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Valproat heumann chrono 500 mg retardtabletten



Gebrauchsinformation Valproat heumann chrono 500 mg retardtabletten

GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FUR DEN ANWENDER

Valproat Heumann chrono 500 mg Retardtabletten

Wirkstoffe: Natriumvalproat und Valproinsaure

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfaltig durch, bevor Sie mit der Einnahme

dieses Arzneimittels beginnen.

•    Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht mochten Sie diese spater nochmals lesen.

•    Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.

•    Dieses Arzneimittel wurde Ihnen personlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

•    Wenn eine der aufgefuhrten Nebenwirkungen Sie erheblich beeintrachtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.


Diese Packungsbeilage beinhaltet:

1.    Was ist Valproat Heumann chrono 500 mg und wofur wird es angewendet?

2.    Was mussen Sie vor der Einnahme von Valproat Heumann chrono 500 mg beachten?

3.    Wie ist Valproat Heumann chrono 500 mg einzunehmen?

4.    Welche Nebenwirkungen sind moglich?

5.    Wie ist Valproat Heumann chrono 500 mg aufzubewahren?

6.    Weitere Informationen

1. WAS IST VALPROAT HEUMANN CHRONO 500 MG UND WOFUR WIRD ES ANGEWENDET?


Valproat Heumann chrono 500 mg ist ein Arzneimittel zur Behandlung von Anfallsleiden

(Antiepileptikum) und Manien.

Valproat Heumann chrono 500 mg wird angewendet bei:

•    Anfallen, die von beiden Gehirnhalften ausgehen (generalisierte Anfalle), z. B. Absencen, myoklonische und tonisch-klonische Anfalle,

•    Anfallen, die von einem umschriebenen Gebiet des Gehirns ausgehen (fokale Anfalle) und sich unter Umstanden auf beide Gehirnhalften ausbreiten (sekundar generalisierte Anfalle). Valproat Heumann chrono 500 mg kann bei anderen Anfallsformen, z. B. Anfallen mit gemischter (komplexer) Symptomatik sowie bei Anfallen, die sich von einem umschriebenen Hirngebiet auf beide Hirnhalften ausbreiten, zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden verabreicht werden, wenn diese Anfallsformen auf die ubliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen,

•    Manie, wenn Sie sich sehr aufgeregt, freudig erregt, aufgewuhlt, enthusiastisch oder hyperaktiv fuhlen. Manie tritt bei einer Krankheit auf, die als „bipolare Storung“ bezeichnet wird. Valproat Heumann chrono 500 mg kann eingesetzt werden, wenn Lithium nicht verwendet werden kann.

Hinweis:

Bei Umstellung von bisherigen (nicht retardierten) Darreichungsformen auf Valproat Heumann

chrono 500 mg ist auf ausreichende Serumspiegel von Valproinsaure zu achten.

Bei Kleinkindern ist Valproat Heumann chrono 500 mg nur in Ausnahmefallen Mittel der ersten Wahl. Wenn es eingesetzt wird, sollte Valproat Heumann chrono 500 mg nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung angewendet und moglichst nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden verabreicht werden.

Fur Frauen im gebarfahigen Alter kann Valproat Heumann chrono 500 mg in bestimmten Fallen die richtige Wahl sein. Voraussetzung ist eine umfassende Beratung sowie sehr sorgfaltige Nutzen-Risiko-Abwagung durch den behandelnden Arzt (siehe „2. Was mussen Sie vor der Einnahme von Valproat Heumann chrono 500 mg beachten?“).

2. WAS MUSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON VALPROAT HEUMANN CHRONO 500 MG BEACHTEN?


Valproat Heumann chrono 500 mg darf nicht eingenommen werden

•    wenn Sie uberempfindlich (allergisch) gegen Valproinsaure oder einen der sonstigen Bestandteile von Valproat Heumann chrono 500 mg sind,

•    wenn bei Ihnen oder jemandem aus Ihrer Familie fruher schwerwiegende Storungen der Leberfunktion bestanden haben oder bei Ihnen eine schwerwiegende Storung der Funktion von Leber oder Bauchspeicheldruse besteht,

•    wenn bei Geschwistern eine Storung der Leberfunktion wahrend einer Valproinsaure-Behandlung todlich verlaufen ist,

•    wenn bei Ihnen angeborene oder erworbene Storungen im Stoffwechsel des Blutfarbstoffes (hepatische Porphyrie) bestehen,

•    wenn Sie unter Storungen der Blutgerinnung leiden.

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valproat Heumann chrono 500 mg ist

erforderlich

•    bei einer fruheren Schadigung des Knochenmarks;

•    bei systemischem Lupus erythematodes (eine Reaktion der korpereigenen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe);

•    bei Stoffwechselerkrankungen insbesondere angeborenen Enzymmangelkrankheiten; unter der Behandlung mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonamie) kommen.

Suchen Sie deshalb bitte beim Auftreten folgender Symptome wie Abgeschlagenheit, Mudigkeit, Erbrechen, erniedrigter Blutdruck oder bei Zunahme der Anfalle Ihren Arzt auf. Dieser sollte dann die Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsaure bestimmen; ggf. ist die Dosis von Valproat Heumann chrono 500 mg zu verringern;

•    bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Storung des Harnstoffzyklus sollte der Ammoniakserumspiegel bereits vor Beginn der Valproinsauretherapie bestimmt werden;

•    bei eingeschrankter Nierenfunktion und/oder EiweiGmangel im Blut;

•    vor einem chirurgischen oder zahnarztlichen Eingriff (z. B. dem Ziehen eines Zahns); da eine erhohte Blutungsneigung bestehen kann, muss der behandelnde Arzt daruber informiert werden, dass Sie Valproat Heumann chrono 500 mg einnehmen, damit die Blutgerinnung uberpruft werden kann;

•    bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die die Blutgerinnung hemmen (z. B. Vitamin-K-Antagonisten), kann es zu einer erhohten Blutungsneigung kommen; die Blutgerinnung muss deshalb regelmaGig uberpruft werden;

•    bei gleichzeitiger Einnahme von Acetylsalicylsaure („ASS“) da es zu einer Erhohung der Valproinsaure-Konzentration (die Wirksubstanz von Valproat Heumann chrono 500 mg) im Blut kommen kann.

Eine geringe Anzahl von Patienten, die mit Antiepileptika wie Valproat Heumann chrono 500 mg behandelt wurden, hatten Gedanken daran, sich selbst zu verletzen oder sich das Leben zu nehmen. Wenn Sie zu irgendeinem Zeitpunkt solche Gedanken haben, setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren:

Valproat Heumann chrono 500 mg sollte nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren zur Behandlung von Manie eingesetzt werden.

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valproat Heumann chrono 500 mg ist erforderlich bei

•    Kleinkindern, die gleichzeitig andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden einnehmen,

•    mehrfachbehinderten Kindern und Jugendlichen mit schweren Anfallsformen.

Die gleichzeitige Einnahme von Valproat Heumann chrono 500 mg und Acetylsalicylsaure sollte bei fieberhaften Erkrankungen bei Sauglingen und Kindern unterbleiben, und bei Jugendlichen nur auf ausdruckliche arztliche Anweisung erfolgen.

Warnhinweis

Gelegentlich sind schwere Schadigungen der Leber, selten Schadigungen der Bauchspeicheldruse beobachtet worden. Patienten, insbesondere Sauglinge, Kleinkinder und Kinder, mussen diesbezuglich, besonders in den ersten sechs Monaten der Behandlung, arztlich engmaschig uberwacht werden.

Einer Leber- und/oder Bauchspeicheldrusenschadigung konnen unspezifische Zeichen vorausgehen, z. B. erneutes Auftreten von Anfallen, Zunahme der Haufigkeit bzw. der Schwere von Anfallen, Bewusstseinsstorungen mit Verwirrtheit, Unruhe, Bewegungsstorungen, korperliches Unwohlsein und Schwachegefuhl, Appetitverlust, Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valproinsaure, Ubelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Teilnahmslosigkeit, auffallig haufig Blutergusse (Hamatome), Nasenbluten und/oder Wasseransammlung (Odeme) an einzelnen Korperteilen oder dem gesamten Korper. Sind diese Beschwerden anhaltend oder schwerwiegend, muss ein Arzt benachrichtigt werden, um uber die weitere Behandlung mit Valproat Heumann chrono 500 mg zu entscheiden.

MaRnahmen zur Fruherkennung einer Leber- und/oder Bauchspeicheldrusenschadigung Vor Behandlungsbeginn soll durch Ihren Arzt eine ausfuhrliche Befragung, eine klinische Untersuchung und eine laborchemische Bestimmung (insbesondere hinsichtlich Stoffwechselstorungen, Erkrankung der Leber oder Bauchspeicheldruse, Blutbild und Gerinnungsstorungen) erfolgen.

Vier Wochen nach Behandlungsbeginn sollte eine erneute laborchemische Kontrolle durchgefuhrt werden.

Bei klinisch unauffalligen Patienten mit krankhaft erhohten 4-Wochen-Werten sollte eine Verlaufskontrolle drei Mal im Abstand von maximal 2 Wochen, dann ein Mal pro Monat bis zum 6. Behandlungsmonat durchgefuhrt werden.

Eltern/Bezugspersonen sollten bei klinischen Auffalligkeiten unabhangig von diesem Zeitplan sofort den behandelnden Arzt informieren.

Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen sind im ersten Halbjahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborwerte sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn zu empfehlen.

Nach 12-monatiger Therapie ohne Auffalligkeiten sind nur noch 2 - 3 arztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich.

Hinweis:

Zu Beginn der Behandlung kann eine Gewichtszunahme auftreten. Kontrollieren Sie regelmaGig Ihr Gewicht, und vereinbaren Sie erforderlichenfalls mit Ihrem Arzt geeignete MaGnahmen.

Bei Einnahme von Valproat Heumann chrono 500 mg mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.


Die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von Valproat Heumann chrono 500 mg

werden verstarkt durch:

•    Felbamat (Mittel gegen Anfallsleiden),

•    Cimetidin (Mittel gegen Magengeschwure),

•    Erythromycin (Mittel gegen bakterielle Infektionen),

•    Acetylsalicylsaure (Mittel gegen Fieber und Schmerzen): Acetylsalicylsaure vermindert die Bindung der Valproinsaure an das BluteiweiG. Dadurch kann es zu einer Erhohung der leberschadigenden Wirkung der Valproinsaure kommen. Siehe auch den Abschnitt „Kinder“ unter „2. Was mussen Sie vor der Einnahme von Valproat Heumann chrono 500 mg beachten?“.

Die Wirkung von Valproat Heumann chrono 500 mg wird abgeschwacht durch:

•    Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Carbamazepin (andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden),

•    Mefloquin (Mittel gegen Malaria),

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:

•    Carbapeneme (Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Infektionen).

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsaure und Carbapenemen sollte vermieden werden, weil dadurch die Wirksamkeit von Valproinsaure vermindert werden kann.

Die Wirkung von Valproat Heumann chrono 500 mg kann verstarkt oder abgeschwacht

werden durch:

•    Eine gleichzeitige Gabe von Fluoxetin (Mittel gegen Depressionen). Die Konzentration der Valproinsaure (der Wirkstoff von Valproat Heumann chrono 500 mg) im Serum kann erhoht werden; es sind jedoch auch Falle beschrieben, in denen sie erniedrigt wurde.

Valproat Heumann chrono 500 mg verstarkt die Wirkung und teilweise die

Nebenwirkungen von:

•    Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Carbamazepin, Lamotrigin, Felbamat (Mittel gegen Anfallsleiden),

• Neuroleptika (Mittel gegen seelische Erkrankungen), Benzodiazepinen (angst- und spannungslosende Mittel), Barbituraten (Beruhigungsmittel), MAO-Hemmer (Mittel gegen Depressionen) sowie anderen Mitteln gegen Depressionen,

•    Codein (Mittel gegen Husten),

•    Zidovudin (Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen),

•    Arzneimitteln mit gerinnungshemmender Wirkung (z. B. Vitamin-K-Antagonisten oder Acetylsalicylsaure). Es kann zu einer erhohten Blutungsneigung kommen.

Bei Kindern kann der Serumspiegel von Phenytoin (anderes Arzneimittel gegen Anfallsleiden) bei gleichzeitiger Verabreichung von    Clonazepam (Benzodiazepin, angst-    und

spannungslosendes Arzneimittel sowie Arzneimittel gegen Anfallsleiden) und Valproinsaure erhoht werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam (Arzneimittel gegen Anfallsleiden) trat bei Patienten mit Anfallen vom Absence-Typ (spezielle von beiden Gehirnhalften ausgehende Anfallsform) in der Vorgeschichte ein Absence-Status (langer dauernder Dammerzustand) auf.

Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Storung (seelische Storung) trat bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsaure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Katatonie (Zustand starren Verhaltens, der durch AuGenreize nicht zu beenden ist) auf.

Sonstige Wechselwirkungen

•    Die Wirkung von empfangnisverhutenden Hormonpraparaten („Pille“) wird nicht vermindert.

•    Bei Diabetikem kann eine Untersuchung auf Keton-Korper im Urin falsch positiv ausfallen, da Valproinsaure selbst teilweise zu Keton-Korpern verstoffwechselt wird.

•    Andere Arzneimittel, die den Leberstoffwechsel belasten, konnen das Risiko der Entstehung von Leberschaden erhohen.

Ihr Arzt wird feststellen, ob gleichzeitig angewendete Arzneimittel abgesetzt werden sollen oder die Behandlung weitergefuhrt werden darf.

Bei Einnahme von Valproat Heumann chrono 500 mg zusammen mit Nahrungsmitteln und Getranken

Bei gleichzeitigem Alkoholkonsum kann die Wirkung von Valproat Heumann chrono 500 mg abgeschwacht oder verstarkt sowie die Nebenwirkungen verstarkt werden. Meiden Sie deshalb den Genuss von Alkohol wahrend der Behandlung.

Die Bioverfugbarkeit von Valproat Heumann chrono 500 mg wird durch die gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht entscheidend beeinflusst.

Schwangerschaft und Stillzeit Informationen fur Frauen im gebarfahigen Alter

Eine ungeplante Schwangerschaft bei Frauen, die Valproat Heumann chrono 500 mg einnehmen, ist unbedingt zu vermeiden. Wenn Sie eine Frau im gebarfahigen Alter sind, mussen Sie wahrend der Behandlung eine wirksame Verhutungsmethode anwenden. Die Wirkung von empfangnisverhutenden Hormonpraparaten („Pille“) wird durch Valproat Heumann chrono 500 mg nicht beeinflusst.

Epilepsie

Es ist wichtig, dass Sie mit Ihrem Arzt bzw. Facharzt fur Epilepsie uber Schwangerschaft und Epilepsie sprechen. Dieses Gesprach soll sicherstellen, dass Sie und Ihr Arzt sich einig sind, ob Sie im Falle einer Schwangerschaft Valproat Heumann chrono 500 mg weiter einnehmen sollten. Kinder von Muttern, die Valproat Heumann chrono 500 mg einnehmen, neigen eher dazu, gesundheitliche Probleme zu haben. Bei einer angemessenen Planung einer Schwangerschaft konnen diese Probleme teilweise vermieden werden.

Manische Episoden bei bipolaren Storungen

Sie sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen, wenn Sie schwanger oder im gebarfahigen Alter sind, es sei denn, Ihr Arzt empfiehlt es Ihnen ausdrucklich. Ist die Anwendung dieses Arzneimittels zwingend erforderlich, sind die im Folgenden genannten Informationen und Hinweise zu beachten.

Schwangerschaft

Kinder von Muttern, die wahrend der Schwangerschaft Valproinsaure eingenommen haben, konnen eine Entwicklungsverzogerung aufweisen.

Das Risiko der Entwicklung einer Fehlbildung der Wirbelsaule und/oder des Ruckenmarks beim werdenden Kind ist bei der Einnahme von Valproat Heumann chrono 500 mg wahrend der Schwangerschaft erhoht. Jedoch konnen Fehlbildungen des Fetus, die sich in der Fruhschwangerschaft entwickeln, in der Gebarmutter mit Untersuchungsmethoden entdeckt werden (Ultraschall und Laborkontrollen).

Daher sollten Sie bereits bei der Planung einer Schwangerschaft bzw. wenn Sie vermuten oder wissen, dass Sie schwanger sind, Folsaure (5 mg/Tag) einnehmen, um das Risiko von Fehlbildungen im Bereich des Ruckenmarks zu vermindern.

Lassen Sie sich von Ihrem Arzt umfassend beraten, bevor Sie eine Schwangerschaft planen, damit Ihr Arzt Ihre Behandlung entsprechend anpassen und Ihre Schwangerschaft betreuen kann.

Falls eine Behandlung mit Valproat Heumann chrono 500 mg bei einer eingetretenen Schwangerschaft unvermeidlich ist, soll, vor allem in der Fruhschwangerschaft (zwischen dem 20. und 40. Schwangerschaftstag), die niedrigste mogliche Dosis eingenommen werden. Die Einnahme der Tagesdosis soll in mehreren Gaben uber den Tag verteilt erfolgen, so dass hohe Spitzenkonzentrationen der Wirksubstanz (Valproinsaure) im Blut vermieden werden und die Valproinsaure im Blut eine moglichst gleichmaGige Konzentration im Tagesverlauf zeigt.

Unterbrechen Sie die Behandlung mit Valproat Heumann chrono 500 mg wahrend einer Schwangerschaft nicht ohne Zustimmung durch Ihren Arzt.

Wenn Sie unter epileptischen Anfallen leiden, kann ein plotzlicher Abbruch der Behandlung bzw. eine unkontrollierte Verminderung der Dosis zu epileptischen Anfallen fuhren, die Ihnen und/oder dem Ungeborenen Schaden zufugen konnen.

Wenn Sie wahrend der Schwangerschaft valproinsaurehaltige Arzneimittel eingenommen haben, sollen beim Neugeborenen wegen moglicher Storungen der Blutgerinnung die Gerinnungswerte (Blutplattchen, Fibrinogen und Gerinnungsfaktoren) untersucht und Gerinnungstests durchgefuhrt werden.

Es wurden Falle von niedrigen Zuckerspiegeln im Blut bei Neugeborenen berichtet, deren Mutter in den letzten drei Monaten der Schwangerschaft Valproat eingenommen hatten.

Sprechen Sie umgehend mit Ihrem Arzt, wenn Sie schwanger sind bzw. vermuten, schwanger zu sein, und gleichzeitig Valproat Heumann chrono 500 mg einnehmen oder verordnet bekommen haben.

Stillzeit

Valproinsaure (der Wirkstoff von Valproat Heumann chrono 500 mg) tritt in die Muttermilch uber. Die Mengen sind jedoch gering und bedeuten im Allgemeinen kein Risiko fur das Kind, so dass ein Abstillen in der Regel nicht notig ist. Jedoch sollten Sie mit Ihrem Arzt daruber sprechen.

Verkehrstuchtiqkeit und das Bedienen von Maschinen

Sie durfen sich nicht ohne Rucksprache mit Ihrem Arzt an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen.

Zu Beginn einer Behandlung mit Valproat Heumann chrono 500 mg und bei hoherer Dosierung oder gleichzeitiger Einnahme anderer ebenfalls am Zentralnervensystem angreifender Arzneimittel, konnen zentralnervose Wirkungen, wie z. B. Schlafrigkeit oder Verwirrtheit, das Reaktionsvermogen so weit verandern, dass, unabhangig von der Auswirkung des zu behandelnden Grundleidens, die Fahigkeit zur aktiven Teilnahme am StraGenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen vermindert wird. Dies gilt in verstarktem MaGe im Zusammenwirken mit Alkohol.

Wichtiqe Informationen uber bestimmte sonstiqe Bestandteile von Valproat Heumann chrono 500 mg

Eine Retardtablette enthalt 2 mmol (46,1 mg) Natrium. Wenn Sie eine kochsalzarme Diat einhalten mussen, sollten Sie dies berucksichtigen.

3.    WIE IST VALPROAT HEUMANN CHRONO 500 MG EINZUNEHMEN?


Nehmen Sie Valproat Heumann chrono 500 mg immer genau nach der Anweisung des Arztes ein. Ohne vorherige Rucksprache mit dem Arzt durfen Sie keine Ánderung der Behandlung oder Dosierung vornehmen. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.


Manien:

Die tagliche Dosis sollte individuell von Ihrem Arzt festgelegt und kontrolliert werden. Anfanqsdosis

Die empfohlene Anfangsdosis betragt 750 mg.

Durchschnittliche Taqesdosis

Die empfohlene tagliche Dosis betragt ublicherweise zwischen 1.000 mg und 2.000 mg. Epilepsien:

Die Dosierung wird individuell vom Ihrem behandelnden (Fach-)Arzt bestimmt und kontrolliert, wobei Anfallsfreiheit bei moglichst niedriger Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.

Dosierung

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.

Valproat Heumann chrono 500 mg Retardtabletten sind teilbar, wodurch eine individuelle Dosierung ermoglicht wird.

Bei alleiniger Gabe (Monotherapie) von Valproinsaure betragt die Anfangsdosis in der Regel 5

-    10 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht. Die Tagesdosis wird danach schrittweise alle 4 - 7 Tage um etwa 5 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht erhoht, bis die anfallskontrollierende Dosierung erreicht ist.

Die volle Wirkung ist in einigen Fallen erst nach 4 - 6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollten deshalb nicht zu fruh uber mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die mittlere Tagesdosis betragt wahrend der Langzeitbehandlung im Allgemeinen:

-    30 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht/Tag fur Kinder,

-    25 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht/Tag fur Jugendliche,

-    20 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht/Tag fur Erwachsene und altere Patienten.

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen:

Lebensalter

Korpergewicht

durchschnittl. Dosis in mg/Tag*

Anzahl

Kinder:**

3 - 6 Jahre

ca. 15 - 25 kg

450 - 600

1 Retardtabletten Valproat Heumann chrono 500

7 - 14 Jahre

ca. 25 - 40 kg

750 - 1.200

mg

1% - 2 Retardtabletten Valproat Heumann chrono 500 mg

Jugendliche ab 14 Jahren

ca. 40 - 60 kg

1.000 - 1.500

2 - 3 Retardtabletten Valproat Heumann chrono 500 mg

Erwachsene

ab ca. 60 kg

1.200 - 2.100

2 - 4 Retardtabletten Valproat Heumann chrono 500 mg

Hinweise:

* Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat

** Fur Kinder bis zu 3 Jahren sollten vorzugsweise die zur Verfugung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Losung) verwendet werden. Zur Behandlung von Kindern uber 3 Jahren steht auch Valproat Heumann chrono 300 mg, teilbare Retardtablette, zur Verfugung.

Besondere Patientengruppen

Wenn Sie an einer eingeschrankten Nierenfunktion oder einem EiweiGmangel im Blut leiden, kann der Blutspiegel der Wirksubstanz (Valproinsaure) von Valproat Heumann chrono 500 mg erhoht sein. Ihr Arzt muss die Tagesdosis, die Sie erhalten, notigenfalls durch eine niedrigere Dosierung anpassen.

Hinweise zur Umstellung einer Behandlung

Falls Sie von einem anderen Arzneimittel mit dem gleichen Wirkstoff oder von einem Arzneimittel mit einem anderen Wirkstoff gegen Anfallsleiden auf eine Behandlung mit Valproat Heumann chrono 500 mg umgestellt werden sollen, erfolgt diese Umstellung nach Anweisungen Ihres behandelnden Arztes.

Bei den meisten Patienten, die mit nicht retardierten Darreichungsformen vorbehandelt wurden, kann die Umstellung auf die retardierte Darreichungsform sofort oder innerhalb weniger Tage erfolgen. Dabei sollte die vorher verabreichte Dosis in gleicher Hohe weiter eingenommen werden. Eine Dosisreduzierung nach Anfallsabnahme ist moglich.

Wird Valproat Heumann chrono 500 mg zusammen mit anderen Antiepileptika eingenommen, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Antiepileptika, besonders des Phenobarbitals, unverzuglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden beschleunigen den Abbau von Valproinsaure. Werden diese Arzneimittel abgesetzt, steigt die Valproinsaurekonzentration im Blut langsam an, so dass die Valproinsaurekonzentration im Serum uber einen Zeitraum von 4 - 6 Wochen nach Absetzen der Begleitmedikation kontrolliert werden muss. Die Tagesdosis von Valproat Heumann chrono 500 mg ist gegebenenfalls zu vermindern.

Die Serumkonzentration (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 mg/l nicht uberschreiten. Der Behandlungserfolg steht in keiner direkten Beziehung zur taglichen Dosis oder der Wirkstoffkonzentration im Serum. Darum sollte die Dosierung im Wesentlichen nach Anfallskontrolle erfolgen.

Folgende Tagesdosen werden empfohlen: siehe Dosierungstabelle oben

Die Tagesdosis von Valproat Heumann chrono 500 mg kann auf 1 - 2 Einzelgaben verteilt

werden.

Art der Anwendung

Die Retardtabletten sollten moglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nuchtern) unzerkaut mit reichlich Flussigkeit (z. B. ein Glas Wasser) eingenommen werden. Es wird empfohlen, keine kohlensaurehaltigen Getranke wie Mineralwasser oder Ahnliches zum Einnehmen der Retardtabletten zu verwenden.

Dauer der Anwendung

Die Behandlung von Anfallsleiden und bipolaren Storungen sind Langzeitbehandlungen.

Uber die Behandlungsdauer und das Absetzen von Valproat Heumann chrono 500 mg sollte im Einzelfall ein Facharzt entscheiden. Im Allgemeinen ist ein Herabsetzen der Dosis oder ein Absetzen des Arzneimittels bei der Behandlung von Epilepsien fruhestens nach zwei- bis dreijahriger Anfallsfreiheit zu erwagen. Das Herabsetzen bzw. Absetzen des Arzneimittels muss in schrittweiser Verringerung der taglichen Einnahmemenge uber ein bis zwei Jahre erfolgen.

Die Erfahrungen mit Valproat Heumann chrono 500 mg in der Langzeitanwendung sind, insbesondere bei Kindern unter 6 Jahren, begrenzt.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Valproat Heumann chrono 500 mg zu stark oder zu schwach ist.


Wenn Sie eine qroBere Menqe Valproat Heumann chrono 500 mg einqenommen haben, als Sie sollten

Benachrichtigen Sie umgehend Ihren Arzt, damit er notigenfalls erforderliche MaBnahmen einleiten kann. Die unter den „Nebenwirkungen“ genannten unerwunschten Erscheinungen konnen in verstarktem MaBe auftreten, so z. B. eine erhohte Anfallsneigung sowie Verhaltensstorungen sowohl bei Erwachsenen wie bei Kindern.

Wenn Sie die Einnahme von Valproat Heumann chrono 500 mg verqessen haben

Keinesfalls durfen Sie die vergessene Dosis durch die Einnahme der doppelten Menge ausgleichen. Bitte nehmen Sie dann Ihr Arzneimittel weiter so ein, wie es verordnet ist.

Wenn Sie die Einnahme von Valproat Heumann chrono 500 mg abbrechen oder eiqenmachtiq verandern

Sie durfen auf keinen Fall die Behandlung mit Valproat Heumann chrono 500 mg eigenmachtig verandern, unterbrechen oder vorzeitig beenden. Bitte sprechen Sie vorher mit Ihrem behandelnden Arzt, wenn Unvertraglichkeiten oder eine Ánderung in Ihrem Krankheitsbild eintreten. Sie konnen sonst damit den Behandlungserfolg gefahrden und erneut Anfalle auslosen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.


4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MOGLICH?


Wie alle Arzneimittel kann Valproat Heumann chrono 500 mg Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem Behandelten auftreten mussen.

Bei den Haufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr haufiq

mehr als 1 Behandelter von 10

Haufiq

1 bis 10 Behandelte von 100

Geleqentlich

1 bis 10 Behandelte von 1.000

Selten

1 bis 10 Behandelte von 10.000

Sehr selten

weniger als 1 Behandelter von 10.000

Nicht bekannt

Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar

Erkrankunqen des Blutes und des Lymphsystems

Haufig:    verminderte Zahl der Blutplattchen (Thrombozytopenie).

Haufig:    verminderte Zahl der weiBen Blutkorperchen (Leukopenie).

Gelegentlich:    Wassereinlagerungen in den Armen und/oder Beinen (periphere Odeme) und

Blutungen.

Sehr selten:    Beeintrachtigung der Knochenmarkfunktion mit herabgesetzter Zahl der weiBen

Blutzellen (Lymphopenien, Neutropenien), der roten Blutkorperchen (Anamien) oder aller Blutzellen (Panzytopenien). Es kann eine herabgesetzte Konzentration von Fibrinogen bzw. Faktor VIII und eine Storung der Plattchenfunktion mit verlangerter Blutungszeit auftreten.

Erkrankunqen des Immunsystems

Selten:

Nicht bekannt:

Reaktionen der korpereigenen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe (Lupus erythematodes) und BlutgefaGentzundung (Vaskulitis).

Syndrom mit medikamenteninduziertem Hautausschlag, Fieber, Lymphknotenschwellung und moglicher Beeintrachtigung anderer Organe

(DRESS).

Es wurden Falle von Uberempfindlichkeit (allergische Reaktionen) berichtet. Siehe auch „Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes“.

Stoffwechsel- und Ernahrungsstorungen

Sehr haufig:    allein auftretender und maGig ausgepragter Anstieg des Ammoniakspiegels im

Haufig:

Selten:

Sehr selten: Nicht bekannt:

Blut (Hyperammonamie) ohne Veranderung der Leberfunktionswerte, jedoch vereinzelt mit Symptomen des Zentralnervensystems.

dosisabhangige Gewichtszunahme oder Gewichtsabnahme, erhohter Appetit oder auch Appetitlosigkeit.

Storungen der Nierenfunktion mit Ausscheidung von Phosphor, Zucker und

EiweiGbestandteilen (Fanconi-Syndrom).

erniedrigte Natriumkonzentration im Blut (Hyponatriamie).

Syndrom der inadaquaten Ausschuttung des antidiuretischen Hormons (SIADH).

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich:    Reizbarkeit, Uberaktivitat, Verwirrtheit, besonders zu Beginn der Behandlung,

Scheinwahrnehmungen/Sinnestauschungen (Halluzinationen) wurden beobachtet.

Storungen des Nervensystems

Haufig:    Dosisabhangige Schlafrigkeit, Zittern (Tremor), oder Kribbeln/Missempfinden

Gelegentlich:

Selten:

Nicht bekannt:

(Parasthesien).

Kopfschmerzen, erhohte Muskelspannung (Spastizitat) und Gangunsicherheit (Ataxie), besonders zu Beginn der Behandlung; Zustand der Erstarrung (Stupor) bis hin zu fluchtigen, komatosen Bewustseinsstorungen, teils zusammen mit einer erhohten Anfallshaufigkeit und insbesondere bei gleichzeitiger Gabe von Phenobarbital oder einer raschen Erhohung der Dosierung, kurz nach Anwendung von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln Zeichen einer Hirnschadigung (Enzephalopathie), die nach Absetzen des Arzneimittels ruckgangig sind; in einigen Fallen sind erhohte Ammoniakspiegel sowie bei Kombinationstherapie mit Phenobarbital ein Anstieg des Phenobarbitalspiegels beschrieben.

Erkrankungen des Gehirns (chronische Enzephalopathie) mit Storungen der Gehirnfunktion sowie Storungen der geistigen Leistungsfahigkeit, vor allem bei hoherer Dosierung oder gleichzeitiger Einnahme von anderen Mitteln gegen Anfallsleiden.

Abnahme der geistigen Leistungsfahigkeit (Demenz), die nach Absetzen der Behandlung ruckgangig ist, Benommenheit, extrapyramidale Storungen (Bewegungsstorungen, die die Steuerung der Muskeltatigkeit durch das Gehirn betreffen).

Uber das Auftreten eines Parkinson-Syndroms, das sich nach Absetzen von Valproinsaure zuruckbildet, wurde berichtet.

Bei einer Langzeitbehandlung mit Valproat Heumann chrono 500 mg, insbesondere bei einer gleichzeitigen Einnahme von Phenytoin, kann es zu Zeichen einer Hirnschadigung (Enzephalopathie) kommen: vermehrte Krampfanfalle, Antriebslosigkeit, Erstarrung (Stupor), herabgesetzte Muskelspannung (muskulare Hypotonie), Bewegungsstorungen (choreatiforme Dyskinesien) und schweren Allgemeinveranderungen in den Aufzeichnungen der Hirnstrome (EEG).

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Uber Ohrgerausche (Tinnitus) wurde berichtet.

Uber vorubergehenden sowie bleibenden Horverlust wurde berichtet: ein Zusammenhang mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln ist jedoch nicht gesichert.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Uber Falle von eosinophilem Pleuraerguss (Flussigkeitsansammlung unter dem Rippenfell) wurde berichtet.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Haufig:    Durchfall, Ubelkeit und Magenschmerzen, die sich gewohnlich ohne Absetzen

nach wenigen Tagen zuruckbilden Gelegentlich:    vermehrter Speichelfluss.

Selten:    Schadigung der Bauchspeicheldruse, teilweise mit todlichem Verlauf (siehe

auch Warnhinweis unter „2. Was mussen Sie vor der Einnahme von Valproat Heumann chrono 500 mg beachten?“).

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich:    dosisunabhangig auftretende schwerwiegende (bis todlich verlaufende)

Leberfunktionsstorungen (siehe auch Warnhinweis unter „2. Was mussen Sie vor der Einnahme von Valproat Heumann chrono 500 mg beachten?“).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Haufig:    dosisabhangig vorubergehender Haarausfall.

Selten:    Reaktionen der Haut (Erythema multiforme) und

Uberempfindlichkeitsreaktionen.

Nicht bekannt: schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse bzw. Lyell-Syndrom).

Siehe auch „Erkrankungen des Immunsystems“.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Es wurden Falle von Verringerungen der Knochendichte (Osteoporose bis hin zu Knochenbruchen) berichtet. Bitte beraten Sie sich mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie Antiepileptika uber eine lange Zeit anwenden, wenn bei Ihnen eine Osteoporose festgestellt wurde oder wenn Sie gleichzeitig Kortison oder andere Steroidhormone einnehmen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdruse

Selten:    Ausbleiben der Regelblutung oder unregelmaGige Regelblutungen (Amenorrho

bzw. Dysmenorrho), erhohte Mengen des Geschlechtshormons Testosteron im Blut, zystische Veranderungen der Eierstocke (polyzystische Ovarien).

Sonstiges

Einnassen bei Kindern.

Beim Auftreten nicht dosisabhangiger Nebenwirkungen sowie moglicher Zeichen einer Leber-oder Bauchspeicheldrusenschadigung (siehe Warnhinweis) benachrichtiqen Sie bitte sofort Ihren Arzt, der uber die Fortfuhrung der Behandlung mit Valproat Heumann chrono 500 mg entscheiden wird.

Informieren Sie bitte auch Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgefuhrten Nebenwirkungen Sie erheblich beeintrachtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation aufgefuhrt sind.


5.    WIE 1ST VALPROAT HEUMANN CHRONO 500 MG AUFZUBEWAHREN?


Arzneimittel fur Kinder unzuganglich aufbewahren.

Sie durfen das Arzneimittel nach dem auf der Faltschachtel und der Durchdruckpackung nach „Verwendbar bis“ angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

Fur dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.    WEITERE INFORMATIONEN


Was Valproat Heumann chrono 500 mg enthált

Die Wirkstoffe sind Natriumvalproat und Valproinsaure

1 Retardtablette enthalt 333 mg Natriumvalproat und 145 mg Valproinsaure (insgesamt entsprechend 500 mg Natriumvalproat).

Die sonstigen Bestandteile sind:

Hypromellose 4.000 mPas, Hypromellose 15.000 mPas, Acesulfam-Kalium, Siliciumdioxid-Hydrat, Natriumdodecylsulfat, Dibutyldecandioat, basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph. Eur.), Magnesiumstearat (Ph. Eur.) pflanzlich, Titandioxid, Hypromellose 3 mPas.

Wie Valproat Heumann chrono 500 mg aussieht, und in welchen PackungsgroBen es erháltlich ist

Valproat Heumann chrono 500 mg ist eine weiGe, langliche Retardtablette mit einem Filmuberzug und mit einer beidseitigen Bruchrille.

Die Retardtablette kann in gleiche Halften geteilt werden.

Valproat Heumann chrono 500 mg ist in Aluminium/Aluminium - Blisterpackungen erhaltlich:

-    Als Einzelpackung mit 50 Retardtabletten (N1)

-    Als Einzelpackung mit 100 Retardtabletten (N2)

-    Als Einzelpackung mit 200, oder als Bundelpackung bestehend aus 2 x 100 Retardtabletten (N3)

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller HEUMANN PHARMA

GmbH & Co. Generica KG Sudwestpark 50

90449 Nurnberg

Telefon/Telefax: 0700 4386 2667 E-Mail: info@heumann.de

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt uberarbeitet: Mai 2013

Liebe Patientin, lieber Patient,

Ihr Arzt hat Ihnen Valproat Heumann chrono 500 mg, ein Arzneimittel mit den bewahrten Wirkstoffen Natriumvalproat und Valproinsaure, verordnet.

Dieses Arzneimittel soll Ihnen helfen, schneller beschwerdefrei zu werden. Damit Valproat Heumann chrono 500 mg seine Wirkung optimal entfalten kann, ist es wichtig, dass Sie sich genau an die Anwendungsvorschriften Ihres Arztes halten und die Angaben in der Gebrauchsinformation beachten.

Zur besseren Erinnerung konnen Sie die Anweisungen zur Anwendung in das dafur bestimmte Feld auf der Packungsruckseite eintragen.

Bei Unklarheiten wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker, die Ihnen gerne weiterhelfen.

Wir wunschen Ihnen gute Besserung!

Verschreibungspflichtig

Valproat Heumann chrono 500 mg Retardtabletten

Fachinformation Valproat heumann chrono 500 mg retardtabletten

Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Valproat Heumann chrono 300 mg Retardtabletten Valproat Heumann chrono 500 mg Retardtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Valproat Heumann chrono 300 mg Retardtabletten

1 Retardtablette enthalt 199,8 mg Natriumvalproat und 87 mg Valproinsaure (insgesamt entsprechend 300 mg Natriumvalproat).

Sonstige Bestandteile:

1 Retardtablette enthalt 1,2 mmol (27,6 mg) Natrium.

Valproat Heumann chrono 500 mg Retardtabletten

1 Retardtablette enthalt 333 mg Natriumvalproat und 145 mg Valproinsaure (insgesamt entsprechend 500 mg Natriumvalproat).

Sonstige Bestandteile:

1 Retardtablette enthalt 2 mmol (46,1 mg) Natrium.

Die vollstandige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform Retardtabletten

Valproat Heumann chrono 300 mg

WeiGe, langliche Retardtablette mit Filmuberzug und einer beidseitigen Bruchrille. Die Retardtablette kann in gleiche Halften geteilt werden.

Valproat Heumann chrono 500 mg

WeiGe, langliche Retardtablette mit Filmuberzug und einer beidseitigen Bruchrille. Die Retardtablette kann in gleiche Halften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

•    Behandlung von:

-    generalisierten Anfallen in Form von Absencen, myoklonischen Anfallen und tonisch-klonischen Anfallen

-    fokalen und sekundar generalisierten Anfallen

und zur Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z. B. fokalen Anfallen mit einfacher und komplexer Symptomatologie sowie fokalen Anfallen mit sekundarer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die ubliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

•    Behandlung von manischen Episoden bei einer bipolaren Storung, wenn Lithium kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird. Die weiterfuhrende Behandlung nach einer

manischen Episode kann bei Patienten in Erwagung gezogen werden, die auf Valproat bei der Behandlung der akuten Manie angesprochen haben.

Hinweis:

Bei der Umstellung der bisherigen (nicht retardierten) Darreichungsform auf Valproat Heumann chrono ist auf ausreichende Serumspiegel von Valproinsaure zu achten.

Bei Kleinkindern sind valproinsaurehaltige Arzneimittel nur in Ausnahmefallen Mittel der ersten Wahl; Valproat Heumann chrono sollte nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung und moglichst als Monotherapie angewendet werden.

4.2 Dosierunq, Art und Dauer der Anwendunq

Valproat Heumann chrono Retardtabletten sind teilbar, wodurch eine individuelle Dosierung ermoglicht wird. Durch Retardierung werden Spitzenkonzentrationen der Valproinsaure im Blut vermieden und fur einen gleichmaGigeren Wirkstoffspiegel im Blut uber den ganzen Tag gesorgt.

Manische Episoden bei bipolaren Storungen

Erwachsene

Die tagliche Dosis sollte individuell vom behandelnden Arzt festgelegt und kontrolliert werden. Die initial empfohlene tagliche Dosis betragt 750 mg. Zudem zeigte in klinischen Studien eine Anfangsdosis von 20 mg Valproat/kg Korpergewicht ebenfalls ein akzeptables Sicherheitsprofil. Die Retardzubereitungen konnen ein- oder zweimal taglich gegeben werden. Die Dosis sollte so schnell wie moglich gesteigert werden, um die niedrigste therapeutische Dosis zu erreichen, die den gewunschten klinischen Effekt erzielt.

Die tagliche Dosis sollte an das klinische Ansprechen angepasst werden, um die niedrigste wirksame Dosis fur den Patienten individuell zu ermitteln.

Die durchschnittliche tagliche Dosis betragt ublicherweise zwischen 1.000 und 2.000 mg Valproat. Patienten, die tagliche Dosierungen uber 45 mg/kg/Tag Korpergewicht erhalten, sollten sorgfaltig uberwacht werden.

Die weiterfuhrende Behandlung einer manischen Episode bei einer bipolaren Storung sollte unter Verwendung der niedrigsten effektiven Dosis individuell angepasst werden.

Epilepsien

Die Dosierung ist individuell vom (Fach-)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei niedrigster Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt werden soll. Die tagliche Dosierung sollte dem Alter und Korpergewicht entsprechend festgelegt werden.

Eine enge Korrelation zwischen der taglichen Dosis, der Serumkonzentration und der therapeutischen Wirkung ist nicht nachgewiesen worden. Die optimale Dosierung sollte daher im Wesentlichen anhand des klinischen Ansprechens festgelegt werden. Die Bestimmung des Valproinsaure-Serumspiegels kann zusatzlich zur klinischen Uberwachung in Betracht gezogen werden, wenn eine angemessene Kontrolle der Anfalle nicht erzielt wird oder unerwunschte Wirkungen vermutet werden. Der Wirkungsbereich liegt im Allgemeinen zwischen 40 - 100 mg/l (300 - 700 pmol/l).

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.

Bei den meisten Patienten, die mit nicht retardierten Darreichungsformen vorbehandelt wurden, kann die Umstellung auf die retardierte Darreichungsform sofort oder innerhalb weniger Tage erfolgen. Dabei sollte die vorher verabreichte Dosis in gleicher Hohe weiter eingenommen werden. Eine Dosisreduzierung nach Anfallsabnahme ist moglich.

Dosierung

In der Monotherapie betragt die Initialdosis in der Regel 5 - 10 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht. Die Tagesdosis wird danach schrittweise alle 4 - 7 Tage um etwa 5 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht erhoht, bis die anfallskontrollierende Dosierung erreicht ist.

Die volle Wirkung ist in einigen Fallen erst nach 4 - 6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollen deshalb nicht zu fruh uber mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die mittlere Tagesdosis betragt (wahrend der Langzeitbehandlung) fur:

•    Erwachsene und altere Patienten im Allgemeinen 20 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht

•    Jugendliche 25 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht

•    Kinder 30 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht.

Áltere Patienten

Obwohl die Pharmakokinetik von Valproat Heumann chrono modifiziert ist, ist dies von begrenzter klinischer Bedeutung, und die Dosierung sollte anhand der Anfallskontrolle ermittelt werden.

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen:

Valproat Heumann chrono 300 mg

Dosierungstabelle_

Lebensalter

Korpergewicht in kg

Durchschnittl. Tagesdosis* in mg

Anzahl

Kinder:**

1% - 2 Retardtabletten

3 - 6 Jahre

ca. 15 - 25

450 - 600

Valproat Heumann chrono 300 mg 2% - 4 Retardtabletten

7 - 14 Jahre

ca. 25 - 40

750 - 1.200

Valproat Heumann chrono 300 mg

Jugendliche ab 14 Jahren

ca. 40 - 60

1.000 - 1.500

3 - 5 Retardtabletten Valproat Heumann chrono 300 mg

Erwachsene

ab ca. 60

1.200 - 2.100

4 - 7 Retardtabletten Valproat Heumann chrono 300 mg

Hinweise: * Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat

** Fur Kinder bis zu 3 Jahren sollten vorzugsweise die zur Verfugung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Losung) verwendet werden.

Die Tagesdosis kann auf eine oder zwei Einzelgaben verteilt werden.

Valproat Heumann chrono 500 mg

Dosierungstabelle

Lebensalter

Korpergewicht in kg

Durchschnittl. Tagesdosis* in mg

Anzahl

Kinder:**

1 Retardtabletten

3 - 6 Jahre

ca. 15 - 25

450 - 600

Valproat Heumann chrono 500 mg 1% - 2 Retardtabletten

7 - 14 Jahre

ca. 25 - 40

750 - 1.200

Valproat Heumann chrono 500 mg

Jugendliche ab 14 Jahren

ca. 40 - 60

1.000 - 1.500

2 - 3 Retardtabletten Valproat Heumann chrono 500 mg

Erwachsene

ab ca. 60

1.200 - 2.100

2 - 4 Retardtabletten Valproat Heumann chrono 500 mg

Hinweise:

* Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat

** Fur Kinder bis zu 3 Jahren sollten vorzugsweise die zur Verfugung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Losung) verwendet werden. Zur Behandlung von Kindern uber 3 Jahren steht auch Valproat Heumann chrono 300 mg, teilbare Retardtabletten, zur Verfugung.

Kombinationstherapie und besondere Patientengruppen

Wird Valproat Heumann chrono in Kombination oder als Substitutionstherapie zu einer fruheren Medikation gegeben, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Antiepileptika, besonders die des Phenobarbitals, unverzuglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden beschleunigen den Abbau von Valproinsaure. Werden diese Arzneimittel abgesetzt, steigt die Valproinsaurekonzentration im Blut langsam an, so dass die Valproinsaurekonzentration im Serum uber einen Zeitraum von 4 - 6 Wochen nach Absetzen der Begleitmedikation kontrolliert werden muss. Die Tagesdosis von Valproat Heumann chrono ist gegebenenfalls zu vermindern.

Die Serumkonzentration, bestimmt vor der ersten Tagesdosis, sollte 100 mg Valproinsaure/l nicht uberschreiten.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hyproproteinamie muss der Anstieg an freier Valproinsaure im Serum in Betracht gezogen und die Dosis ggf. reduziert werden. Entscheidend fur eine Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild sein, da eine Bestimmung der Valproinsauregesamtkonzentration im Serum zu falschen Schlussfolgerungen fuhren kann (siehe auch Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Valproat Heumann chrono bei der Behandlung einer manischen Episode bei einer bipolaren Storung wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.

Art der Anwendung

Die Retardtabletten Valproat Heumann chrono sollten moglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nuchtern) unzerkaut mit reichlich Flussigkeit (z. B. einem Glas Wasser, jedoch nicht mit kohlensaurehaltigem Mineralwasser) eingenommen werden.

Dauer der Anwendung

Die antiepileptische Therapie und die Therapie bipolarer Storungen sind grundsatzlich Langzeittherapien.

Uber die Behandlungsdauer und das Absetzen von Valproat Heumann chrono sollte im Einzelfall ein Facharzt (Neurologe, Neuropadiater) entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation bei der Behandlung von Epilepsien fruhestens nach zwei- bis dreijahriger Anfallsfreiheit zu erwagen.

Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisreduktion uber ein bis zwei Jahre erfolgen, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte. Bei Kindern kann bei der Dosisreduktion das Entwachsen der Dosis pro kg Korpergewicht berucksichtigt werden.

Die Erfahrungen mit Valproat Heumann chrono in der Langzeitanwendung sind, besonders bei Kindern unter 6 Jahren, begrenzt.

4.3 Geqenanzeiqen

Valproat Heumann chrono darf nicht angewendet werden bei:

•    Uberempfindlichkeit gegen valproinsaurehaltige Arzneimittel oder die sonstigen Bestandteile des Arzneimittels (siehe Abschnitt 6.1),

•    Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese sowie manifeste schwerwiegende Leber- und Pankreasfunktionsstorungen,

•    Leberfunktionsstorungen mit todlichem Ausgang wahrend einer Valproinsaure-Therapie bei Geschwistern,

•    hepatischer Porphyrie,

•    Blutgerinnungsstorungen.

4.4 Besondere Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen fur die Anwendung Warnhinweise

Gelegentlich sind schwere Schadigungen der Leber, selten Schadigungen des Pankreas beobachtet worden. Am haufigsten betroffen sind Sauglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfallen leiden. Das Risiko einer Leber- oder Pankreasschadigung ist insbesondere bei Kombinationsbehandlung mit mehreren Antiepileptika oder wenn zusatzlich eine Hirnschadigung, mentale Retardierung und/oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung vorliegen, erhoht. Bei diesen Patienten sollte die Anwendung der Valproinsaure mit besonderer Vorsicht und als Monotherapie erfolgen.

Leberschaden wurden in der Mehrzahl der Falle innerhalb der ersten 6 Monate der Therapie beobachtet, insbesondere zwischen der 2. und 12. Woche. Bei Kindern uber 3 Jahren und vor allem jenseits des 10. Lebensjahres nimmt die Haufigkeit der Erkrankungen betrachtlich ab.

Der Verlauf dieser Erkrankungen kann letal sein. Ein gemeinsames Auftreten von Hepatitis und Pankreatitis erhoht das Risiko eines letalen Verlaufs.

Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschadigung

Schwerwiegenden oder todlichen Leber- und/oder Pankreasschadigungen konnen unspezifische Symptome vorausgehen wie erneutes Auftreten oder Zunahme der Haufigkeit bzw. der Schwere von epileptischen Anfallen, Bewusstseinsstorungen mit Verwirrtheit, Unruhe, Bewegungsstórungen, korperliches Unwohlsein und Schwachegefuhl, Appetitverlust, Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valproinsaure, Ubelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Lethargie und, insbesondere bei Leberschadigung, auffallig haufig Hamatome, Nasenbluten sowie unterschiedlich lokalisierte oder generalisierte Odeme. Hinsichtlich dieser Anzeichen sollten Patienten, vor allem Sauglinge und Kleinkinder, arztlich engmaschig uberwacht werden.

Sind die oben erwahnten Beschwerden anhaltend oder schwerwiegend, so sind neben einer grundlichen Untersuchung auch entsprechende Laboruntersuchungen (s. unten „MaRnahmen zur Fruherkennung“) vorzunehmen. Da jedoch die Blutwerte bei Erkrankung nicht in allen Fallen auffallig sein mussen, sollte der behandelnde Arzt sich nicht ausschlieRlich auf veranderte Blutwerte verlassen. Insbesondere zu Beginn der Behandlung konnen in Einzelfallen Werte der Leberenzyme auch unabhangig von einer Leberfunktionsstorung vorubergehend erhoht sein. Deshalb sind stets Anamnese und klinisches Bild von entscheidender Bedeutung fur die Beurteilung.

MaRnahmen zur Fruherkennung einer Leberschadigung und/oder Pankreasschadigung Vor Behandlungsbeginn sind eine ausfuhrliche Anamnese, insbesondere hinsichtlich Stoffwechselstorungen, Hepatopathien, Pankreasaffektionen und Gerinnungsstorungen beim Patienten und in der Familie, klinische und laborchemische Untersuchungen (z. B. PTT, Fibrinogen, Gerinnungsfaktoren, INR, GesamteiweiR, Bestimmung von Blutbild mit Thrombozyten, Bilirubin, SGOT, SGPT, Gamma-GT, Lipase, Alpha-Amylase im Blut, Blutzucker) durchzufuhren.

Vier Wochen nach Behandlungsbeginn sollte eine laborchemische Kontrolle mit Bestimmung der Gerinnungsparameter wie INR und PTT, SGOT, SGPT, Bilirubin und Amylase durchgefuhrt werden.

Bei klinisch unauffalligen Kindern sollten das Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT, bei jeder zweiten arztlichen Untersuchung auRerdem die Gerinnungsparameter bestimmt werden.

Bei klinisch unauffalligen Patienten mit krankhaft erhohten 4-Wochen-Werten sollte eine Verlaufskontrolle drei Mal im Abstand von maximal 2 Wochen, dann ein Mal pro Monat bis zum 6. Behandlungsmonat durchgefuhrt werden.

Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen sind im ersten Halbjahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborparameter sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn anzuraten.

Nach 12-monatiger Therapie ohne Auffalligkeiten sind nur noch 2 - 3 arztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich.

Eltern sind auf mogliche Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschadigung hinzuweisen (siehe Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschadigung) und angehalten, bei klinischen Auffalligkeiten und unabhangig von diesem Zeitplan sofort den behandelnden Arzt zu informieren.

Ein sofortiger Therapieabbruch ist zu erwaqen bei:

nicht erklarbarer Storunq des Allgemeinbefindens, klinischen Zeichen einer Leber- oder Pankreasaffektion oder Blutunqsneiqunq, mehr als 2- bis 3- facher Erhohunq der Lebertransaminasen auch ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion durch evtl. Beqleitmedikation bedenken), leichter (eineinhalb- bis zweifacher) Erhohunq der Lebertransaminasen bei qleichzeitiqem, akut fieberhaften Infekt, ausqepraqter Storunq des Gerinnunqsstatus.

Suizidale Gedanken und suizidales Verhalten

Uber suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeiqte auch ein leicht erhohtes Risiko fur das Auftreten von Suizidqedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus fur die Auslosunq dieser Nebenwirkunq ist nicht bekannt und die verfuqbaren Daten schlieGen die Moqlichkeit eines erhohten Risikos bei der Einnahme von Valproat Heumann chrono nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidqedanken und suizidalen Verhaltensweisen uberwacht und eine qeeiqnete Behandlunq in Erwaqunq qezoqen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte qeraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen fur Suizidqedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Eine Retardtablette Valproat Heumann chrono 300 mq enthalt 1,2 mmol (27,6 mq) Natrium und eine Retardtablette Valproat Heumann chrono 500 mq 2 mmol (46,1 mq) Natrium. Dies ist zu berucksichtiqen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diat.

VorsichtsmaGnahmen

Metabolische Erkrankunqen, insbesondere anqeborene Enzymopathien Unter der Behandlunq mit valproinsaurehaltiqen Praparaten kann es zu einem Anstieq des Ammoniakserumspieqels (Hyperammonamie) kommen. Deshalb ist beim Auftreten von Symptomen wie Apathie, Somnolenz, Erbrechen, Hypotonie sowie bei der Zunahme der Anfallsfrequenz der Serumspieqel von Ammoniak und Valproinsaure zu bestimmen; qqf. ist die Dosis des Praparates zu reduzieren.

Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Storunq des Harnstoffzyklus sollte bereits vor Beqinn einer Valproinsauretherapie eine qenaue Abklarunq eventueller Stoffwechselabweichunqen erfolqen, um das Auftreten einer Hyperammonamie zu vermeiden.

Knochenmarkschadiqunq

Patienten mit einer vorausqeqanqenen Knochenmarkschadiqunq mussen strenq uberwacht werden.

Reaktionen des Immunsystems

Obwohl Storunqen des Immunsystems wahrend der Anwendunq von valproinsaurehaltiqen Arzneimitteln nur selten beobachtet wurden, sollten diese bei Patienten mit einem systemischen Lupus erythematodes nur nach strenqer Nutzen-Risiko-Abwaqunq anqewendet werden.

Niereninsuffizienz und Hypoproteinamie

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Hyproproteinamie muss der Anstieq an freier Valproinsaure im Serum in Betracht qezoqen und die Dosis entsprechend reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Weitere Vorsichtshinweise

Zu beachten ist, dass zu Beginn einer Valproinsaurebehandlung, ahnlich wie bei anderen Antiepileptika, eine passagere Transaminasenerhohung ohne klinische Symptome auftreten kann. Selten kann auch eine harmlose, meist vorubergehende Ubelkeit, manchmal auch mit Erbrechen und Appetitlosigkeit, auftreten, die sich von selbst oder bei einer Verminderung der Dosis wieder zuruckbildet.

Vor einem operativen Eingriff ist der Gerinnungsstatus zu uberprufen.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten wird eine engmaschige Kontrolle des INR-Wertes empfohlen.

Bei der Beobachtung nicht dosisabhangiger Nebenwirkungen ist das Absetzen des Arzneimittels angezeigt.

Patienten sollen auf eine mogliche Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung hingewiesen werden. Geeignete MaGnahmen zur Gewichtskontrolle sind zu ergreifen.

Frauen im gebarfahigen Alter, siehe Abschnitt 4.6.

Alle Frauen im gebarfahigen Alter, die an Epilepsie leiden, sollten uber das mit einer Schwangerschaft verbundene Risiko adaquat beraten werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsaure/Valproaten und Carbapenemen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

4.5 Wechselwirkunqen mit anderen Arzneimitteln und sonstiqe Wechselwirkunqen Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Valproinsaure

Enzyminduzierende Antiepileptika wie    Phenobarbital,    Primidon,    Phenytoin und

Carbamazepin erhohen die Valproinsaure-Ausscheidung und vermindern dadurch die Wirkung.

Mefloquin verstarkt den Abbau von Valproinsaure und besitzt auGerdem potentiell krampfauslosende Wirkungen. Eine gleichzeitige Anwendung kann daher zu epileptischen Anfallen fuhren.

Ein Absinken der Serumkonzentrationen von Valproinsaure wurde beschrieben, wenn gleichzeitig Carbapeneme angewendet wurden, was zu einer 60-100%igen Senkung der Valproinsaurespiegel in etwa 2 Tagen fuhrte. Aufgrund des raschen Eintritts und des AusmaGes des Absinkens werden die Folgen einer Wechselwirkung zwischen Valproinsaure und Carbapenemen bei Patienten, die stabil auf Valproinsaure eingestellt sind, als nicht kontrollierbar angesehen und eine gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Valproinsaurekonzentration im Serum kann durch gleichzeitige Gabe von Cimetidin und Erythromycin erhoht werden.

Durch die gleichzeitige Gabe von Fluoxetin kann die Valproinsaurekonzentration im Serum ebenfalls erhoht werden; es sind jedoch auch Falle beschrieben, in denen sie erniedrigt wurde.

Felbamat erhoht dosisabhangig die Serumkonzentration von freier Valproinsaure linear um 18 %.

Arzneimittel mit einer hohen Bindung an Plasmaproteine, wie z. B. Acetylsalicylsaure, konnen die Valproinsaure kompetitiv aus ihrer Proteinbindung verdrangen und die Konzentration freier Valproinsaure im Serum erhohen.

Die gleichzeitige Gabe von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Acetylsalicylsaure sollte bei fieberhaften Erkrankungen bei Sauglingen und Kindern unterbleiben und bei Jugendlichen nur auf ausdruckliche arztliche Anweisung erfolgen.

Auswirkungen von Valproinsaure auf andere Arzneimittel

Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Erhohung der Phenobarbital-Konzentration durch Valproinsaure, was sich in einer starken Sedierung (besonders bei Kindern) auGern kann. Falls diese auftritt, muss die Phenobarbital- bzw. Primidondosis erniedrigt werden (Primidon wird z. T. zu Phenobarbital metabolisiert). Deshalb ist insbesondere innerhalb der ersten 15 Tage einer Kombinationstherapie eine sorgfaltige Uberwachung empfehlenswert.

Bei bestehender Therapie mit Phenytoin kann durch die zusatzliche Gabe oder eine Dosiserhohung von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln die Menge von freiem Phenytoin ansteigen (Konzentration des nicht eiweiGgebundenen wirksamen Anteils), ohne dass der Serumspiegel des Gesamtphenytoins erhoht ist. Dadurch kann das Risiko fur das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschadigung, erhoht werden (siehe Abschnitt 4.8).

In der Kombinationstherapie Carbamazepin und Valproinsaure wurden Symptome beschrieben, die moglicherweise auf die Potenzierung des toxischen Effektes von Carbamazepin durch Valproinsaure zuruckzufuhren sind. Klinisches Monitoring ist insbesondere zu Beginn der Kombinationstherapie angezeigt; die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden.

Valproinsaure hemmt den Metabolismus von Lamotrigin, dessen Dosierung daher ggf. angepasst werden sollte. Es gibt Hinweise dadrauf, dass bei einer Kombination von Lamotrigin und valproinsaurehaltigen Arzneimitteln das Risiko von Hautreaktionen erhoht ist, da einzelne Falle schwerer Hautreaktionen berichtet wurden, die innerhalb von 6 Wochen nach Beginn einer Kombinationstherapie auftraten und sich teilweise nach Absetzen der Medikation, oder erst nach entsprechender Behandlung, zuruckbildeten.

Valproinsaure kann den Serumspiegel von Felbamat um ca. 50 % erhohen.

In Kombination mit Benzodiazepinen, Barbituraten sowie Neuroleptika, MAO-Hemmern und Antidepressiva kann Valproinsaure die zentral dampfende Wirkung dieser Arzneimittel verstarken. Bei entsprechenden Kombinationen sollten die Patienten sorgfaltig beobachtet und die Dosierungen ggf. angepasst werden.

Auch der Metabolismus und die Proteinbindung von anderen Wirkstoffen wie Codein werden beeinflusst.

Valproinsaure erhoht moglicherweise die Serumkonzentration von Zidovudin, was zu einem Ansteigen der Toxizitat von Zidovudin fuhren kann.

Bei gleichzeitiger Einnahme von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Antikoagulanzien oder Antiaggreganzien kann es zu erhohter Blutungsneigung kommen. Deshalb werden bei gleichzeitiger Anwendung regelmaGige Kontrollen der Blutgerinnungswerte (siehe Abschnitt 4.4) empfohlen.

Valproat verdrangte bei gesunden Probanden Diazepam aus der Plasmaalbuminbindung und hemmte seinen Metabolismus. Bei einer Kombinationsbehandlung kann die Konzentration von ungebundenem Diazepam erhoht sowie die Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen der freien Diazepam-Fraktion (um 25 %; 20 %) reduziert sein. Die Halbwertszeit bleibt jedoch unverandert.

Die gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Lorazepam hatte bei Gesunden eine Erniedrigung der Plasmaelearance von Lorazepam um bis 40 % zur Folge.

Der Serumspiegel von Phenytoin bei Kindern kann nach gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam und Valproinsaure erhoht werden.

Sonstige Wechselwirkungen

Es wird daraufhingewiesen, dass potentziell hepatotoxische Arzneimittel, ebenso wie auch Alkohol, die Lebertoxizitat von Valproinsaure verstarken konnen.

Die Wirkung von empfangnisverhutenden Hormonpraparaten („Pille“) wird durch Valproinsaure nicht vermindert, da Valproinsaure keine enzyminduzierende Wirkung besitzt.

Da Valproinsaure teilweise zu Ketonkorpern metabolisiert wird, sollte bei Diabetikern mit Verdacht auf Ketoazidose eine mogliche falsch positive Reaktion eines Tests auf Ketonkorper-Ausscheidung berucksichtigt werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam trat bei Patienten mit Anfallen vom Absence-Typ in der Vorgeschichte ein Absence-Status auf.

Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Storung trat bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsaure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Katatonie auf.

Die Bioverfugbarkeit von Natriumvaiproat/Valproinsaure in der Retardformulierung wird durch die gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht signifikant beeinflusst.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Frauen im gebarfahigen Alter

Frauen im gebarfahigen Alter mussen wahrend der Behandlung eine wirksame Verhutungsmethode anwenden.

Epilepsie

Bevor eine Behandlung mit Valproinsaure bei Frauen im gebarfahigen Alter, die an Epilepsie jeglicher Form leiden, begonnen wird, sollte der Rat eines Spezialisten eingeholt werden. Die Frauen sollten auf die Notwendigkeit von Planung und Uberwachung einer Schwangerschaft hingewiesen werden.

Wegen der potenziellen Risiken fur den Fetus sollte der Nutzen einer Anwendung gegen die Risiken abgewogen werden. Wenn die Behandlung mit Valproat als notwendig erachtet wird, sollten die im Folgenden beschriebenen VorsichtsmaGnahmen berucksichtigt werden, um das potenzielle teratogene Risiko zu minimieren.

Manische Episoden bei bipolaren Storungen

Dieses Arzneimittel sollte nicht wahrend der Schwangerschaft und von Frauen im gebarfahigen Alter verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (z. B. in Situationen, in denen andere Behandlungen unwirksam sind oder nicht vertragen werden).

Ist die Anwendung dieses Arzneimittels zwingend erforderlich, sind die im Folgenden wiedergegebenen Informationen und Hinweise zu beachten.

Schwangerschaft

Aus der Erfahrung mit an Epilepsie erkrankten Muttern, die wahrend der Schwangerschaft Valproinsaure einnahmen, kann das damit verbundene Risiko wie folgt beschrieben werden:

Es konnte gezeigt werden, dass die Rate von Missbildungen bei Kindern epilepsiekranker Mutter, die antiepileptisch behandelt werden, 2- bis 3-mal hoher ist als die Rate (etwa 3 %), die bei der Allgemeinbevolkerung berichtet wird.

Bei Mehrfachtherapie wurde eine Zunahme der Anzahl von Kindern mit Missbildungen berichtet.

Die Missbildungen betreffen am haufigsten Lippen-Gaumen-Spalten und kardiovaskulare Fehlbildungen.

Selten wurden Entwicklungsverzogerungen bei Kindern, die von Muttern geboren wurden, die an einer Epilpsie litten, beobachtet. Eine Differenzierung, ob genetische, soziale oder Umweltfaktoren, die mutterliche Epilepsie oder die antiepileptische Behandlung diesen Entwicklungsverzogerungen zu Grunde liegen, ist nicht moglich.

Trotz der moglichen Risiken sollte die Behandlung mit Antiepileptika wahrend der Schwangerschaft nicht ohne arztliche Zustimmung unterbrochen werden, da ein plotzlicher Therapieabbruch bzw. eine unkontrollierte Verminderung der Dosis zu epileptischen Anfallen der Schwangeren fuhren konnen, welche ernste Konsequenzen fur die Mutter und den Fetus haben konnten.

Risiken, die mit Valproinsaure in Verbindung gebracht werden:

Valproinsaure passiert die Plazenta und erreicht im fetalen Serum hohere Konzentrationen als im maternalen Serum.

Bei Kindern von Muttern, die an Epilepsie leiden und mit Valproinsaure behandelt werden, ist eine    erhohte Rate anderer leichterer oder schwerwiegender Fehlbildungen, wie

Neuralrohrdefekte, kraniofaziale Missbildungen, Missbildungen der Extremitaten und des Herz-Kreislauf-Systems sowie Mehrfachanomalien der verschiedenen Organsysteme, berichtet worden. Ein fetales Antiepileptika-Syndrom ist bekannt. Einige Daten weisen auf die Moglichkeit eines Zusammenhangs zwischen der intrauterinen Valproatwirkung und dem Risiko von Entwicklungsverzogerungen (haufig in Verbindung mit kraniofazialen Abnormalitaten), insbesondere des verbalen IQ, hin.

Eine fruhzeitige Folsauresubstitution (5 mg/Tag) sollte wahrend der Schwangerschaft, moglichst bereits bei der Planung einer Schwangerschaft bzw. vor Konzeption, durchgefuhrt werden, um das Risiko von Neuralrohrdefekten zu vermindern.

Falls valproinsaurehaltige Arzneimittel unverzichtbar sind, sollten diese in der Schwangerschaft, besonders im ersten Trimenon, in der niedrigsten anfallskontrollierenden Dosis angewendet werden. Eine Kombination mit anderen Antiepileptika erhoht das Fehlbildungsrisiko. Deshalb sollte Valproinsaure, wenn moglich, als Monotherapie angewendet werden.

Da Fehlbildungen mit groGer Wahrscheinlichkeit durch Spitzenkonzentrationen im Plasma ausgelost werden, sollte bei Kinderwunsch, auf jeden Fall jedoch zwischen dem 20. und 40. Schwangerschaftstag, die Tagesdosis in mehreren kleinen Dosen uber den Tag verteilt eingenommen werden. Zusatzlich sollte eine regelmaGige Kontrolle der Serumkonzentration vorgenommen werden, da offenbar bei gleich bleibender Dosierung die Serumkonzentrationen im Verlauf der Schwangerschaft erheblichen Veranderungen unterliegen konnen. Nach einer ungefahr gleich bleibenden Konzentration der freien Valproinsaure im ersten und zweiten Trimenon wurde ein Anstieg im dritten Trimenon bis zum Geburtstermin auf das Dreifache beobachtet.

Pranataldiagnostische MaGnahmen zur Fruherkennung von Schadigungen (Ultraschall und Alpha-Fetoproteinbestimmung) werden empfohlen.

Risiken fur Neugeborene

Es liegen Fallberichte uber eine Storung der Blutgerinnung (hamorrhagisches Syndrom) bei Neugeborenen vor, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft mit Valproinsaure behandelt worden waren. Dieses Syndrom ist auf eine Hypofibrinogenamie zuruckzufuhren. Auch von Todesfallen durch volliges Fehlen von Fibrin ist berichtet worden. Die Hypofibrinogenamie tritt moglicherweise gemeinsam mit einem Abfall von Gerinnungsfaktoren auf. Dennoch muss dieses Syndrom von einem Abfall Vitamin-K-abhangiger Gerinnungsfaktoren, der durch Enzyminduktoren, wie z. B. Phenobarbital, verursacht wird, unterschieden werden. Daher sollten Blutplattchen, Fibrinogenspiegel und Gerinnungsfaktoren bei Neugeborenen untersucht und Gerinnungstests durchgefuhrt werden.

Entzugserscheinungen sind bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft valproinsaurehaltige Arzneimittel erhielten, beschrieben worden.

Es wurden Falle von Hypoglykamien bei Neugeborenen berichtet, deren Mutter wahrend des dritten Trimenons der Schwangerschaft Valproat eingenommen hatten.

Stillzeit

Valproinsaure tritt in geringer Menge (1 - 10 % des mutterlichen Serumspiegels) in die Muttermilch uber. Bisher sind bei gestillten Kindern, die wahrend der neonatalen Periode uberwacht wurden, keine klinischen Symptome aufgetreten.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Zu Beginn einer Therapie mit Valproat Heumann chrono 300 mg, bei hoherer Dosierung und/oder in Kombination mit am Zentralnervensystem wirkenden Arzneimitteln konnen zentralnervose Wirkungen, wie z. B. Schlafrigkeit und/oder Verwirrtheit, das Reaktionsvermogen so weit verandern, dass, unabhangig von der Auswirkung des behandelten Grundleidens, die Fahigkeit zur aktiven Teilnahme am StraGenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeintrachtigt wird. Dies gilt in verstarktem MaRe bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.

4.8    Nebenwirkungen

Bei den Haufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr haufig

> 1/10

Haufig

> 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich

> 1/1.000 bis < 1/100

Selten

> 1/10.000 bis < 1/1.000

Sehr selten

< 1/10.000

Nicht bekannt

Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Haufig:    Thrombozytopenien, Leukopenien, die sich oft unter Beibehalten der

Medikation, aber immer nach Absetzen von Valproinsaure vollstandig zuruckbilden.

Geleqentlich:    periphere Odeme und Blutunqen.

Sehr selten:    Beeintrachtigung der Knochenmarksfunktion, die zu Lymphopenie,

Neutropenie, Panzytopenie oder Anamie fuhren kann.

Valproinsaure kann zu einer erniedriqten Konzentration von Fibrinogen bzw. Faktor VIII fuhren

sowie die sekundare Phase der Plattchenaggregation hemmen und dadurch eine verlangerte

Blutungszeit bedingen.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten:    Lupus erythematodes und Vaskulitiden.

Nicht bekannt:    Syndrom der Medikamentenreaktion mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen (DRESS).

Allergische Reaktionen wurden berichtet (siehe auch „Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes“).

Stoffwechsel- und Ernahrungsstorungen

Sehr haufig:    isolierte, maGig ausgepragte Hyperammonamie ohne Veranderung der

Leberfunktionsparameter, erfordert keinen Therapieabbruch. neurologische Symptome.

Dosisabhangig haufig: Gewichtszunahme (Risikofaktor fur polyzystisch-ovarielles Syndrom, siehe Abschnitt 4.4) oder -abnahme, erhohter Appetit oder auch Appetitlosigkeit.

Selten:    nach Absetzen von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln wurde uber

reversibles Fanconi-Syndrom (metabolische Azidose, Phosphaturie, Aminoazidurie, Glucosurie) in der Literatur berichtet, der Mechanismus ist jedoch bis jetzt unklar.

Sehr selten:    Hyponatriamie.

Nicht bekannt:    Syndrom der inadaquaten ADH-Sekretion (SIADH).

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich:    Reizbarkeit, Hyperaktivitat,    Verwirrtheit,    besonders    zu    Beginn    der

Behandlung.

Halluzinationen wurden beobachtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Dosisabhangig haufig: Schlafrigkeit, Tremor oder Parasthesien.

Gelegentlich:    Kopfschmerzen, Spastizitat    und Ataxie,    besonders    zu    Beginn    der

Behandlung, Stupor bis hin zum transienten Koma, zum Teil mit einer erhohten Anfallsfrequenz verbunden, die Symptomatik bildet sich bei Reduktion der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels zuruck. Die Mehrzahl dieser Falle trat bei einer Kombinationstherapie

Gelegentlich:


Selten:


Nicht bekannt:


(insbesondere mit Phenobarbital) oder nach einer raschen Dosiserhohung auf.

kurz nach Anwendung von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln eine nach Absetzen des Arzneimittels reversible Enzephalopathie, deren Pathogenese nicht geklart ist. Dabei wurden in einigen Fallen erhohte Ammoniakspiegel, sowie bei Kombinationstherapie mit Phenobarbital ein Anstieg des Phenobarbitalspiegels beschrieben. vor allem bei hoherer Dosierung oder in Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika chronische Enzephalopathien mit neurologischer Symptomatik sowie Storungen hoherer kortikaler Funktionen.

Demenz mit zerebraler Atrophie (nach Absetzen der Medikation reversibel), reversibles Parkinson-Syndrom, Sedierung, extrapyramidale Storungen.


Bei einer Langzeittherapie mit Valproat Heumann chrono zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Phenytoin, kann es zu Zeichen einer Hirnschadigung (Enzephalopathie) kommen:    vermehrte Krampfanfalle, Antriebslosigkeit, Stupor,

Muskelschwache (muskulare Hypotonie), Bewegungsstorungen (choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveranderungen im EEG.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Uber Tinnitus wurde berichtet. Es gibt Berichte uber reversiblen oder irreversiblen Horverlust, wobei jedoch ein kausaler Zusammenhang mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln jedoch nicht gesichert ist.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Uber Falle von eosinophilem Pleuraerguss wurde berichtet.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Haufig:    Diarrho, Ubelkeit und Magenschmerzen, die sich gewohnlich trotz

Beibehalten der Therapie nach wenigen Tagen zuruckbildeten. Gelegentlich:    Hypersalivation, besonders zu Beginn der Behandlung.

Selten:    Schadigung der Bauchspeicheldruse, teilweise mit todlichem Verlauf

(siehe Abschnitt 4.4).

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich:    dosisunabhangig schwerwiegende (bis todlich verlaufende)

Leberfunktionsstorungen. Bei Kindern, besonders in der Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, ist das Risiko der Leberschadigung deutlich erhoht (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Haufig:    vorubergehender Haarausfall.

Selten:    Erythema multiforme.

Nicht bekannt:    allergische Reaktionen, schwere Hautreaktione (Stevens-Johnson-

Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse bzw. Lyell-Syndrom) (siehe Abschnitt 4.4). Siehe auch unter „Erkrankungen des Immunsystems“.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Es gibt Fallberichte uber die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Valproat Heumann chrono uber eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, uber den Valproat Heumann chrono den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdruse

Selten:    Amenorrho und/oder Dysmenorrho, erhohte Testosteronspiegel und

polyzystische Ovarien.

Sonstige Nebenwirkungen:

Bei Kindern wurde von Enuresis berichtet.

4.9 Uberdosierung

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation sollte an die Moglichkeit einer Mehrfachintoxikation durch Einnahme mehrerer Arzneimittel, beispielsweise in suizidaler Absicht, gedacht werden. Valproinsaure besitzt bei therapeutischen Serumspiegeln (Bereich 40 - 100 mg/l) eine relativ geringe Toxizitat. Sehr selten sind akute Intoxikationen mit Valproinsaure bei Serumspiegeln uber 100 mg/l bei Erwachsenen als auch bei Kindern vorgekommen. Einzelfalle akuter und chronischer Uberdosierungen mit todlichem Ausgang sind aus der Literatur bekannt.

Symptome der Intoxikation

Das Vergiftungsbild ist gekennzeichnet durch Verwirrtheitszustande, Sedation bis hin zum Koma, Muskelschwache und Hypo- bzw. Areflexie. In Einzelfallen wurden Hypotension, Miosis, kardiovaskulare wie respiratorische Storungen, metabolische Azidose und Hypernatriamie beobachtet.

Hohe Serumspiegel riefen bei Erwachsenen wie bei Kindern abnorme neurologische Storungen wie z. B. erhohte Anfallsneigung und Verhaltensanderungen hervor. Falle von intrakranieller Drucksteigerung, verbunden mit zerebralem Ódem, wurden berichtet.

Therapie bei Uberdosierung

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Die klinischen MaGnahmen richten sich nach der Symptomatik. Die Gabe von Aktivkohle oder eine Magenspulung bis zu 12 Stunden nach Uberdosierung ist sinnvoll. Die Vitalfunktionen sollen uberwacht und ggf. unterstutzt werden.

Hamodialyse und forcierte Diurese konnen wirksam sein, um die nicht an Protein gebundene Valproinsaure im Blut zu entfernen. Die Peritonealdialyse ist wenig wirksam.

Uber die Wirksamkeit der hamatogenen Kohleperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und -transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund wird eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Detoxikationsverfahren, besonders bei Kindern, aber mit Kontrolle der Serumkonzentration empfohlen.

Die intravenose Gabe von Naloxon zur Aufhellung der Bewusstseinstrubung ist in einigen Fallen als wirksam beschrieben worden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodvnamische Eiqenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:    Antiepileptika/Fettsaure-Derivate//Antipsychotika

ATC-Code:    N03A G01//N05A X

Valproinsaure ist ein Antiepileptikum, das keine strukturelle Ahnlichkeit mit anderen antikonvulsiven Wirkstoffen zeigt. Als Wirkmechanismen von Valproinsaure werden eine Erhohung der GABA-mediierten Inhibition durch einen prasynaptischen Effekt auf den GABA-Metabolismus und/oder eine direkte postsynaptische Wirkung auf die lonenkanalchen oder neuronalen Membran angenommen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften Absorption

Nach oraler Gabe werden die Valproinsaure und ihr Natriumsalz im Gastrointestinaltrakt schnell und nahezu vollstandig resorbiert.

Der Zeitpunkt der maximalen Serumkonzentration hangt von der galenischen Darreichungsform ab:

Die maximale    Serumkonzentration    nach    Einnahme einer Retardtablette mit    300 mg

Natriumvalproat    wird nach ca. 5    - 12    Stunden erreicht. Hierbei wurden    maximale

Serumkonzentrationen zwischen 10 - 29 mg/l gemessen.

Die maximale    Serumkonzentration    nach    Einnahme einer Retardtablette mit    500 mg

Natriumvalproat    wird nach ca. 4    - 24    Stunden erreicht. Hierbei wurden    maximale

Serumkonzentrationen zwischen 17 - 42 mg/l gemessen.

Es besteht eine annahernd lineare Beziehung zwischen der Dosis von Valproat Heumann chrono und der Serumkonzentration.

Der mittlere therapeutische Bereich der Serumkonzentration wird mit 50 - 100 mg/l angegeben. Oberhalb von 100 mg/l ist vermehrt mit Nebenwirkungen bis hin zur Intoxikation zu rechnen. Steady-State-Serumspiegel werden in der Regel innerhalb von 3 - 4 Tagen erreicht.

In der Cerebrospinalflussigkeit liegen die Valproinsaurekonzentrationen bei 10 % der jeweiligen Serumkonzentration.

Das Verteilungsvolumen ist altersabhangig und betragt in der Regel 0,13 - 0,23 l/kg KG, bei Jungeren 0,13 - 0,19 l/kg KG.

Valproinsaure wird zu 90 - 95 % an Plasmaproteine gebunden, vornehmlich an Albumin. Bei hoherer Dosierung nimmt die EiweiGbindung ab. Die Plasmaproteinbindung ist bei alteren Patienten sowie bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstorungen niedriger. In einer Studie wurden erhohte Werte freien Wirkstoffes (8,5 bis uber 20 %) bei Patienten mit signifikant verminderter Nierenfunktion beobachtet. Die Valproinsauregesamtkonzentration, bestehend aus freiem und proteingebundenem Anteil, kann bei Vorliegen einer Hypoproteinamie jedoch im Wesentlichen unverandert sein, sie kann aber auch auf Grund der vermehrten Metabolisierung des freien Anteils vermindert sein.

Metabolismus, Ausscheidung

Die Biotransformation erfolgt uber Glukuronidierung sowie p(Beta)-, w(Omega)- und w-1 (Omega-I)-Oxidation. Etwa 20 % der applizierten Dosis treten nach renaler Exkretion als Ester-Glukuronid im Harn auf. Es existieren mehr als 20 Metaboliten, wobei die der Omega-Oxidation als hepatotoxisch angesehen werden. Weniger als 5 % der applizierten Dosis Valproinsaure erscheinen unverandert im Urin.

Hauptmetabolit ist die 3-Keto-Valproinsaure, die zu 3 - 60 % im Harn auftritt. Dieser Metabolit ist bei der Maus antikonvulsiv wirksam, beim Menschen ist die Wirkung noch nicht geklart.

Im Unterschied zu anderen Antiepileptika besitzt die Valproinsaure keinen Leberenzyme-induzierenden Effekt und fordert somit die eigene Metabolisierung nicht.

Plasmaclearance, Plasmahalbwertszeit

Die Plasmaclearance betrug in einer Studie 12,7 ml/min bei Patienten mit Epilepsie, bei Gesunden liegt sie bei 5 - 10 ml/min, bei Einnahme enzyminduzierender Antiepileptika erhoht sie sich.

Die Plasmahalbwertszeit von Valproinsaure liegt bei gesunden Probanden bei 17,26 ± 1,72 Stunden.

Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln (z. B. Primidon, Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin) sinkt die Halbwertszeit auf Werte zwischen 4 und 9 Stunden, in Abhangigkeit von der Enzyminduktion. Neugeborene und Kinder bis zu 18 Monaten zeigen Plasmahalbwertszeiten zwischen 10 und 67 Stunden. Die langsten Halbwertszeiten wurden unmittelbar nach der Geburt beobachtet, oberhalb von 2 Monaten nahern sich die Werte denen von Erwachsenen.

Bei Leberkranken ist die Halbwertszeit verlangert. Im Falle von Uberdosierung wurden Halbwertszeiten bis zu 30 Stunden beobachtet.

In der Schwangerschaft nimmt bei Zunahme des Verteilungsvolumens im dritten Trimenon die hepatische und renale Clearance zu, mit einem moglichen Abfall der Serumkonzentration bei gleich hoher Dosierung.

Ferner ist zu beachten, dass im Verlauf der Schwangerschaft sich die Plasmaproteinbindung verandern und der freie (therapeutisch wirkende) Anteil der Valproinsaure zunehmen kann.

Ubergang in die Muttermilch

Valproinsaure geht in die Muttermilch uber. Im Steady-State betragt die Konzentration in der Muttermilch bis ca. 10 % der Serumkonzentration.

5.3 Praklinische Daten zur Sicherheit Akute Toxizitat

Untersuchungen zur akuten Toxizitat von Natriumvalproat an verschiedenen Tierarten haben LD50-Werte zwischen 1.200 und 1.600 mg/kg Korpergewicht nach oraler Gabe und zwischen 750 und 950 mg/kg Korpergewicht nach i.v.-Gabe ergeben.

Chronische Toxizitat

In Untersuchungen zur chronischen Toxizitat wurden bei Dosierungen ab 250 mg/kg KG bei Ratten und ab 90 mg/kg KG bei Hunden Atrophie der Hoden (Degeneration des Ductus deferens und eine insuffiziente Spermatogenese) und Lungen- und Prostataveranderungen festgestellt.

Mutagenes und Tumor erzeugendes Potential

Mutagenitatstest an Bakterien sowie an Ratten und Mausen verliefen negativ.

Langzeituntersuchungen wurden an Ratten und Mausen durchgefuhrt. Bei sehr hohen Dosen wurden vermehrt subkutane Fibrosarkome bei den mannlichen Ratten beobachtet.

Reproduktionstoxizitat

Valproinsaureexposition im ersten und fruhen zweiten Trimenon der Schwangerschaft ist ursachlich assoziiert mit einem erhohten Risiko fur Neuralrohrdefekte (Spina bifida, Meningomyelozele u. a.), anderen „midline“-Defekten wie Hypospadie bei mannlichen Kindern, Skelettmissbildungen und Herzmissbildungen. Diese Missbildungen treten in ahnlicher Haufigkeit auch bei anderen Antiepileptika auf. Bilaterale Aplasie des Radius scheint ein seltener, aber spezifischer Effekt von Valproinsaure zu sein. Gleichzeitig ist die Einnahme von Valproinsaure in der Schwangerschaft mit der Zunahme von Anomalien wie fazialen Dysmorphien assoziiert, auch in Verbindung mit mentaler Retardierung, Finger-, Zehen- und Nagelanomalien.

HIV-Replikation

In einzelnen Studien hat sich in vitro ein stimulierender Effekt von Natriumvalproat auf die Replikation von HI-Viren gezeigt. Dieser in-vitro-Effekt ist gering ausgepragt und abhangig von den eingesetzten experimentellen Modellen und/oder individuellen Reaktionen gegenuber Valproinsaure auf zellularer Ebene. Klinische Konsequenzen dieser Beobachtungen sind nicht bekannt. Unabhangig davon sollten diese Ergebnisse bei HIV-positven Patienten, die Natriumvalproat erhalten, in die Bewertung von Ergebnissen der routinemaGigen Bestimmung zur Virusbelastung einbezogen werden.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Hypromellose 4000 mPas

Hypromellose 15000 mPas

Acesulfam-Kalium

Siliciumdioxid-Hydrat

Natriumdodecylsulfat

Dibutyldecandioat

basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph. Eur.)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) pflanzlich Titandioxid

Hypromellose 3 mPas

6.2    Inkompatibilitaten

Es wird empfohlen, keine kohlensaurehaltigen Getranke wie Mineralwasser oder ahnliches fur die Einnahme von Valproat Heumann chrono zu verwenden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit 5 Jahre.

6.4 Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Aufbewahrung

Fur diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt der Beháltnisse

Valproat Heumann chrono 300 mg Retardtabletten

Blisterpackung aus beschichteter Doppel-Aluminiumfolie Packung mit 50 Retardtabletten (N1)

Packung mit 100 Retardtabletten (N2)

Packung mit 200 Retardtabletten (N3)

Klinikpackung mit 500 (10 x 50) Retardtabletten.

Braunglasflasche

Packung* mit 200 Retardtabletten

*zur Anwendung an mehr als einem Patienten

Valproat Heumann chrono 500 mg Retardtabletten

Blisterpackung aus beschichteter Doppel-Aluminiumfolie Packung mit 50 Retardtabletten (N1)

Packung mit 100 Retardtabletten (N2)

Packung mit 200 Retardtabletten (N3)

Klinikpackung mit 500 (10 x 50) Retardtabletten.

Polypropylenflasche Packung* mit 200 Retardtabletten

*zur Anwendung an mehr als einem Patienten

6.6    Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    Inhaber der Zulassungen HEUMANN PHARMA GmbH & Co. Generica KG Sudwestpark 50

90449 Nurnberg

Telefon/Telefax: 0700 4386 2667 E-Mail: info@heumann.de

8.    Zulassungsnummern

Valproat Heumann chrono 300 mg

63468.00. 00

Valproat Heumann chrono 500 mg

63469.00. 00

9.    Datum der Erteilung der Zulassung/Verlángerung der Zulassung

02.12.2005

10. Stand der Information

Mai 2013

Verkaufsabqrenzunq

Verschreibungspflichtig

Valproat Heumann chrono 500 mg Retardtabletten