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Valproat-neuraxpharm 300 mg



Gebrauchsinformation Valproat-neuraxpharm 300 mg

Text Gebrauchsinformation

Valproat-neuraxpharm 300 mg (magensaftresistente Tabletten)

Version:    Stand: 01/2015

Gebrauchsinformation: Information fur den Anwender

Valproat-neuraxpharm 300 mg

Magensaftresistente Tabletten Wirkstoff: Natriumvalproat

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusatzlichen Uberwachung. Dies ermoglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse uber die Sicherheit. Sie konnen dabei helfen, indem Sie jede auftretende Nebenwirkung melden. Hinweise zur Mel dung von Nebenwirkungen, siehe Ende Abschnitt 4.

WARNHINWEIS

Wird Valproat wahrend der Schwangerschaft eingenommen, kann es beim Kind zu Geburtsfehlern und fruhkindlichen Entwicklungsstorungen kommen.

Wenn Sie eine Frau im gebarfahigen Alter sind, sollten Sie wahrend der Behandlung eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden.

Ihr Arzt wird dieses mit Ihnen besprechen, Sie sollten aber auch den in Abschnitt 2 dieser Packungsbeilage angegebenen Anweisungen folgen. Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein.

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfaltig durch, bevor Sie mit der

Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthalt wichtige

Informationen.

•    Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht mochten Sie diese spater nochmals lesen.

•    Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

•    Dieses Arzneimittel wurde Ihnen personlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

•    Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.


Diese Packungsbeilage beinhaltet:

1.    Was ist Valproat-neuraxpharm 300 mg und wofur wird es angewendet?

2.    Was mussen Sie vor der Einnahme von Valproat-neuraxpharm 300 mg beachten?

3.    Wie ist Valproat-neuraxpharm 300 mg einzunehmen?

4.    Welche Nebenwirkungen sind moglich?

5.    Wie ist Valproat-neuraxpharm 300 mg aufzubewahren?

6.    Weitere Informationen

1. WAS IST VALPROAT-NEURAXPHARM 300 MG UND WOFUR WIRD ES ANGEWENDET?

Valproat-neuraxpharm 300 mg ist ein Arzneimittel zur Behandlung von Anfallsleiden (Antiepileptikum).

Anwendungsgebiete:

Valproat-neuraxpharm 300 mg wird angewendet zur Behandlung von:

•    Anfallen, die von beiden Gehirnhalften ausgehen (generalisierte Anfalle, z. B. Absencen, myoklonische und tonisch-klonische Anfalle),

•    Anfallen, die von einem umschriebenen Gebiet des Gehirns ausgehen (fokalen Anfallen) und sich unter Umstanden auf beide Hirnhalften ausbreiten (sekundar-generalisierte Anfalle).

Valproat-neuraxpharm 300 mg kann bei anderen Anfallsformen, z. B. Anfallen mit gemischter (komplexer) Symptomatik sowie bei Anfallen, die sich von einem umschriebenen Hirngebiet auf beide Hirnhalften ausbreiten (sekundar generalisierte Anfalle), zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden verabreicht werden, wenn diese Anfallsformen auf die ubliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

Hinweis:

Bei Kleinkindern ist Valproat-neuraxpharm 300 mg nur in Ausnahmefallen Mittel der ersten Wahl; das Mittel sollte bei Kleinkindern nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung und moglichst nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden angewendet werden.

2. WAS MUSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON VALPROAT-NEURAXPHARM 300 MG BEACHTEN?

Valproat-neuraxpharm 300 mg darf nicht eingenommen werden:

•    wenn Sie uberempfindlich (allergisch) gegen Valproinsaure oder einen der sonstigen Bestandteile von Valproat-neuraxpharm 300 mg sind,

•    bei Lebererkrankungen in der eigenen oder familiaren Vorgeschichte sowie bestehenden schwerwiegenden Funktionsstorungen von Leber oder Bauchspeicheldruse,

•    bei Funktionsstorungen der Leber mit todlichem Ausgang wahrend einer Valproinsaure-Behandlung bei Geschwistern,

•    bei angeborenen oder erworbenen Storungen im Stoffwechsel des Blutfarbstoffes (Porphyrie),

•    bei Blutgerinnungsstorungen.

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Valproat-neuraxpharm 300 mg ist erforderlich:

•    bei einer fruheren Schadigung des Knochenmarks; in diesem Fall ist eine strenge arztliche Uberwachung erforderlich (Blutbildkontrollen).

•    bei systemischem Lupus erythematodes (eine Reaktion der korpereigenen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe),

•    bei    Stoffwechselerkrankungen,    insbesondere    angeborenen

Enzymmangelkrankheiten.

Unter der Behandlung mit Valproinsaure-haltigen Arzneimitteln kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonamie) kommen. Suchen Sie deshalb bitte beim Auftreten folgender Symptome wie Abgeschlagenheit, Mudigkeit, Erbrechen, erniedrigter Blutdruck oder bei Zunahme der Anfalle Ihren Arzt auf. Dieser sollte dann die Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsaure bestimmen; ggf. ist die Dosis von Valproat-neuraxpharm 300 mg zu verringern.

Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Storung des Harnstoffzyklus sollte der Ammoniakserumspiegel bereits vor Beginn der Valproinsaure-Therapie bestimmt werden.

Valproat-neuraxpharm 300 mg sollte nicht bei Patienten mit einem Mangel an Carnitin-Palmitoyl-Transferase Typ II angewendet werden.

•    Eine geringe Anzahl von Patienten, die mit Antiepileptika wie Valproat-neuraxpharm 300 mg behandelt wurden, hatten Gedanken daran, sich selbst zu verletzen oder sich das Leben zu nehmen. Wenn Sie zu irgendeinem Zeitpunkt solche Gedanken haben, setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung.

•    bei eingeschrankter Nierenfunktion und/oder EiweiBmangel im Blut. In diesem Fall muss der Anstieg an freier Valproinsaure im Blut in Betracht gezogen werden und die Dosis entsprechend verringert werden.

•    vor einem chirurgischen oder zahnarztlichen Eingriff (z. B. dem Ziehen eines Zahns). Da bei Einnahme von Valproat-neuraxpharm 300 mg eine erhohte Blutungsneigung bestehen kann, muss der behandelnde Arzt daruber informiert werden, dass sie Valproat-neuraxpharm 300 mg einnehmen, damit die Blutgerinnung uberpruft wird.

•    Bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die die Blutgerinnung hemmen (z. B. Vitamin-K-Antagonisten) kann es zu einer erhohten Blutungsneigung kommen. Die Blutgerinnung (Quick-Wert) muss deshalb regelmaBig uberpruft werden.

•    Ebenso kann bei gleichzeitiger Einnahme von Acetylsalicylsaure, z. B. ASS, Aspirin, die Blutungsneigung verstarkt sein, so dass regelmaBige Kontrollen der Blutgerinnung erforderlich sind (Bestimmung der Blutungszeit und/oder Blutplattchenzahl; siehe auch unter "Bei Einnahme von Valproat-neuraxpharm 300 mg mit anderen Arzneimitteln").

Fragen Sie in diesen Fallen vor Behandlungsbeginn den Arzt. Dies gilt auch, wenn diese Angaben bei Ihnen fruher einmal zutrafen.

Warnhinweis:

Gelegentlich treten schwerwiegende (bis todlich verlaufende) Schadigungen von Leber und Bauchspeicheldruse auf. Diese Schadigungen treten unabhangig von der Valproat-Dosis und fast ausschlieBlich in den ersten 6 Behandlungsmonaten auf. Betroffen sind vorwiegend Kinder unter 15 Jahren, besonders mehrfach behinderte Kinder, die zusatzlich andere Arzneimittel gegen Anfalle einnehmen.

Bei einer Leberschadigung zeigen sich meistens bereits vor einer Veranderung von Laborwerten klinische Auffalligkeiten wie Appetitverlust, Ubelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valproinsaure, Mudigkeit, Schlappheit, Bewusstseinsstorungen mit Verwirrtheit, Teilnahmslosigkeit, Unruhe und Bewegungsstorungen, korperliches Schwachegefuhl, Zunahme von Haufigkeit/Schwere der Anfalle, auffallig haufig blaue Flecken/Nasenbluten, Wassereinlagerungen in den Augenlidern oder Beinen und Gelbsucht. In sehr seltenen Fallen wurden auch Schadigungen der Bauchspeicheldruse mit ahnlichen Beschwerden beobachtet.

Der klinischen Uberwachung der Patienten kommt deshalb groBere Bedeutung zu als den Laborbefunden.

Mafinahmen zur Fruherkennung einer Leberschadigung:

Vor Behandlungsbeginn ausfuhrliche klinische Untersuchung (insbesondere hinsichtlich Stoffwechselstorungen, Erkrankung der Leber oder Bauchspeicheldruse und Gerinnungsstorungen) und laborchemische Bestimmung von Blutbild mit Thrombozyten, Bilirubin, SGOT, SGPT, gamma-GT, Lipase, alpha-Amylase im Blut, Blutzucker, GesamteiweiB, Quick, PTT, Fibrinogen, Faktor VIII und - assoziierte Faktoren. Die Patienten sind engmaschig zu uberwachen (besonders bei Fieber). Die Eltern/Bezugspersonen sind auf mogliche Zeichen einer Leberschadigung (s.o.) hinzuweisen und in die Uberwachung mit einzubeziehen.

Eltern und behandelnder Arzt sollten in den ersten 6 Behandlungsmonaten engen direkten oder telefonischen Kontakt halten:

Erster Telefonkontakt 2 Wochen nach Behandlungsbeginn, erste arztliche und laborchemische Untersuchung nach 4 Wochen. Danach Arztkontakte jeweils in den Wochen 8, 12, 16, 22, 28, 40 und 52. Telefonkontakte in den Wochen 6, 10, 14, 19, 34.

Eltern sollten bei klinischen Auffalligkeiten und unabhangig von diesem Zeitplan sofort den behandelnden Arzt informieren.

Laborkontrollen bei den Arztbesuchen:

Bei unauffalligem Kind. Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT, bei jeder zweiten arztlichen Untersuchung, auBerdem Gerinnungsparameter. Nach 12-monatiger Therapie ohne Auffalligkeiten sind nur noch 2 - 3 arztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich.

Ein sofortiger Therapieabbruch ist zu erwagen bei:

nicht erklarbarer Storung des Allgemeinbefindens, klinischen Zeichen einer Leber- oder Bauchspeicheldrusenschadigung oder Blutungsneigung, mehr als 2- bis 3-facher Erhohung der Lebertransaminasen auch ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion durch evtl. Begleitmedikation bedenken), leichter (eineinhalb- bis zweifacher) Erhohung der Lebertransaminasen bei gleichzeitigem, akut fieberhaftem Infekt, ausgepragter Storung des Gerinnungsstatus.

Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen sind im 1. Halbjahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborwerte sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn zu empfehlen.

Kinder:

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valproat-neuraxpharm 300 mg ist erforderlich bei:

•    Kleinkindern, die gleichzeitig andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden einnehmen,

•    mehrfach behinderten Kindern und Jugendlichen mit schweren Anfallsformen.

Bei Kindern und Jugendlichen sind, besonders bei gleichzeitiger Einnahme von anderen Antiepileptika, gelegentlich dosisunabhangig schwerwiegende, in einzelnen Fallen todlich verlaufende Schadigungen der Leber beobachtet worden. Die beobachteten Leberfunktionsstorungen traten vor allem innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate, insbesondere zwischen der 2. und 12. Behandlungswoche auf und wurden am haufigsten bei Sauglingen und Kleinkindern beobachtet, die an schweren epileptischen Anfallen litten, besonders wenn zusatzlich eine Hirnschadigung, geistige Behinderung und/oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung vorlag. Bei dieser Patientengruppe sollte die Anwendung von Valproat-neuraxpharm 300 mg nur mit besonderer Vorsicht und ohne gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln gegen Anfalle erfolgen.

Deshalb sind Kinder und Jugendliche besonders in den ersten sechs Monaten arztlich engmaschig zu uberwachen.

Die gleichzeitige Einnahme von Valproat-neuraxpharm 300 mg und Acetylsalicylsaure (z. B. ASS, Aspirin) sollte besonders bei Sauglingen und Kleinkindern bei der Behandlung von Fieber oder Schmerzen unterbleiben, weil die Blutungsneigung erhoht sein kann (siehe auch unter "Bei Einnahme von Valproat-neuraxpharm 300 mg mit anderen Arzneimitteln:" und "4. Welche Nebenwirkungen sind moglich?").

Bei Einnahme von Valproat-neuraxpharm 300 mg mit anderen Arzneimitteln:

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor Kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von Valproat-neuraxpharm 300 mg werden verstarkt durch:

•    Felbamat (Mittel gegen Anfallsleiden), das dosisabhangig die Serumkonzentrationen von freier Valproinsaure erhoht,

•    Cimetidin (Mittel gegen Magengeschwure),

•    Erythromycin (Mittel gegen bakterielle Infektionen),

•    Acetylsalicylsaure (z. B. Aspirin, ASS: Mittel gegen Fieber und Schmerzen). Die Acetylsalicylsaure vermindert die Bindung der Valproinsaure an das BluteiweiB. Eine gleichzeitige Gabe von Valproat-neuraxpharm 300 mg und Acetylsalicylsaure sollte deshalb besonders bei Sauglingen und Kindern unterbleiben, weil die Blutungsneigung erhoht sein kann (siehe auch den Abschnitt "Kinder" unter "2. Was mussen Sie vor der Anwendung von Valproat-neuraxpharm 300 mg beachten?").

•    Topiramat (ein anderes Mittel gegen Anfallsleiden) kann die Nebenwirkungsrate von Valproinsaure erhohen.

Die Wirkung von Valproat-neuraxpharm 300 mg wird abgeschwacht durch:

•    andere Arzneimittel gegen Anfalle wie Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin, durch beschleunigte Valproinsaure-Ausscheidung,

•    Primidon (Arzneimittel gegen Anfallsleiden),

•    Mefloquin (Mittel gegen Malaria), das Valproinsaure verstarkt abbaut und daruber hinaus eine mogliche krampfauslosende Wirkung hat,

•    Carbapeneme (Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Infektionen, wie Imipenem, Panipenem und Meropenem). Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsaure und Carbapenemen sollte vermieden werden, weil dadurch die Wirksamkeit von Valproinsaure vermindert werden kann.

Die Wirkung von Valproat-neuraxpharm 300 mg kann verstarkt oder abgeschwacht werden durch:

•    Fluoxetin (Mittel gegen Depressionen) durch Erhohung der Valproinsaure-Konzentration im Serum. Es sind jedoch auch Falle beschrieben, in denen die Valproinsaure-Konzentration im Serum erniedrigt wurde.

Valproat-neuraxpharm 300 mg verstarkt die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von:

•    Arzneimitteln gegen Anfalle wie:

-    Phenobarbital (durch Erhohung der Serumkonzentrationen von Phenobarbital), was sich insbesondere bei Kindern in verstarkter Mudigkeit auBern kann,

-    Phenytoin (durch Verminderung der Bindung des Phenytoins an PlasmaeiweiB); hierdurch kann das Risiko fur das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschadigung, erhoht sein ("Nebenwirkungen" beachten).

-    Primidon,

-    Carbamazepin,

-    Felbamat; der Serumspiegel von Felbamat kann durch gleichzeitige Einnahme von Valproinsaure verdoppelt werden.

-    Lamotrigin (durch Hemmung des Abbaus von Lamotrigin). Es besteht der Verdacht, dass bei einer Kombination von Lamotrigin mit Valproinsaure das Risiko von Hautreaktionen erhoht ist.

•    Neuroleptika (Mittel gegen seelische Erkrankungen),

•    Benzodiazepinen (angst- und spannungslosende Arzneimittel) wie Diazepam (durch Erhohung des freien Diazepams, verminderten Abbau und verminderte Ausscheidung) und Lorazepam (insbesondere durch verminderte Ausscheidung),

•    Barbituraten (Beruhigungsmittel),

•    MAO-Hemmern (Arzneimittel gegen Depressionen und andere Arzneimittel gegen Depressionen),

•    Codein (u. a. in Hustenmitteln enthalten),

•    Zidovudin (Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen),

•    Gerinnungshemmern (z. B. Vitamin-K-Antagonisten), so dass die Blutungsneigung erhoht sein kann.

Bei Kindern kann der Serumspiegel von Phenytoin (anderes Arzneimittel gegen Anfalle) bei gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam (Benzodiazepin; angst- und spannungslosendes Arzneimittel sowie Arzneimittel gegen Anfalle) und Valproinsaure erhoht werden.

Insbesondere bei der Kombination von Valproat-neuraxpharm 300 mg mit anderen Arzneimitteln gegen Krampfanfalle, Depressionen und seelische Erkrankungen konnen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten. Daher durfen diese Arzneimittel nicht ohne Rucksprache mit Ihrem Arzt mit Valproat-neuraxpharm 300 mg kombiniert werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsaure-haltigen Arzneimitteln und Clonazepam (Arzneimittel gegen Anfalle) trat bei Patienten mit Anfallen vom Absence-Typ (spezielle von beiden Gehirnhalften ausgehende Anfallsform) in der Vorgeschichte ein Absence-Status (langerdauernder Dammerzustand) auf.

Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Storung (seelische Storung) trat bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsaure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Katatonie (Zustand starren Verharrens, der durch AuBenreize nicht zu beenden ist) auf.

Sonstige:

•    Acetylsalicylsaure, z. B. ASS, Aspirin (schmerz- und fiebersenkendes Arzneimittel), kann bei gleichzeitiger Einnahme mit Valproat-neuraxpharm 300 mg zu einer erhohten Blutungsneigung fuhren (siehe auch "Kinder" unter "Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Valproat-neuraxpharm 300 mg ist erforderlich:" und "4. Welche Nebenwirkungen sind moglich?").

•    Bei Diabetikem kann eine Untersuchung auf Keton-Korper im Urin falsch ausfallen, da Valproinsaure selbst teilweise zu Keton-Korpern verstoffwechselt wird.

•    Andere Arzneimittel, die den Leberstoffwechsel belasten, konnen das Risiko der Entstehung von Leberschaden erhohen.

•    Die Wirkung von empfangnisverhutenden Hormonpraparaten ("Pille") wird durch Valproat-neuraxpharm 300 mg nicht vermindert.

•    Die kombinierte Anwendung von Clozapin und Valproinsaure kann eine Agranulozytose bewirken.

•    Pharmakokinetische Interaktionen zwischen Valproinsaure und Zolpidem wurden berichtet.

Beachten Sie bitte, dass diese Angaben auch fur vor Kurzem angewandte Arzneimittel gelten konnen.

Bei Einnahme von Valproat-neuraxpharm 300 mg zusammen mit Nahrungsmitteln und Getranken:

Alkoholkonsum kann die Wirkung von Valproat-neuraxpharm 300 mg beeinflussen und die Nebenwirkungen verstarken. Meiden Sie deshalb den Genuss von Alkohol wahrend der Behandlung.

Schwangerschaft, Stillzeit, Zeugungs-/ Gebarfahigkeit

Schwangerschaft

Wichtige Hinweise fur Frauen

•    Valproat kann das ungeborene Kind schadigen, wenn eine Frau das Arzneimittel wahrend der Schwangerschaft einnimmt.

•    Valproat birgt ein Risiko, wenn es wahrend der Schwangerschaft angewendet wird. Je hoher die Dosis, desto hoher das Risiko; es sind jedoch alle Dosen risikobehaftet.

• Das Arzneimittel kann schwerwiegende Geburtsfehler verursachen und die Entwicklung des Kindes wahrend des Wachstums beeintrachtigen. Zu den beobachteten Geburtsfehlern zahlen Spina bifida (bei der die Knochen der Wirbelsaule nicht normal ausgebildet sind), Gesichts- und Schadeldeformationen, Missbildungen des Herzens, der Nieren, der Harnwege, der Sexualorgane sowie GliedmaBendefekte.

•    Wenn Sie Valproat wahrend der Schwangerschaft einnehmen, haben Sie ein hoheres Risiko als andere Frauen, ein Kind mit Geburtsfehlern zu bekommen, die eine medizinische Behandlung erfordern. Da Valproat seit vielen Jahren angewendet wird, ist bekannt, dass bei Frauen, die Valproat einnehmen, ungefahr 10 von 100 Neugeborenen mit einem Geburtsfehler zur Welt kommen. Im Vergleich dazu sind es 2 - 3 von 100 Neugeborenen bei Frauen ohne Epilepsie.

•    Schatzungen zufolge kann es bei bis zu 30 - 40 % der Kinder im Vorschulalter, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft Valproat eingenommen hat, zu Problemen in der fruhkindlichen Entwicklung kommen. Die betroffenen Kinder lernen langsamer laufen und sprechen, sind geistig weniger leistungsfahig als andere Kinder und haben Sprach- und Gedachtnisprobleme.

•    Autistische Storungen werden haufiger bei Kindern diagnostiziert, die Valproat exponiert waren, und es gibt einige Hinweise, dass bei diesen Kindern das Risiko fur die Entwicklung von Symptomen einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitatsstorung (ADHS) erhoht ist.

•    Wenn Sie eine Frau im gebarfahigen Alter sind, sollte Ihnen Ihr Arzt Valproat nur dann verschreiben, wenn keine andere Behandlung bei Ihnen wirkt.

•    Bevor Ihr Arzt Ihnen dieses Arzneimittel verschreibt, wird er Ihnen erklaren, was Ihrem Baby zustoBen kann, wenn Sie unter Einnahme von Valproat schwanger werden. Wenn Sie zu einem spateren Zeitpunkt entscheiden, dass Sie ein Kind bekommen mochten, sollten Sie Ihr Arzneimittel erst absetzen, wenn Sie dies mit Ihrem Arzt besprochen und sich auf einen Plan zur Umstellung auf ein anderes Arzneimittel (falls dies moglich ist) verstandigt haben.

•    Sprechen Sie mit Ihrem Arzt uber die Einnahme von Folsaure, wenn Sie versuchen, schwanger zu werden. Folsaure kann das allgemeine Risiko fur Spina bifida und eine fruhe Fehlgeburt verringern, das bei allen Schwangerschaften existiert. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das Risiko fur Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von Valproat verbunden ist.

Erstverordnung

Wenn Ihnen Valproat zum ersten Mal verschrieben wurde, hat Ihnen Ihr Arzt die

Risiken fur das ungeborene Kind erklart, falls Sie schwanger werden. Sobald Sie im

gebarfahigen Alter sind, mussen Sie sicherstellen, dass Sie wahrend der gesamten

Behandlung eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden. Sprechen Sie

mit Ihrem Arzt, falls Sie eine Beratung zur geeigneten Verhutungsmethode benotigen.

Kernbotschaften

•    Stellen Sie sicher, dass Sie eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden.

•    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.

Fortsetzung der Behandlung ohne Kinderwunsch

Wenn Sie die Behandlung mit Valproat fortsetzen, aber nicht planen, ein Kind zu bekommen, mussen Sie sicherstellen, dass Sie eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, falls Sie eine Beratung zur geeigneten Verhutungsmethode benotigen.

Kernbotschaften

•    Stellen Sie sicher, dass Sie eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden.

•    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.

Fortsetzung der Behandlung bei Kinderwunsch

Wenn Sie die Behandlung mit Valproat fortsetzen und schwanger werden wollen, durfen Sie weder Valproat noch Ihr Verhutungsmittel absetzen, bevor Sie nicht mit Ihrem verordnenden Arzt daruber gesprochen haben. Sie sollten ein ausfuhrliches Gesprach mit Ihrem Arzt fuhren, bevor Sie schwanger werden, damit Sie einige MaBnahmen ergreifen konnen, damit Ihre Schwangerschaft so reibungslos wie moglich verlauft und die Risiken fur Sie und Ihr ungeborenes Kind so weit wie moglich gesenkt werden konnen.

Eventuell muss Ihr Arzt Ihre Valproat-Dosis verandern oder Sie auf ein anderes Arzneimittel umstellen, bevor Sie versuchen, schwanger zu werden.

Wenn Sie schwanger werden, werden Sie sowohl in Hinblick auf die Behandlung Ihrer zugrundeliegenden Erkrankung als auch auf die Entwicklung Ihres ungeborenen Kindes engmaschig uberwacht.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt uber die Einnahme von Folsaure, wenn Sie versuchen, schwanger zu werden. Folsaure kann das allgemeine Risiko fur Spina bifida und fruhe Fehlgeburt verringern, das bei allen Schwangerschaften besteht. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das Risiko fur Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von Valproat verbunden ist.

Kernbotschaften

•    Setzen Sie Ihr Verhutungsmittel nicht ab, bevor Sie mit Ihrem Arzt gesprochen haben und gemeinsam einen Plan erarbeitet haben, um sicherzustellen, dass Ihre Epilepsie gut eingestellt ist und die Risiken fur Ihr Baby minimiert wurden.

•    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.

Ungeplante Schwangerschaft bei Fortsetzung der Behandlung

Bei Babys von Muttern, die mit Valproat behandelt wurden, besteht ein schwerwiegendes Risiko fur Geburtsfehler und Entwicklungsprobleme, die zu schwerwiegenden Behinderungen fuhren konnen. Wenn Sie Valproat einnehmen und vermuten, schwanger zu sein oder wenn Sie schwanger sein konnten, wenden Sie sich bitte umgehend an Ihren Arzt. Setzen Sie Ihre Arzneimittel nicht ab, bevor Ihr Arzt Sie dazu aufgefordert hat.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt uber die Einnahme von Folsaure. Folsaure kann das allgemeine Risiko fur Spina bifida und eine fruhe Fehlgeburt verringern, das bei allen Schwangerschaften besteht. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das Risiko fur Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von Valproat verbunden ist.

Kernbotschaften

•    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.

•    Setzen Sie Valproat nicht ab, bevor Ihr Arzt Sie dazu aufgefordert hat.

Lesen Sie sich bitte unbedingt die Patienteninformationbroschure durch und unterzeichnen Sie das Formular zur Bestatigung der Risikoaufklarung, die Ihnen auszuhandigen und von Ihrem Arzt oder Apotheker mit Ihnen zu besprechen sind.

Hinweise

Wenn Sie wahrend der Schwangerschaft Valproinsaure-haltige Arzneimittel eingenommen haben, sollten beim Neugeborenen wegen moglicher Storungen der Blutgerinnung die Gerinnungswerte (Blutplattchen, Fibrinogen und Gerinnungsfaktoren) untersucht und Gerinnungstest durchgefuhrt werden.

Bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft Valproinsaure-haltige Arzneimittel einnahmen, sind Entzugserscheinungen beschrieben worden.

Valproat-neuraxpharm 300 mg darf in der Schwangerschaft nur bei den Anwendungsgebieten angewendet werden, die in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind (siehe unter „1. Was ist Valproat-neuraxpharm 300 mg und wofur wird es angewendet?“)

Stillzeit

Valproinsaure tritt in geringen Mengen in die Muttermilch uber. Wenn Sie stillen, fragen Sie vor der Einnahme / Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.

Verkehrstuchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:

Sie durfen sich nicht ohne Rucksprache mit Ihrem Arzt an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen.

Zu Beginn einer Behandlung mit Valproat-neuraxpharm 300 mg und bei hoherer Dosierung oder gleichzeitiger Einnahme anderer, ebenfalls am Zentralnervensystem angreifender Arzneimittel konnen zentralnervose Wirkungen, wie z. B. Schlafrigkeit oder Verwirrtheit, das Reaktionsvermogen so weit verandern, dass - unabhangig von der Auswirkung des zu behandelnden Grundleidens - die Fahigkeit zur aktiven Teilnahme am StraBenverkehr oder zum Bedienen von elektrischen Werkzeugen und Maschinen vermindert wird. Dies gilt in verstarktem MaBe im Zusammenwirken mit Alkohol.

3. WIE IST VALPROAT-NEURAXPHARM 300 MG EINZUNEHMEN?

Nehmen Sie Valproat-neuraxpharm 300 mg immer genau nach der Anweisung des Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.

Die Behandlung mit Valproat-neuraxpharm 300 mg muss von einem Arzt eingeleitet und uberwacht werden, der auf die Behandlung von Epilepsie spezialisiert ist.

Die Dosierung ist individuell vom (Fach)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei moglichst niedriger Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.

Ohne vorherige Rucksprache mit Ihrem Arzt durfen Sie keine Behandlungs- oder Dosisanderungen vornehmen, um den Behandlungserfolg nicht zu gefahrden.

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.

Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist die ubliche Dosis:

Bei alleiniger Gabe (Monotherapie) betragt die Anfangsdosis in der Regel 5 - 10 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht, die alle 4 - 7 Tage um etwa 5 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht erhoht werden sollte.

Die volle Wirkung ist in einigen Fallen erst nach 4 - 6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollten deshalb nicht zu fruh uber mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die mittlere Tagesdosis betragt wahrend der Langzeitbehandlung im Allgemeinen:

•    30 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht/Tag fur Kinder,

•    25 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht/Tag fur Jugendliche,

•    20 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht/Tag fur Erwachsene und altere Patienten. Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen:

Dosierungstabelle:

Lebensalter

Korpergew icht

durchschnittl. Dosis in mg/Tag *

Anzahl magensaftresistente Tabletten

Erwachsene

ab ca. 60 kg

1200 - 2100 mg

4 - 7 magensaftresistente Tabletten

Valproat-neuraxpharm 300 mg

Jugendliche ab 14 Jahre

ca. 40 - 60 kg

600 - 1500 mg

2 - 5 magensaftresistente Tabletten

Valproat-neuraxpharm 300 mg

Kinder: ** 3 - 6 Jahre

ca. 15 - 25 kg

300 - 600 mg

1 - 2 magensaftresistente Tabletten

Valproat-neuraxpharm 300 mg

7 - 14 Jahre

ca. 25 - 40 kg

600 - 1200 mg

2 - 4 magensaftresistente

Tabletten

Valproat-neuraxpharm 300 mg

* Angaben bezogen auf Natriumvalproat ** Hinweise:

Fur Kinder bis zu 3 Jahren sollten vorzugsweise die zur Verfugung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Losung bzw. "Saft") verwendet werden.

Fur Kinder bis zu 6 Jahren eignen sich besonders die zur Verfugung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Losung bzw. "Saft" oder Tabletten zu 150 mg).

Wird Valproat-neuraxpharm 300 mg zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden eingenommen oder soll es eine fruhere Medikation ersetzen, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Arzneimittel gegen Anfallsleiden, besonders des Phenobarbitals, unverzuglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden beschleunigen den Abbau von Valproinsaure. Werden diese Medikamente abgesetzt, steigt die Valproinsaure-Konzentration im Blut langsam an, so dass die Valproinsaure-Konzentration uber einen Zeitraum von 4 - 6 Wochen kontrolliert werden muss. Die Tagesdosis von Valproat-neuraxpharm 300 mg ist gegebenenfalls zu vermindern.

Die Konzentration von Valproinsaure im Blutserum (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 pg/ml nicht uberschreiten.

Besondere Patientengruppen:

Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion und EiweiBmangel im Blut ist der Anstieg an freier Valproinsaure im Serum in Betracht zu ziehen und die Dosis ggf. zu verringern. Entscheidend fur eine Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild und nicht der Valproinsaure-Spiegel im Serum sein.

Art der Anwendung:

Die Tagesdosis kann auf 2 - 4 Einzelgaben verteilt werden.

Die magensaftresistenten Tabletten sollten moglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nuchtern) unzerkaut mit reichlich Flussigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden.

Dauer der Anwendung:

Die Behandlung von Anfallsleiden ist grundsatzlich eine Langzeitbehandlung.

Uber die Einstellung, Behandlungsdauer, Dosierung und das Absetzen von Valproat-neuraxpharm 300 mg sollte im Einzelfall ein Facharzt (Neurologe, Neuropadiater) in Abhangigkeit vom individuellen Krankheitsverlauf entscheiden.

Im Allgemeinen ist eine Dosisverringerung und ein Absetzen des Arzneimittels fruhestens nach zwei- bis dreijahriger Anfallsfreiheit zu erwagen.

Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisverringerung uber ein bis zwei Jahre erfolgen, Kinder konnen der Dosis pro kg Korpergewicht entwachsen, anstelle altersgemaBer Dosisanpassung, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Valproat-neuraxpharm 300 mg zu stark oder zu schwach ist.

Wenn Sie eine grofiere Menge Valproat-neuraxpharm 300 mg eingenommen haben, als Sie sollten:

Die unter den "Nebenwirkungen" genannten unerwunschten Erscheinungen konnen bei einer Uberdosierung im verstarkten MaBe auftreten, z. B. erhohte Anfallsneigung und Verhaltensstorungen bei Erwachsenen wie bei Kindern. Bei jedem Anwendungsfehler ist sofort ein Arzt zu informieren. Wurden hohe Dosen eingenommen, sind NotfallmaBnahmen einzuleiten (Einlieferung in ein Krankenhaus).

Ein spezifisches Gegenmittel ist nicht bekannt. Die Behandlung muss sich deshalb auf allgem eine MaBnahmen zur Entfernung des Wirkstoffes aus dem Organismus und Stutzung der lebenswichtigen Funktionen beschranken.

Wenn moglich, sollte fruhzeitig (innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme) Erbrechen ausgelost bzw. Magenspulung und die Gabe von Aktivkohle vorgenommen werden. Eine intensive medizinische Uberwachung kann im Einzelfall erforderlich sein.

Wenn Sie die Einnahme von Valproat-neuraxpharm 300 mg vergessen haben:

Keinesfalls durfen Sie die vergessene Dosis durch die Einnahme der doppelten Menge ausgleichen. Bitte nehmen Sie dann Ihr Arzneimittel weiter so ein, wie es in seiner Anwendung vorgeschrieben ist.

Wenn Sie die Einnahme von Valproat-neuraxpharm 300 mg abbrechen:

Sie durfen auf keinen Fall die Behandlung mit Valproat-neuraxpharm 300 mg eigenmachtig unterbrechen oder vorzeitig beenden. Bitte sprechen Sie vorher mit Ihrem Arzt, wenn Unvertraglichkeiten oder eine Ánderung in Ihrem Krankheitsbild eintreten. Sie konnen damit den Behandlungserfolg gefahrden und erneut epileptische Anfalle auslosen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MOGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann Valproat-neuraxpharm 300 mg Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten mussen.

Bei den Haufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr haufig:

mehr als 1 Behandelter von 10

Haufig:

1 bis 10 Behandelte von 100

Gelegentlich:

1 bis 10 Behandelte von 1.000

Selten:

1 bis 10 Behandelte von 10.000

Sehr selten:

weniger als 1 Behandelter von 10.000

Nicht bekannt:

Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar

Zu beachten ist, dass zu Beginn der Behandlung mit Valproat-neuraxpharm 300 mg gelegentlich auch eine harmlose, meist vorubergehende Ubelkeit, manchmal auch mit Erbrechen und Appetitlosigkeit, auftreten kann, die sich von selbst oder bei Dosisverringerung wieder zuruckbildet.

Storungen der Blutgerinnung und des blutbildenden und lymphatischen Systems:

Haufig tritt eine Verminderung der Blutplattchen (Thrombozytopenie) oder der weiBen Blutkorperchen (Leukopenie) auf, die sich oft unter Beibehalten der Medikation, aber immer nach Absetzen von Valproat-neuraxpharm 300 mg vollstandig zuruckbildet.

Sehr selten kann eine Beeintrachtigung der Knochenmarksfunktion zu weiteren Storungen der Blutbestandteile (Lymphopenie, Neutropenie, Panzytopenie) oder schwerwiegender Blutarmut (Anamie) fuhren.

In sehr seltenen Fallen kann Valproinsaure eine pleurale Eosinophilie bewirken. Valproinsaure kann die Blutgerinnung (Funktion der Blutplattchen) hemmen und dadurch eine verlangerte Blutungszeit bedingen.

Gelegentlich traten Blutungen auf.

Storungen der korpereigenen Abwehr und Uberempfindlichkeitsreaktionen:

Selten kommt es zu Reaktionen der korpereigenen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe (Lupus erythematodes) und BlutgefaBentzundung (Vaskulitis).

Siehe auch: "Storungen der Haut".

Stoffwechselstorungen:

Sehr haufig kann eine isoliert auftretende und maBig ausgepragte Erhohung des Ammoniakserumspiegels ohne Veranderung der Leberfunktionsparameter auftreten, die keinen Abbruch der Behandlung erfordert.

Dosisabhangig werden haufig Gewichtszunahme oder -abnahme, erhohter Appetit oder auch Appetitlosigkeit beobachtet.

Selten kann es zu einer bestimmten Nierenfunktionsstorung kommen (Fanconi-Syndrom), die sich nach Absetzen des Arzneimittels wieder zuruckbildet.

Psychiatrische Storungen:

Es wurden Sinnestauschungen beobachtet.

Storungen des zentralen Nervensystems:

Dosisabhangig werden haufig Schlafrigkeit, Zittern oder Gefuhlsstorungen in Form von Kribbeln oder Taubheitsgefuhlen der Haut beobachtet.

Gelegentlich treten Kopfschmerzen, Muskelverspannungen, Gangunsicherheit, Reizbarkeit, ubersteigerte Aktivitat oder Verwirrtheit auf, besonders zu Beginn der Behandlung.

Ebenfalls gelegentlich wurden Falle von korperlicher Erstarrung bei wachem Bewusstsein (Stupor) beobachtet, die z. T. mit einer erhohten Anfallshaufigkeit verbunden war und deren Erscheinungsbild sich bei einer Verringerung der Dosis oder einem Absetzen des Arzneimittels zuruckbildeten. Die Mehrzahl dieser Falle trat bei einer Kombinationstherapie (insbesondere mit Phenobarbital) oder nach einer raschen Dosiserhohung auf.

Gelegentlich wurde kurz nach Anwendung von Valproinsaure-haltigen Arzneimitteln unabhangig von der Dosis eine organische Hirnerkrankung beobachtet, deren Ursache und Entstehungsmechanismus nicht geklart sind, und die sich nach Absetzen des Arzneimittels zuruckbilden kann. Dabei wurden in einigen Fallen erhohte Ammoniakspiegel sowie bei Kombinationstherapie mit Phenobarbital (einem anderen Arzneimittel gegen Anfalle) ein Anstieg des Phenobarbital-Spiegels beschrieben.

Selten wurden, vor allem bei hoherer Dosierung oder in Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln gegen Anfalle, auch chronische Erkrankungen des Gehirns (Enzephalopathie) mit Storungen der Gehirnfunktionen einschlieBlich der geistigen Leistungsfahigkeit berichtet, deren Entstehungsmechanismus nicht ausreichend geklart ist.

Einzelfalle von Hirnleistungsstorung, einhergehend mit einer Schrumpfung des Gehirngewebes, die sich nach Absetzen von Valproat-neuraxpharm 300 mg zuruckbilden, wurden ebenfalls berichtet.

Haufigkeit nicht    bekannt:    Benommenheit, extrapy rami dale    Storungen

(Bewegungsstorungen, die die Steuerung der Muskeltatigkeit durch das Gehirn betreffen).

Bei einer Langzeittherapie mit Valproat-neuraxpharm 300 mg zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfalle, insbesondere Phenytoin, kann es zu Zeichen einer Hirnschadigung (Enzephalopathie) kommen, einhergehend mit vermehrtem Auftreten von Krampfanfallen, Antriebslosigkeit, Fallen von korperlicher Erstarrung bei wachem Bewusstsein (Stupor), Muskelschwache (muskulare Hypotonie), Bewegungsstorungen (choreatiforme Dyskinesien) und schweren Allgemeinveranderungen im EEG.

Storungen des Gehors:

Ohrenklingen wurde beobachtet.

Uber einen vorubergehenden oder auch bleibenden Horverlust wurde berichtet, wobei ein ursachlicher Zusammenhang mit der Einnahme von Valproinsaure-haltigen Arzneimitteln nicht gesichert ist.

Storungen des Magen-Darm-Traktes:

Gelegentlich wurden ubermaBige Speichelbildung und Durchfall beobachtet, besonders zu Beginn der Behandlung.

Besonders zu Beginn der Therapie wurden gelegentlich leichte Storungen im Magen-Darm-Bereich (Ubelkeit, Magenschmerzen) beobachtet, die sich gewohnlich trotz Fortsetzung der Behandlung nach wenigen Tagen zuruckbildeten.

Sehr selten ist uber eine Schadigung der Bauchspeicheldruse, teilweise mit todlichem Ausgang berichtet worden.

Storungen der Leberfunktion:

Gelegentlich kommen dosisunabhangig auftretende schwerwiegende (bis todlich verlaufende) Leberfunktionsstorungen vor. Bei Kindern, besonders bei zusatzlicher gleichzeitiger Einnahme mit anderen Arzneimitteln gegen Anfalle ist das Risiko der Leberschadigung deutlich erhoht (siehe unter "Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Valproat-neuraxpharm 300 mg ist erforderlich:").

Storungen der Haut:

Dosisabhangig wird haufig vorubergehender Haarausfall beobachtet.

Die Einnahme von Valproinsaure-haltigen Arzneimitteln fuhrt selten zu Reaktionen der Haut (Erythema multiforme). Daneben wurden einzelne Ausnahmefalle von schweren Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse bzw. Lyell-Syndrom) berichtet (siehe auch unter "Bei Einnahme von Valproat-neuraxpharm 300 mg mit anderen Arzneimitteln:").

Sehr selten wurde uber Hautsklerose bei Behandlung mit Valproinsaure berichtet.

Siehe auch "Storungen der korpereigenen Abwehr und Uberempfindlichkeitsreaktionen".

Gelegentlich kam es zu vermehrter Einlagerung von Gewebewasser (Odeme), besonders zu Beginn der Behandlung.

Storungen im Bereich der Gynakologie und Reproduktionsendokrinologie:

UnregelmaBige Regelblutungen oder Ausbleiben der Menstruation konnen selten auftreten; selten wurde uber zystisch vergroBerte Eierstocke und erhohte Spiegel des mannlichen Sexualhormons Testosteron berichtet.

Sonstiges:

Bei Behandlung mit Valproinsaure wurde sehr selten uber eine Zahnfleischhyperplasie berichtet.

Die Behandlung mit Valproinsaure kann zu einer signifikanten Reduktion der Konzentration an Protein C fuhren.

Es gibt Hinweise, dass eine Langzeitbehandlung mit Valproinsaure die Knochenmineralisation vermindern kann.

Es wurden Falle von Verringerungen der Knochendichte (Osteoporose bis hin zu Knochenbruchen) berichtet. Bitte beraten Sie sich mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie Antiepileptika uber eine lange Zeit anwenden, wenn bei Ihnen eine Osteoporose festgestellt wurde oder wenn Sie gleichzeitig Kortison oder andere Steroidhormone einnehmen.

Weiterhin wurde bei Kindern Bettnassen beobachtet.

Hinweis:

Beim Auftreten nicht-dosisabhangiger Nebenwirkungen ist das Absetzen des Arzneimittels erforderlich. Besteht der Verdacht, dass eine schwere Leberfunktionsstorung oder eine Schadigung der Bauchspeicheldruse vorliegt, muss der Arzt Valproat-neuraxpharm 300 mg sofort absetzen. Vorbeugend sollten auch Arzneimittel mit gleichem Stoffwechselabbau, die zu ahnlichen Nebenwirkungen fuhren konnen, abgesetzt werden. In Einzelfallen kann das klinische Bild trotzdem fortschreiten.

Meldung von Nebenwirkungen:

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie konnen Nebenwirkungen auch direkt dem

Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, konnen Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen uber die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfugung gestellt werden.

5.    WIE IST VALPROAT-NEURAXPHARM 300 MG AUFZUBEWAHREN?

Arzneimittel fur Kinder unzuganglich aufbewahren!

Sie durfen das Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Etikett nach "Verwendbar bis:" angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

Die magensaftresistenten Tabletten durfen erst unmittelbar vor Einnahme aus dem Tablettenglas entnommen werden.

Aufbewahrungsbedingungen:

Nicht uber 25 °C lagern!

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schutzen!

6.    WEITERE INFORMATIONEN

Was Valproat-neuraxpharm 300 mg enthalt:

Der Wirkstoff ist Natriumvalproat.

1 magensaftresistente Tablette enthalt 300 mg Natriumvalproat (entsprechend 260,3 mg Valproinsaure).

Die sonstigen Bestandteile    sind:    mikrokristalline Cellulose, Gelatine,

Calciumtrimetasilicat 5 H2O, Magnesium stearat (Ph. Eur.), Methacrylsaure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) (Ph. Eur.), Tri ethyl citrat, Glycerolmonostearat, Titandioxid (E 171).

Wie Valproat-neuraxpharm 300 mg aussieht und Inhalt der Packung:

WeiBe, runde Tabletten

Valproat-neuraxpharm 300 mg ist in Packungen mit 50, 100 und 200 magensaftresistenten Tabletten erhaltlich.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller:

neuraxpharm Arzneimittel GmbH

Elisabeth-Selbert-StraBe 23 • 40764 Langenfeld Tel. 02173 / 1060 - 0 • Fax 02173 / 1060 - 333

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt uberarbeitet im Januar 2015.

Weitere Darreichungsformen:

Valproat-neuraxpharm 150 mg, magensaftresistente Tabletten Valproat-neuraxpharm 600 mg, magensaftresistente Tabletten Valproat-neuraxpharm chrono 300 mg, teilbare Retardtabletten Valproat-neuraxpharm chrono 500 mg, teilbare Retardtabletten Valproat-neuraxpharm, Losung zum Einnehmen

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Valproat-neuraxpharm 300 mg

Fachinformation Valproat-neuraxpharm 300 mg

Text Fachinformation Valproat-neuraxpharm

Version: Stand: 01/2015

Fachinformation

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusatzlichen Uberwachung. Dies ermoglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse uber die Sicherheit. Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.8.

1.    BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Valproat-neuraxpharm 150 mg Magensaftresistente Tabletten Valproat-neuraxpharm 300 mg Magensaftresistente Tabletten Valproat-neuraxpharm 600 mg Magensaftresistente Tabletten

Valproat-neuraxpharm

Losung zum Einnehmen 300 mg/ml

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Natriumvalproat

Valproat-neuraxpharm 150 mg:

1 magensaftresistente Tablette enthalt 150 mg Natriumvalproat (entsprechend 130,2 mg Valproinsaure).

Valproat-neuraxpharm 300 mg:

1 magensaftresistente Tablette enthalt 300 mg Natriumvalproat (entsprechend 260,3 mg Valproinsaure).

Valproat-neuraxpharm 600 mg:

1 magensaftresistente Tablette enthalt 600 mg Natriumvalproat (entsprechend 520,6 mg Valproinsaure).

Valproat-neuraxpharm:

1 ml Losung zum Einnehmen enthalt 300 mg Natriumvalproat (entsprechend 260,3 mg Valproinsaure).

Sonstige Bestandteile: Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (Ph. Eur.) (Paraben E 219), Natriumpropyl-4-hydroxybenzoat (Ph. Eur.) (Paraben E 217).

Die vollstandige Auflistung der sonstigen Bestandteile: siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Valproat-neuraxpharm 150 mg:

Magensaftresistente Tablette WeiBe, runde Tablette

Valproat-neuraxpharm 300 mg:

Magensaftresistente Tablette WeiBe, runde Tablette

Valproat-neuraxpharm 600 mg:

Magensaftresistente Tablette WeiBe, langliche Tablette

Valproat-neuraxpharm:

Losung zum Einnehmen

Klare, farblose bis leicht gelbliche Losung

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von:

-    generalisierten Anfallen in Form von Absencen, myoklonischen Anfallen und tonisch-klonischen Anfallen,

-    fokalen und sekundar-generalisierten Anfallen,

-    und zur Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z. B. fokalen Anfallen mit einfacher und komplexer Symptomatologie sowie fokalen Anfallen mit sekundarer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die ubliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

Hinweis:

Bei Kleinkindern sind Valproinsaure-haltige Arzneimittel nur in Ausnahmefallen Mittel erster Wahl; Valproat-neuraxpharm sollte nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung und moglichst als Monotherapie angewendet werden.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung ist individuell vom (Fach-)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei minimaler Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.

In der Monotherapie betragt die Initialdosis in der Regel 5 -10 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht, die alle 4 - 7 Tage um etwa 5 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht erhoht werden sollte.

Die volle Wirkung ist in einigen Fallen erst nach 4-6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollen deshalb nicht zu fruh uber mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die mittlere Tagesdosis betragt wahrend der Langzeitbehandlung im Allgemeinen fur:

-    Erwachsene und altere Patienten 20 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht,

-    Jugendliche 25 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht,

-    Kinder 30 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht.

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen:

Dosierungstabelle

Lebensalter

Korpergewicht (in kg)

durchschnittl. Dosis in mg/Tag

Erwachsene

ab ca. 60

1200 - 2100

Jugendliche ab 14 Jahre

ca. 40 - 60

600 - 1500

Kinder: 1

3 - 6 Monate

ca. 5,5 - 7,5

150

6 - 12 Monate

ca. 7,5 - 10

150 - 300

1 - 3 Jahre

ca. 10 - 15

300 - 450

3 - 6 Jahre

ca. 15 - 25

300 - 600

7 - 14 Jahre

ca. 25 - 40

600 - 1200

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hypoproteinamie muss der Anstieg an freier Valproinsaure im Serum in Betracht gezogen und die Dosis gegebenenfalls reduziert werden. Entscheidend fur eine Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild sein, da eine Bestimmung der Valproinsaure-Gesamtkonzentration im Serum zu falschen Schlussfolgerungen fuhren kann (siehe auch Abschnitt 5.2).

Die Tagesdosis kann auf 2 - 4 Einzelgaben verteilt werden.

Folgende Tagesdosen werden empfohlen: siehe Dosierungstabellen

Valproat-neuraxpharm 150 mg:

Erwachsene

8 - 14 magensaftresistente Tabletten

Jugendliche ab 14 Jahre

4 - 10 magensaftresistente Tabletten

Kinder:

6 - 12 Monate

1 - 2 magensaftresistente Tabletten

1 - 3 Jahre

2 - 3 magensaftresistente Tabletten

3 - 6 Jahre

2 - 4 magensaftresistente Tabletten

7 - 14 Jahre

4 - 8 magensaftresistente Tabletten

Valproat-neuraxpharm 300 mg:

Erwachsene

4 - 7 magensaftresistente Tabletten

Jugendliche ab

2 - 5 magensaftresistente

14 Jahre

Tabletten

Kinder:

3 - 6 Jahre

1 - 2 magensaftresistente Tabletten

7 - 14 Jahre

2 - 4 magensaftresistente Tabletten

Version:

Stand: 01/2015

Valproat-neuraxpharm 600 mg:

Erwachsene

2 - 4 magensaftresistente Tabletten

Jugendliche ab 14 Jahre

1 - 2 magensaftresistente Tabletten

Kinder:

7 - 14 Jahre

1 - 2 magensaftresistente Tabletten

Valproat-neuraxpharm:

Erwachsene

4 - 7 ml Losung zum Einnehmen

Jugendliche ab 14 Jahre

2 - 5 ml Losung zum Einnehmen

Kinder:

3 - 6 Monate

A ml Losung zum Einnehmen

6 - 12 Monate

A - 1 ml Losung zum Einnehmen

1 - 3 Jahre

1 - 1A ml Losung zum Einnehmen

3 - 6 Jahre

1 - 2 ml Losung zum Einnehmen

7 - 14 Jahre

2 - 4 ml Losung zum Einnehmen

Mádchen, weibliche Jugendliche, Frauen im gebárfáhigen Alter und schwangere Frauen

Die Behandlung mit Valproat-neuraxpharm muss von einem in der Therapie von Epilepsie erfahrenen Spezialisten eingeleitet und uberwacht werden. Diese sollte nur dann eingeleitet werden, wenn andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6) und Nutzen und Risiken sollten in regelmaBigen Untersuchungen weiterhin sorgfaltig gegeneinander abgewogen werden. Valproat-neuraxpharm sollte vorzugsweise als Monotherapie und in der niedrigsten wirksamen Dosis verschrieben werden, wenn moglich als Retardformulierung, um hohe Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden. Die tagliche Dosis sollte in mindestens zwei Einzeldosen aufgeteilt werden.

Art undDauer der Anwendung

Die magensaftresistenten Tabletten sollten moglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nuchtern) unzerkaut mit reichlich Flussigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden.

Die Losung sollte moglichst zu den Mahlzeiten mit einem halben Glas Zuckerwasser oder ahnlichem (ohne Kohlensaure; Hinweis zu Inkompatibilitaten im Abschnitt 6.2 beachten) eingenommen werden.

Die Dauer der Anwendung ist individuell verschieden und wird vom behandelnden Arzt festgelegt. Die antiepileptische Therapie ist grundsatzlich eine Langzeittherapie.

Uber die Einstellung, Behandlungsdauer und das Absetzen von Valproat-neuraxpharm sollte im Einzelfall ein Facharzt (Neurologe, Neuropadiater) entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation fruhestens nach zwei- bis dreijahriger Anfallsfreiheit zu erwagen. Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisreduktion uber ein bis zwei Jahre erfolgen, Kinder konnen der Dosis pro kg Korpergewicht entwachsen, anstelle altersgemaBer Dosisanpassung, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte.

4.3    Gegenanzeigen

-    Uberempfindlichkeit gegen Valproinsaure oder einen der sonstigen Bestandteile,

-    bei Einnahme von Valproat-neuraxpharm Losung zum Einnehmen: Uberempfindlichkeit gegen Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (Ph. Eur.) (Paraben E 219) und Natriumpropyl-4-hydroxybenzoat (Ph. Eur.) (Paraben E 217),

-    Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese sowie manifeste schwerwiegende Leber- und Pankreasfunktionsstorungen,

-    Leberfunktionsstorungen mit todlichem Ausgang wahrend einer Valproinsaure-Therapie bei Geschwistern,

-    Porphyrie,

-    Blutgerinnungsstorungen.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmafinahmen fur die Anwendung

Valproat-neuraxpharm darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden (relative Gegenanzeigen) bei:

-    Kleinkindern, bei denen die gleichzeitige Behandlung mit mehreren Antiepileptika erforderlich ist,

-    mehrfach behinderten Kindern und Jugendlichen mit schweren Anfallsformen.

Besondere Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit:

-    Knochenmarkschadigungen,

-    metabolischen Erkrankungen, insbesondere angeborenen Enzymopathien,

-    Niereninsuffizienz und Hypoproteinamie,

-    systemischem Lupus erythematodes.

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsaure/Valproaten und Carbapenemen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Uber suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhohtes Risiko fur das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus fur die Auslosung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfugbaren Daten schlieBen die Moglichkeit eines erhohten Risikos bei der Einnahme von Valproat-neuraxpharm nicht aus. Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen uberwacht und eine geeignete Behandlung in Erwagung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen fur Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Madchen/weibliche Jugendliche/Frauen im gebarfahigen Alter/Schwangerschaft:

Aufgrund seines hohen teratogenen Potentials und des Risikos fur Entwicklungsstorungen bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind, darf Valproat-neuraxpharm nicht bei Madchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebarfahigen Alter und schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn, dass alternative Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden. Der Nutzen und die Risiken sollten bei Routineuberprufungen der Behandlung, in der Pubertat sowie unverzuglich, wenn eine Frau im gebarfahigen Alter, die mit Valproat-neuraxpharm behandelt wird, eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird, sorgfaltig gegeneinander abgewogen werden.

Frauen im gebarfahigen Alter mussen wahrend der Behandlung wirksame Verhutungsmethoden anwenden und uber die Risiken, die mit einer Anwendung von Valproat-neuraxpharm wahrend der Schwangerschaft verbunden sind, aufgeklart werden (siehe Abschnitt 4.6).

Der verordnende Arzt muss dafur sorgen, dass die Patientin durch geeignete Materialien, wie z. B. die Patienteninformationsbroschure, umfassend uber die Risiken aufgeklart wird, damit sie diese besser versteht.

Insbesondere muss der verordnende Arzt dafur sorgen, dass der Patientin folgende Punkte bewusst sind:

•    die Art und das AusmaB der Risiken bei einer Exposition wahrend der Schwangerschaft, insbesondere die teratogenen Risiken und die Risiken fur Entwicklungsstorungen.

•    die Notwendigkeit der Anwendung einer zuverlassigen Verhutungsmethode,

•    die Notwendigkeit einer regelmaBigen Uberprufung der Behandlung,

•    die Notwendigkeit, unverzuglich ihren Arzt aufzusuchen, wenn sie daruber nachdenkt, schwanger zu werden, oder die Moglichkeit einer Schwangerschaft besteht.

Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten alle Moglichkeiten ausgeschopft werden, um vor der Empfangnis auf eine geeignete Alternativbehandlung umzustellen, sofern dies moglich ist (siehe Abschnitt 4.6).

Die Behandlung mit Valproat sollte nur fortgesetzt werden, wenn ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Epilepsie den Nutzen und die Risiken der Behandlung mit Valproat fur die Patientin erneut bewertet hat.

Risikogruppen:

Siehe Warnhinweise und Sonstige Hinweise.

Warnhinweise:

Gelegentlich sind schwere Schadigungen der Leber mit todlichem Ausgang beobachtet worden. Am haufigsten betroffen sind Sauglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfallen leiden, besonders wenn zusatzlich eine Hirnschadigung, mentale Retardierung oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung vorliegen. Bei dieser Patientengruppe sollte die Valproinsaure-Anwendung mit besonderer Vorsicht und als Monotherapie erfolgen. Die Erfahrung hat gezeigt, dass oberhalb dieser Altersgruppe (vor allem jenseits des 10. Lebensjahres) die Haufigkeit der Lebererkrankungen betrachtlich abnimmt.

In der Mehrzahl der Falle wurden Leberschaden innerhalb der ersten 6 Monate der Therapie beobachtet, insbesondere zwischen der 2. und 12. Woche, und zumeist bei der gleichzeitigen Anwendung anderer Antiepileptika.

Sonstige Hinweise:

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Hypoproteinamie muss der Anstieg an freier Valproinsaure im Serum in Betracht gezogen werden und die Dosis entsprechend reduziert werden.

Die Anwendung von Valproinsaure-haltigen Arzneimitteln fuhrt nur selten zu Reaktionen des Immunsystems. Trotzdem sollte bei Patienten, die Anzeichen eines Lupus erythematodes zeigen, der Einsatz nur unter sorgfaltiger Nutzen-Risiko-Abwagung erfolgen.

Valproinsaure sollte nicht bei Patienten mit einem Mangel an Carnitin-Palmitoyl-Transferase Typ II angewendet werden.

Besondere Vorsichtshinweise fur den Gebrauch und Kontrollmafinahmen:

Schwere, lebensbedrohende Schadigungen von Leber oder Pankreas treten gelegentlich auf und kommen fast ausschlieBlich in den ersten 6 Behandlungsmonaten vor. Betroffen sind vorwiegend Kinder unter 15 Jahren, besonders mehrfachbehinderte Kleinkinder und bei Kombinationstherapie.

Meistens zeigen sich klinische Auffalligkeiten (Appetitverlust, Ubelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valproinsaure, Mudigkeit, Schlappheit, Zunahme von Frequenz/Schwere der Anfalle, Hamatome/Epistaxis, Odeme der Augenlider/unteren Extremitaten, Ikterus) schon vor der Veranderung von Laborwerten. Der klinischen Uberwachung der Patienten kommt deshalb groBere Bedeutung zu als den Laborbefunden.

Mafinahmen zur Fruherkennung einer Leberschadigung:

Vor Behandlungsbeginn ausfuhrliche klinische Untersuchungen (insbesondere hinsichtlich Stoffwechselstorungen, Hepatopathie, Pankreasaffektionen und Gerinnungsstorungen) und laborchemische Bestimmung von Blutbild mit Thrombozyten, Bilirubin, SGOT, SGPT, gamma-GT, Lipase, alpha-Amylase im Blut, Blutzucker, GesamteiweiB, Quick, PTT, Fibrinogen, Faktor VIII und assoziierten Faktoren. Die Patienten sind engmaschig zu uberwachen (besonders bei Fieber), die Eltern/Bezugspersonen sind auf mogliche Zeichen einer Leberschadigung (siehe oben) hinzuweisen und in die Uberwachung mit einzubeziehen.

Eltern und behandelnder Arzt sollten in den ersten 6 Behandlungsmonaten engen direkten oder telefonischen Kontakt halten:

Erster Telefonkontakt 2 Wochen nach Behandlungsbeginn, erste arztliche und laborchemische Untersuchung nach 4 Wochen. Danach Arztkontakte jeweils in den Wochen 8, 12, 16, 22, 28, 40 und 52. Telefonkontakte in den Wochen 6, 10, 14, 19, 34.

Eltern sind anzuweisen, bei klinischen Auffalligkeiten und unabhangig von diesem Zeitplan sofort den behandelnden Arzt zu informieren.

Laborkontrollen bei den Arztbesuchen:

Bei unauffalligem Kind: Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT, bei jeder zweiten arztlichen Untersuchung, auBerdem Gerinnungsparameter. Nach 12-monatiger Therapie ohne Auffalligkeiten sind nur noch 2 - 3 arztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich.

Ein sofortiger Therapieabbruch ist zu erwagen bei:

nicht erklarbarer Storung des Allgemeinbefindens, klinischen Zeichen einer Leber- oder Pankreasaffektion oder Blutungsneigung, mehr als 2- bis 3-facher Erhohung der Lebertransaminasen auch ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion durch evtl. Begleitmedikation bedenken), leichter (eineinhalb- bis zweifacher) Erhohung der Lebertransaminasen bei gleichzeitigem, akut fieberhaftem Infekt, ausgepragter Storung des Gerinnungsstatus.

Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen sind im ersten Halbjahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborparameter sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn anzuraten.

Weitere Vorsichtshinweise:

Unter der Behandlung mit Valproinsaure-haltigen Praparaten kann es zu einem Anstieg des Ammoniak-Serumspiegels (Hyperammonamie) kommen. Deshalb ist beim Auftreten von Symptomen wie Apathie, Somnolenz, Erbrechen, Hypotension sowie bei der Zunahme der Anfallsfrequenz der Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsaure zu bestimmen; ggf. ist die Dosis des Praparates zu reduzieren. Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Storung des Harnstoffzyklus sollte der Ammoniak-Serumspiegel bereits vor Beginn der Therapie mit Valproinsaure-haltigen Arzneimitteln bestimmt werden.

Zu beachten ist, dass zu Beginn einer Valproinsaure-Behandlung selten auch eine harmlose, meist vorubergehende Ubelkeit, manchmal auch mit Erbrechen und Appetitlosigkeit, auftreten kann, die sich von selbst oder bei Dosisverringerung wieder zuruckbildet.

Es sollte darauf geachtet werden, dass die Patienten moglichst nicht gleichzeitig saure Getranke oder eisgekuhlte Speisen mit Valproat-neuraxpharm zu sich nehmen.

Bei der Beobachtung nicht-dosisabhangiger Nebenwirkungen ist das Absetzen des Arzneimittels angezeigt.

Vor einem operativen Eingriff ist der Gerinnungsstatus zu uberprufen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten wird eine engmaschige Kontrolle des Quick-Wertes empfohlen.

Patienten mit vorausgegangener Knochenmarkschadigung mussen streng uberwacht werden.

Warnhinweis:

Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (Ph. Eur.) (Paraben E 219) und Natriumpropyl-4-hydroxybenzoat (Ph. Eur.) (Paraben E 217) konnen Uberempfindlichkeitsreaktionen, auch Spatreaktionen, hervorrufen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei der Kombination von Valproat-neuraxpharm mit anderen Antikonvulsiva ist zu beachten, dass wechselseitige Beeinflussungen der Wirkstoffkonzentrationen im Serum moglich sind.

a)    Valproinsaure wird beeinflusst von:

Ein Absinken der Serumkonzentrationen von Valproinsaure wurde beschrieben, wenn gleichzeitig Carbapeneme angewendet wurden, was zu einer 60 - 100 %igen Senkung der Valproinsaurespiegel in etwa 2 Tagen fuhrte. Aufgrund des raschen Eintritts und des AusmaBes des Absinkens werden die Folgen einer Wechselwirkung zwischen Valproinsaure und Carbapenemen bei Patienten, die stabil auf Valproinsaure eingestellt sind, als nicht kontrollierbar angesehen und eine gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Enzyminduzierende Antiepileptika wie Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin erhohen die Valproinsaure-Ausscheidung und vermindern dadurch die Wirkung.

Felbamat erhoht dosisabhangig die Serumkonzentrationen von freier Valproinsaure linear um 18 %.

Mefloquin verstarkt den Abbau von Valproinsaure und besitzt auBerdem potentiell krampfauslosende Wirkungen. Eine gleichzeitige Anwendung kann daher zu epileptischen Anfallen fuhren.

Die Valproinsaure-Konzentration im Serum kann durch gleichzeitige Gabe von Cimetidin, Erythromycin und Fluoxetin erhoht werden. Es sind jedoch auch Falle beschrieben, in denen die Valproinsaure-Konzentration im Serum durch gleichzeitige Fluoxetin-Einnahme erniedrigt wurde.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Valproinsaure-haltigen Arzneimitteln und Antikoagulantien oder Acetylsalicylsaure kann es zu erhohter Blutungsneigung kommen. Ebenso vermindert Acetylsalicylsaure die Bindung der Valproinsaure an Plasmaproteine.

Eine gleichzeitige Gabe von Valproinsaure-haltigen Arzneimitteln und Acetylsalicylsaure sollte bei Fieber und Schmerzen, besonders bei Sauglingen und Kleinkindern, unterbleiben. Deshalb werden bei gleichzeitiger Anwendung regelmaBige Kontrollen der Blutgerinnungswerte empfohlen.

Topiramat kann die Nebenwirkungsrate von Valproinsaure erhohen.

b)    Valproinsaure beeinflusst:

Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Erhohung der Phenobarbital-Konzentration durch Valproinsaure, was sich in einer starken Sedierung (besonders bei Kindern) auBern kann. Falls diese auftritt, muss die Phenobarbital- bzw. Primidon-Dosis erniedrigt werden (Primidon wird z. T. zu Phenobarbital metabolisiert). Deshalb ist insbesondere innerhalb der ersten 15 Tage einer Kombinationstherapie eine sorgfaltige Uberwachung empfehlenswert.

Bei bestehender Therapie mit Phenytoin kann durch die zusatzliche Gabe von Valproat-neuraxpharm oder eine Dosiserhohung von Valproat-neuraxpharm die Menge des freien Phenytoin ansteigen (Konzentration des nicht eiweiBgebundenen, wirksamen Anteils), ohne dass der Serumspiegel des Gesamt-Phenytoins erhoht ist. Dadurch kann das Risiko fur das

Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschadigung, erhoht werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

In der Kombinationstherapie von Valproinsaure mit Carbamazepin wurden Symptome beschrieben, die moglicherweise auf die Potenzierung des toxischen Effektes von Carbamazepin durch Valproinsaure zuruckzufuhren sind. Klinisches Monitoring ist insbesondere zu Beginn der Kombinationstherapie angezeigt; die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden.

Valproat verdrangte bei gesunden Probanden Diazepam aus der Plasmaalbuminbindung und hemmte seinen Metabolismus. In Kombinationsbehandlung kann die Konzentration von ungebundenem Diazepam erhoht sowie die Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen der freien Diazepam-Fraktion (um 25 %; 20 %) reduziert werden. Die Halbwertszeit bleibt jedoch unverandert.

Die gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Lorazepam hatte bei Gesunden eine Erniedrigung der Plasmaclearance von Lorazepam um bis 40 % zur Folge.

Der Serumspiegel von Phenytoin bei Kindern kann nach gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam und Valproinsaure erhoht werden.

Valproinsaure hemmt den Metabolismus von Lamotrigin, dessen Dosierung daher ggf. angepasst werden sollte. Es gibt Verdachtsmomente, dass bei einer Kombination von Lamotrigin und Valproinsaure-haltigen Arzneimitteln das Risiko von Hautreaktionen erhoht ist, da einzelne Falle schwerer Hautreaktionen berichtet wurden, die innerhalb von 6 Wochen nach Beginn einer Kombinationstherapie auftraten und sich teilweise nach Absetzen der Medikation oder erst nach entsprechender Behandlung zuruckbildeten.

Valproinsaure kann den Serumspiegel von Felbamat um ca. 50 % erhohen.

Auch der Metabolismus und die Proteinbindung von anderen Wirkstoffen wie Codein werden beeinflusst.

In Kombination mit Barbituraten sowie Neuroleptika und Antidepressiva kann Valproinsaure die zentraldampfende Wirkung dieser Arzneimittel verstarken. Bei entsprechenden Kombinationen sollten die Patienten sorgfaltig beobachtet und die Dosierungen gegebenenfalls angepasst werden.

Da Valproinsaure teilweise zu Ketonkorpern metabolisiert wird, sollte bei Diabetikem mit Verdacht auf Ketoazidose eine mogliche falsch-positive Reaktion eines Tests auf Ketonkorper-Ausscheidung berucksichtigt werden.

Valproinsaure erhoht moglicherweise die Serumkonzentration von Zidovudin, was zu verstarkter Toxizitat des Zidovudins fuhren kann.

c) Sonstige Wechselwirkungen:

Die Wirkung von empfangnisverhutenden Hormonpraparaten ("Pille") wird durch Valproinsaure nicht vermindert, da Valproinsaure keine enzyminduzierende Wirkung besitzt. Es wird darauf hingewiesen, dass potentiell hepatotoxische Arzneimittel, wie auch Alkohol, die Lebertoxizitat von Valproinsaure verstarken konnen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsaure-haltigen Arzneimitteln und Clonazepam trat bei Patienten mit Anfallen vom Absence-Typ in der Vorgeschichte ein Absence-Status auf.

Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Storung trat bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsaure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Katatonie auf.

Die kombinierte Anwendung von Clozapin und Valproinsaure kann eine Agranulozytose bewirken.

Pharmakokinetische Interaktionen zwischen Valproinsaure und Zolpidem wurden berichtet.

4.6 Fertilitat, Schwangerschaft und Stillzeit

Valproat-neuraxpharm darf nicht bei Madchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebarfahigen Alter und schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn, dass andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden. Frauen im gebarfahigen Alter mussen wahrend der Behandlung zuverlassige Verhutungsmethoden anwenden. Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten alle Moglichkeiten ausgeschopft werden, um vor der Empfangnis auf eine geeignete Alternativbehandlung umzustellen, sofern dies moglich ist. Bevor eine Behandlung mit Valproinsaure bei Frauen im gebarfahigen Alter, die an Epilepsie leiden, begonnen wird, sollte der Rat eines Spezialisten eingeholt werden.

Wegen der potenziellen Risiken fur den Fotus sollte der Nutzen einer Anwendung gegen die Risiken abgewogen werden. Die Frauen sollten auf die Notwendigkeit von Planung und Uberwachung einer Schwangerschaft hingewiesen werden. Wenn die Behandlung mit Valproat als notwendig erachtet wird, sollten die im Folgenden beschriebenen VorsichtsmaBnahmen berucksichtigt werden, um das potenzielle teratogene Risiko zu minimieren.

Schwangerschaft

Risiko einer Exposition gegenuber Valproat wahrend der Schwangerschaft

Valproat ist sowohl bei alleiniger Gabe als auch bei Gabe in Kombination mit anderen Arzneimitteln mit Anomalien des Neugeborenen assoziiert. Die verfugbaren Daten legen nahe, dass bei der Behandlung von Epilepsie die Anwendung von Valproat zusammen mit anderen Arzneimitteln zu einem hoheren Risiko fur angeborene Missbildungen fuhrt, als eine Valproat-Monotherapie.

Angeborene Missbildungen

Daten aus einer Metaanalyse (einschlieBlich Registern und Kohortenstudien) haben gezeigt, dass es bei 10,73 % der Kinder von Frauen, die an Epilepsie leiden und wahrend der Schwangerschaft eine Monotherapie mit Valproat erhalten haben, zu angeborenen Missbildungen gekommen ist (95 % KI: 8,16 - 13,29). Dies stellt ein hoheres Risiko fur schwerwiegende Missbildungen als in der Allgemeinbevolkerung dar, in der das Risiko bei ca. 2 - 3 % liegt. Das Risiko ist dosisabhangig, doch es lasst sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen.

Die verfugbaren Daten zeigen eine erhohte Inzidenz von leichteren und schwerwiegenderen Missbildungen. Zu den haufigsten Arten von Missbildungen zahlen Neuralrohrdefekte, faziale Dysmorphien, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Kraniostenose, Schadigungen des Herzens, der Nieren, des Urogenitaltraktes, der Extremitaten (einschlieBlich bilateraler Aplasie des Radius) sowie zahlreiche Anomalien verschiedener Korpersysteme.

Entwicklungsstorungen

Die Daten zeigen, dass es bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zu unerwunschten Wirkungen in Hinblick auf deren geistige und korperliche Entwicklung kommen kann. Das Risiko scheint dosisabhangig zu sein, doch anhand der verfugbaren Daten lasst sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen. Uber den genauen Schwangerschaftsabschnitt, in dem ein Risiko fur diese Wirkungen besteht, gibt es keine gesicherten Erkenntnisse, und die Moglichkeit, dass das Risiko wahrend der gesamten Schwangerschaft besteht, kann nicht ausgeschlossen werden.

Studien mit Vorschulkindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zeigen, dass es bei bis zu 30 - 40 % zu Verzogerungen in der fruhkindlichen Entwicklung kommt. Sie fangen zum Beispiel spater an zu sprechen und zu laufen, haben geringere geistige Fahigkeiten, eine geringe Sprachkompetenz (Sprechen und Verstehen) und leiden unter Gedachtnisproblemen. Der Intelligenzquotient (IQ), der bei Kindern im Alter von 6 Jahren mit einer Exposition gegenuber Valproat im Mutterleib bestimmt wurde, war um durchschnittlich 7 - 10 Punkte niedriger als bei Kindern, die anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. Obwohl die Bedeutung von Storfaktoren nicht ausgeschlossen werden kann, steht jedoch fest, dass das Risiko einer intellektuellen Beeintrachtigung bei Kindern, die Valproat ausgesetzt waren, unabhangig vom IQ der Mutter erhoht sein kann.

Uber die langfristigen Auswirkungen liegen nur begrenzte Daten vor.

Die verfugbaren Daten zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur allgemeinen Studienpopulation ein erhohtes Risiko fur Storungen des autistischen Formenkreises (ca. 3-fach erhoht) und fruhkindlichen Autismus (ca. 5-fach erhoht) aufweisen.

Begrenzte Daten legen nahe, dass bei Kindern, die Valproat im Mutterleib ausgesetzt waren, eine hohere Wahrscheinlichkeit vorliegt, dass bei ihnen die Symptome einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitatsstorung (ADHS) auftreten.

Madchen, weibliche Jugendliche und Frauen im gebarfahigen Alter (siehe oben und in Abschnitt 4.4)

Wenn eine Frau eine Schwangerschaft planen mochte

-    Wahrend der Schwangerschaft stellen bei der Mutter auftretende tonisch-klonische Anfalle und Status epilepticus, verbunden mit Hypoxie, ein besonderes Risiko dar, welches zum Tod der Mutter und des ungeborenen Kindes fuhren kann.

-    Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen oder schwanger sind, muss die Behandlung mit Valproat neu uberpruft werden.

-    Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten alle Moglichkeiten ausgeschopft werden, um vor der Empfangnis auf eine geeignete Alternativbehandlung umzustellen, sofern dies moglich ist.

Die Behandlung mit Valproat sollte nicht abgesetzt werden, ohne dass ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Epilepsie den Nutzen und die Risiken der Behandlung mit Valproat fur die Patientin erneut bewertet hat. Wenn nach einer sorgfaltigen Nutzen-Risiko-Abwagung die Behandlung mit Valproat wahrend der Schwangerschaft fortgesetzt wird, gelten folgende Empfehlungen:

-    Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis und Aufteilung der taglichen Valproat-Dosis in mehrere kleine Dosen, die uber den Tag verteilt einzunehmen sind. Moglicherweise ist die Anwendung einer Retardformulierung anderen Darreichungsformen vorzuziehen, um hohe Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden.

-    Eine Folsaure-Supplementierung vor der Schwangerschaft kann das Risiko fur Neuralrohrdefekte, das bei allen Schwangerschaften besteht, moglicherweise senken.

Jedoch lassen verfugbare Hinweise nicht darauf schlieBen, dass eine solche Supplementierung Geburtsfehler oder Missbildungen, die durch eine Exposition gegenuber Valproat bedingt sind, verhindert.

-    Einleitung einer speziellen pranatalen Uberwachung, um moglicherweise auftretende Neuralrohrdefekte oder andere Missbildungen zu erkennen.

Risiken fur Neugeborene

-    In sehr seltenen Fallen wurde bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, uber das Auftreten eines hamorrhagischen Syndroms berichtet. Dieses hamorrhagische Syndrom geht mit Thrombozytopenie, Hypofibrinogenamie und/oder einer Abnahme anderer Gerinnungsfaktoren einher. Es wurde daruber hinaus uber Afibrinogenamie berichtet, die zum Tod fuhren kann. Dieses Syndrom muss jedoch von einer durch Phenobarbital und andere Enzyminduktoren hervorgerufenen Abnahme der Vitamin-K-abhangigen Gerinnungsfaktoren unterschieden werden. Daher sollten bei Neugeborenen Thrombozytenzahl, Fibrinogenspiegel im Plasma und Gerinnungsfaktoren untersucht sowie Gerinnungstests durchgefuhrt werden.

-    Bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend des dritten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde uber Falle von Hypoglykamie berichtet.

-    Bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde uber Falle von Hypothyreose berichtet.

-    Bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend des letzten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, kann es zu Entzugserscheinungen (insbesondere zu Agitiertheit, Reizbarkeit, Uber err egbarkeit, Nervositat, Hyperkinesie, Tonusstorungen, Tremor, Krampfe und Storungen bei der Nahrungsaufnahme) kommen.

Stillzeit

Valproat tritt in die Muttermilch in einer Konzentration zwischen 1 % und 10 % des mutterlichen Serumspiegels uber. Bei gestillten Neugeborenen/Kindern von behandelten Muttern wurden hamatologische Storungen nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8).

Es muss eine Entscheidung daruber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Valproat-neuraxpharm verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Valproat-neuraxpharm zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens fur das Kind als auch der Nutzen der Therapie fur die Frau zu berucksichtigen.

Fertilitat

Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurde uber Amenorrhoe, polyzystische Ovarien und erhohte Testosteronspiegel berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Mannern beeintrachtigen (siehe Abschnitt 4.8). Aus Fallberichten geht hervor, dass die Fertilitatsstorungen nach dem Absetzen der Behandlung reversibel sind.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Zu Beginn einer Therapie mit Valproat-neuraxpharm, bei hoherer Dosierung oder in Kombination mit am Zentralnervensystem wirkenden Arzneimitteln konnen zentralnervose Wirkungen wie z. B. Schlafrigkeit, Verwirrtheit das Reaktionsvermogen so weit verandern, dass - unabhangig von der Auswirkung des behandelten Grundleidens - die Fahigkeit zur aktiven Teilnahme am StraBenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zur Durchfuhrung von Tatigkeiten, die mit Absturz- oder Unfallgefahr einhergehen, beeintrachtigt wird. Dies gilt in verstarktem MaBe bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Haufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr haufig (> 1/10)

Haufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar)

Sehr haufig kann eine isoliert und maBig ausgepragte Hyperammonamie ohne Veranderung der Leberfunktionsparameter auftreten, die keinen Therapieabbruch erfordert.

Gelegentlich wurde kurz nach Anwendung von Valproinsaure-haltigen Arzneimitteln eine Enzephalopathie beobachtet, deren Pathogenese nicht geklart ist, und die nach Absetzen des Arzneimittels reversibel ist. Dabei wurden in einigen Fallen erhohte Ammoniakspiegel sowie bei Kombinationstherapie mit Phenobarbital ein Anstieg des Phenobarbitalspiegels beschrieben. Selten wurde, vor allem bei hoherer Dosierung oder in Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, auch uber chronische Enzephalopathien mit neurologischer Symptomatik sowie Storungen hoherer kortikaler Funktionen berichtet, deren Pathogenese ebenfalls nicht ausreichend geklart wurde. Einzelfalle von Demenz, vergesellschaftet mit zerebraler Atrophie, die nach Absetzen der Medikation reversibel waren, wurden ebenfalls berichtet.

Dosisabhangig werden haufig Gewichtszunahme oder -abnahme, erhohter Appetit oder auch Appetitlosigkeit, Schlafrigkeit, vorubergehender Haarausfall, Tremor oder Parasthesien beobachtet.

Gelegentlich wurden Hypersalivationen, Diarrho, periphere Odeme, Blutungen, Kopfschmerzen, Spastizitat, Ataxie, Reizbarkeit, Hyperaktivitat, Verwirrtheit, besonders zu Beginn der Behandlung, berichtet.

Ebenfalls gelegentlich wurden Falle von Stupor beobachtet, die zum Teil mit einer erhohten Anfallsfrequenz verbunden waren und deren Symptomatik sich bei Reduktion der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels zuruckbildete. Die Mehrzahl dieser Falle trat bei einer Kombinationstherapie (insbesondere mit Phenobarbital) oder nach einer raschen Dosiserhohung auf.

Besonders wurden zu Beginn der Therapie gelegentlich (bei Gabe der Losung zum Einnehmen haufig) gastrointestinale Storungen (Ubelkeit, Magenschmerzen) beobachtet, die sich gewohnlich trotz Beibehalten der Therapie nach wenigen Tagen zuruckbildeten.

Weiterhin wurden Tinnitus, Halluzinationen sowie bei Kindern Enuresis beobachtet.

Haufig tritt eine Thrombozytopenie oder Leukopenie auf, die sich oft unter Beibehalten der Medikation, aber immer nach Absetzen von Valproinsaure vollstandig zuruckbildet. Sehr selten kann eine Beeintrachtigung der Knochenmarksfunktion zu Lymphopenien,

Neutropenien, Panzytopenie oder Anamie fuhren. In sehr seltenen Fallen kann Valproinsaure eine pleurale Eosinophilie bewirken.

Valproinsaure kann zu einer erniedrigten Konzentration von Fibrinogen bzw. Faktor VIII fuhren sowie die sekundare Phase der Plattchenaggregation hemmen und dadurch eine verlangerte Blutungszeit bedingen.

Die Einnahme von Valproat fuhrte selten zu Reaktionen der Haut (Erythema multiforme) und Veranderungen in den immunologischen Abwehrmechanismen (BlutgefaBentzundung, Lupus erythematodes). Daneben wurden einzelne Ausnahmefalle von schweren Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse bzw. Lyell-Syndrom) berichtet. Sehr selten wurde uber Hautsklerose bei Behandlung mit Valproinsaure berichtet. Amenorrhoe kann selten auftreten; selten wurde uber erhohte Testosteronspiegel und polyzystische Ovarien berichtet.

Selten wurde ein nach Absetzen von Valproinsaure-haltigen Arzneimitteln reversibles Fanconi-Syndrom (metabolische Acidose, Phosphaturie, Aminoacidurie, Glukosurie) in der Literatur berichtet.

Haufigkeit nicht bekannt: Sedierung, extrapyramidale Storungen.

Bei einer Langzeittherapie mit Valproat-neuraxpharm zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Phenytoin, kann es zu Zeichen einer Hirnschadigung (Enzephalopathie) kommen: vermehrte Krampfanfalle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwache (muskulare Hypotonie), Bewegungsstorungen (choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveranderungen im EEG.

Gelegentlich kommen dosisunabhangig auftretende schwerwiegende (bis todlich verlaufende) Leberfunktionsstorungen vor. Bei Kindern, besonders in der Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, ist das Risiko der Leberschadigung deutlich erhoht (siehe "Warnhinweise" und    "Besondere    Vorsichtshinweise    fur den Gebrauch    und

KontrollmaBnahmen" im Abschnitt 4.4).

Selten ist uber eine Schadigung der Bauchspeicheldruse, teilweise mit todlichem Ausgang, berichtet worden.

Uber reversiblen oder irreversiblen Horverlust wurde berichtet, wobei ein kausaler Zusammenhang mit Valproinsaure-haltigen Arzneimitteln jedoch nicht gesichert ist.

Bei Behandlung mit Valproinsaure wurde sehr selten uber eine Zahnfleischhyperplasie berichtet.

Die Behandlung mit Valproinsaure kann zu einer signifikanten Reduktion der Konzentration an Protein C fuhren.

Es gibt Hinweise,    dass eine    Langzeitbehandlung mit Valproinsaure    die

Knochenmineralisation vermindern kann.

Es gibt Fallberichte uber die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Natriumvalproat uber eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, uber den Natriumvalproat den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Angeborene Missbildungen und Entwicklungsstorungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Besondere Aufmerksamkeit muss im Laufe der Behandlung auf folgende Anzeichen einer Leberschadigung gerichtet werden:

Verringerung antiepileptischer Wirkung, die durch erneutes Auftreten oder Zunahme epileptischer Anfalle gekennzeichnet ist; langer andauernde Symptome wie korperliches Schwachegefuhl, Teilnahmslosigkeit, Appetitlosigkeit, Ubelkeit und wiederholtes Erbrechen oder unklare Oberbauchbeschwerden, vermehrte Gewebewassereinlagerungen im ganzen Korper oder in Teilen davon, Bewusstseinsstorungen mit Verwirrtheit, Unruhe oder Bewegungsstorungen.

Selten wurden auch Schadigungen der Bauchspeicheldruse mit ahnlichen Beschwerden beobachtet.

Hinsichtlich dieser Anzeichen sollten Sauglinge und Kleinkinder arztlich engmaschig uberwacht werden.

Sind die oben erwahnten Beschwerden anhaltend oder schwerwiegend, so sind neben einer grundlichen Untersuchung auch entsprechende Laboruntersuchungen vorzunehmen (siehe Abschnitt 4.4).

Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (Ph. Eur.) (Paraben E 219) und Natriumpropyl-4-hydroxybenzoat (Ph. Eur.) (Paraben E 217) konnen Uberempfindlichkeitsreaktionen, auch Spatreaktionen, hervorrufen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von groBer

Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche Uberwachung des Nutzen-Risiko-

Verhaltnisses des Arzneimittels. Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden

Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Uberdosierung

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation sollte an die Moglichkeit einer Mehrfach-Intoxikation z. B. durch Einnahme mehrerer Arzneimittel, beispielsweise in suizidaler Absicht, gedacht werden.

Valproinsaure besitzt bei therapeutischen Serumspiegeln (Bereich 50 - 100 pg/ml) eine relativ geringe Toxizitat. Sehr selten sind akute Intoxikationen mit Valproinsaure bei Serumspiegeln uber 100 pg/ml bei Erwachsenen als auch bei Kindern vorgekommen.

Einzelfalle akuter und chronischer Uberdosierungen mit todlichem Ausgang sind aus der Literatur bekannt.

Symptome einer Uberdosierung:

Das Vergiftungsbild ist gekennzeichnet durch Verwirrtheitszustande, Sedation bis hin zum Koma, Muskelschwache und Hypo- bzw. Areflexie.

In Einzelfallen wurden Hypotension, Miosis, kardiovaskulare wie respiratorische Storungen, zerebrales Ódem, metabolische Azidose, Hypernatriamie beobachtet.

Hohe Serumspiegel riefen bei Erwachsenen wie bei Kindern abnorme neurologische Storungen wie z. B. erhohte Anfallsneigung und Verhaltensanderungen hervor.

Mafinahmen bei Uberdosierung:

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Die Therapie muss sich deshalb auf allgemeine MaBnahmen zur Entfernung des Wirkstoffes aus dem Organismus und Stutzung der Vitalfunktionen beschranken.

Wenn moglich ist initial, innerhalb von 30 Minuten nach Einnahme, Erbrechen auszulosen bzw. Magenspulung und die Gabe von Aktivkohle vorzunehmen. Hierbei ist intensivmedizinische Uberwachung erforderlich.

Hamodialyse und forcierte Diurese konnen wirksam sein. Die Peritonealdialyse ist wenig wirksam.

Uber die Wirksamkeit der hamatogenen Kohleperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und -transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund wird eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Detoxikationsverfahren, besonders bei Kindern, aber mit Kontrolle der Serumkonzentration empfohlen.

Die intravenose Gabe von Naloxon zur Aufhellung der Bewusstseinstrubung ist in einem Fall als wirksam beschrieben worden.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika ATC-Code: N03AG01

Valproinsaure ist ein Antiepileptikum, das keine strukturelle Áhnlichkeit mit anderen antikonvulsiven Wirkstoffen zeigt. Als Wirkmechanismen von Valproinsaure wird eine Erhohung der GABA-mediierten Inhibition durch einen prasynaptischen Effekt auf den GABA-Metabolismus und/oder eine direkte postsynaptische Wirkung auf die Ionenkanalchen der neuronalen Membran angenommen.

Valproinsaure ist in Wasser sehr schwer loslich (1:800), das Natriumsalz ist in Wasser sehr leicht loslich (1:0,4).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Nach oraler Gabe werden die Valproinsaure und ihr Natriumsalz im Gastrointestinaltrakt schnell und nahezu vollstandig resorbiert.

Serumspiegel, Plasmaproteinbindung, Verteilung:

Der Zeitpunkt der maximalen Serumkonzentration hangt von der galenischen Darreichungsform ab: Bei Losungen wird sie innerhalb von 0,5 - 2 Stunden erreicht, bei magensaftresistenten Zubereitungen ergeben sich maximale Serumkonzentrationen nach 2 - 8

Stunden mit einer Verzogerung von 1 - 4 Stunden. Hierbei wurden nach einer Dosis von 600 mg maximale Serumkonzentrationen zwischen 46 und 88 gg/ml gemessen.

Es besteht keine lineare Beziehung zwischen Dosis und Serumkonzentration.

Der mittlere therapeutische Bereich der Serumkonzentration wird mit 50 - 100 gg/ml angegeben. Oberhalb von 100 gg/ml ist vermehrt mit Nebenwirkungen bis hin zur Intoxikation zu rechnen. Steady-state-Serumspiegel werden in der Regel innerhalb von 2 Wochen erreicht.

In der Zerebrospinalflussigkeit liegen die Valproinsaure-Konzentrationen bei 10 % der jeweiligen Serumkonzentration.

Das Verteilungsvolumen ist altersabhangig und betragt in der Regel 0,13 - 0,23 l/kg, bei Jungeren 0,13 - 0,19 l/kg.

Valproinsaure wird zu 90 - 95 % an Plasmaproteine gebunden, vornehmlich an Albumin. Bei hoherer Dosierung nimmt die EiweiBbindung ab. Die Plasmaproteinbindung ist bei alteren Patienten sowie bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstorungen niedriger. In einer Studie wurden erhohte Werte freien Wirkstoffes (8,5 bis uber 20 %) bei Patienten mit signifikant verminderter Nierenfunktion beobachtet.

Die Valproinsaure-Gesamtkonzentration, bestehend aus freiem und proteingebundenem Anteil, kann bei Vorliegen einer Hypoproteinamie jedoch im Wesentlichen unverandert sein, sie kann aber auch aufgrund der vermehrten Metabolisierung des freien Anteils vermindert sein.

Metabolismus, Ausscheidung:

Die Biotransformation erfolgt uber Glukuronidierung sowie P-, ro-(Omega)- und ro-1(Omega-1)-Oxidation. Etwa 20 % der applizierten Dosis treten nach renaler Exkretion als Ester-Glukuronid im Harn auf. Es existieren mehr als 20 Metabolite, wobei die der Omega-Oxidation als hepatotoxisch angesehen werden. Weniger als 5 % der applizierten Dosis Valproinsaure erscheinen unverandert im Urin.

Hauptmetabolit ist die 3-Keto-Valproinsaure, die zu 3 -60 % im Harn auftritt. Dieser Metabolit ist bei der Maus antikonvulsiv wirksam, beim Menschen ist die Wirkung noch nicht geklart.

Plasmaclearance, Plasmahalbwertszeit:

Die Plasmaclearance betrug in einer Studie 12,7 ml/min bei Patienten mit Epilepsie, bei Gesunden liegt sie bei 5 - 10 ml/min, bei Einnahme enzyminduzierender Antiepileptika erhoht sie sich.

Die Plasmahalbwertszeit liegt bei Monotherapie durchschnittlich bei 12 - 16 Stunden und bleibt auch bei Langzeittherapie konstant.

Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln (z. B. Primidon, Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin) sinkt die Halbwertszeit auf Werte zwischen 4 und 9 Stunden, in Abhangigkeit von der Enzyminduktion. Neugeborene und Kinder bis zu 18 Monaten zeigen Plasmahalbwertszeiten zwischen 10 und 67 Stunden. Die langsten Halbwertszeiten wurden unmittelbar nach der Geburt beobachtet, oberhalb von 2 Monaten nahern sich die Werte denen von Erwachsenen.

Bei Leberkranken ist die Halbwertszeit verlangert. Im Falle von Uberdosierung wurden Halbwertszeiten bis zu 30 Stunden beobachtet.

In der Schwangerschaft nimmt bei Zunahme des Verteilungsvolumens im dritten Trimenon die hepatische und renale Clearance zu, mit einem moglichen Abfall der Serumkonzentration bei gleich hoher Dosierung.

Ferner ist zu beachten, dass im Verlauf der Schwangerschaft sich die Plasmaproteinbindung verandern und der freie (therapeutisch wirkende) Anteil der Valproinsaure zunehmen kann.

Ubergang in die Muttermilch:

Valproinsaure ist plazentagangig und geht in die Muttermilch uber. Im Steady-state betragt die Konzentration in der Muttermilch bis ca. 10 % der Serumkonzentration.

5.3    Praklinische Daten zur Sicherheit

In Untersuchungen zur chronischen Toxizitat wurden nach hohen Dosen (250 mg/kg bei Ratten; 90 mg/kg bei Hunden) Atrophie der Hoden, Degeneration des Ductus deferens und eine insuffiziente Spermatogenese sowie Lungen- und Prostataveranderungen festgestellt.

Mutagenitatstests an Bakterien sowie an Ratten und Mausen verliefen negativ. Langzeituntersuchungen wurden an Ratten und Mausen durchgefuhrt. Bei sehr hohen Dosierungen wurden vermehrt subkutane Fibrosarkome bei mannlichen Ratten beobachtet. Valproinsaure erwies sich in Tierstudien als teratogen.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Valproat-neuraxpharm 150 mg / - 300 mg / - 600 mg:

Mikrokristalline Cellulose, Gelatine, Calciumtrimetasilicat 5 H2O, Magnesium stearat (Ph. Eur.), Methacrylsaure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) (Ph. Eur.),    Tri ethyl citrat,

Glycerolmonostearat, Titandioxid (E 171).

Valproat-neuraxpharm (Losung zum Einnehmen):

Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (Ph. Eur.) (Paraben E 219), Natriumpropyl-4-hydroxybenzoat (Ph. Eur.) (Paraben E 217), Saccharin-Natrium, wasserfreie Citronensaure (Ph. Eur.), naturliches Orangen-Aroma, gereinigtes Wasser.

6.2    Inkompatibilitaten

Valproat-neuraxpharm (Losung zum Einnehmen):

Es wird empfohlen, keine kohlensaurehaltigen Getranke wie Mineralwasser oder ahnliches zum Einnehmen zu verwenden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Valproat-neuraxpharm 150 mg / - 300 mg / - 600 mg:

3 Jahre

Valproat-neuraxpharm (Losung zum Einnehmen):

4 Jahre

Die Haltbarkeit nach Anbruch der Flasche betragt 3 Monate.

6.4    Besondere Vorsichtsmafinahmen fur die Aufbewahrung

Valproat-neuraxpharm 150 mg / - 300 mg / - 600 mg:

Nicht uber 25 °C lagern!

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schutzen!

6.5    Art und Inhalt des Behaltnisses

Valproat-neuraxpharm 150 mg / - 300 mg / - 600 mg:

Tablettenglaser aus Braunglas mit Kunststoffstopfen Packungen mit 50, 100 und 200 magensaftresistenten Tabletten

Klinikpackungen mit 1000 (5 x 200) magensaftresistenten Tabletten (Bundelpackungen)

Valproat-neuraxpharm (Losung zum Einnehmen):

Braunglasflasche mit Messpipette Packung mit 100 ml Losung zum Einnehmen

Klinikpackung mit 1000 ml (10 x 100 ml) Losung zum Einnehmen (Bundelpackung)

6.6    Besondere Vorsichtsmafinahmen fur    die Beseitigung und sonstige

Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

neuraxpharm Arzneimittel GmbH Elisabeth-Selbert-StraBe 23 40764 Langenfeld Tel. 02173 / 1060 - 0 Fax 02173 / 1060 - 333

8.    ZUL AS SUNGSNUMMERN

Valproat-neuraxpharm 150 mg: 47334.00.01 Valproat-neuraxpharm 300 mg: 46588.00.00 Valproat-neuraxpharm 600 mg: 46588.01.00 Valproat-neuraxpharm (Losung zum Einnehmen): 46475.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLANGERUNG DER ZULASSUNG

28.10.2008

10.    STAND DER INFORMATION

01/2015

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

1501


Valp

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Hinweise:

Fur Kinder bis zu 3 Jahren sollten vorzugsweise die zur Verfugung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Losung bzw. Saft) verwendet werden.

Fur Kinder bis zu 6 Jahren eignen sich besonders die zur Verfugung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Losung bzw. Saft oder Tabletten zu 150 mg).

Wird Valproat-neuraxpharm in Kombination oder als Substitutionstherapie zu einer fruheren Medikation gegeben, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Antiepileptika, besonders des Phenobarbitals, unverzuglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Da die enzyminduzierende Wirkung anderer Antiepileptika reversibel ist, ist etwa 4 - 6 Wochen nach der letzten Einnahme eines solchen Antiepileptikums der Serumspiegel der Valproinsaure zu kontrollieren und die Tagesdosis gegebenenfalls zu reduzieren.

Die Serumkonzentration (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 pg Valproinsaure/ml nicht uberschreiten.

Valproat-neuraxpharm 300 mg