinsaure an das Bluteiweifi. Dadurch kann es zu einer Erhohung der leber-schadigenden Wirkung der Valproinsaure kommen. Siehe auch den Abschnitt „Kinder und Jugendliche“ unter 2. „Was sollten Sie vor der Einnahme von Valproat Chrono Winthrop 500 mg beachten?“.

Die Wirkung von Valproat Chrono Winthrop 500 mg wird abgeschwacht durch

-    Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Carbamazepin (andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden),

-    Mefloquin (Mittel gegen Malaria),

-    Rifampicin (Mittel gegen Tuberkulose),

-    Carbapeneme (Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Infektionen, wie z. B. Imipenem, Panipenem und Meropenem).

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsaure und Carbapenemen sollte vermieden wer-den, weil dadurch die Wirksamkeit von Valproinsaure vermindert werden kann.

Die Wirkung von Valproat Chrono Winthrop 500 mg kann verstarkt oder abgeschwacht werden durch

-    eine gleichzeitige Gabe von Fluoxetin (Mittel gegen Depressionen). Die Konzentration der Valproinsaure (der Wirkstoff von Valproat Chrono Winthrop 500 mg) im Serum kann erhoht werden; es sind jedoch auch Falle beschrieben, in denen sie erniedrigt wurde.

Valproat Chrono Winthrop 500 mg verstarkt die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von

-    Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Carbamazepin, Lamotrigin, Felbamat (Mittel gegen An-fallsleiden),

-    Neuroleptika (Mittel gegen seelische Erkrankungen), Benzodiazepinen (angst- und spannungs-losende Mittel), Barbituraten (Beruhigungsmittel), MAO-Hemmern (Mittel gegen Depressionen) und anderen Mitteln gegen Depressionen,

-    Codein (Mittel gegen Husten),

-    Zidovudin (Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen),

-    Arzneimitteln mit gerinnungshemmender Wirkung (z. B. Vitamin-K-Antagonisten oder Acetyl-salicylsaure). Es kann zu einer erhohten Blutungsneigung kommen.

Bei Kindern kann der Serumspiegel von Phenytoin (anderes Arzneimittel gegen Anfallsleiden) bei gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam (Benzodiazepin, angst- und spannungslosendes Arzneimittel sowie Arzneimittel gegen Anfallsleiden) und Valproinsaure erhoht werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam (Arzneimittel gegen Anfallsleiden) trat bei Patienten mit Anfallen vom Absence-Typ (spezielle von beiden Ge-hirnhalften ausgehende Anfallsform) in der Vorgeschichte ein Absence-Status (langer dauernder Dammerzustand) auf.

Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Storung (seelische Storung) trat bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsaure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Katatonie (Zustand starren Verharrens, der durch Aubenreize nicht zu beenden ist) auf.

Sonstige Wechselwirkungen

-    Valproat Chrono Winthrop 500 mg hat keinen Effekt auf den Lithiumserumspiegel.

-    Die Wirkung von empfangnisverhutenden Hormonpraparaten („Pille“) wird nicht vermindert.

-    Bei Diabetikem kann eine Untersuchung auf Ketonkorper im Urin falsch positiv ausfallen, da Valproinsaure selbst teilweise zu Ketonkorpern verstoffwechselt wird.

-    Andere Arzneimittel, die den Leberstoffwechsel belasten, konnen das Risiko der Entstehung von Leberschaden erhohen.

-    Bei gleichzeitiger Gabe von Valproinsaure und Topiramat (Mittel gegen Anfallsleiden) ist uber Zeichen einer Hirnschadigung (Enzephalopathie) und/oder einen Anstieg des Ammoniakspie-gels im Blut (Hyperammonamie) berichtet worden.

-    Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsaure und Quetiapin (ein Arzneimittel zur Behandlung psychischer Storungen) kann das Risiko einer verminderten Anzahl an weiben Blutkor-perchen (Leukopenie, Neutropenie) erhohen.

Ihr Arzt wird feststellen, ob gleichzeitig angewendete Arzneimittel abgesetzt werden sollen oder die Behandlung weitergefuhrt werden darf.

Einnahme von Valproat Chrono Winthrop 500 mg zusammen mit Nahrungsmitteln, Ge-tranken und Alkohol

Bei gleichzeitigem Alkoholkonsum kann die Wirkung von V alproat Chrono Winthrop 500 mg ab-geschwácht oder verstárkt sowie die Nebenwirkungen kónnen verstárkt werden. Meiden Sie des-halb den Genuss von Alkohol wáhrend der Behandlung.

Die Bioverfugbarkeit von Valproat Chrono Winthrop 500 mg wird durch die gleichzeitige Nah-rungsaufnahme nicht entscheidend beeinflusst.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebarfahigkeit

Wichtige Hinweise fur Frauen

•    Valproat kann das ungeborene Kind schádigen, wenn eine Frau das Arzneimittel wáhrend der Schwangerschaft einnimmt.

•    Valproat birgt ein Risiko, wenn es wáhrend der Schwangerschaft angewendet wird. Je hóher die Dosis, desto hóher das Risiko, es sind jedoch alle Dosen risikobehaftet.

•    Das Arzneimittel kann schwerwiegende Geburtsfehler verursachen und die Entwicklung des Kindes wáhrend des Wachstums beeintráchtigen. Zu den beobachteten Geburtsfeh-lern záhlen Spina bifida (bei der die Knochen der Wirbelsáule nicht normal ausgebildet sind), Gesichts- und Schádeldeformationen, Missbildungen des Herzens, der Nieren, der Harnwege, der Sexualorgane sowie Gliedmahendefekte.

•    Wenn Sie Valproat wáhrend der Schwangerschaft einnehmen, haben Sie ein hóheres Risiko als andere Frauen, ein Kind mit Geburtsfehlern zu bekommen, die eine medizinische Behandlung erfordern. Da Valproat seit vielen Jahren angewendet wird, ist bekannt, dass bei Frauen, die Valproat einnehmen, ungefáhr 10 von 100 Neugeborenen mit einem Geburtsfehler zur Welt kommen. Im Vergleich dazu sind es 2-3 von 100 Neugeborenen bei Frauen ohne Epilepsie.

•    Schátzungen zufolge kann es bei bis zu 30-40 % der Kinder im Vorschulalter, deren Mutter wáhrend der Schwangerschaft Valproat eingenommen hat, zu Problemen in der fruh-kindlichen Entwicklung kommen. Die betroffenen Kinder lernen langsamer laufen und sprechen, sind geistig weniger leistungsfáhig als andere Kinder und haben Sprach- und Gedáchtnisprobleme.

•    Autistische Storungen werden háufiger bei Kindern diagnostiziert, die Valproat ausgesetzt waren, und es gibt einige Hinweise, dass bei diesen Kindern das Risiko fur die Entwicklung von Symptomen einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitátsstórung (ADHS) er-hoht ist.

•    Wenn Sie eine Frau im gebárfáhigen Alter sind, sollte Ihnen Ihr Arzt Valproat nur dann verschreiben, wenn keine andere Behandlung bei Ihnen wirkt.

•    Bevor Ihr Arzt Ihnen dieses Arzneimittel verschreibt, wird er Ihnen erkláren, was Ihrem Baby zustohen kann, wenn Sie unter Einnahme von Valproat schwanger werden. Wenn Sie zu einem spáteren Zeitpunkt entscheiden, dass Sie ein Kind bekommen móchten, soll-ten Sie Ihr Arzneimittel erst absetzen, wenn Sie dies mit Ihrem Arzt besprochen und sich auf einen Plan zur Umstellung auf ein anderes Arzneimittel (falls dies móglich ist) ver-stándigt haben.

•    Sprechen Sie mit Ihrem Arzt uber die Einnahme von Folsáure, wenn Sie versuchen, schwanger zu werden. Folsáure kann das allgemeine Risiko fur Spina bifida und eine fruhe Fehlgeburt verringern, das bei allen Schwangerschaften existiert. Es ist jedoch un-wahrscheinlich, dass sie das Risiko fur Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von Valproat verbunden ist.

•    Wenn Sie wáhrend der Schwangerschaft valproinsáurehaltige Arzneimittel eingenommen haben, sollen beim Neugeborenen wegen móglicher Storungen der Blutgerinnung die Ge-rinnungswerte (Blutplattchen, Fibrinogen) und Gerinnungsfaktoren untersucht und Gerin-nungstests durchgefuhrt werden.

•    Entzugserscheinungen (wie Unruhe, ubermabige Bewegungsaktivitat, Zittern, Krampfe und Storungen bei der Nahrungsaufnahme) konnen bei Neugeborenen vorkommen, deren Mutter wahrend der letzten drei Monate der Schwangerschaft mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln behandelt wurden.

•    Es wurden Falle von zu niedrigen Zuckerspiegeln im Blut bei Neugeborenen berichtet, deren Mutter in den drei letzten Monaten der Schwangerschaft Valproat eingenommen ha-ben.

•    Bei Neugeborenen, deren an Epilepsie leidende Mutter wahrend der Schwangerschaft Valproat eingenommen hatten, wurden Falle von Unterfunktion der Schilddruse beschrie-ben.

ERSTVERORDNUNG

Wenn Ihnen Valproat zum ersten Mal verschrieben wurde, hat Ihnen Ihr Arzt die Risiken fur das ungeborene Kind erklart, falls Sie schwanger werden. Sobald Sie im gebarfahigen Alter sind, mus-sen Sie sicherstellen, dass Sie wahrend der gesamten Behandlung eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, falls Sie eine Beratung zur geeig-neten Verhutungsmethode benotigen.

Kernbotschaften:

•    Stellen Sie sicher, dass Sie eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden.

•    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwan-ger zu sein.

FORTSETZUNG DER BEHANDLUNG OHNE KINDERWUNSCH

Wenn Sie die Behandlung mit Valproat fortsetzen, aber nicht planen, ein Kind zu bekommen, mus-sen Sie sicherstellen, dass Sie eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, falls Sie eine Beratung zur geeigneten Verhutungsmethode benoti-gen.

Kernbotschaften:

•    Stellen Sie sicher, dass Sie eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden.

•    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwan-ger zu sein.

FORTSETZUNG DER BEHANDLUNG BEI KINDERWUNSCH

Wenn Sie die Behandlung mit Valproat fortsetzen und schwanger werden wollen, durfen Sie we-der Valproat noch Ihr Verhutungsmittel absetzen, bevor Sie nicht mit Ihrem verordnenden Arzt daruber gesprochen haben. Sie sollten ein ausfuhrliches Gesprach mit Ihrem Arzt fuhren, bevor Sie schwanger werden, damit Sie einige Mabnahmen ergreifen konnen, dass Ihre Schwangerschaft so reibungslos wie moglich verlauft und die Risiken fur Sie und Ihr ungeborenes Kind so weit wie moglich gesenkt werden konnen.

Eventuell muss Ihr Arzt Ihre Valproat-Dosis verandern oder Sie auf ein anderes Arzneimittel um-stellen, bevor Sie versuchen, schwanger zu werden.

Wenn Sie schwanger werden, werden Sie sowohl in Hinblick auf die Behandlung Ihrer zugrunde-liegenden Erkrankung als auch auf die Entwicklung Ihres ungeborenen Kindes engmaschig uber-wacht.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt uber die Einnahme von Folsaure, wenn Sie versuchen, schwanger zu werden. Folsaure kann das allgemeine Risiko fur Spina bifida und fruhe Fehlgeburt verringern, das bei allen Schwangerschaften besteht. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das Risiko fur Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von Valproat verbunden ist.

Kernbotschaften:

•    Setzen Sie Ihr Verhutungsmittel nicht ab, bevor Sie mit Ihrem Arzt gesprochen haben und gemeinsam einen Plan erarbeitet haben, um sicherzustellen, dass Ihre Epilepsie/bipolare Storung gut eingestellt ist und die Risiken fur Ihr Baby minimiert wurden.

•    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.

UNGEPLANTE SCHWANGERSCHAFT BEI FORTSETZUNG DER BEHANDLUNG

Bei Babys von Muttern, die mit Valproat behandelt wurden, besteht ein schwerwiegendes Risiko fur Geburtsfehler und Entwicklungsprobleme, die zu schwerwiegenden Behinderungen fuhren konnen. Wenn Sie Valproat einnehmen und vermuten, schwanger zu sein, oder wenn Sie schwanger sein konnten, wenden Sie sich bitte umgehend an Ihren Arzt. Setzen Sie Ihre Arzneimittel nicht ab, bevor Ihr Arzt Sie dazu aufgefordert hat.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt uber die Einnahme von Folsaure. Folsaure kann das allgemeine Risiko fur Spina bifida und eine fruhe Fehlgeburt verringern, das bei allen Schwangerschaften besteht. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das Risiko fur Geburtsfehler senkt, das mit der Ein-nahme von Valproat verbunden ist.

Kernbotschaften:

•    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.

•    Setzen Sie Valproat nicht ab, bevor Ihr Arzt Sie dazu aufgefordert hat.

Lesen Sie sich bitte unbedingt die Patienteninformationbroschure durch und unter-zeichnen Sie das Formular zur Bestatigung uber die Risikoaufklarung, die Ihnen auszu-handigen und von Ihrem Arzt oder Apotheker mit Ihnen zu besprechen sind.

Stillzeit

Valproinsaure tritt in die Muttermilch

uber. Wenn Sie stillen, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat. Zeugungsfahigkeit

Dieses Arzneimittel kann Ihre Zeugungsfahigkeit beeintrachtigen. Einzelne Fallberichte zeigten jedoch, dass diese Effekte nach dem Absetzen des Wirkstoffs reversibel sind.

Verkehrstuchtigkeit und Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sie durfen sich nicht ohne Rucksprache mit Ihrem Arzt an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen.

Zu Beginn einer Behandlung mit Valproat Chrono Winthrop 500 mg und bei hóherer Dosierung oder gleichzeitiger Einnahme anderer ebenfalls am Zentralnervensystem angreifender Arzneimittel kónnen zentralnervóse Wirkungen, wie z. B. Schlafrigkeit oder Verwirrtheit, das Reaktionsvermó-gen so weit verandern, dass - unabhangig von der Auswirkung des zu behandelnden Grundleidens - die Fahigkeit zur aktiven Teilnahme am StraBenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen vermindert wird. Dies gilt in verstarktem MaBe im Zusammenwirken mit Alkohol.

Valproat Chrono Winthrop 500 mg enthalt Natrium.

Eine Retardtablette enthalt 2 mmol (46,1 mg) Natrium Wenn Sie eine kochsalzarme Diat einhal-ten mussen, sollten Sie dies berucksichtigen.

3. Wie ist Valproat Chrono Winthrop 500 mg einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind. Ohne vorherige Rucksprache mit dem Arzt durfen Sie keine Ánderung der Behandlung oder Dosierung vornehmen.

Die Behandlung mit Valproat Chrono Winthrop 500 mg muss von einem Arzt eingeleitet und uberwacht werden, der auf die Behandlung von Epilepsie oder bipolaren Stórungen spezialisiert ist.

Manien:

Die tagliche Dosis sollte individuell von Ihrem Arzt festgelegt und kontrolliert werden. Anfangsdosis:

Die empfohlene Anfangsdosis betragt 750 mg. Die Dosis sollte so rasch wie móglich bis zur nied-rigsten wirksamen Dosis, die den gewunschten klinischen Effekt bewirkt, gesteigert werden.

Durchschnittliche Tagesdosis:

Die empfohlene tagliche Dosis betragt ublicherweise zwischen 1000 mg und 2000 mg (entspre-chend 2-4 Retardtabletten Valproat Chrono Winthrop 500 mg). Die Dosis sollte individuell Ihrem Krankheitsbild angepasst werden.

Eine Behandlung der Manie sollte individuell angepasst mit der niedrigsten wirksamen Dosis erfol-gen.

Epilepsien:

Die Dosierung wird individuell von Ihrem behandelnden Facharzt bestimmt und kontrolliert, wobei Anfallsfreiheit bei móglichst niedriger Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, ange-strebt werden sollte.

Dosierung:

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.

Valproat Chrono Winthrop 500 mg, Retardtabletten, sind teilbar, wodurch eine individuelle Dosierung ermóglicht wird.

Bei alleiniger Gabe (Monotherapie) von Valproinsaure betragt die Anfangsdosis in der Regel 510 mg Valproinsaure/kg Kórpergewicht. Die Tagesdosis wird danach schrittweise alle 4-7 Tage um etwa 5 mg Valproinsaure/kg Kórpergewicht erhóht, bis die anfallskontrollierende Dosierung erreicht ist.

Die volle Wirkung ist in einigen Fallen erst nach 4-6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollten deshalb nicht zu fruh uber mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die mittlere Tagesdosis betragt wahrend der Langzeitbehandlung im Allgemeinen:

-    30 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht/Tag fur Kinder,

-    25 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht/Tag fur Jugendliche,

-    20 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht/Tag fur Erwachsene und altere Patienten.

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen:

Lebensalter

Korpergewicht

(kg)

Durch-

schnittliche

Dosis*

(mg/Tag)

Anzahl Retardtabletten

Erwachsene

ab ca. 60

1200-2100

2/-4

Jugendliche ab 14 Jahren

ca. 40-60

1000-1500

2-3

Kinder**

3-6 Monate

ca. 5,5-7,5

150

siehe Hinweise

6-12 Monate

ca. 7,5-10

150-300

siehe Hinweise

1-3 Jahre

ca. 10-15

300-450

siehe Hinweise

3-6 Jahre

ca. 15-25

450-750

siehe Hinweise

7-14 Jahre

ca. 25-40

750-1200

1/-2

*Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat.

** Hinweise:

Fur Kinder bis zu 3 Jahren sollten vorzugsweise die zur Verfugung stehenden Darreichungsfor-men mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Losung) verwendet werden.

Fur Kinder bis zu 6 Jahren eignen sich besonders die zur Verfugung stehenden Darreichungs-formen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Losung oder Tabletten zu 150 mg).

Eine Retardtablette Valproat Chrono Winthrop 500 mg enthalt insgesamt 500 mg Nat-riumvalproat.

Besondere Patientengruppen

Wenn Sie an einer eingeschrankten Nierenfunktion oder einem Eiweibmangel im Blut leiden, kann der Blutspiegel der Wirksubstanz (Valproinsaure) von Valproat Chrono Winthrop 500 mg erhoht sein. Ihr Arzt muss die Tagesdosis, die Sie erhalten, notigenfalls durch eine niedrigere Dosierung anpassen.

Hinweise zur Umstellung einer Behandlung:

Falls Sie von einem anderen Arzneimittel mit dem gleichen Wirkstoff oder von einem Arzneimittel mit einem anderen Wirkstoff gegen Anfallsleiden auf eine Behandlung mit Valproat Chrono

Winthrop 500 mg umgestellt werden sollen, erfolgt diese Umstellung nach Anweisungen Ihres behandelnden Arztes.

Bei den meisten Patienten, die mit nicht retardierten Darreichungsformen vorbehandelt wurden, kann die Umstellung auf die retardierte Darreichungsform sofort oder innerhalb weniger Tage erfolgen. Dabei sollte die vorher verabreichte Dosis in gleicher Hohe weiter eingenommen werden. Eine Dosisreduzierung nach Anfallsabnahme ist moglich.

Wird Valproat Chrono Winthrop 500 mg zusammen mit anderen Antiepileptika eingenommen, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Antiepileptika, besonders des Phenobarbitals, unver-zuglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies aus-schleichend zu erfolgen.

Andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden beschleunigen den Abbau von Valproinsaure. Werden diese Arzneimittel abgesetzt, steigt die Valproinsaurekonzentration im Blut langsam an, so dass die Valproinsaurekonzentration im Serum uber einen Zeitraum von 4-6 Wochen nach Absetzen der Begleitmedikation kontrolliert werden muss. Die Tagesdosis von Valproat Chrono Winthrop 500 mg ist gegebenenfalls zu vermindern.

Die Serumkonzentration (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 mg/l nicht uberschreiten. Der Behandlungserfolg steht in keiner direkten Beziehung zur taglichen Dosis oder der Wirkstoff-konzentration im Serum. Darum sollte die Dosierung im Wesentlichen nach Anfallskontrolle erfol-gen.

Die Tagesdosis von Valproat Chrono Winthrop 500 mg kann auf 1-2 Einzelgaben verteilt werden. Art der Anwendung

Die Retardtabletten sollten moglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nuchtern) unzerkaut mit reichlich Flussigkeit (z. B. einem Glas Wasser) eingenommen werden. Es wird empfohlen, keine kohlensaurehaltigen Getranke wie Mineralwasser oder Áhnliches zum Einnehmen der Re-tardtabletten zu verwenden.

Dauer der Anwendung

Die Behandlungen von Anfallsleiden und Manien sind Langzeitbehandlungen.

Uber die Behandlungsdauer und das Absetzen von Valproat Chrono Winthrop 500 mg sollte im Einzelfall ein Facharzt entscheiden. Im Allgemeinen ist ein Herabsetzen der Dosis oder ein Absetzen des Arzneimittels bei der Behandlung von Epilepsien fruhestens nach zwei- bis dreijahriger Anfallsfreiheit zu erwagen. Das Herabsetzen bzw. Absetzen des Arzneimittels muss in schrittwei-ser Verringerung der taglichen Einnahmemenge uber ein bis zwei Jahre erfolgen.

Die Erfahrungen mit Valproat Chrono Winthrop 500 mg in der Langzeitanwendung sind, insbeson-dere bei Kindern unter 6 Jahren, begrenzt.

Wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Valproat Chrono Winthrop 500 mg zu stark oder zu schwach ist, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt daruber.

Gelegentlich konnen die Bestandteile der Retardtabletten als weifier Ruckstand sichtbar im Stuhl wieder erscheinen. Dies bedeutet aber keine Beeintrachtigung der Wirkung des Arzneimittels, da der Wirkstoff im Laufe der Darmpassage aus dem Tablettengerust (Matrix) herausgelost wird.

Wenn Sie eine groBere Menge von Valproat Chrono Winthrop 500 mg eingenommen haben, als Sie sollten,

benachrichtigen Sie umgehend Ihren Arzt, damit er notigenfalls erforderliche MaBnahmen einlei-ten kann. Die unter den „Nebenwirkungen“ genannten unerwunschten Erscheinungen konnen im verstarkten MaBe auftreten, so z. B. eine erhohte Anfallsneigung sowie Verhaltensstorungen so-wohl bei Erwachsenen wie bei Kindern. Nach massiver Uberdosierung sind vereinzelt Todesfalle aufgetreten.

Wenn Sie die Einnahme von Valproat Chrono Winthrop 500 mg vergessen haben,

durfen Sie keinesfalls die vergessene Dosis durch die Einnahme der doppelten Menge ausglei-chen. Bitte nehmen Sie dann Ihr Arzneimittel weiter so ein, wie es verordnet ist.

Wenn Sie die Einnahme von Valproat Chrono Winthrop 500 mg abbrechen

Sie durfen auf keinen Fall die Behandlung mit Valproat Chrono Winthrop 500 mg eigenmachtig verandern, unterbrechen oder vorzeitig beenden. Bitte sprechen Sie vorher mit Ihrem behandeln-den Arzt, wenn Unvertraglichkeiten oder eine Ánderung in Ihrem Krankheitsbild eintreten. Sie konnen sonst den Behandlungserfolg gefahrden und erneut Anfalle auslosen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind moglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten mussen.

Bei den Haufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grunde gelegt:

Sehr haufig:

mehr als 1 Behandelter von 10

Haufig:

1 bis 10 Behandelte von 100

Gelegentlich:

1 bis 10 Behandelte von 1.000

Selten:

1 bis 10 Behandelte von 10.000

Sehr selten:

weniger als 1 Behandelter von 10.000

Nicht bekannt:

Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar

Gutartige, bosartige und unspezifische Neubildungen (einschlieBlich Zysten und Polypen)

Selten: Fehlbildung der Vorlauferzellen fur Blutzellen im Ruckenmark (myelodysplastisches Syndrom).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Haufig: verminderte Zahl der roten Blutkorperchen (Anamie), der Blutplattchen (Thrombozytope-nie) oder der weiBen Blutkorperchen (Leukopenie).

Gelegentlich: verminderte Zahl aller Blutzellen (Panzytopenien).

Selten: Beeintrachtigung der Knochenmarkfunktion mit herabgesetzter Zahl der weiBen Blutzellen (Lymphopenien, Neutropenien), mit starker Verminderung bestimmter weiBer Blutkorperchen (Agranulozytose), mit fehlender Bildung (Aplasie) der roten Blutkorperchen oder mit der Bildung vergroBerter roter Blutkorperchen in normaler (Makrozytose) oder verminderter Zahl (makrozyta-re Anamie).

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: erhóhte Spiegel des antidiuretischen Hormons (Syndrom der inadaquaten ADH-Sekretion, SIADH), vermehrte Behaarung bei Frauen, Vermannlichung, Akne, Haarausfall mit dem bei Mannern typischen Erscheinungsbild und/oder erhóhte Androgenspiegel.

Selten: Unterfunktion der Schilddruse.

Stofiwechsel- und Ernahrungsstorungen

Sehr haufig: allein auftretender und maBig ausgepragter Anstieg des Ammoniakspiegels im Blut (Hyperammonamie) ohne Veranderung der Leberfunktionswerte, jedoch vereinzelt mit Sympto-men des Zentralnervensystems (siehe auch Abschnitt 2 „Warnhinweise und VorsichtsmaBnah-men“).

Haufig: Gewichtszunahme (ein Gefahrdungsgrund fur das Auftreten von zystischen Veranderun-gen der Eierstócke) oder Gewichtsabnahme, erhóhter Appetit oder auch Appetitlosigkeit; ernied-rigte Natriumkonzentration im Blut (Hyponatriamie), die zu Verwirrtheit fuhren kann.

Ps ychiatris che Erkrankunge n

Haufig: Verwirrtheitszustande, Halluzinationen, Aggression1, Unruhe1, Aufmerksamkeits-stórungen1.

Gelegentlich: Reizbarkeit, Uberaktivitat.

Selten: abnormales Verhalten1, Lernschwache1, geistige und kórperliche (psychomotorische) Uberaktivitat1.

*Diese Nebenwirkungen wurden hauptsachlich bei Kindern beobachtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr haufig: Zittern (Tremor).

Haufig: extrapyramidale Stórungen (Bewegungsstórungen, die die Steuerung der Muskeltatigkeit durch das Gehirn betreffen, z. T. bleibende Stórungen), Zustand der Erstarrung (Stupor)1, Schlaf-rigkeit, Krampfe (Konvulsionen)1, eingeschranktes Erinnerungsvermógen, Kopfschmerzen, Au-genzittern (Nystagmus) und Kribbeln/Missempfinden (Parasthesien).

Gelegentlich: Koma1, Hirnschadigung1 (Enzephalopathie), Teilnahmslosigkeit1 (Lethargie), Par-kinson-Syndrom, das sich nach Absetzen von Valproinsaure zuruckbildet, erhóhte Muskelspan-nung (Spastizitat) und gestórte Bewegungskoordination (Ataxie).

Kurz nach Anwendung von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln wurden Zeichen einer Hirnschadi-gung (Enzephalopathie) beschrieben, die sich nach Absetzen des Arzneimittels zuruckbildeten. In einigen Fallen waren diese mit erhóhten Ammoniakspiegeln sowie bei Kombinationstherapie mit Phenobarbital mit einem Anstieg des Phenobarbitalspiegels verbunden.

Selten: ausgepragte Abnahme der geistigen Leistungsfahigkeit (Demenz), die sich nach Absetzen der Behandlung zuruckbildet, teilweise mit Schwund von Hirngewebe; leichte Abnahme der geisti-gen Leistungsfahigkeit (kognitive Stórung).

Selten wurde uber Erkrankungen des Gehirns (chronische Enzephalopathien) mit Stórungen der Gehirnfunktion sowie Stórungen der geistigen Leistungsfahigkeit, vor allem bei hóherer Dosierung oder gleichzeitiger Einnahme von anderen Mitteln gegen Anfallsleiden, berichtet.

Haufigkeit nicht bekannt: Benommenheit.

Bei einer Langzeitbehandlung mit Valproat Chrono Winthrop 500 mg, insbesondere bei einer gleichzeitigen Einnahme von Phenytoin (anderes Arzneimittel gegen Epilepsie), kann es zu Zei-chen einer Hirnschadigung (Enzephalopathie) kommen: vermehrte Krampfanfalle, Antriebslosig-keit, Erstarrung (Stupor), herabgesetzte Muskelspannung (muskulare Hypotonie) und schwere Allgemeinveranderungen in den Aufzeichnungen der Hirnstrome (EEG).

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Haufig: Gehorverlust (z. T. bleibend).

Haufigkeit nicht bekannt: Tinnitus (Ohrgerausche).

Ge faBe rkrankunge n

Haufig: Blutungen (siehe auch Abschnitt 2 „Warnhinweise und Vorsichtsmabnahmen“ und „Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebarfahigkeit“).

Gelegentlich: Blutgefabentzundung (Vaskulitis).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Ansammlung von Flussigkeit zwischen Lunge und Brustkorb (Pleuraerguss).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (Magen-Darm-Trakt)

Sehr haufig: Ubelkeit.

Haufig: Erbrechen, Zahnfleischerkrankung (hauptsachlich Zahnfleischwucherung), Entzundung der Mundschleimhaut, Durchfall, besonders zu Beginn der Behandlung, sowie Oberbauchbe-schwerden, die sich gewohnlich ohne Absetzen nach wenigen Tagen zuruckbilden.

Gelegentlich: Schadigung der Bauchspeicheldruse, teilweise mit todlichem Verlauf (siehe auch „Warnhinweis“ unter Abschnitt 2 „Warnhinweise und Vorsichtsmabnahmen“), vermehrter Spei-chelfluss (besonders zu Beginn der Behandlung).

Leber- und Gallenerkrankungen

Haufig: dosisunabhangig auftretende schwerwiegende (bis todlich verlaufende) Leberschadigun-gen (siehe auch „Warnhinweis“ unter Abschnitt 2 „Warnhinweise und Vorsichtsmabnahmen“).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Haufig: Uberempfindlichkeit, vorubergehender und/oder dosisabhangiger Haarausfall. Gelegentlich: Schwellung (Angioodem) mit schmerzhaften, juckenden Quaddeln, meistens im Be-reich der Augen, Lippen, des Rachens und des Kehlkopfes und manchmal an Handen, Fufien und im Genitalbereich, Hautausschlag, Veranderungen der Haare (wie z. B. veranderte Haarstruktur, Wechsel der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum).

Selten: schwere Reaktionen der Haut (Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxi-sche epidermale Nekrolyse bzw. Lyell-Syndrom), Syndrom mit durch Medikamente ausgelostem Hautausschlag, Fieber und Lymphknotenschwellung sowie mit einem Anstieg bestimmter weilber Blutkorperchen (Eosinophilie) und moglicher Beeintrachtigung anderer Organe (DRESS).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Es wurden Falle von Verringerungen der Knochendichte (Osteoporose bis hin zu Knochenbru-chen) berichtet. Bitte beraten Sie sich mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie Antiepileptika uber eine lange Zeit anwenden, wenn bei Ihnen eine Osteoporose festgestellt wurde oder wenn Sie gleichzeitig Kortison oder andere Steroidhormone einnehmen.

Selten: Reaktionen der korpereigenen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe (Lupus erythemato-des, siehe auch Abschnitt 2 „Warnhinweise und Vorsichtsmabnahmen“), schwerwiegender Mus-kelabbau (Rhabdomyolyse).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Nierenversagen.

Selten: Einnassen, entzundliche Nierenerkrankung (tubulointerstitielle Nephritis), Storungen der Nierenfunktion (Fanconi-Syndrom) mit Ausscheidung von Phosphat, Zucker und EiweiBbestand-teilen sowie Ubersauerung (metabolische Azidose).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdruse

Haufig: schmerzhafte Regelblutung (Dysmenorrho).

Gelegentlich: Ausbleiben der Regelblutung (Amenorrho).

Selten: Unfruchtbarkeit bei Mannern, erhohte Mengen des Geschlechtshormons Testosteron im Blut und zystische Veranderungen der Eierstocke (polyzystische Ovarien).

Kongenitale (angeborene), familiáre und genetische Storungen

(siehe Abschnitt „Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebarfahigkeit“).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: verminderte Korpertemperatur (Hypothermie), Wassereinlagerungen in den Armen und/oder Beinen (periphere Odeme).

Unte rs uchunge n

Selten: herabgesetzte Konzentration mindestens eines Gerinnungsfaktors und Storung der Platt-chenfunktion mit veranderten Laborwerten in Bezug auf die Blutgerinnung (siehe auch Abschnitt 2 „Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen“ und „Schwangerschaft, Stillzeit und Zeu-gungs-/Gebarfahigkeit“). Vitamin-B-Mangel (Biotin-Mangel).

Sonstiges

Beim Auftreten nicht dosisabhángiger Nebenwirkungen sowie moglicher Zeichen einer Leber-oder Bauchspeicheldrusenschadigung (siehe auch „Warnhinweis“ unter Abschnitt 2 „Was sollten Sie vor der Einnahme von Valproat Chrono Winthrop 500 mg beachten?“) benachrichtigen Sie bitte sofort Ihren Arzt, der uber die Fortfuhrung der Behandlung mit Valproat Chrono Winthrop 500 mg entscheiden wird.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie konnen Ne-benwirkungen auch direkt dem

Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, konnen Sie dazu beitragen, dass mehr Informatio-nen uber die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfugung gestellt werden.

5. Wie ist Valproat Chrono Winthrop 500 mg aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel fur Kinder unzuganglich auf.

Sie durfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Faltschachtel und dem Blisterstreifen angegebe-nen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Aufbewahrungs be dingungen:

Die Retardtabletten durfen erst unmittelbar vor Einnahme aus der Folie entnommen werden.

Nicht uber 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Valproat Chrono Winthrop 500 mg enthalt

Die Wirkstoffe sind Natriumvalproat und Valproinsaure.

Eine teilbare Retardtablette enthalt 333 mg Natriumvalproat und 145 mg Valproinsaure (entspricht insgesamt 500 mg Natriumvalproat).

Die sonstigen Bestandteile sind:

Hypromellose, Ethylcellulose, Saccharin-Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid, Siliciumdioxid-Hydrat, Polyacrylat-Dispersion 30 %, Macrogol 6.000, Talkum, Titandioxid (E 171).

Wie Valproat Chrono Winthrop 500 mg aussieht und Inhalt der Packung

Valproat Chrono Winthrop 500 mg sind weilhe, ovale Retardtabletten mit beidseitiger Bruchrille, die in Packungen mit 50, 100 und 200 Retardtabletten erhaltlich sind.

Pharmazeutischer Unternehmer

Winthrop Arzneimittel GmbH 65927 Frankfurt am Main Telefon: (01 80) 2 02 00 102

Telefax: (01 80) 2 02 00 112

Mitvertrieb Zentiva Pharma GmbH

65927 Frankfurt am Main

Hersteller

Sanofi-Synthelabo Ltd.

One Onslow Street Guildford Surrey GU1 4YS England

Oder

Sanofi Winthrop Industrie 20 avenue Raymond Aron 92160 Antony Frankreich Oder

S.C. Zentiva S.A.

B-dul Theodor Pallady nr. 50, sector 3 Bucure§ti, cod 032266

Rumanien

Oder:

Winthrop Arzneimittel GmbH 65927 Frankfurt am Main

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt uberarbeitet im Dezember 2014. 3 2

17

1

Es wurden Falle beschrieben, in denen ein Zustand der Erstarrung (Stupor) und Teilnahmslosig-keit bis hin zu fuchtigen, komatósen Bewusstseinsstórungen oder Hirnschadigungen (Enzephalopathie) auftraten, teils zusammen mit einer erhóhten Anfallshaufigkeit und insbesondere bei gleichzeitiger Gabe von Phenobarbital oder Topiramat oder einer raschen Erhóhung der Dosierung. Nach Verringerung der Dosierung oder nach Absetzen des Arzneimittels bildeten sich diese Symptome zuruck.

2

0,06 €/Anruf (dt. Festnetz); max. 0,42 €/min (Mobilfunk).

3

Ve rs chre ibungs pflichtig.

Valproat Chrono Winthrop 500 mg Retardtabletten

Fachinformation Valproat chrono winthrop 500 mg retardtabletten

Fachinformation

Fachinformation

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg Retardtabletten Valproat Chrono Winthrop® 500 mg Retardtabletten


1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg Retardtabletten Valproat Chrono Winthrop® 500 mg Retardtabletten

Wirkstoff: Natriumvalproat/Valproinsaure

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg:

1 teilbare Retardtablette enthalt 200 mg Natriumvalproat, 87 mg Valproinsaure (entspricht insgesamt 300 mg Natriumvalproat).

Valproat Chrono Winthrop® 500 mg:

1 teilbare Retardtablette enthalt 333 mg Natriumvalproat, 145 mg Valproinsaure (entspricht insgesamt 500 mg Natriumvalproat).

Vollstandige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg:

weiBe, ovale Retardtablette mit beidseitiger Bruchrille.

Valproat Chrono Winthrop® 500 mg:

weiBe, ovale Retardtablette mit beidseitiger Bruchrille.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

-    Behandlung von:

-    generalisierten Anfallen in Form von Absencen, myoklonischen Anfallen und to-nisch-klonischen Anfallen,

-    fokalen und sekundar generalisierten Anfallen

und zur Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z. B. fokalen Anfallen mit einfacher und komplexer Symptomatologie, sowie fokalen Anfallen mit sekunda-rer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die ubliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

-    Behandlung von manischen Episoden bei einer bipolaren Storung, wenn Lithium kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird. Die weiterfuhrende Behandlung nach einer manischen Episode kann bei Patienten in Erwagung gezogen werden, die auf Valproinsaure bei der Behandlung der akuten Manie angesprochen haben.

Hinweise

Bei Umstellung von bisherigen (nicht retardierten) Darreichungsformen auf Valproat Chrono Winthrop® ist auf ausreichende Serumspiegel von Valproinsaure zu achten.

Bei Kleinkindern sind valproinsaurehaltige Arzneimittel nur in Ausnahmefallen Mittel der ersten Wahl; Valproat Chrono Winthrop® sollte nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung und moglichst als Monotherapie angewendet wer-den.

Fur Frauen im gebarfahigen Alter kann Valproat Chrono Winthrop® in bestimmten Fallen die richtige Wahl sein. Voraussetzung sind eine umfassende Beratung sowie eine sehr sorgfaltige Nutzen-Risiko-Abwagung durch den behandelnden Arzt (siehe „Warnhinwei-se" und Anwendung wahrend der Schwangerschaft).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg/500 mg Retardtabletten sind teilbar, wodurch eine individuelle Dosierung ermoglicht wird. Durch Retardierung werden Spitzenkonzentrati-onen der Valproinsaure im Blut vermieden und es wird fur einen gleichma&igeren Wirk-stoffspiegel im Blut uber den ganzen Tag gesorgt.

Manische Episoden bei bipolaren Storungen Erwachsene

Die tagliche Dosis sollte individuell vom behandelnden Arzt festgelegt und kontrolliert werden. Die initial empfohlene tagliche Dosis betragt 750 mg. Zudem zeigte in klini-schen Studien eine Anfangsdosis von 20 mg Natriumvalproat/kg Korpergewicht eben-falls ein akzeptables Sicherheitsprofil. Die Retardzubereitungen konnen ein- oder zwei-mal taglich gegeben werden. Die Dosis sollte so schnell wie moglich gesteigert werden, um die niedrigste therapeutische Dosis zu erreichen, die den gewunschten klinischen Effekt erzielt. Die tagliche Dosis sollte an das klinische Ansprechen angepasst werden, um die niedrigste wirksame Dosis fur den Patienten individuell zu ermitteln.

Die durchschnittliche tagliche Dosis betragt ublicherweise zwischen 1000 und 2000 mg Natriumvalproat. Patienten, die tagliche Dosierungen uber 45 mg/kg Korpergewicht/Tag erhalten, sollten sorgfaltig uberwacht werden.

Die weiterfuhrende Behandlung einer manischen Episode bei einer bipolaren Storung sollte unter Verwendung der niedrigsten effektiven Dosis individuell angepasst werden.

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Valproat Chrono Winthrop® 300 mg/500 mg bei der Behandlung einer manischen Episode bei einer bipolaren Storung wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.

Epilepsien

Die Dosierung ist individuell vom (Fach-)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei niedrigster Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, ange-strebt werden soll. Die tagliche Dosierung sollte dem Alter und Korpergewicht entspre-chend festgelegt werden.

Eine enge Korrelation zwischen der taglichen Dosis, der Serumkonzentration und der therapeutischen Wirkung ist nicht nachgewiesen worden. Die optimale Dosierung sollte daher im Wesentlichen anhand des klinischen Ansprechens festgelegt werden. Die Be-stimmung des Valproinsaureserumspiegels kann zusatzlich zur klinischen Uberwachung in Betracht gezogen werden, wenn eine angemessene Kontrolle der Anfalle nicht erzielt wird oder unerwunschte Wirkungen vermutet werden. Der Wirkungsbereich liegt im All-gemeinen zwischen 40-100 mg/l (300-700 pmol/l).

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.

Bei den meisten Patienten, die mit nicht retardierten Darreichungsformen vorbehandelt wurden, kann die Umstellung auf die retardierte Darreichungsform sofort oder innerhalb weniger Tage erfolgen. Dabei sollte die vorher verabreichte Dosis in gleicher Hohe wei-ter eingenommen werden. Eine Dosisreduzierung nach Anfallsabnahme ist moglich.

Dosierung

In der Monotherapie betragt die Initialdosis in der Regel 5-10 mg Valproinsaure/kg Kor-pergewicht. Die Tagesdosis wird danach schrittweise alle 4 bis 7 Tage um etwa 5 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht erhoht, bis die anfallskontrollierende Dosierung erreicht ist.

Die volle Wirkung ist in einigen Fallen erst nach 4-6 Wochen zu beobachten. Die Ta-gesdosen sollen deshalb nicht zu fruh uber mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die mittlere Tagesdosis betragt (wahrend der Langzeitbehandlung) fur:

-    Erwachsene und altere Patienten im Allgemeinen 20 mg Valproinsaure/kg Korperge-wicht,

-    Jugendliche 25 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht,

-    Kinder 30 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht.

Altere Patienten

Obwohl die Pharmakokinetik von Valproat Chrono Winthrop® modifiziert ist, ist dies von begrenzter klinischer Bedeutung, und die Dosierung sollte anhand der Anfallskontrolle ermittelt werden.

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen:

Lebensalter

Korpergewicht

(kg)

Durch-

schnittliche

Dosis*

(mg/Tag)

Anzahl Retardtabletten

Erwachsene

ab ca. 60

1200-2100

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg: 4-7

Valproat Chrono Winthrop® 500 mg: 21/2-4

Jugendliche ab 14 Jahren

ca. 40-60

1000-1500

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg: 3/-5 Valproat Chrono Winthrop® 500 mg: 2-3

Kinder**

3-6 Monate

ca. 5,5-7,5

150

siehe Hinweise

6-12 Monate

ca. 7,5-10

150-300

siehe Hinweise

1-3 Jahre

ca. 10-15

300-450

siehe Hinweise

3-6 Jahre

ca. 15-25

450-750

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg:

11/2-21/2

7-14 Jahre

ca. 25-40

750-1200

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg: 2/-4 Valproat Chrono Winthrop® 500 mg: 1/-2

*Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat.

**Hinweise:

Fur Kinder bis zu 3 Jahren sollten vorzugsweise die zur Verfugung stehenden Darreichungsfor-men mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Ergenyl Losung) verwendet werden.

Fur Kinder bis zu 6 Jahren eignen sich besonders die zur Verfugung stehenden Darreichungs-formen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Ergenyl Losung oder Ergenyl Tabletten zu 150 mg).

Die Tagesdosis kann auf 1-2 Einzelgaben verteilt werden.

Kombinationstherapie und besondere Patientengruppen

Wird Valproat Chrono Winthrop® in Kombination oder als Substitutionstherapie zu einer fruheren Medikation gegeben, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Antiepilep-tika, besonders die des Phenobarbitals, unverzuglich vermindert werden. Falls die vo-rausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden beschleunigen den Abbau von Valproinsaure. Werden diese Arzneimittel abgesetzt, steigt die Valproinsaurekonzentration im Blut langsam an, so dass die Valproinsaurekonzentration im Serum uber einen Zeitraum von 4-6 Wochen nach Absetzen der Begleitmedikation kontrolliert werden muss. Die Tagesdosis von Valproat Chrono Winthrop® ist gegebenenfalls zu vermindern.

Die Serumkonzentration (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 mg Valproin-saure/l nicht uberschreiten.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hypoproteinamie muss der Anstieg an freier Valproinsaure im Serum in Betracht gezogen und die Dosis gegebenenfalls reduziert werden. Entscheidend fur eine Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild sein, da eine Bestimmung der Valproinsauregesamtkonzentration im Serum zu falschen Schlussfolgerungen fuhren kann (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Die Retardtabletten Valproat Chrono Winthrop® sollten moglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nuchtern) unzerkaut mit reichlich Flussigkeit (z. B. einem Glas Wasser, jedoch nicht mit kohlensaurehaltigem Mineralwasser) eingenommen werden.

Dauer der Anwendung

Die antiepileptische Therapie und die Therapie manischer Episoden bei bipolaren Sto-rungen sind grundsatzlich Langzeittherapien.

Uber die Behandlungsdauer und das Absetzen von Valproat Chrono Winthrop® sollte im Einzelfall ein Facharzt entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation bei der Behandlung von Epilepsien fruhestens nach zwei- bis dreijahriger Anfallsfreiheit zu erwagen.

Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisreduktion uber ein bis zwei Jahre erfolgen, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte. Bei Kindern kann bei der Dosisreduktion das Entwachsen der Dosis pro kg Korpergewicht berucksichtigt werden.

Die Erfahrungen mit Valproat Chrono Winthrop® in der Langzeitanwendung sind, be-sonders bei Kindern unter 6 Jahren, begrenzt.

Gelegentlich konnen die Bestandteile der Retardtabletten als weiBer Ruckstand sichtbar im Stuhl wieder erscheinen. Dies bedeutet aber keine Beeintrachtigung der Wirkung des Arzneimittels, da der Wirkstoff im Laufe der Darmpassage aus dem Tablettengerust (Matrix) herausgelost wird.

4.3    Gegenanzeigen

Valproat Chrono Winthrop® darf nicht angewendet werden bei:

-    Uberempfindlichkeit gegen valproinsaurehaltige Arzneimittel oder die sonstigen Bestandteile des Arzneimittels (siehe Abschnitt 6.1),

-    Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese sowie manifesten schwerwiegenden Leber- und Pankreasfunktionsstorungen,

-    Leberfunktionsstorungen mit todlichem Ausgang wahrend einer Valproinsaurethera-pie bei Geschwistern,

-    hepatischer Porphyrie,

-    Blutgerinnungsstorungen.

4.4    Besondere Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen fur die Anwendung Warnhinweise

Gelegentlich sind schwere Schadigungen der Leber, selten Schadigungen des Pan-kreas beobachtet worden. Am haufigsten betroffen sind Sauglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfallen leiden. Das Risiko einer Leber- oder Pankreasschadigung ist insbesondere bei Kombinationsbehandlung mit mehreren An-tiepileptika oder wenn zusatzlich eine Hirnschadigung, mentale Retardierung und/oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung oder degenerative Erkrankung vorliegen, er-hoht. Bei diesen Patienten sollte die Anwendung der Valproinsaure mit besonderer Vor-sicht und als Monotherapie erfolgen.

Leberschaden wurden in der Mehrzahl der Falle innerhalb der ersten 6 Monate der The-rapie beobachtet, insbesondere zwischen der 2. und 12. Woche. Bei Kindern uber 3 Jahre und vor allem jenseits des 10. Lebensjahres nimmt die Haufigkeit der Er-krankungen betrachtlich ab.

Der Verlauf dieser Erkrankungen kann letal sein. Ein gemeinsames Auftreten von Hepatitis und Pankreatitis erhoht das Risiko eines letalen Verlaufs.

Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschadigung

Schwerwiegenden oder todlichen Leber- und/oder Pankreasschadigungen konnen un-spezifische Symptome vorausgehen, die meistens plotzlich auftreten, wie erneutes Auftreten oder Zunahme der Haufigkeit bzw. der Schwere von epileptischen Anfallen, Be-wusstseinsstorungen mit Verwirrtheit, Unruhe, Bewegungsstorungen, korperliches Un-wohlsein und Schwachegefuhl, Appetitverlust, Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valproinsaure, Ubelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Lethar-gie, Schlafrigkeit und, insbesondere bei Leberschadigung, auffallig haufig Hamatome, Nasenbluten sowie unterschiedlich lokalisierte oder generalisierte Odeme. Hinsichtlich dieser Anzeichen sollten Patienten, vor allem Sauglinge und Kleinkinder, arztlich eng-maschig uberwacht werden.

Sind die oben erwahnten Beschwerden anhaltend oder schwerwiegend, so sind neben einer grundlichen Untersuchung auch entsprechende Laboruntersuchungen (siehe un-ten „Ma&nahmen zur Fruherkennung") vorzunehmen. Da jedoch die Blutwerte bei Er-krankung nicht in alien Fallen auffallig sein mussen, sollte der behandelnde Arzt sich nicht ausschlieRlich auf veranderte Blutwerte verlassen. Insbesondere zu Beginn der Behandlung konnen in Einzelfallen Werte der Leberenzyme auch unabhangig von einer Leberfunktionsstorung vorubergehend erhoht sein. Deshalb sind stets Anamnese und klinisches Bild von entscheidender Bedeutung fur die Beurteilung.

Falls zusatzlich begleitend Salicylate eingenommen werden, sollten diese als Vor-sichtsmaRnahme abgesetzt werden, da sie uber denselben Weg wie Valproinsaure me-tabolisiert werden.

MaRnahmen zur Fruherkennung einer Leberschadigung und/oder Pankreasschadigung Vor Behandlungsbeginn sind eine ausfuhrliche Anamnese, insbesondere hinsichtlich Stoffwechselstorungen, Hepatopathien, Pankreasaffektionen und Gerinnungsstorungen beim Patienten und in der Familie, klinische und laborchemische Untersuchungen (z. B. PTT, Fibrinogen, Gerinnungsfaktoren, INR, GesamteiweiR, Bestimmung von Blutbild mit Thrombozyten, Bilirubin, SGOT, SGPT, Gamma-GT, Lipase, Alpha-Amylase im Blut, Blutzucker) durchzufuhren.

Vier Wochen nach Behandlungsbeginn sollte eine laborchemische Kontrolle mit Bestimmung der Gerinnungsparameter wie INR und PTT, SGOT, SGPT, Bilirubin und Amylase durchgefuhrt werden.

Bei klinisch unauffalligen Kindern sollten das Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT, bei jeder zweiten arztlichen Untersuchung auRerdem die Gerinnungsparameter, bestimmt werden.

Bei klinisch unauffalligen Patienten mit krankhaft erhohten 4-Wochen-Werten sollte eine Verlaufskontrolle drei Mal im Abstand von maximal 2 Wochen, dann ein Mal pro Monat bis zum 6. Behandlungsmonat durchgefuhrt werden.

Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen sind im ersten Halb-jahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborparameter sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn anzuraten.

Nach 12-monatiger Therapie ohne Auffalligkeiten sind nur noch 2-3 arztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich.

Eltern sind auf mogliche Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschadigung hinzuwei-sen (siehe „Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschadigung") und angehalten, bei klinischen Auffalligkeiten unabhangig von diesem Zeitplan sofort den behandelnden Arzt zu informieren.

Ein sofortiger Therapieabbruch ist zu erwagen bei:

nicht erklarbarer Storung des Allgemeinbefindens, klinischen Zeichen einer Leber- oder Pankreasaffektion oder Blutungsneigung, mehr als 2- bis 3facher Erhohung der Leber-transaminasen auch ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion durch evtl. Begleitmedika-tion bedenken), leichter (eineinhalb- bis zweifacher) Erhohung der Lebertransaminasen bei gleichzeitigem, akut fieberhaftem Infekt, ausgepragter Storung des Gerinnungssta-tus.

Frauen im gebarfahigen Alter (siehe auch Abschnitt 4.6)

Dieses Arzneimittel sollte nicht von Frauen im gebarfahigen Alter verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (z. B. in Situationen, in denen andere Behand-lungen unwirksam sind oder nicht vertragen werden). Diese Abwagung soll vor der ersten Verschreibung von Valproat Chrono Winthrop® vorgenommen werden oder wenn Frauen im gebarfahigen Alter eine Schwangerschaft planen. Frauen im gebarfahigen Alter mussen wahrend der Behandlung eine wirksame Verhutungsmethode anwenden.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Uber suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit An-tiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Me-taanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhohtes Risiko fur das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus fur die Auslosung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt, und die verfugbaren Daten schlieBen die Moglichkeit eines erhohten Risikos bei der Einnahme von Valproinsaure nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen uberwacht und eine geeignete Behandlung in Erwagung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen fur Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Carbapeneme

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsaure/Valproaten und Carbapenemen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Wahrend der Behandlung mit Valproat sollte Alkohol vermieden werden.

Valproat Chrono Winthrop® darf nicht angewendet werden zur Migraneprophylaxe (siehe auch Abschnitt 4.6).

Eine Retardtablette Valproat Chrono Winthrop® 300 mg enthalt 1,2 mmol (27,6 mg) Natrium. Eine Retardtablette Valproat Chrono Winthrop® 500 mg enthalt 2 mmol (46,1 mg) Natrium. Dies ist zu berucksichtigen bei Personen unter natriumkontrollierter (natrium-armer/kochsalzarmer) Diat.

VorsichtsmaBnahmen

Metabolische Erkrankungen, insbesondere angeborene Enzymopathien Unter der Behandlung mit valproinsaurehaltigen Praparaten kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonamie) kommen. Deshalb sind beim Auftreten von Symptomen wie Apathie, Somnolenz, Erbrechen, Hypotension sowie bei der Zunahme der Anfallsfrequenz die Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsaure zu bestimmen; ggf. ist die Dosis des Praparates zu reduzieren.

Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Storung des Harnstoffzyklus sollte bereits vor Beginn einer Valproinsauretherapie eine genaue Abklarung eventueller Stoffwechselabweichungen erfolgen, um das Auftreten einer Hyperammonamie zu ver-meiden.

Patienten mit einem bestehenden Carnitin-Palmitoyl-Transferase-(CPT-)N-Mangel sollten auf das erhohte Risiko einer Rhabdomyolyse unter der Behandlung mit Valproinsaure hingewiesen werden.

Knochenmarkschadigung

Patienten mit einer vorausgegangenen Knochenmarkschadigung mussen streng uberwacht werden.

Reaktionen des Immunsystems

Obwohl Storungen des Immunsystems wahrend der Anwendung von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln nur selten beobachtet wurden, sollen diese bei Patienten mit einem systemischen Lupus erythematodes nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung angewendet werden.

Niereninsuffizienz und Hypoproteinamie

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Hypoproteinamie muss der Anstieg an freier Valproinsaure im Serum in Betracht gezogen und die Dosis entsprechend reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Da die Uberwachung der Plasmakonzentration allein irre-fúhrend sein kann, sollte die Dosisanpassung entsprechend dem klinischen Bild erfol-gen.

Weitere Vorsichtshinweise

Zu beachten ist, dass zu Beginn einer Valproinsaurebehandlung, ahnlich wie bei ande-ren Antiepileptika, eine passagere Transaminasenerhohung ohne klinische Symptome auftreten kann. In diesen Fallen werden weitergehende Laboruntersuchungen (inkl.

INR) empfohlen. Selten kann auch eine harmlose, meist vorúbergehende Ubelkeit, manchmal auch mit Erbrechen und Appetitlosigkeit, auftreten, die sich von selbst oder bei einer Verminderung der Dosis wieder zurúckbildet.

Vor einem operativen Eingriff und im Fall von Verletzungen oder spontanen Blutungen ist der Gerinnungsstatus (inkl. Blutbild mit Thrombozyten, Blutungszeit und Gerinnungs-parametern) zu úberprúfen.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten wird eine engmaschige Kon-trolle des INR-Wertes empfohlen.

Bei der Beobachtung nicht dosisabhangiger Nebenwirkungen ist das Absetzen des Arz-neimittels angezeigt.

Patienten sollen auf eine mogliche Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung hin-gewiesen werden. Geeignete MaBnahmen zur Gewichtskontrolle sind zu ergreifen.

Anwendung bei Kindern:

Bei Kindern unter 3 Jahren wird im Falle einer Behandlung mit Valproat Chrono Winthrop® eine Monotherapie empfohlen. Dabei ist vor Beginn der Therapie der poten-zielle Nutzen gegenúber den moglichen Risiken wie Leberschadigungen oder Pankreati-tis abzuwagen (siehe „Warnhinweise").

Auf Grund des Risikos von Leberschadigungen sollte die gleichzeitige Einnahme mit Salicylaten bei Kindern unter 12 Jahren unterbleiben (siehe auch Abschnitt 4.5).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Valproinsaure

Enzyminduzierende Antiepileptika wie Phenobarbital, Primidon, Phenytoin und Carbamazepin erniedrigen die Valproinsaureserumspiegel und vermindern dadurch die Wirkung. Im Falle einer kombinierten Therapie sollte die Dosierung unter Berúcksichti-gung der klinischen Wirksamkeit und des Serumspiegels angepasst werden.

Mefloquin verstarkt den Abbau von Valproinsaure und besitzt auBerdem potenziell krampfauslosende Wirkungen. Eine gleichzeitige Anwendung kann daher zu epilepti-schen Anfallen fúhren.

Ein Absinken der Serumkonzentrationen von Valproinsaure wurde beschrieben, wenn gleichzeitig Carbapeneme angewendet wurden, was zu einer 60- bis 100%igen Sen-kung der Valproinsaurespiegel in etwa 2 Tagen fúhrte. Auf Grund des raschen Eintritts und des AusmaBes des Absinkens werden die Folgen einer Wechselwirkung zwischen Valproinsaure und Carbapenemen bei Patienten, die stabil auf Valproinsaure eingestellt sind, als nicht kontrollierbar angesehen und eine gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die Behandlung mit diesen Antibiotika nicht vermieden werden kann, sollte der Blutspiegel von Valproinsaure eng uberwacht werden.

Die Valproinsaurekonzentration im Serum kann durch gleichzeitige Gabe von Cimetidin oder Erythromycin, als Folge einer verminderten Verstoffwechslung in der Leber, erhoht werden.

Durch gleichzeitige Gabe von Fluoxetin kann die Valproinsaurekonzentration im Serum ebenfalls erhoht werden; es sind jedoch auch Falle beschrieben, in denen sie erniedrigt wurde.

Felbamat erniedrigt die Ausscheidung von Valproinsaure um 22 % bis 50 % und erhoht demzufolge dosisabhangig die Serumkonzentration der Valproinsaure. Der Valproat-spiegel sollte uberwacht werden.

Arzneimittel mit einer hohen Bindung an Plasmaproteine, wie z. B. Acetylsalicylsaure, konnen die Valproinsaure kompetitiv aus ihrer Proteinbindung verdrangen und die Kon-zentration freier Valproinsaure im Serum erhohen.

Die gleichzeitige Gabe von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Acetylsalicylsaure sollte bei fieberhaften Erkrankungen bei Sauglingen und Kindern unterbleiben und bei Jugendlichen nur auf ausdruckliche arztliche Anweisung erfolgen.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten wird eine engmaschige Kon-trolle des INR-Wertes empfohlen.

Rifampicin kann den Valproinsaureserumspiegel erniedrigen, was zu einem fehlenden therapeutischen Effekt fuhrt. Daher kann bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin eine Dosisanpassung von Valproinsaure notwendig sein.

Auswirkungen von Valproinsaure auf andere Arzneimittel

Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Erhohung der Phenobarbitalkonzentration durch Valproinsaure, was sich in einer starken Sedierung (besonders bei Kindern) au-Bern kann. Falls diese auftritt, muss die Phenobarbital- bzw. Primidondosis erniedrigt werden (Primidon wird z. T. zu Phenobarbital metabolisiert). Deshalb ist insbesondere innerhalb der ersten 15 Tage einer Kombinationstherapie eine sorgfaltige Uberwachung empfehlenswert.

Bei bestehender Therapie mit Phenytoin kann durch die zusatzliche Gabe oder eine Dosiserhohung von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln die Menge von freiem Phenytoin ansteigen (Konzentration des nicht eiweiBgebundenen wirksamen Anteils), ohne dass der Serumspiegel des Gesamtphenytoins erhoht ist. Dadurch kann das Risiko fur das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschadigung, erhoht werden (siehe Abschnitt 4.8). Daher wird ein klinisches Monitoring empfohlen; wenn Phenytoin-plasmakonzentrationen erhoben werden, sollte die freie Form bestimmt werden.

In der Kombinationstherapie Carbamazepin und Valproinsaure wurden Symptome beschrieben, die moglicherweise auf die Potenzierung des toxischen Effektes von Carbamazepin durch Valproinsaure zuruckzufuhren sind. Klinisches Monitoring ist insbesondere zu Beginn der Kombinationstherapie angezeigt; die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden.

Valproinsaure hemmt den Metabolismus von Lamotrigin und erhoht dessen durch-schnittliche Halbwertszeit auf fast das Doppelte. Bei einer Kombination von Lamotrigin und valproinsaurehaltigen Arzneimitteln kann das Risiko von Hautreaktionen erhoht sein, einzelne Falle schwerer Hautreaktionen wurden berichtet, die innerhalb von 6 Wo-chen nach Beginn einer Kombinationstherapie auftraten und sich teilweise nach Abset-zen der Medikation oder erst nach entsprechender Behandlung zuruckbildeten. Es wird daher eine klinische Uberwachung empfohlen, und die Dosierung von Lamotrigin sollte gegebenenfalls angepasst werden (Reduktion der Lamotrigindosierung).

Valproinsaure kann die durchschnittliche Felbamatclearance um bis zu 16 % reduzie-ren.

In Kombination mit Benzodiazepinen, Barbituraten sowie Neuroleptika, MAO-Hemmern und Antidepressiva kann Valproinsaure die zentraldampfende Wirkung die-ser Arzneimittel verstarken. Bei entsprechenden Kombinationen sollten die Patienten sorgfaltig beobachtet und die Dosierungen ggf. angepasst werden.

Valproat Chrono Winthrop® hat keinen Effekt auf den Lithiumserumspiegel.

Auch der Metabolismus und die Proteinbindung von anderen Wirkstoffen wie Codein werden beeinflusst.

Valproinsaure erhoht moglicherweise die Serumkonzentration von Zidovudin, was zu einem Ansteigen der Toxizitat von Zidovudin fuhren kann.

Bei gleichzeitiger Einnahme von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Antikoagulan-zien oder Antiaggreganzien kann es zu erhohter Blutungsneigung kommen. Deshalb werden bei gleichzeitiger Anwendung regelma&ige Kontrollen der Blutgerinnungswerte (siehe Abschnitt 4.4) empfohlen.

Valproat verdrangt bei gesunden Probanden Diazepam aus der Plasmaalbuminbindung und hemmt seinen Metabolismus. Bei einer Kombinationsbehandlung kann die Konzent-ration von ungebundenem Diazepam erhoht sowie die Plasmaclearance und das Vertei-lungsvolumen der freien Diazepamfraktion (um 25 %; 20 %) reduziert sein. Die Halb-wertszeit bleibt jedoch unverandert.

Die gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Lorazepam hatte bei Gesunden eine Er-niedrigung der Plasmaclearance von Lorazepam um bis 40 % zur Folge.

Der Serumspiegel von Phenytoin bei Kindern kann nach gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam und Valproinsaure erhoht werden.

Sonstige Wechselwirkungen

Es wird darauf hingewiesen, dass potenziell hepatotoxische Arzneimittel sowie auch Alkohol die Lebertoxizitat von Valproinsaure verstarken konnen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Valproinsaure und Topiramat ist uber Enzephalopathie und/oder einen Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonamie) berichtet worden. Patienten, die mit diesen beiden Arzneistoffen behandelt werden, sollten sorgfaltig hinsichtlich Anzeichen fur eine hyperammonamische Enzephalopathie uberwacht werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproinsaure und Quetiapin kann das Risiko einer Neutropenie/Leukopenie erhoht sein.

Die Wirkung von empfangnisverhutenden Hormonpraparaten („Pille") wird durch Valproinsaure nicht vermindert, da Valproinsaure keine enzyminduzierende Wirkung besitzt.

Da Valproinsaure teilweise zu Ketonkorpern metabolisiert wird, sollte bei Diabetikem mit Verdacht auf Ketoazidose eine mogliche falsch positive Reaktion eines Tests auf Ke-tonkorperausscheidung berucksichtigt werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam trat bei Patienten mit Anfallen vom Absence-Typ in der Vorgeschichte ein Absence-Status auf.

Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Storung trat bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsaure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Katato-nie auf.

Die Bioverfugbarkeit von Natriumvalproat/Valproinsaure in der Retardformulierung wird durch die gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht signifikant beeinflusst.

4.6 Fertilitat, Schwangerschaft und Stillzeit

Dieses Arzneimittel sollte nicht wahrend der Schwangerschaft und von Frauen im gebarfahigen Alter verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (z. B. in Si-tuationen, in denen andere Behandlungen unwirksam sind oder nicht vertragen werden). Frauen im gebarfahigen Alter mussen wahrend der Behandlung eine wirksame Verhu-tungsmethode anwenden.

Risiken, welche mit epileptischen Anfallen verbunden sind

Wahrend der Schwangerschaft auftretende tonisch-klonische Anfalle und Status epilep-ticus, verbunden mit Hypoxie, stellen an sich ein Risiko dar, welches zum Tod der Mutter und des Ungeborenen fuhren kann.

Risiken, die mit Valproinsaure in Verbindung gebracht werden Teratogene Effekte wurden in Mausen, Ratten und Kaninchen gezeigt.

Die verfugbaren Daten zu Kindern von mit Valproinsaure behandelten Muttern weisen im Vergleich zu anderen Antiepileptika auf eine erhohte Rate leichter oder schwerwie-gender Fehlbildungen, wie Neuralrohrdefekte, kraniofaziale Missbildungen, Missbildun-gen der Extremitaten und des Herz-Kreislauf-Systems, Hypospadie sowie Mehrfach-anomalien der verschiedenen Organsysteme, hin.

Einige Daten weisen auf die Moglichkeit eines Zusammenhangs zwischen der intraute-rinen Valproatexposition und dem Risiko von Entwicklungsverzogerungen, insbesondere des verbalen IQ, hin. Die Entwicklungsverzogerungen sind oft mit Fehlbildungen und/oder Dysmorphien assoziiert. Generell ist es jedoch schwierig, einen Kausalzu-sammenhang angesichts weiterer moglicher Risikofaktoren wie niedriger elterlicher IQ, andere genetische, soziale sowie Umweltfaktoren, mangelhafte Kontrolle der mutterli-chen Epilepsie wahrend der Schwangerschaft herzustellen.

Storungen des autistischen Formenkreises wurden ebenfalls nach intrauteriner Valproatexposition bei Kindern berichtet.

Beide, Valproat-Monotherapie und die Kombinationstherapie mit Valproat, sind mit ab-normem Schwangerschaftsausgang verbunden. Untersuchungsergebnisse lassen ver-muten, dass das Risiko eines abnormen Schwangerschaftsausgangs im Falle einer an-tiepileptischen Kombinationstherapie mit Valproat gegenuber einer Valproat-Mono-therapie zusatzlich erhoht ist.

Vorgehensweise bei Frauen im gebarfahigen Alter und Schwangerschaft Bevor eine Behandlung mit Valproinsaure bei Frauen im gebarfahigen Alter, die an Epilepsie jeglicher Form leiden, begonnen wird, sollte der Rat eines Facharztes eingeholt

werden. Die Frauen sollten uber die Risiken und den Nutzen der Anwendung von Val-proat wahrend der Schwangerschaft informiert und auf die Notwendigkeit von Planung und Uberwachung einer Schwangerschaft hingewiesen werden.

Bei der Planung einer Schwangerschaft unter einer bestehenden Valproinsauretherapie sollte erneut wegen der potenziellen Risiken fur den Fotus der Nutzen einer Anwendung gegen die Risiken abgewogen werden. Wenn die Behandlung mit Valproat als notwen-dig erachtet wird, sollten die im Weiteren beschriebenen VorsichtsmaBnahmen beruck-sichtigt werden, um das potenzielle teratogene Risiko zu minimieren.

Im Falle einer Einnahme des Arzneimittels zur Behandlung manischer Episoden bei bipolaren Storungen sollte bei der Planung einer Schwangerschaft unter Umstanden ein Beenden der Valproinsaurebehandlung in Erwagung gezogen werden. Auch hier ist jedoch der Nutzen gegenuber den Risiken abzuwagen.

Eine fruhzeitige Folsauresubstitution (5 mg/Tag) sollte wahrend der Schwangerschaft, moglichst jedoch schon bei der Planung einer Schwangerschaft bzw. vor Konzeption, durchgefuhrt werden, um das Risiko von Neuralrohrdefekten zu vermindern.

Valproinsaure passiert die Plazenta und erreicht im fetalen Serum hohere Konzentratio-nen als im maternalen Serum.

Trotz der moglichen Risiken sollte die Behandlung mit Valproat wahrend der Schwangerschaft nicht ohne arztliche Zustimmung unterbrochen werden, da ein plotzlicher The-rapieabbruch bzw. eine unkontrollierte Verminderung der Dosis zu epileptischen Anfal-len fuhren konnen, welche ernste Konsequenzen fur beide, die Mutter und den Fotus, haben konnten. Falls valproinsaurehaltige Arzneimittel unverzichtbar sind, sollten diese in der Schwangerschaft, besonders im ersten Trimenon, in der niedrigsten anfallskon-trollierenden Dosis angewendet werden. Eine Kombination mit anderen Antiepileptika erhoht das Fehlbildungsrisiko. Deshalb sollte Valproinsaure, wenn moglich, als Mono-therapie angewendet werden.

Da Fehlbildungen mit grower Wahrscheinlichkeit durch Spitzenkonzentrationen im Serum ausgelost werden, sollte bei Kinderwunsch, auf jeden Fall jedoch zwischen dem 20. und 40. Tag nach der Konzeption, die Tagesdosis in mehreren kleinen Dosen uber den Tag verteilt eingenommen werden. Die Verabreichung von Valproinsaure in einer Re-tardformulierung ist gegebenenfalls einer anderen Darreichungsform vorzuziehen.

Zusatzlich sollte eine regelmaBige Kontrolle der Serumkonzentration der Valproinsaure vorgenommen werden, da offenbar bei gleich bleibender Dosierung die Serumkonzent-rationen im Verlauf der Schwangerschaft erheblichen Veranderungen unterliegen konnen. Nach einer ungefahr gleich bleibenden Konzentration der freien Valproinsaure im ersten und zweiten Trimenon wurde ein Anstieg im dritten Trimenon bis zum Geburts-termin auf das Dreifache beobachtet.

Pranataldiagnostische MaBnahmen (Ultraschall und Alpha-Fetoproteinbestimmung) zur Fruherkennung moglicher Schadigungen, wie Neuralrohrdefekte oder anderer Fehlbil-dungen, werden empfohlen.

Risiken fur Neugeborene

Es liegen Fallberichte uber eine Storung der Blutgerinnung (hamorrhagisches Syndrom) bei Neugeborenen vor, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft mit Valproinsaure behandelt worden waren. Dieses Syndrom ist auf eine Thrombozytopenie, eine Hypo-fibrinogenamie und/oder eine Abnahme der Gerinnungsfaktoren zuruckzufuhren. Auch von Todesfallen durch volliges Fehlen von Fibrin ist berichtet worden. Dennoch muss dieses Syndrom von einem Abfall Vitamin-K-abhangiger Gerinnungsfaktoren, der durch

Enzyminduktoren, wie z. B. Phenobarbital, verursacht wird, unterschieden werden. Da-her sollten Blutplattchen, Fibrinogenspiegel und Gerinnungsfaktoren bei Neugeborenen untersucht und Gerinnungstests durchgefuhrt werden.

Entzugserscheinungen (insbesondere Agitiertheit, Reizbarkeit, Ubererregbarkeit, Ner-vositat, Hyperkinesie, Tonusstorungen, Tremor, Krampfe und Storungen bei der Nah-rungsaufnahme) konnen bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend des letzten Tri-menons der Schwangerschaft valproinsaurehaltige Arzneimittel erhielten, vorkommen.

Es wurden Falle von Hypoglykamien bei Neugeborenen berichtet, deren Mutter wahrend des dritten Trimenons der Schwangerschaft Valproat eingenommen hatten.

Falle von Hypothyreose sind bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft Valproat eingenommen hatten, beschrieben worden.

Stillzeit

Valproinsaure tritt in geringer Menge (1-10 % des mutterlichen Serumspiegels) in die Muttermilch uber. Auf Basis von Literaturdaten und klinischen Erfahrungen kann das Stillen in Betracht gezogen werden. Das Sicherheitsprofil von Valproat Chrono Winthrop® und insbesondere mogliche hamatologische Risiken mussen jedoch beruck-sichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Zu Beginn einer Therapie mit Valproat Chrono Winthrop®, bei hoherer Dosierung und/oder in Kombination mit am Zentralnervensystem wirkenden Arzneimitteln konnen zentralnervose Wirkungen, wie z. B. Schlafrigkeit und/oder Verwirrtheit, das Reaktions-vermogen so weit verandern, dass - unabhangig von der Auswirkung des behandelten Grundleidens - die Fahigkeit zur aktiven Teilnahme am StraBenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeintrachtigt wird. Dies gilt in verstarktem MaBe bei gleichzeiti-gem Alkoholgenuss.

4.8    Nebenwirkungen

Bei den Haufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grun-de gelegt:

Sehr haufig (> 1/10)

Haufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar)

Gutartige, bosartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Selten: myelodysplastisches Syndrom.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Haufig: Anamie, Thrombozytopenie (siehe Abschnitt 4.4) oder Leukopenie, die sich oft unter Beibehalten der Medikation, aber immer nach Absetzen von Valproinsaure voll-standig zuruckbildet.

Gelegentlich: Panzytopenie

Selten: Beeintrachtigung der Knochenmarkfunktion einschlieBlich Aplasie der roten Zell-linie, Agranulozytose, makrozytarer Anamie, Makrozytose, Lymphopenie, Neutropenie.

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Syndrom der inadáquaten ADH-Sekretion (SIADH), Hyperandrogenismus (Hirsutismus, Virilismus, Akne, Haarausfall mit dem bei Mannern typischen Erschei-nungsbild und/oder erhóhte Androgenspiegel).

Selten: Hypothyreose.

Stoffwechsel- und Ernáhrungsstórungen

Sehr háufig: Hyperammonámie (siehe Abschnitt 4.4).

Es kann eine isolierte und má&ig ausgeprágte Hyperammonámie ohne Veránderung der Leberfunktionsparameter auftreten, die keinen Therapieabbruch erfordert. Zusátz-lich sind jedoch Fálle berichtet, bei denen neurologische Symptome auftreten. In diesen Fállen sollten weitere Untersuchungen erfolgen.

Háufig: Gewichtszunahme (Risikofaktor fur polyzystisch-ovarielles Syndrom, daher sorgfáltige Uberwachung nótig, siehe Abschnitt 4.4) oder -abnahme, erhóhter Appetit oder auch Appetitlosigkeit, Hyponatriámie.

Psychiatrische Erkrankungen

Háufig: Verwirrtheitszustánde, Halluzinationen, Aggression*, Agitiertheit*, Aufmerksam-keitsstórungen*.

Gelegentlich: Reizbarkeit, Hyperaktivitát.

Selten: abnormales Verhalten*, psychomotorische Hyperaktivitát*, Lernschwáche*.

*Diese Nebenwirkungen wurden hauptsáchlich bei Kindern beobachtet.

Erkrankungen des Nervensystems Sehr háufig: Tremor.

Háufig: extrapyramidale Stórungen (z. T. irreversibel), Stupor*, Schláfrigkeit, Parásthe-sien, Konvulsionen*, eingeschránktes Erinnerungsvermógen, Kopfschmerzen und Nystagmus.

Gelegentlich: Koma*, Enzephalopathie*, Lethargie* (siehe unten), reversibles Parkin-son-Syndrom, Spastizitát und Ataxie.

Gelegentlich wurde kurz nach Anwendung von valproinsáurehaltigen Arzneimitteln eine Enzephalopathie beobachtet, deren Pathogenese nicht geklárt ist und die nach Abset-zen des Arzneimittels reversibel ist. Dabei wurden in einigen Fállen erhóhte Ammoniak-spiegel sowie bei Kombinationstherapie mit Phenobarbital ein Anstieg des Phenobar-bitalspiegels beschrieben.

Selten: reversible Demenz, vergesellschaftet mit reversibler zerebraler Atrophie, kogniti-ve Stórungen.

Selten wurde, vor allem bei hóherer Dosierung oder in Kombinationstherapie mit ande-ren Antiepileptika, auch uber chronische Enzephalopathien mit neurologischer Sympto-matik sowie Stórungen hóherer kortikaler Funktionen berichtet, deren Pathogenese ebenfalls nicht ausreichend geklárt wurde.

Háufigkeit nicht bekannt: Sedierung.

*Es wurden Fálle von Stupor und Lethargie bis hin zum transienten Ko-ma/Hirnschádigung (Enzephalopathie) berichtet, die zum Teil mit einer erhóhten Anfalls-frequenz verbunden waren und deren Symptomatik sich bei Reduktion der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels zuruckbildete. Die Mehrzahl dieser Fálle trat bei einer Kombinationstherapie (insbesondere mit Phenobarbital oder Topiramat) oder nach einer ra-schen Dosiserhóhung auf.

Bei einer Langzeittherapie mit Valproat Chrono Winthrop® zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Phenytoin, kann es zu Zeichen einer Hirnschádigung (Enzephalopathie) kommen: vermehrte Krampfanfálle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskel-schwáche (muskuláre Hypotonie) und schwere Allgemeinveránderungen im EEG.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Háufig: Taubheit (z. T. irreversibel). Háufigkeit nicht bekannt: Tinnitus.

GefáRerkrankungen

Haufig: Blutungen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).

Gelegentlich: Vaskulitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich: Pleuraerguss.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr háufig: Ubelkeit.

Háufig: Erbrechen, Zahnfleischerkrankung (hauptsáchlich Gingivahyperplasie), Stomatitis, Diarrho, besonders zu Beginn der Behandlung, Oberbauchbeschwerden, die sich gewohnlich trotz Beibehaltens der Therapie nach wenigen Tagen zuruckbildeten. Gelegentlich: Schádigung der Bauchspeicheldruse, teilweise mit todlichem Verlauf (siehe Abschnitt 4.4), Hypersalivation (besonders zu Beginn der Behandlung).

Leber- und Gallenerkrankungen

Háufig: dosisunabhángig auftretende, schwerwiegende (bis todlich verlaufende) Leber-schádigungen. Bei Kindern, besonders in der Kombinationstherapie mit anderen An-tiepileptika, ist das Risiko der Leberschádigung deutlich erhoht (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Háufig: Uberempfindlichkeit, vorubergehender und/oder dosisabhángier Haarausfall. Gelegentlich: Angioodem, Hautausschlag, Veránderungen der Haare (wie z. B. verán-derte Haarstruktur, Wechsel der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum).

Selten: toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Syndrom der Medikamentenreaktion mit Eosinophilie und systemischen Sympto-men (DRESS).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Es gibt Fallberichte uber die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteopo-rose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Valproinsáure uber eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, uber den Valproinsáure den Kno-chen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Selten: systemischer Lupus erythematodes, Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Niere und Harnwege Gelegentlich: Nierenversagen.

Selten: Enuresis, tubulointerstitielle Nephritis, reversibles Fanconi-Syndrom (metaboli-sche Azidose, Phosphaturie, Aminoazidurie, Glukosurie), der Mechanismus ist jedoch bis jetzt unklar.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdruse Háufig: Dysmenorrho.

Gelegentlich: Amenorrho.

Selten: Unfruchtbarkeit bei Mánnern, erhohte Testosteronspiegel und polyzystische Ovarien.

Kongenitale, familiáre und genetische Erkrankungen (siehe Abschnitt 4.6).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich: Hypothermie, minderschwere periphere Odeme.

Untersuchungen

Selten: Valproinsaure kann zu einer erniedrigten Konzentration von mindestens einem Gerinnungsfaktor fuhren sowie die sekundare Phase der Plattchenaggregation hemmen und dadurch eine verlangerte Blutungszeit bedingen. Dies kann sich in veranderten Re-sultaten in Koagulationstests (wie verlangerte Prothrombinzeit, aktivierte partielle Thromboplastinzeit, Thrombinzeit oder INR, siehe Abschnitt 4.4 und 4.6) zeigen. Es kann zu einem Biotin/Biotinidase-Mangel kommen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grower Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche Uberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels. Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Uberdosierung

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation sollte an die Moglichkeit einer Mehrfachintoxika-tion, z. B. durch Einnahme mehrerer Arzneimittel, beispielsweise in suizidaler Absicht, gedacht werden.

Valproinsaure besitzt bei therapeutischen Serumspiegeln (Bereich 40-100 mg/l) eine relativ geringe Toxizitat. Sehr selten sind akute Intoxikationen mit Valproinsaure bei Serumspiegeln uber 100 mg/l bei Erwachsenen sowie bei Kindern vorgekommen. Einzel-falle akuter und chronischer Uberdosierungen mit todlichem Ausgang sind aus der Literatur bekannt.

Symptome der Intoxikation

Das Vergiftungsbild ist gekennzeichnet durch Verwirrtheitszustande, Sedation bis hin zum Koma, Muskelschwache und Hypo- bzw. Areflexie. Es wurden Miosis, respiratori-sche Storungen, metabolische Azidose, kardiovaskulare Storungen, Hypotension und Kreislaufkollaps/Schock beobachtet. Nach massiver Uberdosierung sind vereinzelt To-desfalle aufgetreten.

Hohe Serumspiegel riefen bei Erwachsenen wie bei Kindern abnorme neurologische Storungen, wie z. B. erhohte Anfallsneigung und Verhaltensanderungen, hervor. Falle von intrakranieller Drucksteigerung, verbunden mit zerebralem Odem, wurden berichtet.

Aufgrund des in der Valproatformulierung enthaltenen Natriumgehalts kann es bei Uberdosierung zu einer Hypernatriamie kommen.

Therapie bei Uberdosierung

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die klinischen MaBnahmen richten sich nach der Symptomatik. Die Gabe von Aktivkohle oder eine Magenspulung kann bis zu 12 Stunden nach Uberdosierung sinnvoll sein. Die Vitalfunktionen sollen uberwacht und ggf. unterstutzt werden.

Hamodialyse und forcierte Diurese konnen wirksam sein, um die nicht an Protein ge-bundene Valproinsaure im Blut zu entfernen. Die Peritonealdialyse ist wenig wirksam. Uber die Wirksamkeit der kompletten Plasmasubstitution und -transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund wird eine intensive internistische

Therapie ohne spezielle Detoxikationsverfahren, besonders bei Kindern, aber mit Kon-trolle der Serumkonzentration empfohlen.

Die intravenose Gabe von Naloxon zur Aufhellung der Bewusstseinstrubung ist in eini-gen Fallen als wirksam beschrieben worden. Im Falle von massiver Uberdosierung wur-den Hamodialyse und Hamoperfusion erfolgreich eingesetzt.

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.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika/Fettsaure-Derivate/Antipsychotika, ATC-Code: N03AG01/N05 AX.

Valproinsaure ist ein Antiepileptikum, das keine strukturelle Áhnlichkeit mit anderen an-tikonvulsiven Wirkstoffen zeigt. Als Wirkmechanismen von Valproinsaure werden eine Erhohung der GABA-mediierten Inhibition durch einen prasynaptischen Effekt auf den GABA-Metabolismus und/oder eine direkte postsynaptische Wirkung auf die lonenkana-lchen der neuronalen Membran angenommen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Nach oraler Gabe werden die Valproinsaure und ihr Natriumsalz im Gastrointestinaltrakt schnell und nahezu vollstandig resorbiert.

Der Zeitpunkt der maximalen Serumkonzentration hangt von der galenischen Darrei-chungsform ab:

Die maximale Serumkonzentration nach Einnahme einer Retardtablette Valproat Chro-no Winthrop® 500 mg wird innerhalb von 6,3 ± 0,95 Stunden erreicht.

Es besteht eine annahernd lineare Beziehung zwischen der Dosis von Valproat Chrono Winthrop® und der Serumkonzentration.

Der mittlere therapeutische Bereich der Serumkonzentration wird mit 50-100 mg/l an-gegeben. Oberhalb von 100 mg/l ist vermehrt mit Nebenwirkungen bis hin zur Intoxika-tion zu rechnen. Steady-State-Serumspiegel werden in der Regel innerhalb von 3-4 Ta-gen erreicht.

In der Zerebrospinalflussigkeit liegen die Valproinsaurekonzentrationen bei 10 % der jeweiligen Serumkonzentration.

Das Verteilungsvolumen ist altersabhangig und betragt in der Regel 0,13-0,23 l/kg KG, bei Jungeren 0,13-0,19 l/kg KG.

Valproinsaure wird zu 90-95 % an Plasmaproteine gebunden, vornehmlich an Albumin. Bei hoherer Dosierung nimmt die EiweiBbindung ab. Die Plasmaproteinbindung ist bei alteren Patienten sowie bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstorungen niedri-ger. In einer Studie wurden erhohte Werte freien Wirkstoffs (8,5 bis uber 20 %) bei Patienten mit signifikant verminderter Nierenfunktion beobachtet. Die Valproinsaure-gesamtkonzentration, bestehend aus freiem und proteingebundenem Anteil, kann bei Vorliegen einer Hypoproteinamie jedoch im Wesentlichen unverandert sein, sie kann aber auch auf Grund der vermehrten Metabolisierung des freien Anteils vermindert sein.

Metabolismus, Ausscheidung

Die Biotransformation erfolgt uber Glukuronidierung sowie p-(Beta-), w-(Omega-) und w-1-(Omega-1-)Oxidation. Etwa 20 % der applizierten Dosis treten nach renaler Exkre-tion als Ester-Glukuronid im Harn auf. Es existieren mehr als 20 Metaboliten, wobei die der Omega-Oxidation als hepatotoxisch angesehen werden. Weniger als 5 % der applizierten Dosis Valproinsaure erscheinen unverandert im Urin.

Hauptmetabolit ist die 3-Keto-Valproinsaure, die zu 3-60 % im Harn auftritt. Dieser Me-tabolit ist bei der Maus antikonvulsiv wirksam, beim Menschen ist die Wirkung noch nicht geklart.

Im Unterschied zu anderen Antiepileptika besitzt die Valproinsaure keinen Leberenzyme induzierenden Effekt und fordert somit die eigene Metabolisierung nicht.

Plasmaclearance, Plasmahalbwertszeit

Die Plasmaclearance betrug in einer Studie 12,7 ml/min bei Patienten mit Epilepsie, bei Gesunden liegt sie bei 5-10 ml/min, bei Einnahme enzyminduzierender Antiepileptika erhoht sie sich.

Die Plasmahalbwertszeit von Valproinsaure liegt bei gesunden Probanden bei 17,26 ± 1,72 Stunden.

Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln (z. B. Primidon, Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin) sinkt die Halbwertszeit auf Werte zwischen 4 und 9 Stunden, in Ab-hangigkeit von der Enzyminduktion. Neugeborene und Kinder bis zu 18 Monaten zeigen Plasmahalbwertszeiten zwischen 10 und 67 Stunden. Die langsten Halbwertszeiten wurden unmittelbar nach der Geburt beobachtet, oberhalb von 2 Monaten nahern sich die Werte denen von Erwachsenen.

Bei Leberkranken ist die Halbwertszeit verlangert. Im Falle von Uberdosierung wurden Halbwertszeiten von bis zu 30 Stunden beobachtet.

In der Schwangerschaft nimmt bei Zunahme des Verteilungsvolumens im dritten Tri-menon die hepatische und renale Clearance zu, mit einem moglichen Abfall der Serum-konzentration bei gleich hoher Dosierung.

Ferner ist zu beachten, dass sich im Verlauf der Schwangerschaft die Plasma-proteinbindung verandert und der freie (therapeutisch wirkende) Anteil der Valproinsaure zunehmen kann.

Ubergang in die Muttermilch

Valproinsaure geht in die Muttermilch uber. Im Steady State betragt die Konzentration in der Muttermilch bis ca. 10 % der Serumkonzentration.

Bioverfugbarkeit

Eine im Jahr 1985 durchgefuhrte Bioverfugbarkeitsuntersuchung an 12 gesunden Probanden (20-45 Jahre, m) ergab nach Einnahme von 2 Retardtabletten mit jeweils 333 mg Natriumvalproat und 145 mg Valproinsaure (entsprechend 500 mg Natriumval-proat) morgens gegenuber der Einnahme von je 1 magensaftresistenten Filmtablette mit 500 mg Natriumvalproat morgens und abends im Steady State (Tag 10):

Retardtabletten (ent-sprechend 1-mal 1000 mg Natriumval-proat/d)


Magensaftresistente Filmtabletten (2-mal 500 mg Natriumval-proat/d)


54,3 ± 16,0 pg/ml


Minimale Plasmakonzentration 44,7 ± 9,6 pg/ml (Cmin):

Maximale Plasmakonzentration    81,6 ± 15,8 jg/ml    95,2 ± 15,8 |jg/ml

(Cmax):

Zeitpunkt der maximalen Plas-    6,58 ± 2,23 h    3,08 ± 0,5 h

makonzentration (tmax):

Flache unter der Konzen-    1.486 ± 249 jgh/ml    1.572 ± 286 jgh/ml

trations-Zeit-Kurve (AUC):

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite.

5.3 Praklinische Daten zur Sicherheit

Akute T oxizitat

Untersuchungen zur akuten Toxizitat von Natriumvalproat an verschiedenen Tierarten haben LD50-Werte zwischen 1.200 und 1.600 mg/kg Korpergewicht nach oraler Gabe und zwischen 750 und 950 mg/kg Korpergewicht nach i. v. Gabe ergeben.

Chronische Toxizitat

In Untersuchungen zur chronischen Toxizitat wurden bei Dosierungen ab 250 mg/kg bei Ratten und ab 90 mg/kg bei Hunden eine Atrophie der Hoden (Degeneration des Ductus deferens und eine insuffiziente Spermatogenese) und Lungen- und Prostataverande-rungen festgestellt.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Mutagenitatstests an Bakterien sowie an Ratten und Mausen verliefen negativ. Langzeituntersuchungen wurden an Ratten und Mausen durchgefuhrt. Bei sehr hohen Dosen wurden vermehrt subkutane Fibrosarkome bei den mannlichen Ratten beobach-tet.

Reproduktionstoxizitát

Valproinsaureexposition im ersten und fruhen zweiten Trimenon der Schwangerschaft ist ursachlich assoziiert mit einem erhohten Risiko fur Neuralrohrdefekte (Spina bifida, Meningomyelozele u. a.), anderen „midline“-Defekten wie Hypospadie bei mannlichen Kindern, Skelettmissbildungen und Herzmissbildungen. Diese Missbildungen treten in ahnlicher Haufigkeit auch bei anderen Antiepileptika auf. Bilaterale Aplasie des Radius scheint ein seltener, aber spezifischer Effekt von Valproinsaure zu sein. Gleichzeitig ist die Einnahme von Valproinsaure in der Schwangerschaft mit der Zunahme von Anoma-lien wie fazialen Dysmorphien assoziiert, auch in Verbindung mit mentaler Retardierung, Finger-, Zehen- und Nagelanomalien.

HIV-Replikation

In einzelnen Studien hat sich in vitro ein stimulierender Effekt von Natriumvalproat auf die Replikation von HI-Viren gezeigt. Dieser In-vitro-Effekt ist gering ausgepragt und abhangig von den eingesetzten experimentellen Modellen und/oder individuellen Reak-tionen gegenuber Valproinsaure auf zellularer Ebene. Klinische Konsequenzen dieser Beobachtungen sind nicht bekannt. Unabhangig davon sollten diese Ergebnisse bei HIV-positiven Patienten, die Natriumvalproat erhalten, in die Bewertung von Ergebnis-sen der routinema&igen Bestimmung zur Virusbelastung einbezogen werden.

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.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg:

Hypromellose, Ethylcellulose, Saccharin-Natrium, Siliciumdioxid-Hydrat, Polyacrylat-Dispersion 30 %, Macrogol 6.000, Talkum, Titandioxid (E 171).

Valproat Chrono Winthrop® 500 mg:

Hypromellose, Ethylcellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Saccharin-Natrium, Silici-umdioxid-Hydrat, Polyacrylat-Dispersion 30 %, Macrogol 6.000, Talkum, Titandioxid (E 171).

6.2    Inkompatibilitaten

Es wird empfohlen, keine kohlensaurehaltigen Getranke wie Mineralwasser oder Áhnli-ches zum Einnehmen von Valproat Chrono Winthrop® zu verwenden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit betragt fur die Retardtabletten Valproat Chrono Winthrop® drei Jahre.

6.4    Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Aufbewahrung

Nicht uber 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5    Art und Inhalt des Behaltnisses

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg:

PA/Aluminium/PVC-Aluminium-Blisterpackungen mit:

50 teilbaren Retardtabletten zu 300 mg 100 teilbaren Retardtabletten zu 300 mg 200 teilbaren Retardtabletten zu 300 mg KP mit 500 teilbaren Retardtabletten zu 300 mg

Valproat Chrono Winthrop® 500 mg:

PA/Aluminium/PVC-Aluminium-Blisterpackungen mit:

50 teilbaren Retardtabletten zu 500 mg 100 teilbaren Retardtabletten zu 500 mg 200 teilbaren Retardtabletten zu 500 mg KP mit 500 teilbaren Retardtabletten zu 500 mg

6.6    Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG Winthrop Arzneimittel GmbH

65927 Frankfurt am Main Telefon: (01 80) 2 02 00 10*

Telefax: (01 80) 2 02 00 11*

Mitvertrieb

Zentiva Pharma GmbH 65927 Frankfurt am Main

8.    ZULASSUNGSNUMMERN

Valproat Chrono Winthrop® 300 mg: 55392.00.00 Valproat Chrono Winthrop® 500 mg: 55393.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

27.09.2005

10. STAND DER INFORMATION

Marz 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

*0,06 €/Anruf (dt. Festnetz); max. 0,42 €/min (Mobilfunk).

Mat. Nr.: 322797 21

Valproat Chrono Winthrop 500 mg Retardtabletten