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Valproat heumann 300 mg magensaftresistente tabletten



Gebrauchsinformation Valproat heumann 300 mg magensaftresistente tabletten

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Valproat Heumann 300 mg magensaftresistente Tabletten - ENR 2174427

DE pl

64000/065/09/8

GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FUR ANWENDER

Valproat Heumann 300 mg magensaftresistente Tabletten

Natriumvalproat

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusatzlichen Uberwachung. Dies ermoglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse uber die Sicherheit. Sie konnen dabei helfen, indem Sie jede auftretende Nebenwirkung melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende Abschnitt

4.

WARNHINWEIS

Wird Valproat wahrend der Schwangerschaft eingenommen, kann es beim Kind zu Geburtsfehlern und fruhkindlichen Entwicklungsstorungen kommen.

Wenn Sie eine Frau im gebarfahigen Alter sind, sollten Sie wahrend der Behandlung eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden.

Ihr Arzt wird dieses mit Ihnen besprechen, Sie sollten aber auch den in Abschnitt 2 dieser Packungsbeilage angegebenen Anweisungen folgen. Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein.


Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfaltig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthalt wichtige Informationen.

-    Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht mochten Sie diese spater nochmals lesen.

-    Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

-    Dieses Arzneimittel wurde Ihnen personlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

-    Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.


Was in dieser Packungsbeilage steht

1.    Was ist Valproat Heumann und wofur wird es angewendet?

2.    Was sollten Sie vor der Einnahme von Valproat Heumann beachten?

3.    Wie ist Valproat Heumann einzunehmen?

4.    Welche Nebenwirkungen sind moglich?

5.    Wie ist Valproat Heumann aufzubewahren?

6.    Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. WAS IST VALPROAT HEUMANN UND WOFUR WIRD ES ANGEWENDET?


Valproat Heumann ist ein Mittel zur Behandlung von Anfallsleiden (Antiepileptikum) bei Erwachsenen und Kindern.

Valproat Heumann wird angewendet zur Behandlung von:

-    Anfallen, die von beiden Gehirnhalften ausgehen (generalisierte Anfalle, z. B. Absencen, myoklonische und tonisch-klonische Anfalle)

-    Anfallen, die von einem umschriebenen Gebiet des Gehirns ausgehen (fokale Anfalle) und sich unter Umstanden auf beide Gehirnhalften ausbreiten (sekundar generalisierte Anfalle)

Valproat Heumann kann bei anderen Anfallsformen, z. B. Anfallen mit gemischter (komplexer) Symptomatik sowie bei Anfallen, die sich von einem umschriebenen Hirngebiet auf beide Hirnhalften ausbreiten (sekundar generalisierte Anfalle) zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden verabreicht werden, wenn diese Anfallsformen auf die ubliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

Hinweis

Bei Kleinkindern ist Valproat Heumann nur in Ausnahmefallen Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Anfallsleiden, das Mittel sollte bei Kleinkindern nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung und moglichst nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden angewendet werden.

2. WAS SOLLTEN SIE VOR DER EINNAHME VON VALPROAT HEUMANN BEACHTEN?


Valproat Heumann darf nicht einqenommen werden,

-    wenn Sie allergisch gegen Valproinsaure, Natriumvalproat, Valproat-Seminatrium, Calciumvalproat-Dihydrat oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

-    bei Lebererkrankungen in der eigenen oder familiaren Vorgeschichte sowie bestehenden schwerwiegenden Funktionsstorungen von Leber oder Bauchspeicheldruse.

-    bei Funktionsstorungen der Leber mit todlichem Ausgang wahrend einer Valproinsaure-Behandlung bei Geschwistern.

-    bei angeborenen oder erworbenen Storungen im Stoffwechsel des Blutfarbstoffes (Porphyrie).

-    bei bekannten Storungen des Harnstoffzyklus (Storungen des Abbaus stickstoffhaltiger Stoffwechselprodukte).

-    bei Blutgerinnungsstorungen.

Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Valproat Heumann einnehmen:

-    bei einer fruheren Schadigung des Knochenmarks, in diesem Fall ist eine strenge arztliche Uberwachung erforderlich (Blutbildkontrollen).

-    bei systemischem Lupus erythematodes (eine Reaktion der korpereigenen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe).

-    bei Stoffwechselerkrankungen insbesondere angeborenen Enzymmangelkrankheiten (s. a. Abschnitt „Valproat Heumann darf nicht eingenommen werden“).

-    bei eingeschrankter Nierenfunktion und/oder EiweiGmangel im Blut kann eine Verringerung der Valproinsaure-Dosis erforderlich sein.

-    vor einem chirurgischen oder zahnarztlichen Eingriff (z. B. dem Ziehen eines Zahns). Da bei Einnahme von Valproat Heumann eine erhohte Blutungsneigung bestehen kann, muss der behandelnde Arzt daruber informiert werden, dass Sie Valproat Heumann einnehmen, damit die Blutgerinnung uberpruft wird.

-    bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die die Blutgerinnung hemmen (z. B. Vitamin-K-Antagonisten). Da es zu einer erhohten Blutungsneigung kommen kann, muss die Blutgerinnung (INR-Wert) regelmaGig uberpruft werden. Ebenso kann bei gleichzeitiger Einnahme von Acetylsalicylsaure (z. B. ASS, Aspirin) die Blutungsneigung verstarkt sein, so dass regelmaGige Kontrollen der Blutgerinnung erforderlich sind. Generell sollte bei Kindern unter 12 Jahren die gleichzeitige Einnahme von Valproat Heumann und Salicylaten (z. B. ASS, Aspirin) unterbleiben und bei Jugendlichen nur auf ausdruckliche arztliche Anweisung erfolgen.

-    bei einer bestehenden HIV-Infektion, da Valproat Heumann eventuell die Vermehrung von HI-Viren stimulieren kann.

Unter der Therapie mit Valproat Heumann kann eine Gewichtszunahme auftreten. Sie sollten MaGnahmen ergreifen, um diese moglichst gering zu halten.

Valproat Heumann kann Schilddrusenhormone aus der PlasmaeiweiGbindung verdrangen, so dass diese rascher abgebaut werden und somit falschlicherweise ein Verdacht auf eine Schilddrusenunterfunktion entstehen kann.

Fragen Sie in diesen Fallen vor Behandlungsbeginn den Arzt. Dies gilt auch, wenn diese Angaben bei Ihnen fruher einmal zutrafen.

Eine geringe Anzahl von Patienten, die mit Antiepileptika wie Valproat Heumann behandelt wurden, hatten Gedanken daran, sich selbst zu verletzen oder sich das Leben zu nehmen. Wenn Sie zu irgendeinem Zeitpunkt solche Gedanken haben, setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung.

Frauen im gebarfahigen Alter

Sie sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen, wenn Sie schwanger oder im gebarfahigen Alter sind, es sei denn, Ihr Arzt hat es Ihnen ausdrucklich empfohlen. Wenn Sie im gebarfahigen Alter sind, mussen Sie eine wirksame Verhutungsmethode anwenden.

Warnhinweis

Leber- und/oder Pankreasschadigung

Gelegentlich sind schwere (bis todlich verlaufende) Schadigungen der Leber, selten auch der Bauchspeicheldruse aufgetreten.

Am haufigsten betroffen sind Sauglinge und Kinder unter 3 Jahren mit schweren Anfallsformen, besonders wenn zusatzlich eine Hirnschadigung, geistige Zuruckgebliebenheit oder bekannte Stoffwechselstorungen vorliegen. Bei diesen Patienten sollte Valproat Heumann moglichst als alleiniges Arzneimittel gegen Anfallsleiden eingenommen werden.

In der Mehrzahl der Falle wurden die Leberschaden in den ersten 6 Behandlungsmonaten beobachtet. Daher ist insbesondere wahrend der ersten 6 Behandlungsmonate eine engmaschige arztliche Uberwachung der Patienten erforderlich.

Bei einer Schadigung der Leber oder der Bauchspeicheldruse zeigen sich klinische Auffalligkeiten haufig vor einer Veranderung der Blutwerte.

Patienten bzw. deren Eltern/Bezugspersonen sollen bei Auftreten der folgenden Beschwerden sofort Kontakt mit dem behandelnden Arzt aufnehmen, da diese Anzeichen einer Schadigung der Leber oder Bauchspeicheldruse sein konnen:

-    Appetitverlust, Ubelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valproat Heumann,

-    Mudigkeit, Schlappheit, Teilnahmslosigkeit, Bewusstseinsstorungen, Verwirrtheit, Unruhe,

-    Zunahme von Haufigkeit oder Schwere der Anfalle,

-    auffallig haufig blaue Flecken/Nasenbluten,

-    Wassereinlagerungen an den Augenlidern oder Beinen,

-    Gelbsucht.

Storungen des Harnstoffzyklus (Hyperammonamie)

Unter der Behandlung mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonamie) kommen. Suchen Sie deshalb beim Auftreten von Symptomen wie Abgeschlagenheit, Mudigkeit, Erbrechen, erniedrigtem Blutdruck oder bei Zunahme der Anfalle Ihren Arzt auf. Dieser sollte dann die Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsaure bestimmen; ggf. ist Valproat Heumann abzusetzen. Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Storung des Harnstoffzyklus sollte der Ammoniakspiegel im Blut bereits vor Beginn der Valproinsauretherapie bestimmt werden (siehe Abschnitt „Valproat Heumann darf nicht eingenommen werden“).

Kinder und Juqendliche

Aufgrund des hohen Wirkstoffgehaltes ist Valproat Heumann im Allgemeinen fur Kinder unter 3 Jahren nicht geeignet. Hierfur stehen andere Darreichungsformen und Dosisstarken zur Verfugung.

Kinder und Juqendliche unter 18 Jahren

Bei Kleinkindern ist Valproat Heumann nur in Ausnahmefallen Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Anfallsleiden; das Mittel sollte bei Kleinkindern nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung und moglichst nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden angewendet werden.

Einnahme von Valproat Heumann zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, kurzlich andere Arzneimittel angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel anzuwenden.


Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen

-    Carbapeneme (Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Infektionen).

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsaure und Carbapenemen sollte vermieden werden, weil dadurch die Wirksamkeit von Valproinsaure vermindert werden kann.

Die Wirkunq und teilweise die Nebenwirkunqen von Valproat Heumann werden verstarkt durch

-    Felbamat (Mittel gegen Anfallsleiden), das dosisabhangig die Serumkonzentrationen von freier Valproinsaure erhoht.

-    Cimetidin (Mittel gegen Magengeschwure).

-    Erythromycin (Mittel gegen bakterielle Infektionen).

-    Acetylsalicylsaure (z. B. Aspirin, ASS, Mittel gegen Fieber und Schmerzen), die Konzentration an freier Valproinsaure im Serum wird erhoht, zudem kann die Blutungsneigung erhoht sein.

Die Wirkunq von Valproat Heumann wird abqeschwacht durch

-    andere Arzneimittel gegen Anfalle wie Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin, durch beschleunigte Valproinsaure-Ausscheidung,

-    Rifampicin (Mittel gegen bestimmte Bakterien),

-    Mefloquin (Mittel gegen Malaria).

Die Wirkunq von Valproat Heumann kann verstarkt oder abqeschwacht werden durch

-    Fluoxetin (Mittel gegen Depressionen) durch Erhohung der Valproinsaurekonzentration im Serum. Es sind jedoch auch Falle beschrieben, in denen die Valproinsaurekonzentration im Serum erniedrigt wurde.

Valproat Heumann verstarkt die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von

-    Arzneimitteln gegen Anfalle wie:

-    Phenobarbital (durch Erhohung der Serumkonzentrationen von Phenobarbital), was sich insbesondere bei Kindern in verstarkter Mudigkeit auGern kann,

-    Phenytoin (durch Verminderung der Bindung des Phenytoins an PlasmaeiweiG); hierdurch kann das Risiko fur das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschadigung, erhoht sein („Nebenwirkungen" beachten),

-    Primidon,

-    Carbamazepin,

-    Felbamat, der Serumspiegel von Felbamat kann durch gleichzeitige Einnahme von Valproinsaure verdoppelt werden.

-    Lamotrigin (durch Hemmung des Abbaus von Lamotrigin). Es besteht der Verdacht, dass bei einer Kombination von Lamotrigin mit Valproat Heumann das Risiko von Hautreaktionen erhoht ist.

-    Neuroleptika (Mittel gegen seelische Erkrankungen),

-    Benzodiazepine (angst- und spannungslosende Arzneimittel) wie Diazepam (durch Erhohung des freien Diazepams, verminderten Abbau und verminderte Ausscheidung) und Lorazepam (insbesondere durch verminderte Ausscheidung),

-    Barbiturate (Beruhigungsmittel),

-    Arzneimittel gegen Depressionen,

-    Codein (u. a. in Hustenmitteln enthalten),

-    Zidovudin (Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen),

-    Arzneimittel mit gerinnungshemmender Wirkung (z. B. Vitamin-K-Antagonisten), da die Blutungsneigung erhoht sein kann.

Bei Kindern kann der Serumspiegel von Phenytoin (anderes Arzneimittel gegen Anfalle) bei gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam (Benzodiazepin, angst- und spannungslosendes Arzneimittel sowie Arzneimittel gegen Anfalle) und Valproinsaure erhoht werden.

Insbesondere bei der Kombination von Valproat Heumann mit anderen Arzneimitteln gegen Krampfanfalle, Depressionen und seelische Erkrankungen konnen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten. Daher durfen diese Arzneimittel nicht ohne Rucksprache mit Ihrem Arzt mit Valproat Heumann kombiniert werden.

Sonstige

-    Es gibt Hinweise darauf, dass bei gleichzeitiger Einnahme von Topiramat das Risiko fur Nebenwirkungen, die durch Valproat Heumann bedingt sind, ansteigt; dies gilt insbesondere fur eine Erkrankung des Gehirns (Encephalopathie).

-    Bei Diabetikem kann eine Untersuchung auf Keton-Korper im Urin falsch ausfallen, da Valproinsaure selbst teilweise zu Keton-Korpern verstoffwechselt wird.

-    Andere Arzneimittel, die den Leberstoffwechsel belasten, konnen das Risiko der Entstehung von Leberschaden erhohen.

-    Die Wirkung von empfangnisverhutenden Hormonpraparaten („Pille") wird durch Valproat Heumann nicht vermindert.

-    Bei gleichzeitiger Behandlung mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam (Arzneimittel gegen Anfalle) trat bei Patienten mit Anfallen vom Absence-Typ (spezielle von beiden Gehirnhalften ausgehende Anfallsform) in der Vorgeschichte ein Absence-Status (langerdauernder Dammerzustand) auf.

-    Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Storung (seelische Storung) trat bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsaure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Katatonie (Zustand starren Verharrens, der durch AuGenreize nicht zu beenden ist) auf.

Beachten Sie bitte, dass diese Angaben auch fur vor kurzem angewandte Arzneimittel gelten konnen. Einnahme von Valproat Heumann zusammen mit Alkohol

Alkoholkonsum kann die Wirkung von Valproat Heumann beeinflussen und die Nebenwirkungen verstarken. Meiden Sie deshalb den Genuss von Alkohol wahrend der Behandlung.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeuqunqs-/Gebarfahiqkeit

Schwangerschaft

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.


Wichtiqe Hinweise fur Frauen

-    Valproat kann das ungeborene Kind schadigen, wenn eine Frau das Arzneimittel wahrend der Schwangerschaft einnimmt.

-    Valproat birgt ein Risiko, wenn es wahrend der Schwangerschaft angewendet wird. Je hoher die Dosis, desto hoher das Risiko, es sind jedoch alle Dosen risikobehaftet.

-    Das Arzneimittel kann schwerwiegende Geburtsfehler verursachen und die Entwicklung des Kindes wahrend des Wachstums beeintrachtigen. Zu den beobachteten Geburtsfehlern zahlen Spina bifida (bei der die Knochen der Wirbelsaule nicht normal ausgebildet sind), Gesichts- und Schadeldeformationen, Missbildungen des Herzens, der Nieren, der Harnwege, der Sexualorgane sowie GliedmaGendefekte.

-    Wenn Sie Valproat wahrend der Schwangerschaft einnehmen, haben Sie ein hoheres Risiko als andere Frauen, ein Kind mit Geburtsfehlern zu bekommen, die eine medizinische Behandlung erfordern. Da Valproat seit vielen Jahren angewendet wird, ist bekannt, dass bei Frauen, die Valproat einnehmen, ungefahr 10 von 100 Neugeborenen mit einem Geburtsfehler zur Welt kommen. Im Vergleich dazu sind es 2 - 3 von 100 Neugeborenen bei Frauen ohne Epilepsie.

-    Schatzungen zufolge kann es bei bis zu 30 - 40 % der Kinder im Vorschulalter, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft Valproat eingenommen hat, zu Problemen in der fruhkindlichen Entwicklung kommen. Die betroffenen Kinder lernen langsamer laufen und sprechen, sind geistig weniger leistungsfahig als andere Kinder und haben Sprach- und Gedachtnisprobleme.

-    Autistische Storungen werden haufiger bei Kindern diagnostiziert, die Valproat exponiert waren, und es gibt einige Hinweise, dass bei diesen Kindern das Risiko fur die Entwicklung von Symptomen einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitatsstorung (ADHS) erhoht ist.

-    Wenn Sie eine Frau im gebarfahigen Alter sind, sollte Ihnen Ihr Arzt Valproat nur dann verschreiben, wenn keine andere Behandlung bei Ihnen wirkt.

-    Bevor Ihr Arzt Ihnen dieses Arzneimittel verschreibt, wird er Ihnen erklaren, was Ihrem Baby zustoGen kann, wenn Sie unter Einnahme von Valproat schwanger werden. Wenn Sie zu einem spateren Zeitpunkt entscheiden, dass Sie ein Kind bekommen mochten, sollten Sie Ihr

Arzneimittel erst absetzen, wenn Sie dies mit Ihrem Arzt besprochen und sich auf einen Plan zur Umstellung auf ein anderes Arzneimittel (falls dies moglich ist) verstandigt haben.

-    Sprechen Sie mit Ihrem Arzt uber die Einnahme von Folsaure, wenn Sie versuchen, schwanger zu werden. Folsaure kann das allgemeine Risiko fur Spina bifida und eine fruhe Fehlgeburt verringern, das bei allen Schwangerschaften existiert. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das Risiko fur Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von Valproat verbunden ist.

ERSTVERORDNUNG

Wenn Ihnen Valproat zum ersten Mal verschrieben wurde, hat Ihnen Ihr Arzt die Risiken fur das ungeborene Kind erklart, falls Sie schwanger werden. Sobald Sie im gebarfahigen Alter sind, mussen Sie sicherstellen, dass Sie wahrend der gesamten Behandlung eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, falls Sie eine Beratung zur geeigneten Verhutungsmethode benotigen.

Kernbotschaften:

-    Stellen Sie sicher, dass Sie eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden.

-    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.

FORTSETZUNG DER BEHANDLUNG OHNE KINDERWUNSCH

Wenn Sie die Behandlung mit Valproat fortsetzen, aber nicht planen, ein Kind zu bekommen, mussen Sie sicherstellen, dass Sie eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, falls Sie eine Beratung zur geeigneten Verhutungsmethode benotigen.

Kernbotschaften:

-    Stellen Sie sicher, dass Sie eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden.

-    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.

FORTSETZUNG DER BEHANDLUNG BEI KINDERWUNSCH

Wenn Sie die Behandlung mit Valproat fortsetzen und schwanger werden wollen, durfen Sie weder Valproat noch Ihr Verhutungsmittel absetzen, bevor Sie nicht mit Ihrem verordnenden Arzt daruber gesprochen haben. Sie sollten ein ausfuhrliches Gesprach mit Ihrem Arzt fuhren, bevor Sie schwanger werden, damit Sie einige MaGnahmen ergreifen konnen, damit Ihre Schwangerschaft so reibungslos wie moglich verlauft und die Risiken fur Sie und Ihr ungeborenes Kind so weit wie moglich gesenkt werden konnen.

Eventuell muss Ihr Arzt Ihre Valproat-Dosis verandern oder Sie auf ein anderes Arzneimittel umstellen, bevor Sie versuchen, schwanger zu werden.

Wenn Sie schwanger werden, werden Sie sowohl in Hinblick auf die Behandlung Ihrer zugrundeliegenden Erkrankung als auch auf die Entwicklung Ihres ungeborenen Kindes engmaschig uberwacht.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt uber die Einnahme von Folsaure, wenn Sie versuchen, schwanger zu werden. Folsaure kann das allgemeine Risiko fur Spina bifida und fruhe Fehlgeburt verringern, das bei allen Schwangerschaften besteht. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das Risiko fur Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von Valproat verbunden ist.

Kernbotschaften:

-    Setzen Sie Ihr Verhutungsmittel nicht ab, bevor Sie mit Ihrem Arzt gesprochen haben und gemeinsam einen Plan erarbeitet haben, um sicherzustellen, dass Ihre Epilepsie/bipolare Storung gut eingestellt ist und die Risiken fur Ihr Baby minimiert wurden.

-    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.

UNGEPLANTE SCHWANGERSCHAFT BEI FORTSETZUNG DER BEHANDLUNG

Bei Babys von Muttern, die mit Valproat behandelt wurden, besteht ein schwerwiegendes Risiko fur Geburtsfehler und Entwicklungsprobleme, die zu schwerwiegenden Behinderungen fuhren konnen. Wenn Sie Valproat einnehmen und vermuten, schwanger zu sein oder wenn Sie schwanger sein konnten, wenden Sie sich bitte umgehend an Ihren Arzt. Setzen Sie Ihre Arzneimittel nicht ab, bevor Ihr Arzt Sie dazu aufgefordert hat.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt uber die Einnahme von Folsaure. Folsaure kann das allgemeine Risiko fur Spina bifida und eine fruhe Fehlgeburt verringern, das bei allen Schwangerschaften besteht. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das Risiko fur Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von Valproat verbunden ist.

Kernbotschaften:

-    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.

-    Setzen Sie Valproat nicht ab, bevor Ihr Arzt Sie dazu aufgefordert hat.

Lesen Sie sich bitte unbedingt die Patienteninformationsbroschure durch und unterzeichnen Sie das Formular zur Bestatigung uber die Risikoaufklarung, die Ihnen auszuhandigen und von Ihrem Arzt oder Apotheker mit Ihnen zu besprechen sind.


Informationen fur Frauen, die Valproat Heumann chrono zur Behandlung einer anderen Erkrankung als Epilepsie einnehmen

Wenn Sie schwanger sind, muss eine sorgfaltige Nutzen-Risiko-Analyse vor einer Fortsetzung der Anwendung von Valproat Heumann chrono erfolgen. Zur Migraneprophylaxe darf Valproat Heumann in der Schwangerschaft nicht eingenommen werden.

Stillzeit

Valproinsaure (der Wirkstoff von Valproat Heumann) tritt in die Muttermilch uber. Wenn Sie stillen, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.

Zeugungsfahigkeit

Dieses Arzneimittel kann Ihre Zeugungsfahigkeit beeintrachtigen. Einzelne Fallberichte zeigten jedoch, dass diese Effekte nach dem Absetzen des Wirkstoffes reversibel sind.

Verkehrstuchtigkeit und Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sie durfen sich nicht ohne Rucksprache mit Ihrem Arzt an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen.

Besonders zu Beginn einer Behandlung mit Valproat Heumann und bei hoherer Dosierung und/oder gleichzeitiger Einnahme anderer, ebenfalls am Zentralnervensystem angreifender Arzneimittel, konnen zentralnervose Wirkungen, wie z. B. Schlafrigkeit oder Verwirrtheit, das Reaktionsvermogen so weit verandern, dass - unabhangig von der Auswirkung des zu behandelnden Grundleidens - die Fahigkeit zur aktiven Teilnahme am StraGenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen vermindert wird. Dies gilt in verstarktem MaGe im Zusammenwirken mit Alkohol.

Valproat Heumann enthált Natrium

Eine magensaftresistente Filmtablette enthalt 1,8 mmol (41,5 mg) Natrium. Wenn Sie eine kochsalzarme Diat einhalten mussen, sollten Sie dies berucksichtigen.

3. WIE 1ST VALPROAT HEUMANN EINZUNEHMEN?


Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.


Die Behandlung mit Valproat Heumann muss von einem Arzt eingeleitet und uberwacht werden, der auf die Behandlung von Epilepsie spezialisiert ist.

Die empfohlene Dosis betragt:

Die Dosierung ist individuell vom (Fach-)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei moglichst niedriger Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.

Ohne vorherige Rucksprache mit Ihrem Arzt durfen Sie keine Behandlungs- oder Dosisanderungen vornehmen, um den Behandlungserfolg nicht zu gefahrden.

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.

Bei alleiniger Gabe (Monotherapie) betragt die Anfangsdosis in der Regel 5 - 10 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht, die alle 4 - 7 Tage um etwa 5 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht erhoht werden sollte. Die volle Wirkung ist in einigen Fallen erst nach 4 - 6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollten deshalb nicht zu fruh uber mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die mittlere Tagesdosis betragt wahrend der Langzeitbehandlung im Allgemeinen:

-    30 mg Valproinsáure/kg Korpergewicht/Tag fur Kinder,

-    25 mg Valproinsáure/kg Korpergewicht/Tag fur Jugendliche,

-    20 mg Valproinsáure/kg Korpergewicht/Tag fur Erwachsene und altere Patienten.

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen: s. Dosierungstabelle Dosierungstabelle

Lebensalter

Korpergewicht (in kg)

Durchschnittliche Dosis (in mg/Tag*)

Anzahl

Erwachsene

ab ca. 60

1.200 - 2.100

4 - 7 magensaftresistente Tabletten (Valproat Heumann 300 mg)

Jugendliche ab 14

ca. 40 - 60

1.000 - 1.500

3 - 5 magensaftresistente Tabletten

Jahre

(Valproat Heumann 300 mg)

Kinder: **)

7 - 14 Jahre

ca. 25 - 40

750 - 1.200

3 - 4 magensaftresistente Tabletten (Valproat Heumann 300 mg)

3 - 6 Jahre

ca. 15 - 25

450 - 750

2 magensaftresistente Tabletten (Valproat Heumann 300 mg)

Hinweise:

*) Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat

**) Fur Kinder bis zu 3 Jahren sollten vorzugsweise die zur Verfugung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Losung bzw. „Saft“) verwendet werden.

Fur Kinder bis zu 6 Jahren eignen sich besonders die zur Verfugung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Losung bzw. „Saft“ oder Tabletten zu 150 mg).

Wird Valproat Heumann zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden eingenommen oder soll es eine fruhere Medikation ersetzen, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Arzneimittel gegen Anfallsleiden, besonders des Phenobarbitals, unverzuglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Die Konzentration von Valproinsaure im Blutserum (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 pg/ml nicht uberschreiten.

Besondere Patientengruppen

Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion und EiweiGmangel im Blut ist der Anstieg an freier Valproinsaure im Serum in Betracht zu ziehen und die Dosis ggf. zu verringern. Entscheidend fur eine Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild, und nicht der Valproinsaurespiegel im Serum sein.

Wie viel von Valproat Heumann und wie oft sollten Sie Valproat Heumann einnehmen?

Folgende Tagesdosen werden empfohlen: siehe Dosierungstabelle oben.

Die Tagesdosis kann auf 2 - 4 Einzelgaben verteilt werden.

Wie und wann sollten Sie Valproat Heumann einnehmen?

Die magensaftresistenten Tabletten sollten moglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nuchtern) unzerkaut mit reichlich Flussigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden.

Wie lange sollten Sie Valproat Heumann einnehmen?

Die Behandlung von Anfallsleiden ist grundsatzlich eine Langzeitbehandlung.

Uber die Einstellung, Behandlungsdauer, Dosierung und das Absetzen von Valproat Heumann sollte im Einzelfall ein Facharzt (Neurologe, Neuropadiater) in Abhangigkeit vom individuellen Krankheitsverlauf entscheiden.

Im Allgemeinen ist eine Dosisverringerung und ein Absetzen des Arzneimittels fruhestens nach zwei-bis dreijahriger Anfallsfreiheit zu erwagen.

Das Absetzen muss schrittweise uber ein bis zwei Jahre erfolgen, Kinder konnen der Dosis pro kg Korpergewicht entwachsen, anstelle altersgemaGer Dosisanpassung, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte.

Wenn Sie eine qroBere Menqe von Valproat Heumann einqenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie zu viel von Valproat Heumann eingenommen haben, nehmen Sie oder Ihre Angehorigen sofort Kontakt zu einem Arzt auf (z. B. Vergiftungsnotruf).

Symptome einer Uberdosierung konnen sein:

Verwirrtheit, Schlafrigkeit, Koma mit verminderter Muskelspannung, verminderte Reflexe, Pupillenverengung sowie eingeschrankte Atem- oder Herzfunktion.

Daruber hinaus riefen hohe Dosen bei Erwachsenen wie bei Kindern neurologische Storungen, wie erhohte Anfallsneigung oder Verhaltensanderungen, hervor.

Wenn Sie die Einnahme von Valproat Heumann vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben. Bitte nehmen Sie dann Ihr Arzneimittel weiter so ein, wie es in seiner Anwendung vorgeschrieben ist.

Wenn Sie die Einnahme von Valproat Heumann abbrechen

Sie durfen auf keinen Fall die Behandlung mit Valproat Heumann eigenmachtig unterbrechen oder vorzeitig beenden. Sie konnen damit den Behandlungserfolg gefahrden und erneut epileptische Anfalle auslosen.

Bitte sprechen Sie vorher mit Ihrem Arzt, wenn Unvertraglichkeiten oder eine Anderung in Ihrem Krankheitsbild eintreten.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.


4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MOGLICH?


Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten mussen.

Bei den Haufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr haufiq

mehr als 1 Behandelter von 10

Haufiq

1 bis 10 Behandelte von 100

Geleqentlich

1 bis 10 Behandelte von 1.000

Selten

1 bis 10 Behandelte von 10.000

Sehr selten

weniger als 1 Behandelter von 10.000

Nicht bekannt

Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar

Erkrankunqen des Blutes und des Lymphsystems

Haufig:

Gelegentlich:

Selten:

Sehr selten:

Blutbildveranderungen auf Grund einer vorubergehenden Unterdruckung des Knochenmarks;

Blutplattchenmangel (Thrombozytopenie) einhergehend mit Blutergussen und Blutungsneigung, verminderte Zahl der weiGen Blutkorperchen (Leukopenie). Blutungen.

Verringerung der Vorstufe eines Gerinnungsfaktors im Blut (Fibrinogenmangel).

Verminderung verschiedener weiGer Blutkorperchen (Lymphopenie, Neutropenie) bis hin zu schweren Blutbildveranderungen z. B. schwerwiegender Mangel an weiGen Blutkorperchen einhergehend mit plotzlichem hohen Fieber, starken Halsschmerzen und Eiterblaschen im Mund (Agranulozytose), schwerwiegende Blutarmut (Anamie), Verminderung aller Blutzellen (Panzytopenie); zu viele weiGe Blutzellen im Blut (Lymphozytose), Verlangerung der Blutungszeit aufgrund einer eingeschrankten Bildung von Blutgerinnseln und/oder einer bestimmten Erkrankung der Blutplattchen (Mangel an Faktor VIII/von Willebrand Faktor).

Erkrankungen des Immunsystems

Selten:    Reaktionen der korpereigenen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe (SLE;

Nicht bekannt:

systemischer Lupus erythematodes), BlutgefaGentzundung (Vaskulitis). Syndrom mit medikamenteninduziertem Hautausschlag, Fieber, Lymphknotenschwellung und moglicher Beeintrachtigung anderer Organe (DRESS).

Es wurden Falle von Uberempfindlichkeit (allergische Reaktionen) berichtet. Siehe auch „Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes“.

Hormonelle (endokrine) Erkrankungen

Haufig:    UnregelmaGige Menstruation

Selten:

Fehlende Menstruation, zystisch vergroGerte Eierstocke (polyzystische Ovarien), erhohte Testosteronspiegel.

Stoffwechsel- und Ernahrungsstorungen

Sehr haufig:    Erhohung des Ammoniakspiegels im Blut (Hyperammonamie), eine maGig

Selten:

Sehr selten: Nicht bekannt:

ausgepragte, isoliert auftretende Hyperammonamie ist ublicherweise vorubergehend und erfordert keinen Therapieabbruch.

Eine Hyperammonamie kann jedoch mit Beschwerden wie Erbrechen, Gangunsicherheit, Teilnahmslosigkeit, zunehmender Bewusstseinstrubung, erniedrigtem Blutdruck oder Zunahme der Anfallsfrequenz begleitet sein. Auftreten einer bestimmten Nierenfunktionsstorung (Fanconi-Syndrom), die sich nach Absetzen von Valproat Heumann wieder zuruckbildet; Stoffwechselerkrankung, die durch eine Storung der Bildung des roten Blutfarbstoffes verursacht wird (Porphyrie).

Verminderte Natrium-Konzentration im Blut;

Falle von verminderter Korpertemperatur wurden berichtet, ebenso ein bestimmter B-Vitaminmangel (Biotin-Mangel).

Syndrom der inadaquaten Ausschuttung des antidiuretischen Hormons (SIADH).

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich:    Hyperaktivitat, Gereiztheit, Verwirrtheit.

Sehr selten:    Halluzinationen.

Erkrankungen des Nervensystems

Haufig:    Zittern der Hande, Missempfinden (Parasthesien),    Kopfschmerzen, Mudigkeit,

Gelegentlich:

Selten:

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Schlafrigkeit, Teilnahmslosigkeit;

Koordinationsstorungen (Ataxie), z. B. Gangunsicherheit.

Eine Erkrankung des Gehirns (Encephalopathie), einhergehend mit korperlicher Erstarrung bei wachem Bewusstsein (Stupor) oder mit Schlafrigkeit einhergehende Bewusstseinsstorung (Lethargie) bis hin zu vorubergehendem Koma, z. T. mit erhohter Anfallsfrequenz; die Beschwerden bilden sich nach Absetzen von Valproat Heumann oder Verminderung der Dosis zuruck, selten ist die Encephalopathie jedoch chronisch. Die Mehrzahl dieser Falle trat bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden, insbesondere Phenobarbital, auf.

Bei einer Langzeitbehandlung mit Valproat Heumann zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden kann es zu Zeichen einer Hirnschadigung (Encephalopathie) kommen, die mit vermehrten Krampfanfallen, Antriebslosigkeit, korperlicher Erstarrung (Stupor) Muskelschwache, Bewegungsstorungen und Veranderungen im EEG einhergehen kann. Muskelsteifigkeit (Spastizitat).

Erhohung des Ammoniakspiegels im Blut, einhergehend mit Storungen des Nervensystems (siehe Abschnitt „Stoffwechsel- und Ernahrungsstorungen“). Hirnleistungsstorung, einhergehend mit einer Schrumpfung des Gehirngewebes, die sich nach Absetzen von Valproat Heumann zuruckbilden; Parkinson-Syndrom (Zittern der Muskeln, eingeschrankte Bewegungen, so genanntes Maskengesicht, etc.), das sich nach Absetzen von Valproat Heumann zuruckbildet.

Benommenheit, extrapyramidale Storungen (Bewegungsstorungen, die die Steuerung der Muskeltatigkeit durch das Gehirn betreffen).

Erkrankungen des Ohrs und des Gleichgewichtorgans

Selten:    Vorubergehender oder bleibender Horverlust, wobei ein ursachlicher

Sehr selten:

Zusammenhang mit Valproat nicht erwiesen ist. Ohrgerausche (Tinnitus).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Uber Falle von eosinophilem Pleuraerguss (Flussigkeitsansammlung unter dem Rippenfell) wurde berichtet.

Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes

Gelegentlich:    Ubelkeit, Erbrechen, gesteigerter Speichelfluss, Durchfall, Magenschmerzen;

Selten:

diese Beschwerden treten gewohnlich zu Beginn der Behandlung auf und bilden sich von selbst oder nach Verringerung der Dosis von Valproat Heumann zuruck.

Entzundung der Bauchspeicheldruse (Pankreatitis, siehe Kapitel 2, Abschnitt „Was mussen Sie vor der Einnahme von Valproat Heumann beachten?“), teilweise mit todlichem Ausgang;

Entzundung der Mundschleimhaut (Stomatitis).

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich:    Schwerwiegende, bis todlich verlaufende Leberfunktionsstorungen, die

unabhangig von der Dosis von Valproat Heumann auftreten. Bei Kindern, besonders bei zusatzlicher gleichzeitiger Einnahme von anderen Arzneimitteln gegen Anfalle ist das Risiko einer Leberschadigung deutlich erhoht (siehe Kapitel 2, Abschnitt „Was mussen Sie vor der Einnahme von Valproat Heumann beachten?“).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Haufig:

Gelegentlich:

Selten:


Sehr selten:


Vorubergehender Haarausfall, Dunnerwerden des Haares.

Ansammlung von Gewebsflussigkeit in Armen und Beinen (periphere Odeme). Hautreaktionen, wie z. B. Hautausschlag (exanthematoser Hautausschlag), Hautausschlag mit roten (nassenden) unregelmaBigen Flecken (Erythema (exsudativum) multiforme).

Schwere, akute (Uberempfindlichkeits-)Reaktionen, die von Fieber und Hautblaschen/Hautabschalung begleitet werden (toxische epidermale Nekrolyse);

Schwere Uberempfindlichkeitsreaktionen mit (hohem) Fieber, roten Flecken auf der Haut, Gelenkschmerzen und/oder Augenentzundungen (Stevens-Johnson-Syndrom).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten:    Nachtliches Einnassen bei Kindern.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Haufig:    Gewichtszunahme (siehe Kapitel 2, Abschnitt „Was mussen Sie vor der

Einnahme von Valproat Heumann beachten?“), gesteigerter Appetit oder Gewichtsabnahme, Appetitverlust.

Bei der Behandlung von Manien wurden zudem Benommenheit und extrapyramidale Storungen (Bewegungsstorungen, die die Steuerung der Muskeltatigkeit durch das Gehirn betreffen) beschrieben.

Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Es wurden Falle von Verringerungen der Knochendichte (Osteoporose bis hin zu Knochenbruchen) berichtet. Bitte beraten Sie sich mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie Antiepileptika uber eine lange Zeit anwenden, wenn bei Ihnen eine Osteoporose festgestellt wurde oder wenn Sie gleichzeitig Cortison oder andere Steroidhormone einnehmen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie konnen Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, konnen Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen uber die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfugung gestellt werden.

5. WIE IST VALPROAT HEUMANN AUFZUBEWAHREN?


Bewahren Sie dieses Arzneimittel fur Kinder unzuganglich auf.

Sie durfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Faltschachtel und dem Blister bzw. dem Etikett der Glasflasche nach „Verwendbar bis“ angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Nicht uber 25 °C lagern.

Im Originalbehaltnis lagern.

Glasflaschen:

Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schutzen.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. INHALT DER PACKUNG UND WEITERE INFORMATIONEN


Was Valproat Heumann 300 mg enthált

-    Der Wirkstoff ist: Natriumvalproat.

1 magensaftresistente Tablette enthalt 300 mg Natriumvalproat (entsprechend 260,4 mg Valproinsaure).

-    Die sonstigen Bestandteile sind:

Mikrokristalline Cellulose, Gelatine, Calciumtrimetasilikat 5 H2O, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Methacylsaure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) (Ph. Eur.), Triethylcitrat, Titandioxid (E 171), Glycerolmonostearat.

Wie Valproat Heumann 300 mg aussieht und Inhalt der Packung

Valproat Heumann 300 mg ist eine weiGe, runde und beidseitig gewolbte magensaftresistente Tablette.

Valproat Heumann 300 mg ist in Packungen mit 50, 100 oder 200 Tabletten und Klinikpackungen mit 1.000 (20 x 50) Tabletten erhaltlich.

Es werden moglicherweise nicht alle PackungsgroGen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller HEUMANN PHARMA

GmbH & Co. Generica KG Sudwestpark 50 90449 Nurnberg Telefon/Telefax: 0700 4386 2667 E-Mail: info@heumann.de

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt uberarbeitet im Januar 2015.

Liebe Patientin, lieber Patient,

Ihr Arzt hat Ihnen Valproat Heumann, ein Arzneimittel mit dem bewahrten Wirkstoff Natriumvalproat, verordnet.

Dieses Arzneimittel soll Ihnen helfen, schneller beschwerdefrei zu werden. Damit Valproat Heumann seine Wirkung optimal entfalten kann, ist es wichtig, dass Sie sich genau an die Anwendungsvorschriften Ihres Arztes halten und die Angaben in der Gebrauchsinformation beachten. Zur besseren Erinnerung konnen Sie die Anweisungen zur Anwendung in das dafur bestimmte Feld auf der Packungsruckseite eintragen.

Bei Unklarheiten wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker, die Ihnen gerne weiterhelfen.

Wir wunschen Ihnen gute Besserung!

Verschreibungspflichtig

Valproat Heumann 300 mg magensaftresistente Tabletten

Fachinformation Valproat heumann 300 mg magensaftresistente tabletten

Page 1

Valproat Heumann 300-600 mg magensaftresistente Tabletten - ENR 2174427, 2174428

DE SmPC

64000/063/09/7

Fachinformation

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusatzlichen Uberwachung. Dies ermoglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse uber die Sicherheit. Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.8.

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Valproat Heumann 300 mg magensaftresistente Tabletten Valproat Heumann 600 mg magensaftresistente Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung Valproat Heumann 300 mg magensaftresistente Tabletten

Eine    magensaftresistente    Tablette enthalt    300    mg    Natriumvalproat    (entsprechend    260,4    mg

Valproinsaure).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Eine magensaftresistente Tablette enthalt 1,8 mmol (41,5 mg) Natrium.

Valproat Heumann 600 mg magensaftresistente Tabletten

Eine    magensaftresistente    Tablette enthalt    600    mg    Natriumvalproat    (entsprechend    520,6    mg

Valproinsaure).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Eine magensaftresistente Tablette enthalt 3,61 mmol (83,0 mg) Natrium.

Vollstandige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Magensaftresistente Tablette

Valproat Heumann 300 mg magensaftresistente Tabletten

WeiGe, runde und bikonvexe magensaftresistente Tablette.

Valproat Heumann 600 mg magensaftresistente Tabletten

WeiGe, langliche magensaftresistente Tablette.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von:

-    Generalisierten Anfallen in Form von Absencen, myoklonischen Anfallen und tonisch-klonischen Anfallen,

-    fokalen und sekundar-generalisierten Anfallen

-    und zur Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z. B. fokalen Anfallen mit einfacher und komplexer Symptomatik sowie fokalen Anfallen mit sekundarer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die ubliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

Hinweis

Bei Kleinkindern sind valproinsaurehaltige Arzneimittel nur in Ausnahmefallen Mittel erster Wahl zur Behandlung der Epilepsie; Valproat Heumann sollte nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung und moglichst als Monotherapie angewendet werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung ist individuell vom (Fach-)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei minimaler Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.

In der Monotherapie betragt die Initialdosis in der Regel 5 - 10 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht, die alle 4 - 7 Tage um etwa 5 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht erhoht werden sollte.

Die volle Wirkung ist in einigen Fallen erst nach 4 - 6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollen deshalb nicht zu fruh uber mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die mittlere Tagesdosis betragt wahrend der Langzeitbehandlung im Allgemeinen fur:

-    Erwachsene und altere Patienten 20 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht,

-    Jugendliche 25 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht,

-    Kinder 30 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht.

Entsprechend werden folgende Tagesdosen empfohlen:

Dosierungstabelle

Lebensalter

Korpergewicht (in kg)

Durchschnittliche Dosis (in mg/Tag*)

Anzahl

Erwachsene

ab ca. 60

1.200 - 2.100

4 - 7 magensaftresistente Tabletten (Valproat Heumann 300 mg)

bzw.

2 - 3 magensaftresistente Tabletten (Valproat Heumann 600 mg)

Jugendliche ab 14 Jahre

ca. 40 - 60

1.000 - 1.500

3 - 5 magensaftresistente Tabletten (Valproat Heumann 300 mg)

bzw.

2 magensaftresistente Tabletten (Valproat Heumann 600 mg)

Kinder: **)

7 - 14 Jahre

ca.25 - 40

750 - 1.200

3 - 4 magensaftresistente Tabletten (Valproat Heumann 300 mg)

bzw.

2 magensaftresistente Tabletten (Valproat Heumann 600 mg)

3 - 6 Jahre

ca. 15 - 25

450 - 750

2 magensaftresistente Tabletten (Valproat Heumann 300 mg)

Hinweise:

*) Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat

**) Fur Kinder bis zu 3 Jahren sollten vorzugsweise die zur Verfugung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Losung bzw. „Saft“) verwendet werden.

Fur Kinder bis zu 6 Jahren eignen sich besonders die zur Verfugung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Losung bzw. „Saft“ oder Tabletten zu 150 mg).

Aufgrund des hohen Wirkstoffgehaltes ist Valproat Heumann im Allgemeinen fur Kinder unter 3 Jahren nicht geeignet. Hierfur stehen andere Darreichungsformen und Dosisstarken zur Verfugung.

Wird Valproat Heumann in Kombination oder als Substitutionstherapie zu einer fruheren Medikation gegeben, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Antiepileptika, besonders die des Phenobarbitals, unverzuglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Da die enzyminduzierende Wirkung anderer Antiepileptika reversibel ist, ist etwa 4 - 6 Wochen nach der letzten Einnahme eines solchen Antiepileptikums der Serumspiegel der Valproinsaure zu kontrollieren und die Tagesdosis gegebenenfalls zu reduzieren.

Die Serumkonzentration (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 ^g Valproinsaure/ml nicht uberschreiten.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hypoproteinamie muss der Anstieg an freier Valproinsaure im Serum in Betracht gezogen und die Dosis ggf. reduziert werden. Entscheidend fur eine Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild sein, da eine Bestimmung der Valproinsauregesamtkonzentration im Serum zu falschen Schlussfolgerungen fuhren kann (siehe auch Abschnitt 5.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften“).

Die Tagesdosis kann auf 2 - 4 Einzelgaben verteilt werden.

Folgende Tagesdosen werden empfohlen: siehe Dosierungstabelle.

Zur stufenweisen Steigerung der Dosis und fur eine prazise Einstellung der Erhaltungsdosis stehen verschiedene Wirkstoffe (Salze oder Saure) und Darreichungsformen zur Verfugung.

Mádchen, weibliche Jugendliche, Frauen im gebárfáhigen Alter und schwangere Frauen

Die Behandlung mit Valproat Heumann muss von einem in der Therapie von Epilepsie erfahrenen Spezialisten eingeleitet und uberwacht werden. Diese sollte nur dann eingeleitet werden, wenn andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6) und Nutzen und Risiken sollten in regelmáGigen Untersuchungen weiterhin sorgfáltig gegeneinander abgewogen werden. Valproat Heumann sollte vorzugsweise als Monotherapie und in der niedrigsten wirksamen Dosis verschrieben werden, wenn moglich als Retardformulierung, um hohe Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden. Die tágliche Dosis sollte in mindestens zwei Einzeldosen aufgeteilt werden.

Kinder und Jugendliche

Bei Kleinkindern sind valproinsáurehaltige Arzneimittel nur in Ausnahmefállen Mittel der ersten Wahl zur Behandlung der Epilepsie; Valproat Heumann sollte nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwágung und moglichst als Monotherapie angewendet werden.

Art der Anwendung

Die Dauer der Anwendung ist individuell verschieden und wird vom behandelnden Arzt festgelegt.

Die antiepileptische Therapie ist grundsátzlich eine Langzeittherapie.

Uber die Einstellung, Behandlungsdauer und das Absetzen von Valproat Heumann sollte im Einzelfall ein Facharzt (Neurologe, Neuropádiater) entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation fruhestens nach zwei- bis dreijáhriger Anfallsfreiheit zu erwágen.

Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisreduktion uber ein bis zwei Jahre erfolgen, Kinder konnen der Dosis pro kg Korpergewicht entwachsen, anstelle altersgemáGer Dosisanpassung, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte.

Die magensaftresistenten Tabletten sollten moglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nuchtern) unzerkaut mit reichlich Flussigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden.

4.3    Gegenanzeigen

Valproat Heumann darf nicht angewendet werden bei:

-    Uberempfindlichkeit gegen Valproinsáure, ihre Salze oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

-    Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese sowie manifesten schwerwiegenden Leber- und Pankreasfunktionsstorungen,

-    Leberfunktionsstorungen mit todlichem Ausgang wáhrend einer Valproinsáure-Therapie bei Geschwistern,

-    Porphyrie,

-    Patienten mit bekannten Storungen des Harnstoffzyklus (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8),

-    Blutgerinnungsstorungen.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaftnahmen fur die Anwendung Leberfunktionsstorungen

Gelegentlich sind schwere Schádigungen der Leber mit todlichem Ausgang aufgetreten.

Am haufigsten betroffen sind Sauglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfallen leiden, besonders wenn zusatzlich eine Hirnschadigung, mentale Retardierung oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung vorliegen. Bei dieser Patientengruppe sollte die Valproinsaure-Anwendung mit besonderer Vorsicht und als Monotherapie erfolgen, da das Risiko einer Hepatotoxizitat bei Kombination mit anderen Antikonvulsiva erhoht ist. Die Erfahrung hat gezeigt, dass oberhalb dieser Altersgruppe (vor allem jenseits des 15. Lebensjahres) die Haufigkeit der Lebererkrankungen betrachtlich abnimmt.

In der Mehrzahl der Falle wurden Leberschaden innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, insbesondere zwischen der 2. und 12. Woche.

Klinische Symptome der Hepatotoxizitat

Bei Leberschadigung zeigen sich klinische Auffalligkeiten zumeist schon vor der Veranderung von Laborwerten. Der engmaschigen klinischen Uberwachung der Patienten kommt deshalb groGere Bedeutung zu, als den Laborbefunden.

Patienten bzw. Bezugspersonen sind auf mogliche Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschadigung hinzuweisen und anzuweisen, bei klinischen Auffalligkeiten sofort den behandelnden Arzt zu informieren.

Auf folgende Symptome muss besonders geachtet werden:

-    Appetitverlust, Ubelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Fieber, Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valproinsaure,

-    Mudigkeit, Schlappheit, Teilnahmslosigkeit, Bewusstseinsstorungen, Verwirrtheit, Unruhe

-    Zunahme der Frequenz/Schwere der Anfalle,

-    Hamatome/Epistaxis,

-    Odeme der Augenlider/unteren    Extremitaten,

-    Ikterus.

Uberwachung der Leberfunktion auf eine Hepatotoxizitat

Vor Behandlungsbeginn sind grundsatzlich eine ausfuhrliche klinische Untersuchung (insbesondere hinsichtlich Stoffwechselstorungen, Hepatopathie, Pankreasaffektionen und Gerinnungsstorungen) sowie laborchemische Bestimmungen von Blutbild mit Thrombozyten, Bilirubin, SGOT, SGPT, gamma-GT, Lipase, alpha-Amylase im Blut, Blutzucker, GesamteiweiG, INR, PTT, Fibrinogen, Faktor VIII und -assoziierten Faktoren indiziert.

Patienten bzw. deren Eltern und behandelnder Arzt sollten in den ersten 6 Behandlungsmonaten engen direkten oder telefonischen Kontakt halten:

Erster Telefonkontakt 2 Wochen nach Behandlungsbeginn, erste arztliche und laborchemische Untersuchung nach 4 Wochen. Danach Arztkontakte jeweils in den Wochen 8, 12, 16, 22, 28, 40 und 52. Telefonkontakte in den Wochen 6, 10, 14, 19, 34.

Weitere Laborkontrollen bei den Arztbesuchen

Bei unauffalligem Kind

Blutbild mit Thrombozyten, SGOT, SGPT und Gerinnungsparameter bei jeder zweiten arztlichen Untersuchung. Nach 12-monatiger Therapie ohne Auffalligkeiten sind nur noch 2 - 3 arztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich.

Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen

Im ersten Halbjahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborparameter.

Wie bei den meisten Antiepileptika kann zu Behandlungsbeginn vereinzelt ein vorubergehender Transaminasenanstieg ohne klinische Symptome auftreten.

In diesem Fall werden weitergehende Untersuchungen (einschlieBlich Bestimmung der PTT) empfohlen; eine Dosisanpassung kann erwogen und, falls erforderlich, sollten die Untersuchungen wiederholt werden.

Pankreatitis

Uber schwere Pankreatitis, die todlich verlaufen kann, wurde in seltenen Fallen berichtet. Gefahrdet sind insbesondere Kleinkinder, wobei sich das Risiko mit zunehmendem Alter verringert. Schwere Krampfanfalle und neurologische Storungen in Kombination mit anderen Antiepileptika konnen Risikofaktoren sein. Leberversagen zusammen mit Pankreatitis erhoht das Risiko eines todlichen Ausgangs.

Patienten mit akuten Bauchschmerzen wahrend der Behandlung mit Valproinsaure sollten daher unverzuglich untersucht werden und, falls eine Pankreatitis vorliegt, sollte die Behandlung mit Natriumvalproat gestoppt werden.

Ein sofortiger Therapieabbruch sollte auch erwogen werden, wenn eines der folgenden Symptome auftritt:

Nicht erklarbare Storung des Allgemeinbefindens, klinische Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschadigung, Gerinnungsstorung, mehr als 2 - 3fache Erhohung von SGPT oder SGOT auch ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion in der Leber durch Begleitmedikation ist zu bedenken), maBige (1 - 1,5fache) Erhohung von SGPT oder SGOT bei gleichzeitig akut fieberhafter Infektion, ausgepragter Storung des Gerinnungsstatus, Auftreten dosisunabhangiger Nebenwirkungen.

Bei Anhalt fur Hepatotoxizitat sollte, sofern angewendet, eine gleichzeitige Anwendung von Salicylaten gestoppt werden, da eine durch Valproinsaure verursachte Hepatotoxizitat sehr stark dem Reye-Syndrom ahneln kann.

Blutgerinnung

Neben der routinemaBigen Uberwachung des Gerinnungsstatus (siehe „Uberwachung der Leberfunktion auf eine Hepatotoxizitat") ist vor chirurgischen Eingriffen und Zahnextraktionen sowie bei spontanen Hamatomen und Blutungen der Gerinnungsstatus zu uberprufen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten wird eine engmaschige Kontrolle der INR empfohlen. Ebenso kann bei gleichzeitiger Einnahme von Acetylsalicylsaure die Blutungsneigung verstarkt sein, so dass regelmaBige Kontrollen der Blutgerinnung erforderlich sind (Bestimmung der Blutungszeit und/oder der Blutplattchenzahl).

Die gleichzeitige Einnahme von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Acetylsalicylsaure sollte bei Kindern unterbleiben und bei Jugendlichen nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung erfolgen.

Knochenmarkschadigung

Patienten mit einer vorausgegangenen Knochenmarkschadigung mussen streng uberwacht werden.

Hyperammonamie mit neurologischen Symptomen

Bei Verdacht auf eine enzymatische Storung des Harnstoffzyklus sollte vor Behandlungsbeginn aufgrund des Risikos einer Hyperammonamie unter Valproat eine Untersuchung des Stoffwechsels durchgefuhrt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Auftreten von Symptomen wie Apathie, Somnolenz, Erbrechen, Hypotonie sowie Zunahme der Anfallsfrequenz unter Therapie mit Valproinsaure sind die Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsaure zu bestimmen. Bei bestehender symptomatischer Hyperammonamie ist Valproinsaure abzusetzen. Dies sollte unter Verabreichung einer entsprechenden Dosis eines anderen Antikonvulsivums erfolgen.

Zu beachten ist, dass zu Beginn einer Valproinsaure-Behandlung auch eine harmlose, meist vorubergehende Ubelkeit, manchmal auch mit Erbrechen und Appetitlosigkeit, auftreten kann, die sich von selbst oder bei Dosisverringerung wieder zuruckbildet.


Madchen/weibliche Jugendliche/Frauen im gebarfahigen Alter/Schwangerschaft

Aufgrund seines hohen teratogenen Potentials und des Risikos fur Entwicklungsstorungen bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind, darf Valproat Heumann nicht bei Madchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebarfahigen Alter und schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn, dass alternative Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden. Der Nutzen und die Risiken sollten bei Routineuberprufungen der Behandlung, in der Pubertat sowie unverzuglich, wenn eine Frau im gebarfahigen Alter, die mit Valproat Heumann behandelt wird, eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird, sorgfaltig gegeneinander abgewogen werden.

Frauen im gebarfahigen Alter mussen wahrend der Behandlung wirksame Verhutungsmethoden anwenden und uber die Risiken, die mit einer Anwendung von Valproat Heumann wahrend der Schwangerschaft verbunden sind, aufgeklart werden (siehe Abschnitt 4.6).

Der verordnende Arzt muss dafur sorgen, dass die Patientin durch geeignete Materialien, wie z. B. die Patienteninformationsbroschure, umfassend uber die Risiken aufgeklart wird, damit sie diese besser versteht.

Insbesondere muss der verordnende Arzt dafur sorgen, dass der Patientin folgende Punkte bewusst sind:

-    die Art und das AusmaG der Risiken bei einer Exposition wahrend der Schwangerschaft, insbesondere die teratogenen Risiken und die Risiken fur Entwicklungsstorungen.

-    die Notwendigkeit der Anwendung einer zuverlassigen Verhutungsmethode,

-    die Notwendigkeit einer regelmaGigen Uberprufung der Behandlung,

-    die Notwendigkeit, unverzuglich ihren Arzt aufzusuchen, wenn sie daruber nachdenkt, schwanger zu werden, oder die Moglichkeit einer Schwangerschaft besteht.

Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten alle Moglichkeiten ausgeschopft werden, um vor der Empfangnis auf eine geeignete Alternativbehandlung umzustellen, sofern dies moglich ist (siehe Abschnitt 4.6).

Die Behandlung mit Valproat sollte nur fortgesetzt werden, wenn ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Epilepsie den Nutzen und die Risiken der Behandlung mit Valproat fur die Patientin erneut bewertet hat.


Suizidrisiko


Uber suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhohtes Risiko fur das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus fur die Auslosung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt, und die verfugbaren Daten schlieGen die Moglichkeit eines erhohten Risikos bei der Einnahme von Natriumvalproat nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen uberwacht, und eine geeignete Behandlung in Erwagung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen fur Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Die gleichzeitige Einnahme von Valproaten und Carbapenemen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Schilddrusenhormone

In Abhangigkeit von der Plasmakonzentration fuhrt Valproat zur Verdrangung von Schilddrusenhormonen aus der Proteinbindung und zu rascherer Metabolisierung, sodass falschlicherweise ein Verdacht auf Hypothyreose entstehen kann.

Eine magensaftresistente Tablette Valproat Heumann 300 mg enthalt 1,8 mmol (41,5 mg) Natrium, und eine magensaftresistente Tablette Valproat Heumann 600 mg enthalt 3,61 mmol (83,0 mg) Natrium. Dies ist zu berucksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diat.

Eingeschrankte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion und Hypoproteinamie kann eine Dosisreduktion erforderlich sein, da die Konzentration an freier Valproinsaure im Serum erhoht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Da die Uberwachung der Plasmakonzentration allein irrefuhrend sein kann, sollte die Dosisanpassung entsprechend dem klinischen Bild erfolgen.

Gewichtszunahme

Patienten sollten auf eine mogliche Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung hingewiesen werden und die erforderlichen MaGnahmen mussen ergriffen werden, um diese moglichst gering zu halten. Dies ist auch wichtig vor dem Hintergrund, dass Gewichtszunahme ein Risikofaktor fur ein polyzystisches Ovarialsyndrom sein kann (siehe Abschnitt 4.8).

HIV-Replikation

In einzelnen Studien hat sich in vitro ein stimulierender Effekt von Natriumvalproat auf die Replikation von HI-Viren gezeigt. Dieser In-vitro-Effekt ist gering ausgepragt und abhangig von den eingesetzten experimentellen Modellen und/oder individuellen Reaktionen gegenuber Natriumvalproat auf zellularer Ebene. Klinische Konsequenzen dieser Beobachtungen sind nicht bekannt. Unabhangig davon sollten diese Ergebnisse bei HIV-positiven Patienten, die Natriumvalproat erhalten, in die Bewertung von Ergebnissen der routinemaGigen Bestimmung der Virusbelastung einbezogen werden.

Reaktionen des Immunsystems

Valproinsaure kann, wenn auch selten, einen systemischen Lupus erythematodes auslosen und einen bestehenden Lupus erythematodes verschlimmern. Daher muss bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes der Nutzen von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln gegen mogliche Risiken abgewogen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei der Kombination von Valproat Heumann mit anderen Antikonvulsiva ist zu beachten, dass wechselseitige Beeinflussungen der Wirkstoffkonzentrationen im Serum moglich sind.

a)    Valproinsaure wird beeinflusst von:

Enzyminduzierende Antiepileptika wie Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin erhohen die Valproinsaure-Ausscheidung und vermindern dadurch die Wirkung.

Felbamat erhoht dosisabhangig die Serumkonzentrationen von freier Valproinsaure linear um 18 %.

Mefloquin verstarkt den Abbau von Valproinsaure und besitzt auGerdem potentiell krampfauslosende Wirkungen. Eine gleichzeitige Anwendung kann daher zu epileptischen Anfallen fuhren.

Ein Absinken der Serumkonzentrationen von Valproinsaure wurde beschrieben, wenn gleichzeitig Carbapeneme angewendet wurden, was zu einer 60 - 100 %igen Senkung der Valproinsaurespiegel in etwa 2 Tagen fuhrte. Aufgrund des raschen Eintritts und des AusmaGes des Absinkens werden die Folgen einer Wechselwirkung zwischen Valproinsaure und Carbapenemen bei Patienten, die stabil auf Valproinsaure eingestellt sind, als nicht kontrollierbar angesehen und eine gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Valproinsaurekonzentration im Serum kann durch gleichzeitige Gabe von Cimetidin, Erythromycin und Fluoxetin erhoht werden. Es sind jedoch auch Falle beschrieben, in denen die Valproinsaurekonzentration im Serum durch gleichzeitige Fluoxetineinnahme erniedrigt wurde.

Bei gleichzeitiger Einnahme von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Antikoagulantien oder Antiaggregantien kann es zu erhohter Blutungsneigung kommen. Deshalb werden bei gleichzeitiger Anwendung regelmaGige Kontrollen der Blutgerinnungswerte empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4). Daruber hinaus konnen Arzneimittel mit einer hohen Plasmaproteinbindung, wie z. B. Acetylsalicylsaure Valproinsaure kompetitiv aus ihrer Plasmaproteinbindung verdrangen und die Konzentration an freier Valproinsaure im Serum erhohen.

Rifampicin kann den Valproinsaureserumspiegel erniedrigen, was zu einem fehlenden therapeutischen Effekt fuhrt. Daher kann bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin eine Dosisanpassung von Valproinsaure notwendig sein.

b)    Valproinsaure beeinflusst:

Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Erhohung der Phenobarbital-Konzentration durch Valproinsaure, was sich in einer starken Sedierung (besonders bei Kindern) auGern kann. Falls diese auftritt, muss die Phenobarbital- bzw. Primidondosis erniedrigt werden (Primidon wird z. T. zu Phenobarbital metabolisiert). Deshalb ist insbesondere innerhalb der ersten 15 Tage einer Kombinationstherapie eine sorgfaltige Uberwachung empfehlenswert.

Bei bestehender Therapie mit Phenytoin kann durch die zusatzliche Gabe von Valproat Heumann oder eine Dosiserhohung von Valproat Heumann die Menge des freien Phenytoin ansteigen (Konzentration des nicht eiweiGgebundenen, wirksamen Anteils), ohne dass der Serumspiegel des Gesamtphenytoins erhoht ist. Dadurch kann das Risiko fur das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschadigung, erhoht werden (siehe Abschnitt 4.8).

In der Kombinationstherapie von Valproinsaure und Carbamazepin wurden Symptome beschrieben, die moglicherweise auf die Potenzierung des toxischen Effektes von Carbamazepin durch Valproinsaure zuruckzufuhren sind. Klinisches Monitoring ist insbesondere zu Beginn der Kombinationstherapie angezeigt; die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden.

Valproat verdrangte bei gesunden Probanden Diazepam aus der Plasmaalbuminbindung und hemmte seinen Metabolismus. In Kombinationsbehandlung kann die Konzentration von ungebundenem Diazepam erhoht sowie die Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen der freien Diazepam-Fraktion (um 25 %, 20 %) reduziert werden. Die Halbwertszeit bleibt jedoch unverandert.

Die gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Lorazepam hatte bei Gesunden eine Erniedrigung der Plasmaclearance von Lorazepam um bis zu 40 % zur Folge.

Der Serumspiegel von Phenytoin bei Kindern kann nach gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam und Valproinsaure erhoht werden.

Valproinsaure hemmt den Metabolismus von Lamotrigin, dessen Dosierung daher anzupassen ist. Bei einer Kombination von Lamotrigin und valproinsaurehaltigen Arzneimitteln kann das Risiko von Hautreaktionen erhoht sein, einzelne Falle schwerer Hautreaktionen wurden berichtet, die innerhalb von 6 Wochen nach Beginn einer Kombinationstherapie auftraten und sich teilweise nach Absetzen der Medikation oder erst nach entsprechender Behandlung zuruckbildeten.

Valproinsaure kann den Serumspiegel von Felbamat um ca. 50 % erhohen.

Auch der Metabolismus und die Proteinbindung von anderen Wirkstoffen wie Codein werden beeinflusst.

In Kombination mit Barbituraten, Benzodiazepinen sowie Neuroleptika und Antidepressiva kann Valproinsaure die zentraldampfende Wirkung dieser Arzneimittel verstarken. Bei entsprechenden Kombinationen sollten die Patienten sorgfaltig beobachtet und die Dosierungen ggf. angepasst werden.

Valproinsaure erhoht moglicherweise die Serumkonzentration von Zidovudin, was zu verstarkter Toxizitat des Zidovudins fuhren kann.

c) Sonstige:

In der Literatur finden sich Hinweise dafur, dass bei gleichzeitiger Einnahme von Valproat und Topiramat das Risiko valproat-assoziierter Nebenwirkungen, insbesondere einer Encephalopathie mit oder ohne erhohte Ammoniakspiegel, ansteigt.

Die Wirkung von empfangnisverhutenden Hormonpraparaten („Pille“) wird durch Valproinsaure nicht vermindert, da Valproinsaure keine enzyminduzierende Wirkung besitzt.

Es wird darauf hingewiesen, dass potentiell hepatotoxische Arzneimittel, wie auch Alkohol, die Lebertoxizitat von Valproinsaure verstarken konnen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam trat bei Patienten mit Anfallen vom Absence-Typ in der Vorgeschichte ein Absence-Status auf.

Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Storung trat bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsaure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Katatonie auf.

Da Valproinsaure teilweise zu Ketonkorpern metabolisiert wird, sollte bei Diabetikern mit Verdacht auf Ketoazidose eine mogliche falsch positive Reaktion eines Tests auf Ketonkorper-Ausscheidung berucksichtigt werden.

Werden Medikamente abgesetzt, die den Abbau von Valproinsaure beschleunigen, steigt die Valproinsaure-Konzentration im Blut langsam an, so dass die Valproinsaure-Konzentration uber einen Zeitraum von 4 - 6 Wochen kontrolliert werden muss. Die Valproinsaure-Tagesdosis ist gegebenenfalls zu vermindern.

4.6 Fertilitat, Schwangerschaft und Stillzeit

Valproat Heumann darf nicht bei Madchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebarfahigen Alter und schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn, dass andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden. Frauen im gebarfahigen Alter mussen wahrend der Behandlung zuverlassige Verhutungsmethoden anwenden. Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten alle Moglichkeiten ausgeschopft werden, um vor der Empfangnis auf eine geeignete Alternativbehandlung umzustellen, sofern dies moglich ist.

Schwangerschaft

Risiken, die allgemein mit Antiepileptika in Verbindung gebracht werden

Frauen im gebarfahigen Alter sollten unbedingt auf die Notwendigkeit der Planung und Uberwachung einer Schwangerschaft hingewiesen werden. Wenn unter einer Behandlung mit Antiepileptika eine Schwangerschaft eintritt oder wenn die Behandlung mit Antiepileptika in der Schwangerschaft erforderlich ist, muss die Notwendigkeit einer Anfallskontrolle sorgfaltig gegen das mogliche Risiko dieser Therapie fur das ungeborene Kind abgewogen werden.

Das Risiko fur angeborene Fehlbildungen war bei Kindern um den Faktor 2 - 3 erhoht, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft ein Antiepileptikum eingenommen hatten. Am haufigsten wurden Lippenspalten, kardiovaskulare Missbildungen und Neuralrohrdefekte beobachtet.

Risiko einer Exposition gegenuber Valproat wahrend der Schwangerschaft

Valproat ist sowohl bei alleiniger Gabe als auch bei Gabe in Kombination mit anderen Arzneimitteln mit Anomalien des Neugeborenen assoziiert. Die verfugbaren Daten legen nahe, dass bei der Behandlung von Epilepsie die Anwendung von Valproat zusammen mit anderen Arzneimitteln zu einem hoheren Risiko fur angeborene Missbildungen fuhrt als eine Valproat-Monotherapie.

Da die gleichzeitige Anwendung mehrerer Antiepileptika das Risiko fur angeborene Fehlbildungen weiter erhohen kann, sollte bei Frauen im gebarfahigen Alter und besonders wahrend der Schwangerschaft moglichst eine Monotherapie durchgefuhrt werden. In keinem Fall sollte eine Behandlung mit Antiepileptika ohne arztlichen Rat abgebrochen werden, da unkontrollierte Anfalle sowohl fur die Mutter als auch fur das ungeborene Kind schwerwiegende Konsequenzen haben konnen.

Angeborene Missbildungen

Daten aus einer Metaanalyse (einschlieGlich Registern und Kohortenstudien) haben gezeigt, dass es bei 10,73 % der Kinder von Frauen, die an Epilepsie leiden und wahrend der Schwangerschaft eine Monotherapie mit Valproat erhalten haben, zu angeborenen Missbildungen gekommen ist (95 % KI: 8,16 - 13,29). Dies stellt ein hoheres Risiko fur schwerwiegende Missbildungen als in der Allgemeinbevolkerung dar, in der das Risiko bei ca. 2 - 3 % liegt. Das Risiko ist dosisabhangig, doch es lasst sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen.

Die verfugbaren Daten zeigen eine erhohte Inzidenz von leichteren und schwerwiegenderen Missbildungen. Zu den haufigsten Arten von Missbildungen zahlen Neuralrohrdefekte, faziale Dysmorphien, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Kraniostenose, Schadigungen des Herzens, der Nieren, des Urogenitaltraktes, der Extremitaten (einschlieGlich bilateraler Aplasie des Radius) sowie zahlreiche Anomalien verschiedener Korpersysteme.

Entwicklungsstorungen

Die Daten zeigen, dass es bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zu unerwunschten Wirkungen in Hinblick auf deren geistige und korperliche Entwicklung kommen kann. Das Risiko scheint dosisabhangig zu sein, doch anhand der verfugbaren Daten lasst sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen. Uber den genauen Schwangerschaftsabschnitt, in dem ein Risiko fur diese Wirkungen besteht, gibt es keine gesicherten Erkenntnisse, und die Moglichkeit, dass das Risiko wahrend der gesamten Schwangerschaft besteht, kann nicht ausgeschlossen werden.

Studien mit Vorschulkindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zeigen, dass es bei bis zu 30 - 40 % zu Verzogerungen in der fruhkindlichen Entwicklung kommt. Sie fangen zum Beispiel spater an zu sprechen und zu laufen, haben geringere geistige Fahigkeiten, eine geringe Sprachkompetenz (Sprechen und Verstehen) und leiden unter Gedachtnisproblemen.

Der Intelligenzquotient (IQ), der bei Kindern im Alter von 6 Jahren mit einer Exposition gegenuber Valproat im Mutterleib bestimmt wurde, war um durchschnittlich 7 - 10 Punkte niedriger als bei Kindern, die anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. Obwohl die Bedeutung von Storfaktoren nicht ausgeschlossen werden kann, steht jedoch fest, dass das Risiko einer intellektuellen Beeintrachtigung bei Kindern, die Valproat ausgesetzt waren, unabhangig vom IQ der Mutter erhoht sein kann.

Uber die langfristigen Auswirkungen liegen nur begrenzte Daten vor.

Die verfugbaren Daten zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur allgemeinen Studienpopulation ein erhohtes Risiko fur Storungen des autistischen Formenkreises (ca. 3-fach erhoht) und fruhkindlichen Autismus (ca. 5-fach erhoht) aufweisen.

Begrenzte Daten legen nahe, dass bei Kindern, die Valproat im Mutterleib ausgesetzt waren, eine hohere Wahrscheinlichkeit vorliegt, dass bei ihnen die Symptome einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitatsstorung (ADHS) auftreten.

Madchen, weibliche Jugendliche und Frauen im gebarfahigen Alter (siehe oben und in Abschnitt 4.4)

Wenn eine Frau eine Schwangerschaft planen mochte

-    Wahrend der Schwangerschaft stellen bei der Mutter auftretende tonisch-klonische Anfalle und Status epilepticus verbunden mit Hypoxie ein besonderes Risiko dar, welches zum Tod der Mutter und des ungeborenen Kindes fuhren kann.

-    Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen oder schwanger sind, muss die Behandlung mit Valproat neu uberpruft werden.

-    Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten alle Moglichkeiten ausgeschopft werden, um vor der Empfangnis auf eine geeignete Alternativbehandlung umzustellen, sofern dies moglich ist.

Die Behandlung mit Valproat sollte nicht abgesetzt werden, ohne dass ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Epilepsie den Nutzen und die Risiken der Behandlung mit Valproat fur die Patientin erneut bewertet hat. Wenn nach einer sorgfaltigen Nutzen-Risiko-Abwagung die Behandlung mit Valproat wahrend der Schwangerschaft fortgesetzt wird, gelten folgende Empfehlungen:

-    Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis und Aufteilung der taglichen Valproat-Dosis in mehrere kleine Dosen, die uber den Tag verteilt einzunehmen sind. Moglicherweise ist die Anwendung einer Retardformulierung anderen Darreichungsformen vorzuziehen, um hohe Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden.

-    Eine Folsaure-Supplementierung vor der Schwangerschaft kann das Risiko fur Neuralrohrdefekte, das bei allen Schwangerschaften besteht, moglicherweise senken. Jedoch lassen verfugbare Hinweise nicht darauf schlieGen, dass eine solche Supplementierung Geburtsfehler oder Missbildungen, die durch eine Exposition gegenuber Valproat bedingt sind, verhindert.

-    Einleitung einer speziellen pranatalen Uberwachung, um moglicherweise auftretende Neuralrohrdefekte oder andere Missbildungen zu erkennen.

Risiken fur Neugeborene

-    In sehr seltenen Fallen wurde bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, uber das Auftreten eines hamorrhagischen Syndroms berichtet. Dieses hamorrhagische Syndrom geht mit Thrombozytopenie, Hypofibrinogenamie und/oder einer Abnahme anderer Gerinnungsfaktoren einher. Es wurde daruber hinaus uber Afibrinogenamie berichtet, die zum Tod fuhren kann. Dieses Syndrom muss jedoch von einer durch Phenobarbital und andere Enzyminduktoren hervorgerufene Abnahme der Vitamin-K-abhangigen Gerinnungsfaktoren unterschieden werden. Daher sollten bei Neugeborenen Thrombozytenzahl, Fibrinogenspiegel im Plasma und Gerinnungsfaktoren untersucht sowie Gerinnungstests durchgefuhrt werden.

-    Bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend des dritten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde uber Falle von Hypoglykamie berichtet.

-    Bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde uber Falle von Hypothyreose berichtet.

-    Bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend des letzten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, kann es zu Entzugserscheinungen (insbesondere zu Agitiertheit, Reizbarkeit, Ubererregbarkeit, Nervositat, Hyperkinesie, Tonusstorungen, Tremor, Krampfe und Storungen bei der Nahrungsaufnahme) kommen.

Zusatzlicher Hinweis

In der Schwangerschaft darf Valproat in anderen Indikationen, als den zugelassenen Indikationen nicht angewendet werden (wie z. B. zur Migraneprophylaxe).

Stillzeit

Valproat tritt in die Muttermilch in einer Konzentration zwischen 1 % und 10 % des mutterlichen Serumspiegels uber. Bei gestillten Neugeborenen/Kindern von behandelten Muttern wurden hamatologische Storungen nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8).

Es muss eine Entscheidung daruber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Valproat Heumann verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Valproat

Heumann zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens fur das Kind als auch der Nutzen der Therapie fur die Frau zu berucksichtigen.

Fertilitat

Bei Frauen, die Valproat einnehmen, wurde uber Amenorrhoe, polyzystische Ovarien und erhohte Testosteronspiegel berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Mannern beeintrachtigen (siehe Abschnitt 4.8). Aus Fallberichten geht hervor, dass die Fertilitatsstorungen nach dem Absetzen der Behandlung reversibel sind.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Insbesondere zu Beginn einer Therapie mit Valproat Heumann, bei hoherer Dosierung oder in Kombination mit am Zentralnervensystem wirkenden Arzneimitteln konnen zentralnervose Wirkungen wie z. B. Schlafrigkeit und/oder Verwirrtheit das Reaktionsvermogen so weit verandern, dass -unabhangig von der Auswirkung des behandelten Grundleidens - die Fahigkeit zur aktiven Teilnahme am StraGenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zur Durchfuhrung von Tatigkeiten, die mit Absturz oder Unfallgefahr einhergehen, beeintrachtigt wird. Dies gilt in verstarktem MaGe bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.

4.8    Nebenwirkungen

Bei den Haufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr haufig

> 1/10

Haufig

> 1/100, < 1/10

Gelegentlich

> 1/1.000, < 1/100

Selten

> 1/10.000, < 1/1.000

Sehr selten

< 1/10.000

Nicht bekannt

Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Haufig:    Leichte, vollstandig reversible Knochenmarkdepression, Thrombozytopenie, Leukopenie

Gelegentlich: Hamorrhagie

Selten: Abnahme des Fibrinogens, meist ohne klinische Symptome und insbesondere bei hohen Dosen

Sehr selten: Lymphopenie, Neutropenie bis hin zu Agranulozytose. Anamie, Panzytopenie, Lymphozytose.

Valproinsaure kann zu einer erniedrigten Konzentration von Fibrinogen bzw. Faktor VIII fuhren, sowie die sekundare Phase der Plattchenaggregation hemmen und dadurch eine verlangerte Blutungszeit bedingen (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Systemischer Lupus erythematodes und Vaskulitis

Nicht bekannt: Syndrom der Medikamentenreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), allergische Reaktionen (siehe auch „Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes“).

Endokrine Erkrankungen

Haufig: UnregelmaGige Menstruation

Selten: Amenorrhoe, polyzystische Ovarien, erhohte Testosteronspiegel Stoffwechsel- und Ernahrungsstorungen

Sehr haufig: Hyperammonamie; maGig ausgepragte, isoliert auftretende Hyperammonamien (d. h. ohne Symptome einer Leberfunktionsstorung) sind ublicherweise vorubergehend und erfordern keinen Therapieabbruch.

Eine Hyperammonamie kann jedoch von klinischen Symptomen wie Erbrechen, Ataxie, Apathie, zunehmender Bewusstseinstrubung, Hypotonie oder Zunahme der Anfallsfrequenz begleitet sein. Bei Auftreten einer symptomatischen Hyperammonamie ist Valproinsaure abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Selten:    Reversibles Fanconi-Syndrom (metabolische Azidose, Phosphaturie, Aminoazidurie,

Glucosurie), Porphyrie

Sehr selten: Hyponatriamie, Falle von Hypothermie wurden berichtet.

Bei Kindern wurde uber verminderte Biotinidase-Aktivitat und Biotin-Mangel berichtet.

Nicht bekannt: Syndrom der inadaquaten ADH-Sekretion (SIADH)

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Hyperaktivitat, Reizbarkeit, Verwirrtheit, besonders zu Beginn der Behandlung.

Sehr selten: Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems

Haufig: Tremor der Hande, Parasthesien, Kopfschmerzen, Mudigkeit und Somnolenz, Apathie und Ataxie

Gelegentlich: Stupor oder Lethargie bis hin zum transienten Koma (Encephalopathie) wurden wahrend der Behandlung mit Valproinsaure beschrieben, zum Teil verbunden mit einer erhohten Anfallsfrequenz. Die Symptome bildeten sich bei Behandlungsende oder Dosisreduktion zuruck, selten treten jedoch chronische Encephalopathien mit neurologischer Symptomatik und Storungen hoherer kortikaler Funktionen auf. Die Mehrzahl dieser Falle wurde bei einer Kombinationstherapie (insbesondere mit Phenobarbital) oder nach einer raschen Dosiserhohung berichtet.

Bei einer Langzeittherapie mit Valproat zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Phenytoin, kann es zu Zeichen einer Hirnschadigung (Encephalopathie) kommen: vermehrte Krampfanfalle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwache (muskulare Hypotonie), Bewegungsstorungen (choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveranderungen im EEG. Spastizitat.

Selten: Hyperammonamie in Assoziation mit neurologischen Symptomen (siehe Abschnitt „Stoffwechsel und Ernahrungsstorungen").

Sehr selten: Reversible Demenz in Assoziation mit reversibler zerebraler Atrophie wurde berichtet. Reversibler Parkinsonismus wurde vereinzelt berichtet.

Nicht bekannt: Sedierung, extrapyramidale Storungen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Horverlust (reversibel oder irreversibel, ein kausaler Zusammenhang wurde bisher nicht gesichert)

Sehr selten: Tinnitus

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Uber Falle von eosinophilem Pleuraerguss wurde berichtet.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Ubelkeit, Erbrechen, Hypersalivation, Diarrhoe, Magenschmerzen, diese sind gewohnlich von vorubergehender Art und treten zu Beginn der Behandlung auf.

Selten: Pankreatitis (manchmal mit todlichem Ausgang, siehe 4.4 „Besondere Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen fur die Anwendung“), Stomatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich:    dosisunabhangig auftretende schwerwiegende (bis todlich verlaufende)

Leberfunktionsstorungen. Wahrend der ersten 6 Behandlungsmonate und bei Kindern, besonders in der Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, ist das Risiko der Leberschadigung deutlich erhoht (siehe 4.4 „Besondere Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen fur die Anwendung“).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Haufig: Vorubergehender Haarausfall, Dunnerwerden des Haares Gelegentlich: Periphere Odeme

Selten: Kutane Reaktionen wie z. B. exanthematoser Ausschlag, Erythema multiforme Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Es gibt Fallberichte uber die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Valproat uber eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, uber den Valproat den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Enuresis nocturna bei Kindern

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Haufig: Gewichtszunahme (siehe Abschnitt 4.4), gesteigerter Appetit oder Gewichtsabnahme, Appetitverlust

Angeborene Missbildungen und Entwicklungsstorungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von groBer Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche Uberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels. Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Uberdosierung

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation sollte an die Moglichkeit einer Mehrfach-Intoxikation, z. B. durch Einnahme mehrerer Arzneimittel, beispielsweise in suizidaler Absicht, gedacht werden.

Valproinsaure besitzt bei therapeutischen Serumspiegeln (Bereich 50 - 100 ^g/ml) eine relativ geringe Toxizitat. Sehr selten sind akute Intoxikationen mit Valproinsaure bei Serumspiegeln uber 100 ^g/ml sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern vorgekommen.

Einzelfalle akuter und chronischer Uberdosierungen mit todlichem Ausgang sind aus der Literatur bekannt.

Symptome einer Uberdosierung

Das Vergiftungsbild ist gekennzeichnet durch Verwirrtheitszustande, Sedation bis hin zum Koma, Muskelschwache und Hypo- bzw. Areflexie.

In Einzelfallen wurden Hypotension, Miosis, kardiovaskulare wie respiratorische Storungen, zerebrales Ódem, metabolische Azidose und Hypernatriamie beobachtet.

Hohe Serumspiegel riefen bei Erwachsenen wie bei Kindern abnorme neurologische Storungen wie z. B. erhohte Anfallsneigung und Verhaltensanderungen hervor.

MaRnahmen bei Uberdosierung

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Die Therapie muss sich deshalb auf allgemeine MaRnahmen zur Entfernung des Wirkstoffes aus dem Organismus und Stutzung der Vitalfunktionen beschranken.

Wenn moglich, ist initial, innerhalb von 30 Minuten nach Einnahme Erbrechen auszulosen bzw. eine Magenspulung und die Gabe von Aktivkohle vorzunehmen. Hierbei ist intensivmedizinische Uberwachung erforderlich. Es muss darauf geachtet werden, eine Aspiration zu verhindern; in einigen Fallen konnen Intubation und Bronchialtoilette erforderlich sein.

Hamodialyse und forcierte Diurese konnen wirksam sein. Die Peritonealdialyse ist wenig wirksam.

Uber die Wirksamkeit der hamatogenen Kohleperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und -transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund wird eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Detoxikationsverfahren, besonders bei Kindern, aber mit Kontrolle der Serumkonzentration empfohlen.

Die intravenose Gabe von Naloxon zur Aufhellung der Bewusstseinstrubung ist in einigen Fallen als wirksam beschrieben worden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika/Fettsaure-Derivate, ATC-Code: N03AG01

Valproinsaure ist ein Antiepileptikum, das keine strukturelle Áhnlichkeit mit anderen antikonvulsiven Wirkstoffen zeigt. Als Wirkmechanismen von Valproinsaure werden eine Erhohung der GABA-vermittelten Inhibition durch einen prasynaptischen Effekt auf den GABA-Metabolismus und/oder eine direkte postsynaptische Wirkung auf die lonenkanalchen der neuronalen Membran angenommen. Valproinsaure ist in Wasser sehr schwer loslich (1:800), das Natriumsalz ist in Wasser sehr leicht loslich (1:0,4).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption

Nach oraler Gabe werden die Valproinsaure und ihr Natriumsalz im Gastrointestinaltrakt schnell und nahezu vollstandig resorbiert.

Serumspiegel, Plasmaproteinbindung

Der Zeitpunkt der maximalen Serumkonzentration hangt von der galenischen Darreichungsform ab:

Bei magensaftresistenten Zubereitungen ergeben sich maximale Serumkonzentrationen nach 2 - 8 Stunden mit einer Verzogerung von 1 - 4 Stunden. Hierbei wurden nach einer Dosis von 600 mg maximale Serumkonzentrationen zwischen 46 - 88 mg/l gemessen.

Verteilung

Der mittlere therapeutische Bereich der Serumkonzentration wird mit 50 - 100 pg/ml angegeben, eine enge Korrelation zwischen der taglichen Dosis, der Serumkonzentration und der therapeutischen Wirkung wurde jedoch nicht nachgewiesen. Oberhalb von 100 pg/ml ist vermehrt mit Nebenwirkungen bis hin zur Intoxikation zu rechnen. Steady-State-Serumspiegel werden in der Regel innerhalb von 2 Wochen erreicht.

In der Zerebrospinalflussigkeit liegen die Valproinsaure-Konzentrationen bei 10 % der jeweiligen Serumkonzentration.

Das Verteilungsvolumen ist altersabhangig und betragt in der Regel 0,13 - 0,23 l/kg, bei Jungeren 0,13 - 0,19 l/kg.

Valproinsaure wird zu 90 - 95 % an Plasmaproteine gebunden, vornehmlich an Albumin. Bei hoherer Dosierung nimmt die EiweiGbindung ab. Die Plasmaproteinbindung ist bei alteren Patienten sowie bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstorungen niedriger. In einer Studie wurden erhohte Werte freien Wirkstoffes (8,5 bis uber 20 %) bei Patienten mit signifikant verminderter Nierenfunktion beobachtet.

Die Valproinsauregesamtkonzentration, bestehend aus freiem und proteingebundenem Anteil, kann bei Vorliegen einer Hypoproteinamie jedoch im Wesentlichen unverandert sein, sie kann aber auch aufgrund der vermehrten Metabolisierung des freien Anteils vermindert sein.

Biotransformation

Die Biotransformation erfolgt uber Glukuronidierung sowie p (Beta)-, w (Omega)- und w-1 (Omega-1)-Oxidation. Etwa 20 % der applizierten Dosis treten nach renaler Exkretion als Ester-Glukuronid im Harn auf. Es existieren mehr als 20 Metabolite, wobei die der Omega-Oxidation als hepatotoxisch angesehen werden. Weniger als 5 % der applizierten Dosis Valproinsaure erscheinen unverandert im Urin.

Hauptmetabolit ist die 3-Keto-Valproinsaure, die zu 3 - 60 % im Harn auftritt. Dieser Metabolit ist bei der Maus antikonvulsiv wirksam, beim Menschen ist die Wirkung noch nicht geklart.

Elimination

Die Plasmaclearance betrug in einer Studie 12,7 ml/min bei Patienten mit Epilepsie, bei Gesunden liegt sie bei 5 - 10 ml/min, bei Einnahme enzyminduzierender Antiepileptika erhoht sie sich.

Die Plasmahalbwertszeit liegt bei Monotherapie durchschnittlich bei 12 - 16 Stunden und bleibt auch bei Langzeittherapie konstant.

Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln (z. B. Primidon, Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin) sinkt die Halbwertszeit auf Werte zwischen 4 und 9 Stunden, in Abhangigkeit von der Enzyminduktion. Neugeborene und Kinder bis zu 18 Monaten zeigen Plasmahalbwertszeiten zwischen 10 und 67 Stunden. Die langsten Halbwertszeiten wurden unmittelbar nach der Geburt beobachtet, oberhalb von 2 Monaten nahern sich die Werte denen von Erwachsenen.

Linearitat/Nicht-Linearitat

Es besteht keine lineare Beziehung zwischen Dosis und Serumkonzentration. Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhange

Bei Leberkranken ist die Halbwertszeit verlangert. Im Falle von Uberdosierung wurden Halbwertszeiten bis zu 30 Stunden beobachtet.

In der Schwangerschaft nimmt bei Zunahme des Verteilungsvolumens im dritten Trimenon die hepatische und renale Clearance zu, mit einem moglichen Abfall der Serumkonzentration bei gleich hoher Dosierung.

Ferner ist zu beachten, dass sich im Verlauf der Schwangerschaft die Plasmaproteinbindung verandern und der freie (therapeutisch wirkende) Anteil der Valproinsaure zunehmen kann.

Ubergang in die Muttermilch

Valproinsaure ist plazentagangig und geht in die Muttermilch uber. Im Steady state betragt die Konzentration in der Muttermilch bis ca. 10 % der Serumkonzentration.

5.3 Praklinische Daten zur Sicherheit

In Untersuchungen zur chronischen Toxizitat wurden nach hohen Dosen (250 mg/kg bei Ratten, 90 mg/kg bei Hunden) Atrophien der Hoden, Degeneration des Ductus deferens und eine insuffiziente Spermatogenese sowie Lungen- und Prostataveranderungen festgestellt.

Mutagenitatstests an Bakterien sowie an Ratten und Mausen verliefen negativ.

Langzeituntersuchungen wurden an Ratten und Mausen durchgefuhrt. Bei sehr hohen Dosierungen wurden vermehrt subkutane Fibrosarkome bei mannlichen Ratten beobachtet.

Valproinsaure erwies sich in Tierstudien als teratogen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose Gelatine

Calciumtrimetasilikat 5 H2O Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Methacylsaure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) (Ph. Eur.)

T riethylcitrat Titandioxid (E 171)

Glycerolmonostearat

6.2    Inkompatibilitaten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere VorsichtsmaGnahmen fur die Aufbewahrung

Nicht uber 25 °C lagern.

Im Originalbehaltnis lagern.

Glasflaschen:

Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schutzen.

6.5    Art und Inhalt des Behaltnisses

Braune Glasflaschen (Glas Typ III) mit Stopfen aus HDPE und Faltenbalg aus MDPE oder OPA/Alu/PVC/Alu-Blister.

Packung mit 50, 100 und 200 magensaftresistenten Tabletten.

Klinikpackung mit 1.000 (20 x 50) magensaftresistenten Tabletten.

Es werden moglicherweise nicht alle PackungsgroGen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere VorsichtsmaGnahmen fur die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. Inhaber der Zulassungen

HEUMANN PHARMA

GmbH & Co. Generica KG Sudwestpark 50 90449 Nurnberg

Telefon/Telefax: 0700 4386 2667 E-Mail: info@heumann.de

8. Zulassungsnummern

Valproat Heumann 300 mg magensaftresistente Tabletten:    74427.00.00

Valproat Heumann 600 mg magensaftresistente Tabletten:    74428.00.00

9.    Datum der Erteilung der Zulassungen

11.08.2009

10.    Stand der Information

01/2015

11.    Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Valproat Heumann 300 mg magensaftresistente Tabletten