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• 20.09.2016   Fachinformation (deutsch)
• 30.04.2015   Fachinformation (deutsch)

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FACHINFORMATION (ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES

ARZNEIMITTELS)

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1.    NAME DES ARZNEIMITTELS

Valproat Orion 300 mg, Retardtabletten Valproat Orion 500 mg, Retardtabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Tablette enthält 300 mg oder 500 mg Natriumvalproat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    PHARMAZEUTISCHE FORM Retardtabletten

300 mg Tablette: Weiße oder fast weiße, runde, konvexe, filmbeschichtete Retardtablette; Durchmesser 12,5 mm.

500 mg Tablette: Weiße oder fast weiße, kapselförmige, filmbeschichtete Retardtablette; Größe 9,8 mm x 20,7 mm.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Primäre Form einer generalisierten Epilepsie

-    Typische und atypische Absencen (Petit mal)

-    Myoklonische Anfälle

-    Tonisch-klonische Anfälle (Grand mal)

-    Mischformen tonisch-klonischer Anfälle und Absencen

-    Atonische Anfälle

Kann auch bei Manifestationen epileptischer Anfälle, die nicht ausreichend auf andere Antiepileptika ansprechen, eingesetzt werden, z. B. bei:

Partieller Epilepsie

-    Mit sowohl elementalen (fokalen), als auch komplexen (psychomotorischen) Symptomen;

-    Sekundären Formen einer generalisierten Epilepsie, insbesondere akinetischen und atonischen Anfällen.

Eine Monotherapie ist oft bei der primären Form einer generalisierten Epilepsie möglich. Bei einer partiellen Epilepsie muss eine Kombinationstherapie häufiger eingesetzt werden; dasselbe gilt für die sekundäre Form einer generalisierten Epilepsie und bei Mischformen einer primären generalisierten und partiellen Epilepsie.

Behandlung der manischen Phase einer bipolar affektiven Störung.

Behandlung von manischen Episoden bei einer bipolaren Störung, wenn Lithium kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird. Die weiterführende Behandlung nach einer manischen Episode kann bei

Patienten in Erwägung gezogen werden, die auf Valproat Orion bei der Behandlung der akuten Manie angesprochen haben.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die wirksame Dosis und die Dauer der langfristigen Therapie müssen individuell mit dem Ziel einer Anfallsfreiheit bei Minimaldosis, insbesondere im Verlauf einer Schwangerschaft, bestimmt werden. Während der Dosiseinstellung wird eine sorgfältige Überwachung der Patienten empfohlen. Eine gute Korrelation zwischen täglicher Dosis, Plasmawerten und therapeutischer Wirkung konnte noch nicht zufriedenstellend nachgewiesen werden. Dennoch wird allgemein versucht, Plasmawerte zwischen 40 und 100 Mikrogramm pro ml (300-700 Mikromol/l) Natriumvalproat zu erreichen. Trotzdem können insbesondere bei Kindern günstige Resultate mit niedrigeren oder höheren Werten nicht ausgeschlossen werden.

Im Falle von Dosierungen von 35 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht pro Tag oder mehr wird empfohlen, die Plasmawerte sorgfältig zu überwachen.

In manchen Fällen wird ein umfassendes Ansprechen auf die Behandlung nach 4 bis 6 Wochen erreicht. Die täglichen Dosen sollten aus diesem Grund nicht zu früh über die Mittelwerte hinaus erhöht werden.

Eine tägliche Maximaldosis von 60 mg Natriumvalproat/kg/Tag sollte nicht überschritten werden.

Wird von einer Vorbehandlung mit pharmazeutischen Formen mit sofortiger Wirkstofffreigabe auf Valproat Orion Retardtabletten umgestellt, muss darauf geachtet werden, dass adäquate Serumwerte aufrechterhalten werden.

Mädchen, weibliche Jugendliche, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangere Frauen Die Behandlung mit Valproat Orion muss von einem in der Therapie von Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahrenen Spezialisten eingeleitet und überwacht werden. Diese sollte nur dann eingeleitet werden, wenn andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6) und Nutzen und Risiken sollten in regelmäßigen Untersuchungen weiterhin sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Valproat Orion sollte vorzugsweise als Monotherapie und in der niedrigsten wirksamen Dosis verschrieben werden, wenn möglich als Retardformulierung, um hohe Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden. Die tägliche Dosis sollte in mindestens zwei Einzeldosen aufgeteilt werden.

Allgemein kann das folgende Dosierungsschema befolgt werden:

Monotherapie

Anfangsdosis:

Erwachsene, Jugendliche und Kinder

Zu Anfang 10 - 15 mg Natriumvalproat pro kg Körpergewicht pro Tag, eingenommen in zwei oder mehreren Dosen während den Mahlzeiten; diese Dosis sollte in wöchentlichen Schritten von 5 - 10 mg Natriumvalproat pro kg Körpergewicht pro Tag erhöht werden, bis die gewünschte therapeutische Wirkung erreicht ist.

Erhaltungsdosis:

Zur Einnahme von durchschnittlich 20 - 30 mg Natriumvalproat pro kg Körpergewicht pro Tag liegen die Bereiche wie folgt:

Erwachsene und Jugendliche: 9-35 mg Natriumvalproat pro kg Körpergewicht pro Tag

Kinder: 15-40 mg Natriumvalproat pro kg Körpergewicht pro Tag

Die optimale tägliche Erhaltungsdosis wird üblicherweise einmal täglich oder in zwei Teildosen zu den Mahlzeiten eingenommen.

Kinder unter 20 kg Körpergewicht

Da bei dieser Patientengruppe die Dosis titriert werden muss, sollte Natriumvalproat in einer anderen Formulierung angewendet werden.

Ältere Menschen

Bei älteren Menschen kann die Pharmakokinetik von Valproat verändert sein. Die Dosierung sollte von der Anfallskontrolle abhängig gemacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die folgenden täglichen Durchschnittsdosen werden für Valproat empfohlen (Tabelle für Orientierungszwecke):

Alter	Körpergewicht (kg)	Durchschnittsdosis (mg/Tag)
7 - 11 Jahre	« 20 - 40	600 - 1200
12 - 17 Jahre	o kO 1 o XX	1000 - 1500
Erwachsene	> 60	1200 - 2100
(einschließlich ältere
Menschen)

Einsatz bei Nierenstörungen

Bei Patienten mit Störungen der Nierenfunktion kann aufgrund einer potentiellen Erhöhung der Anteile freier Valproinsäure im Serum eine Dosisreduktion erforderlich werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine genaue Berechnung der Dosierung als mg pro kg Körpergewicht ist nicht unbedingt notwendig. Bei manchen Patienten auf niedrigeren Dosen kann die tägliche Dosis auch als Einzelgabe verabreicht werden, vorausgesetzt, diese wird gut vertragen.

Kombinationstherapie

Werden Valproat Orion Retardtabletten in Kombination mit anderen Arzneimitteln oder als Ersatztherapie für bisher verordnete Arzneimittel gegeben, sollte in Betracht gezogen werden, die Dosierung oder das bisher verordnete Arzneimittel (insbesondere Phenobarbital) zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.5). Wird das bisher verordnete Arzneimittel abgesetzt, muss dies stufenweise durchgeführt werden.

Da die enzyminduzierende Wirkung anderer Antiepileptika wie z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin reversibel ist, sollten die Valproinsäurewerte im Serum etwa 4 - 6 Wochen nach der letzten Einnahme des betreffenden Antiepileptikums bestimmt, und, falls erforderlich, die tägliche Dosis reduziert werden.

Manische Episoden bei bipolaren Störungen

Erwachsene:

Die tägliche Dosis sollte individuell vom behandelnden Arzt festgelegt und kontrolliert werden.

Die initial empfohlene tägliche Dosis beträgt 750 mg. Zudem zeigte in klinischen Studien eine Anfangsdosis von 20 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht ebenfalls ein akzeptables Sicherheitsprofil. Die Retardzubereitungen können ein- oder zweimal täglich gegeben werden. Die Dosis sollte so schnell wie möglich gesteigert werden, um die niedrigste therapeutische Dosis zu erreichen, die den gewünschten klinischen Effekt erzielt. Die tägliche Dosis sollte an das klinische

Ansprechen angepasst werden, um die niedrigste wirksame Dosis für den Patienten individuell zu ermitteln.

Die durchschnittliche tägliche Dosis beträgt üblicherweise zwischen 1.000 und 2.000 mg. Natriumvalproat. Patienten, die tägliche Dosierungen über 45 mg/kg/Tag Körpergewicht erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden.

Die weiterführende Behandlung einer manischen Episode bei einer bipolaren Störung sollte unter Verwendung der niedrigsten effektiven Dosis individuell angepasst werden.

Kinder und Jugendliche:

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Valproat Orion bei der Behandlung einer manischen Episode bei einer bipolaren Störung wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.

Art der Anwendung

Die Tabletten sollten unzerteilt und mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. mit einem Glas Wasser) geschluckt werden. Die Tabletten dürfen nicht zerkaut oder zerkleinert werden. Treten zu Beginn oder im Verlauf der Behandlung gastrointestinale Reizungen auf, sollten die Tabletten während oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Valproat Orion darf nicht angewendet werden bei Patienten

-    mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

-    mit chronischer oder akuter Hepatitis

-    mit persönlicher oder familiärer Krankengeschichte einer schweren Leberdysfunktion, insbesondere wenn diese durch Arzneimittel ausgelöst wurde

-    mit schwerer Dysfunktion    der Pankreas

-    mit Porphyrie

-    mit Blutungstendenzen

-    mit Störungen des Harnstoffzyklus    (siehe Abschnitt 4.4)

-    die unter mitochondrialen Erkrankungen leiden, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, sowie bei Kindern im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-verwandte Erkrankung (siehe Abschnitt 4.4) besteht.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Die Einführung eines antiepileptischen Arzneimittels hat nur selten einen neuen Schub oder die Entwicklung neuer Anfallsarten beim Patienten zur Folge.

Leberfunktionsstörungen

Es wurden Fälle schwerwiegender Leberfünktionsstörungen, die tödlich verlaufen können, berichtet. Die Patienten mit dem höchsten Risiko sind Kleinkinder und Kinder in einem Alter von weniger als 3 Jahren mit schwerer Epilepsie, insbesondere wenn eine geistige Behinderung, zerebrale Läsionen, degenerative oder metabolische Erkrankungen genetischen Ursprungs oder eine Krankengeschichte mit Störungen der Leberlünktion vorliegen. Bei dieser Patientengruppe sollte die Gabe von Valproinsäure mit besonderer Sorgfalt und als Monotherapie durchgeführt werden. Begleittherapien mit anderen Antiepileptika erhöhen das Risiko. Treten gleichzeitig eine Hepatitis und Pankreatitis auf, ist das Risiko eines tödlichen Verlaufs erhöht. In der Mehrheit der Fälle wird eine Hepatotoxizität im Verlauf der ersten sechs Behandlungsmonate, in der Regel zwischen der 2. und 12. Woche beobachtet. Bei Kindern in einem Alter von mehr als 3 Jahren ist die hepatotoxische Inzidenz signifikant reduziert und nimmt mit zunehmendem Alter weiter ab.

Vor Behandlungsbeginn werden eine genaue Erhebung der medizinischen Krankengeschichte und der Familiengeschichte mit Labortests mit Augenmerk auf metabolische Störungen, Hepatopathie,

Beeinträchtigung des Pankreas und Koagulopathien empfohlen. Der klinische Zustand und die Laborparameter sollten regelmäßig überwacht werden. Dies gilt insbesondere für die ersten 6 Behandlungsmonate (siehe auch Abschnitt „Monitoring im Labor“).

Die Frühdiagnose der Hepatotoxizität basiert auf dem klinischen Bild. Insbesondere sollten die folgenden Symptome und Anzeichen, die einer Gelbsucht vorausgehen können, in Betracht gezogen werden. Den Patienten und/oder deren Familien sollte ans Herz gelegt werden, beim Auftreten von Symptomen, die einen Schluss auf Hepatotoxizität nahe legen, umgehend ärztliche Hilfe zu suchen.

-    Unspezifische generelle Symptome und Anzeichen (in der Regel mit plötzlichem Auftreten) wie Schläfrigkeit, Asthenie, Verwirrung, Unruhe, Anorexie, Unterleibsschmerzen, Erbrechen, Aversionen gegenüber normalerweise gern verzehrten Lebensmitteln oder Valproinsäure, Blutungstendenzen und Ödem.

- Erneutes Auftreten epileptischer Anfälle, obwohl die Behandlung korrekt durchgeführt wurde.

Bei Verdacht auf Hepatotoxizität sollten eine klinische Untersuchung und angemessene Labortests umgehend eingeleitet werden. Da die Blutparameter nicht unbedingt in allen Fällen abnormal sind, und da die Leberenzymparameter in isolierten Fällen unabhängig davon, ob eine Leberdysfunktion vorliegt oder nicht, erhöht sein können, ist es wichtig, zur Evaluierung die Anamnese und das klinische Bild des Patienten heranzuziehen. Liegt ein Verdacht auf Hepatotoxizität vor, sollte Natriumvalproat umgehend abgesetzt werden.

Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung

Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des kernkodierten POLG-Gens verursacht werden, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, eine höhere Rate an durch Valproat induzierten Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet.

POLG-verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschließlich nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe Abschnitt 4.3).

Pankreatitis

Es wurden Fälle einer akuten Pankreatitis, die tödlich verlaufen kann, berichtet. Diese können unabhängig von Alter und Behandlungsdauer beobachtet werden. Eine Pankreatitis mit ungünstigem Verlauf wird in der Regel bei kleinen Kindern, Patienten mit schwerer Epilepsie, zerebralen Läsionen oder einer antiepileptischen Therapie mit mehreren Mitteln beobachtet. Ein begleitendes Leberversagen kann das Risiko eines tödlichen Verlaufs erhöhen.

Den Patienten und/oder deren Familien sollte ans Herz gelegt werden, beim Auftreten von Symptomen, die einen Schluss auf Pankreatitis nahe legen (Unterleibsschmerzen, Übelkeit und Erbrechen), umgehend ärztliche Hilfe zu suchen. Bei Patienten, die sich mit Symptomen vorstellen, welche auf eine Pankreatitis schließen lassen, sollte eine medizinische Untersuchung einschließlich Bestimmung von Serumlipase und/oder -amylase erfolgen. Liegt ein Verdacht auf Pankreatitis vor, sollte Natriumvalproat umgehend abgesetzt werden.

Suizidale Gedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, plazebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Natriumvalproat nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Vorsichtsmaßnahmen für den Gebrauch

Metabolische Erkrankungen, insbesondere angeborene Enzymopathien

Falls eine enzymbedingte Störung des Harnstoffzyklus vermutet wird, sollte vor Beginn der Behandlung mit Valproinsäure eine Stoffwechseluntersuchung stattfinden, wegen der Gefahr einer durch die Valproinsäure ausgelösten Hyperammonämie (siehe auch Abschnitt 4.3).

Falls Symptome wie Apathie, Schläfrigkeit, Erbrechen, Hypotonie und eine Zunahme der Epilepsieanfälle während der Behandlung mit Valproinsäure auftreten, sollten Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsäure bestimmt werden und es kann eine Dosisverringerung oder das Absetzen von Valproinsäure erforderlich sein. Das Absetzen sollte bei gleichzeitiger Einnahme einer angemessenen Dosis eines anderen Antiepileptikums stattfinden.

Zu Beginn der Behandlung mit Valproinsäure kann harmlose Übelkeit auftreten, manchmal begleitet von Erbrechen und Appetitlosigkeit, die spontan oder nach einer Reduktion der Dosis reversibel ist.

Patienten mit einem bestehenden Carnitin-Palmitoyl-Transferase-(CPT-)II-Mangel sollten auf das erhöhte Risiko einer Rhabdomyolyse unter der Behandlung mit Valproinsäure hingewiesen werden.

Monitoring im Labor

Labortests mit Bestimmung der Leber- und Pankreasfunktion sowie der Blutgerinnung müssen zusammen mit anderen routinemäßigen Tests vor Beginn der Therapie durchgeführt werden. Vier Wochen nach Behandlungsbeginn sollten die Labortests erneut durchgeführt werden: Bestimmung des Gesamtblutbilds mit Plättchenwerten, der Gerinnungsparameter, Aminotransferasen, Bestimmung von Alkalinphosphatase, Bilirubin und Amylase. In Bezug auf die Leberfunktion sind Tests zur Bestimmung der Proteinsynthese, insbesondere der Prothrombinwerte am wichtigsten; Änderungen von Fibrinogen, anderer Gerinnungsfaktoren, Bilirubin und der Leberenzyme sollten ebenso in Betracht gezogen werden.

Sollten keine Abnormalitäten oder lediglich minimale Abweichungen der Laborparameter bei anderweitig klinisch normalen Patienten festgestellt werden, sind keine anderen besonderen Untersuchungen erforderlich. Es wird empfohlen, den klinischen Status und die Laborparameter für die ersten 6 Behandlungsmonate in monatlichen Abständen festzustellen.

Liegen signifikant abnormale Laborparameter bei anderweitig klinisch normalen Patienten vor, sollten die Tests dreimal in maximal zweiwöchentlichen Abständen und danach bis zum 6.

Behandlungsmonat in monatlichen Abständen wiederholt werden. Ein Abbruch der Behandlung sollte dann ernsthaft erwogen werden, wenn die Transaminasen (ASAT/ALAT) über das Dreifache der Obergrenze des Normalbereichs steigen, obwohl keine klinischen Symptome beobachtet werden. Sollten bei Patienten mit klinischen Anzeichen abnormale Laborparameter festgestellt werden, muss die Behandlung umgehend abgebrochen werden.

Allgemein werden 2 - 3 Nachuntersuchungen pro Jahr als ausreichend erachtet, wenn nach 12 Behandlungsmonaten keine abnormalen Befunde vorliegen.

Vor einem chirurgischen oder zahnärztlichen Eingriff und im Falle von Hämatomen oder Spontanblutungen sollten zusätzliche hämatologische Tests (Gesamtblutbild mit Plättchenwerten, Blutungszeit und Gerinnungsanalyse) durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8). Wenn die Plättchenwerte wiederholt unter 100 x 10⁹/l liegen oder Blutungen auftreten, wird empfohlen, die Natriumvalproatdosis zu senken. In Fällen mit signifikanten Blutungen oder signifikant herab gesetzten Plättchenwerten sollte ein Abbruch der Behandlung mit Natriumvalproat in Betracht gezogen werden.

In Fällen einer begleitenden Verabreichung von Vitamin K-Antagonisten wird ein sorgfältiges INR-Monitoring empfohlen.

Bei Auftreten eines der folgenden Symptome sollte ein sofortiger Abbruch der Therapie erwogen werden:

Ungeklärte Beeinträchtigung des körperlichen Allgemeinzustands, klinische Anzeichen von Leber-und/oder Pankreasschäden, Gerinnungsstörungen, Erhöhung von ALAT oder ASAT um das Doppelte bis Dreifache auch ohne klinische Anzeichen (Induktion von Leberenzymen durch Begleitmedikation sollte in Betracht gezogen werden), mäßige Erhöhung (um das 1- bis 1,5-fache) von ALAT oder ASAT in Begleitung einer akuten fiebrigen Infektion, ausgeprägte Beeinträchtigung der Gerinnungsparameter, Auftreten von dosisunabhängigen unerwünschten Wirkungen.

Kinder

Bei Kleinkindern und Kindern in einem Alter von weniger als 3 Jahren sollte der therapeutische Wert sorgfältig mit dem Risiko einer Hepatotoxizität und Pankreatitis abgeglichen werden. Bei dieser Altersgruppe wird der Einsatz von Natriumvalproat als Monotherapie empfohlen. Der begleitende Einsatz von Salicylatderivaten sollte insbesondere bei Kindern aufgrund des erhöhten Hepatotoxizitäts- und Blutungsrisikos vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Gewichtszunahme

Natriumvalproat führt häufig zu einer manchmal ausgeprägten und progredienten Gewichtszunahme. Alle Patienten sollten bei Beginn der Therapie diesbezüglich informiert werden. Es wird darüber hinaus empfohlen, geeignete Strategien zur Minimierung der Gewichtszunahme zu entwickeln. Gewichtszunahme ist ein Risikofaktor für die Entwicklung von polyzystischem Ovariensyndrom (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Knochenmarksschäden

Patienten mit bestehenden Knochenmarksschäden müssen sorgfältig überwacht werden.

Systemischer Lupus erythematodes

Bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes sollten Valproinsäure enthaltende Arzneimittel nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Analyse gegeben werden. Reaktionen des Immunsystems werden jedoch nur selten berichtet.

Patienten mit Verdacht auf Ketoazidose

Da Natriumvalproat teilweise in Form von Ketonkörpern ausgeschieden wird, kann dies zu falschpositiven Reaktionen in Urintests auf Ketose führen.

Störungen der Nierenfunktion

Bei Patienten mit Störungen der Nierenfunktion ist es ratsam, die erhöhten Serumkonzentrationen der ungebundenen Form der Valproinsäure in Betracht zu ziehen, und die Dosis je nach Bedarf zu reduzieren.

HIV-Patienten

Es liegen bestimmte in-vitro-Studien vor, die den Schluss nahe legen, dass Natriumvalproat die HIV-Replikation stimulieren kann. In Studien an peripheren mononuklearen Blutzellen HIV-infizierter Patienten konnte jedoch für Natriumvalproat kein mitogenähnlicher Effekt auf die Induktion der HIV-Replikation nachgewiesen werden. Diese Wirkung konnte in-vivo beim Menschen nicht dokumentiert werden. Es ist jedoch ratsam, diese Ergebnisse während einer routinemäßigen Bestimmung der Viruslast bei HIV-positiven Patienten, die Natriumvalproat erhielten, zu berücksichtigen.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die Glasflasche ein Trockenmittel enthält, welches nicht geschluckt werden darf.

Anwendung mit Carbapenemen

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Natriumvalproat und Arzneimitteln mit Carbapenemen wird nicht empfohlen. (siehe Abschnitt 4.5)

Alkohol

Die Einnahme von Alkohol wird während der Behandlung mit Natriumvalproat nicht empfohlen. Schilddrüsenhormone

Abhängig von seiner Plasmakonzentration kann Valproat Schilddrüsenhormone aus der Plasmaproteinbindung verdrängen und ihren Metabolismus erhöhen, was zur fälschlichen Diagnose einer Hypothyreose führen kann.

Valproat Orion enthält Natrium

Eine Valproat Orion 300 mg Retardtablette enthält 42 mg Natrium. Dies ist bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät zu berücksichtigen.

Eine Valproat Orion 500 mg Retardtablette enthält 69 mg Natrium. Dies ist bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät zu berücksichtigen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Effekte anderer Wirkstoffe auf den Metabolismus von Natriumvalproat

Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Primidon erniedrigen die Valproinsäurekonzentration im Serum. Es wird ein klinisches Monitoring und ein Monitoring der Arzneimittelkonzentrationen im Serum empfohlen, insbesondere zu Beginn einer Kombinationstherapie und wenn der enzyminduzierende Wirkstoff abgesetzt wird.

Felbamat führt zu einer dosisabhängigen linearen Erhöhung der freien Form von Valproinsäure im Serum in Höhe von 18%. Es wird ein klinisches Monitoring und ein Monitoring der Arzneimittelkonzentrationen im Serum empfohlen, insbesondere zu Beginn einer Kombinationstherapie.

Ethosuximid kann zu einer mäßigen Senkung der Natriumvalproatwerte im Serum führen.

Fluoxetin kann zu einem Anstieg der Natriumvalproatwerte im Serum führen. Es liegen jedoch auch Berichte von Fällen vor, bei denen die Valproinsäurekonzentration im Serum nach einer gleichzeitigen Einnahme von Fluoxetin erniedrigt war.

Mefloquin kann zu einer Senkung der Natriumvalproatwerte führen. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen. Ist eine Kombinationstherapie erforderlich, muss auf ein strenges Monitoring geachtet werden.

Bei der gleichzeitigen Gabe von Carbapenem-Antibiotika wurde ein Abfall des Valproinsäurespiegels im Blut beobachtet. In circa zwei Tagen ergab sich ein Absinken der Valproinsäurespiegel von 60-100%. Wegen des schnellen Auftretens und dem Ausmaß des Abfalls wird eine Gabe von Carbapenemen an auf Valproinsäure eingestellte Patienten als nicht beherrschbar angesehen und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4.).

Rifampicin erhöht die Clearance von Natriumvalproat und erniedrigt die Natriumvalproatwerte im Serum.

Erythromycin und Isoniazid können zu einem Anstieg der Natriumvalproatwerte im Serum führen.

Acetylsalicylsäure in antipyretischen Dosen kann Natriumvalproat von den proteinbindenden Stellen im Plasma verdrängen und den Metabolismus von Natriumvalproat hemmen.

Cimetidin kann zu einem Anstieg der Natriumvalproatwerte im Serum führen.

Wirkungen von Natriumvalproat auf den Metabolismus anderer aktiver Substanzen Lamotrigin. Natriumvalproat hemmt den Lamotriginstoffwechsel und erhöht die Halbwertzeit, die Serumkonzentrationen und die Toxizität von Lamotrigin. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen. Wenn eine Kombinationstherapie erforderlich ist, muss Lamotrigin mit reduzierter Dosierung gegeben werden. Die kombinierte Anwendung von Lamotrigin und Valproat kann das Risiko von (schweren) Hautreaktionen, vor allem bei Kindern, erhöhen; es wurde von Einzelfällen mit schweren Hautreaktionen berichtet, die innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Kombinationstherapie auftraten und die manchmal zurückgingen nachdem das Arzneimittel abgesetzt wurde oder nur nach angemessener Behandlung. Es ist wichtig, auf ein sorgfältiges klinisches Monitoring und eine Überwachung der Arzneimittelkonzentration im Serum zu achten. Insbesondere sollte auf ernsthafte kutane Reaktionen geachtet und Lamotrigin abgesetzt werden, wenn derartige Reaktionen auftreten.

Carbamazepin. Natriumvalproat kann den Metabolismus von Carbamazepin und Carbamazepin-10,11-epoxid hemmen. Eine klinische Toxizität wurde berichtet, wenn Natriumvalproat mit Carbamazepin verabreicht wurde.

Phenytoin. Natriumvalproat verdrängt Phenytoin von dessen Proteinbindungsstellen. Dies führt zu einem akuten Anstieg der Konzentration von ungebundenem Phenytoin im Plasma und im Gewebe. Bei einer langfristigen Anwendung kehrt die Konzentration von ungebundenem Phenytoin in der Regel wieder auf die Ausgangswerte zurück. Darüber hinaus kann Natriumvalproat den Phenytoinstoffwechsel hemmen. Wenn die Phenytoinkonzentration bestimmt wird, sollte die ungebundene Form evaluiert werden.

Phenobarbital, Primidon. Natriumvalproat hemmt den Phenobarbital- und Primidonstoffwechsel. Werden eine Sedierung oder andere Anzeichen für eine Intoxikation festgestellt, sollte die Phenobarbitaldosis (bzw. Primidondosis) umgehend reduziert werden. Insbesondere für die ersten 15 Tage einer Kombinationstherapie wird daher ein sorgfältiges Monitoring empfohlen.

Felbamat, Ethosuximid. Valproinsäure kann zu einer Erhöhung der Felbamatkonzentration im Serum um etwa 50% führen.

Zidovudin. Natriumvalproat hemmt den Zidovudinstoffwechsel; dies kann zu einer erhöhten Zidovudintoxizität führen.

Amitriptylin, Nortriptylin. Natriumvalproat hemmt den Amitriptylin- und Nortriptylinstoffwechsel und erhöht die Konzentration von Amitriptylin und Nortriptylin im Serum.

Nimodipin. Natriumvalproat hemmt den Nimodipinstoffwechsel und kann daher zu Hypotonie führen.

Benzodiazepine. Bei gesunden Freiwilligen wurde beobachtet, dass Valproat Diazepam von dessen Albuminbindungsstellen im Plasma verdrängt und den Diazepamstoffwechsel hemmt. Bei einer Kombinationsbehandlung kann die Konzentration von ungebundenem Diazepam erhöht und die Plasma-Clearance und das Distributionsvolumen der freien Diazepamfraktion reduziert werden (um 25% bzw. 20%). Die Halbwertzeit bleibt jedoch unverändert.

Bei gesunden Probanden führt eine gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Lorazepam zu einer verringerten Clearance von Lorazepam aus dem Plasma von bis zu 40 %.

Bei Kindern kann die Phenytoinkonzentration nach einer gleichzeitigen Gabe von Clonazepam und Valproinsäure erhöht sein.

Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Clonazepam und Natriumvalproat wurden Fälle eines Absence-Status beschrieben.

Andere

Vorsicht ist geboten, wenn Natriumvalproat in Kombination mit neueren Antiepileptika, deren pharmakodynamische und pharmakokinetische Eigenschaften nicht ausreichend etabliert sind, verwendet wird. Das Risiko einer Hyperammonämie oder Enzephalopathie kann erhöht sein, wenn Topiramat und Natriumvalproat gleichzeitig verwendet werden. Insbesondere zu Beginn einer Kombinationstherapie und wenn evokative Symptome erscheinen wird ein klinisches Monitoring und eine Bestimmung der Ammoniakkonzentration im Serum empfohlen.

Natriumvalproat kann eine Thrombozytopenie, eine gestörte Plättchenfunktion oder herabgesetzte Gerinnungsfaktorkonzentrationen verursachen. Dies kann das mit Antikoagulantien (z. B. Warfarin) und Arzneimitteln, die die Plättchenaggregation hemmen (z. B. Acetylsalicylsäure) verbundene Blutungsrisiko erhöhen. Natriumvalproat kann darüber hinaus den Warfarinstoffwechsel hemmen. Im Verlauf eines begleitenden Einsatzes mit Antikoagulantien wird ein regelmäßiges Monitoring der Blutgerinnung empfohlen.

Ein begleitender Einsatz von Valproat mit Olanzapin kann das Neutropenierisiko erhöhen.

Natriumvalproat kann die beruhigende Wirkung anderer Wirkstoffe (wie z. B. Antipsychotika, MAOHemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine) potenzieren.

Potentiell hepatotoxische Arzneimittel und Kräuterprodukte sowie Alkohol können die Hepatotoxizität von Natriumvalproat steigern.

Die Wirksamkeit empfängnisverhütender Hormonpräparate wird durch Natriumvalproat aufgrund der Abwesenheit eines signifikant enzyminduzierenden Potentials nicht reduziert.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Valproat Orion darf nicht bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn, dass andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten alle Möglichkeiten ausgeschöpft werden, um vor der Empfängnis auf eine geeignete Alternativbehandlung umzustellen, sofern dies möglich ist.

Risiko einer Exposition gegenüber Valproat während der Schwangerschaft

Valproat ist sowohl bei alleiniger Gabe als auch bei Gabe in Kombination mit anderen Arzneimitteln mit Anomalien des Neugeborenen assoziiert. Die verfügbaren Daten legen nahe, dass bei der Behandlung von Epilepsie die Anwendung von Valproat zusammen mit anderen Arzneimitteln zu einem höheren Risiko für angeborene Missbildungen führt, als eine Valproat-Monotherapie.

Angeborene Missbildungen

Daten aus einer Metaanalyse (einschließlich Registern und Kohortenstudien) haben gezeigt, dass es bei 10,73 % der Kinder von Frauen, die an Epilepsie leiden und während der Schwangerschaft eine Monotherapie mit Valproat erhalten haben, zu angeborenen Missbildungen gekommen ist (95 % KI: 8,16-13,29). Dies stellt ein höheres Risiko für schwerwiegende Missbildungen als in der

Allgemeinbevölkerung dar, in der das Risiko bei ca. 2-3 % liegt. Das Risiko ist dosisabhängig, doch es lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen.

Die verfügbaren Daten zeigen eine erhöhte Inzidenz von leichteren und schwerwiegenderen Missbildungen. Zu den häufigsten Arten von Missbildungen zählen Neuralrohrdefekte, faziale Dysmorphien, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Kraniostenose, Schädigungen des Herzens, der Nieren, des Urogenitaltraktes, der Extremitäten (einschließlich bilateraler Aplasie des Radius) sowie zahlreiche Anomalien verschiedener Körpersysteme.

Entwicklungsstörungen

Die Daten zeigen, dass es bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zu unerwünschten Wirkungen in Hinblick auf deren geistige und körperliche Entwicklung kommen kann. Das Risiko scheint dosisabhängig zu sein, doch anhand der verfügbaren Daten lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen. Über den genauen Schwangerschaftsabschnitt, in dem ein Risiko für diese Wirkungen besteht, gibt es keine gesicherten Erkenntnisse, und die Möglichkeit, dass das Risiko während der gesamten Schwangerschaft besteht, kann nicht ausgeschlossen werden.

Studien mit Vorschulkindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zeigen, dass es bei bis zu 30-40 % zu Verzögerungen in der frühkindlichen Entwicklung kommt. Sie fangen zum Beispiel später an zu sprechen und zu laufen, haben geringere geistige Fähigkeiten, eine geringe Sprachkompetenz (Sprechen und Verstehen) und leiden unter Gedächtnisproblemen.

Der Intelligenzquotient (IQ), der bei Kindern im Alter von 6 Jahren mit einer Exposition gegenüber Valproat im Mutterleib bestimmt wurde, war um durchschnittlich 7-10 Punkte niedriger als bei Kindern, die anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. Obwohl die Bedeutung von Störfaktoren nicht ausgeschlossen werden kann, steht jedoch fest, dass das Risiko einer intellektuellen Beeinträchtigung bei Kindern, die Valproat ausgesetzt waren, unabhängig vom IQ der Mutter erhöht sein kann.

Über die langfristigen Auswirkungen liegen nur begrenzte Daten vor.

Die verfügbaren Daten zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur allgemeinen Studienpopulation ein erhöhtes Risiko für Störungen des autistischen Formenkreises (ca. 3-fach erhöht) und frühkindlichen Autismus (ca. 5-fach erhöht) aufweisen.

Begrenzte Daten legen nahe, dass bei Kindern, die Valproat im Mutterleib ausgesetzt waren, eine höhere Wahrscheinlichkeit vorliegt, dass bei ihnen die Symptome einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) auftreten.

Mädchen, weibliche Jugendliche und Frauen im gebärfähigen Alter (siehe oben und in Abschnitt 4.4) Wenn eine Frau eine Schwangerschaft planen möchte:

•    Während der Schwangerschaft stellen bei der Mutter auftretende tonisch-klonische Anfälle und Status epilepticus verbunden mit Hypoxie, ein besonderes Risiko dar, welches zum Tod der Mutter und des ungeborenen Kindes führen kann.

•    Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen oder schwanger sind, muss die Behandlung mit Valproat neu überprüft werden.

•    Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten alle Möglichkeiten ausgeschöpft werden, um vor der Empfängnis auf eine geeignete Alternativbehandlung umzustellen, sofern dies möglich ist.

Die Behandlung mit Valproat sollte nicht abgesetzt werden, ohne dass ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Epilepsie oder bipolaren Störungen den Nutzen und die Risiken der Behandlung mit Valproat für die Patientin erneut bewertet hat. Wenn nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung

die Behandlung mit Valproat während der Schwangerschaft fortgesetzt wird, gelten folgende

Empfehlungen:

•    Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis und Aufteilung der täglichen Valproat-Dosis in mehrere kleine Dosen, die über den Tag verteilt einzunehmen sind. Möglicherweise ist die Anwendung einer Retardformulierung anderen Darreichungsformen vorzuziehen, um hohe Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden.

•    Eine Folsäure-Supplementierung vor der Schwangerschaft kann das Risiko für Neuralrohrdefekte, das bei allen Schwangerschaften besteht, möglicherweise senken. Jedoch lassen verfügbare Hinweise nicht darauf schließen, dass eine solche Supplementierung Geburtsfehler oder Missbildungen, die durch eine Exposition gegenüber Valproat bedingt sind, verhindert.

•    Einleitung einer speziellen pränatalen Überwachung, um möglicherweise auftretende Neuralrohrdefekte oder andere Missbildungen zu erkennen.

Risiken für Neugeborene

•    In sehr seltenen Fällen wurde bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, über das Auftreten eines hämorrhagischen Syndroms berichtet. Dieses hämorrhagische Syndrom geht mit Thrombozytopenie, Hypofibrinogenämie und/oder einer Abnahme anderer Gerinnungsfaktoren einher. Es wurde darüber hinaus über Afibrinogenämie berichtet, die zum Tod führen kann. Dieses Syndrom muss jedoch von einer durch Phenobarbital und andere Enzyminduktoren hervorgerufene Abnahme der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren unterschieden werden. Daher sollten bei Neugeborenen Thrombozytenzahl, Fibrinogenspiegel im Plasma und Gerinnungsfaktoren untersucht sowie Gerinnungstests durchgeführt werden.

•    Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde über Fälle von Hypoglykämie berichtet.

•    Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde über Fälle von Hypothyreose berichtet.

•    Bei Neugeborenen, deren Mütter während des letzten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, kann es zu Entzugserscheinungen (insbesondere zu Agitiertheit, Reizbarkeit, Übererregbarkeit, Nervosität, Hyperkinesie, Tonusstörungen, Tremor, Krämpfe und Störungen bei der Nahrungsaufnahme) kommen.

Stillzeit

Valproat tritt in die Muttermilch in einer Konzentration zwischen 1 % und 10 % des mütterlichen Serumspiegels über. Bei gestillten Neugeborenen/Kindern von behandelten Müttern wurden hämatologische Störungen nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8).

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Valproat Orion verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Valproat Orion zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurde über Amenorrhoe, polyzystische Ovarien und erhöhte Testosteronspiegel berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.8). Aus Fallberichten geht hervor, dass die Fertilitätsstörungen nach dem Absetzen der Behandlung reversibel sind.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Natriumvalproat hat eine bedeutende Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem nicht auszuschließen ist (Schwindelgefühl, Benommenheit und Verwirrung). Derartige Effekte sind eher bei hohen Dosen und/oder wenn Natriumvalproat gleichzeitig mit Produkten verabreicht wird, die eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem ausüben (z. B. Antikonvulsiva, Benzodiazepine und Alkohol) wahrscheinlich.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten: myelodysplastisches Syndrom.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie, Thrombozytopenie (siehe Abschnitt 4.4) oder Leukopenie, die sich oft unter Beibehalten der Medikation, aber immer nach Absetzen von Valproinsäure vollständig zurückbildet. Gelegentlich: Panzytopenie.

Selten: Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion einschließlich Aplasie der roten Zelllinie, Agranulozytose, makrozytärer Anämie, Makrozytose, Lymphopenie, Neutropenie.

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH), Hyperandrogenismus (Hirsutismus, Virilismus, Akne, Haarausfall mit dem bei Männern typischen Erscheinungsbild und/oder erhöhte Androgenspiegel).

Selten: Hypothyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperammonämie (siehe Abschnitt 4.4).

Es kann eine isolierte und mäßig ausgeprägte Hyperammonämie ohne Veränderung der Leberfunktionsparameter auftreten, die keinen Therapieabbruch erfordert. Zusätzlich sind jedoch Fälle berichtet, bei denen neurologische Symptome auftreten. In diesen Fällen sollten weitere Untersuchungen erfolgen.

Häufig: Gewichtszunahme (Risikofaktor für polyzystisch-ovarielles Syndrom, daher sorgfältige Überwachung nötig, siehe Abschnitt 4.4) oder -abnahme, erhöhter Appetit oder auch Appetitlosigkeit, Hyponatriämie.

Selten: Adipositas.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Verwirrtheitszustände, Halluzinationen, Aggression*, Agitiertheit*, Aufmerksamkeitsstörungen*.

Gelegentlich: Reizbarkeit, Hyperaktivität.

Selten: abnormales Verhalten*, psychomotorische Hyperaktivität*, Lernschwäche*.

*Diese Nebenwirkungen wurden hauptsächlich bei Kindern beobachtet.

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Tremor.

Häufig: extrapyramidale Störungen (z. T. irreversibel), Stupor*, Schläfrigkeit, Parästhesien, Konvulsionen*, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Kopfschmerzen, Nystagmus und Schwindelgefühl.

Gelegentlich: Koma*, Enzephalopathie*, Lethargie* (siehe unten), reversibles Parkinson-Syndrom, Spastik und Ataxie.

Gelegentlich wurde kurz nach Anwendung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln eine Enzephalopathie beobachtet. Die Pathogenese ist nicht geklärt, aber die Enzephalopathie ist nach Absetzen des Arzneimittels reversibel. Dabei wurden in einigen Fällen erhöhte Ammoniakspiegel sowie bei Kombinationstherapie mit Phenobarbital ein Anstieg des Phenobarbitalspiegels beschrieben. Selten: reversible Demenz, in Verbindung mit reversibler zerebraler Atrophie, kognitive Störungen. Selten wurde, vor allem bei höherer Dosierung oder in Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, über chronische Enzephalopathien mit neurologischer Symptomatik sowie Störungen höherer kortikaler Funktionen berichtet, deren Pathogenese ebenfalls nicht ausreichend geklärt wurde. Nicht bekannt: Sedierung.

*Es wurden Fälle von Stupor und Lethargie bis hin zum transienten Koma/Hirnschädigung (Enzephalopathie) berichtet, die manchmal mit einer erhöhten Anfallsfrequenz verbunden waren und deren Symptomatik sich bei Reduktion der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels zurückbildete. Die Mehrzahl dieser Fälle trat bei einer Kombinationstherapie (insbesondere mit Phenobarbital oder Topiramat) oder nach einer raschen Dosiserhöhung auf.

Bei einer Langzeittherapie mit Natriumvalproat chrono zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Phenytoin, kann es zu Zeichen einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) kommen: vermehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie) und schwere Allgemeinveränderungen im EEG.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Häufig: Taubheit (teilweise irreversibel).

Nicht bekannt: Tinnitus.

Gefäßerkrankungen

Häufig: Blutungen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).

Gelegentlich: Vaskulitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich: Pleuraerguss.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Erbrechen, Zahnfleischerkrankung (hauptsächlich Gingivahyperplasie), Stomatitis, Diarrhö, besonders zu Beginn der Behandlung, Oberbauchbeschwerden, die sich gewöhnlich trotz Beibehaltens der Therapie nach wenigen Tagen zurückbildeten.

Gelegentlich: Schädigung der Bauchspeicheldrüse, teilweise mit tödlichem Verlauf (siehe Abschnitt 4.4), Hypersalivation (besonders zu Beginn der Behandlung).

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: dosisunabhängig auftretende, schwerwiegende (bis tödlich verlaufende) Leberschädigungen. Bei Kindern, besonders in der Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, ist das Risiko der Leberschädigung deutlich erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Überempfindlichkeit, vorübergehender und/oder dosisabhängiger Haarausfall, Nagel- und Nagelbetterkrankungen.

Gelegentlich: Angioödem, Hautausschlag, Veränderungen der Haare (wie z. B. veränderte Haarstruktur, Wechsel der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum).

Selten: toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Medikamentenausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).

Skelettmuskulatur-. Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Valproinsäure über eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus. über den Valproinsäure den Knochen-Metabolismus beeinflusst. ist nicht bekannt. Selten: systemischer Lupus erythematodes, Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Niere und Harnwege Gelegentlich: Nierenversagen.

Selten: Enuresis, tubulointerstitielle Nephritis, reversibles Fanconi-Syndrom (metabolische Azidose, Phosphaturie, Aminoazidurie, Glukosurie), der Mechanismus ist jedoch bis jetzt unklar.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Häufig: Dysmenorrhö.

Gelegentlich: Amenorrhö.

Selten: Unfruchtbarkeit bei Männern, erhöhte Testosteronspiegel und polyzystische Ovarien. Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen

Nicht bekannt: Angeborene Missbildungen und Entwicklungsstörungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich: Hypothermie, minderschwere periphere Ödeme.

Untersuchungen

Selten: Valproinsäure kann zu einer erniedrigten Konzentration von mindestens einem Gerinnungsfaktor führen sowie die sekundäre Phase der Plättchenaggregation hemmen und dadurch eine verlängerte Blutungszeit bedingen. Dies kann sich in veränderten Resultaten in Koagulationstests (wie verlängerte Prothrombinzeit, aktivierte partielle Thromboplastinzeit, Thrombinzeit oder INR, siehe Abschnitt 4.4 und 4.6) zeigen. Es kann zu einem Biotin/Biotinidase-Mangel kommen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosis

Bei der Untersuchung eines Vergiftungsfalls sollte die Möglichkeit einer mehrfachen Vergiftung (z. B. aufgrund der Aufnahme von mehr als einem Arzneimittel bzw. bei einem Suizidversuch) in Betracht gezogen werden. Die Verzögerung zwischen Aufnahme und Spitzenwerten im Serum kann mehr als 10 Stunden betragen, insbesondere wenn Arzneimittel mit Retardformulierung geschluckt wurden.

Symptome

Bei geringfügigen Überdosisfällen (Serumkonzentrationen von bis zum Fünffachen der maximalen therapeutischen Konzentration) sind häufige Symptome Schläfrigkeit, Lethargie, Übelkeit, Erbrechen, Schwindelgefühl und Tachykardie. Bei einer schweren Überdosis zu beobachtende Symptome sind u. a. Koma, respiratorische Depression, Stoffwechselazidose, Thrombozytopenie und Leukopenie, Hypotonie, Anfälle, Hypoglykämie, erhöhter Intrakranialdruck, Elektrolytstörungen,

Muskelschwäche, Hypo- und Areflexie sowie kardiovaskuläre Dysfunktion. Auch Todesfälle traten auf.

Therapie

Ein spezifisches Gegenmittel ist nicht bekannt. Die klinischen Maßnahmen richten sich nach der Symptomatik. Eine wiederholte Gabe von Aktivkohle und andere Maßnahmen, die zu einer herabgesetzten Resorption führen können, sollten ergriffen werden. Die Vitalzeichen sollten überwacht werden; je nach Bedarf sollten Unterstützungsmaßnahmen eingeleitet werden. Bei geringfügigen Überdosen dürften diese Maßnahmen ausreichen. Bei schwerwiegenden Überdosen hat sich eine Hämodialyse gelegentlich als erfolgreich erwiesen. Auch intravenöses Naloxon wurde gelegentlich eingesetzt. Eine erzwungene Diurese kann wirksam sein. Da die Resorption nach einer Überdosis in der Regel langsamer verläuft, kann die Prävention der Resorption durch Gabe von Aktivkohle oder eine Magenspülung auch lange nach der Aufnahme (6 - 12 Stunden) noch erfolgreich sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, Fettsäurederivate, ATC-Code: N03AG01

Natriumvalproat ist ein Antiepileptikum. Chemisch ist Natriumvalproat eine Fettsäure mit verzweigter Kette. Natriumvalproat weist keinerlei strukturelle Ähnlichkeiten mit anderen Antikonvulsiva auf.

Wirkmechanismus

Der Wirkungsmechanismus von Natriumvalproat ist noch nicht völlig geklärt. Präklinische Studien legen den Schluss nahe, dass Natriumvalproat die Konzentration des inhibitorischen Neurotransmitters Gamma-Amino-Buttersäure (GABA) in synaptischen Spalten erhöht. Darüber hinaus sind Wirkungen auf die exzitatorischen Neurotransmitter bekannt. Natriumvalproat kann einen direkten Einfluss auf die Natrium- und Kaliumkanäle der neuronalen Membranen haben.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach der oralen Aufnahme wird Natriumvalproat im Magen und Dünndarm zu Valproinsäure, die schnell und praktisch vollständig resorbiert wird, umgewandelt. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei 90% bis 100%. Die Zeit bis zum Erreichen der höchsten Wirkstoffkonzentration hängt von der verwendeten pharmazeutischen Form ab. Nach einer Einzeldosis Valproat Orion Retardtabletten beträgt die Zeit bis zur höchsten Wirkstoffkonzentration 8,6 ± 2,0 Stunden (statistisches Mittel ± Streubreite). Nahrung kann die Geschwindigkeit, jedoch nicht das Ausmaß der Resorption erhöhen.

Verteilung

Die Proteinbindungsfähigkeit von Natriumvalproat im Plasma (in der Hauptsache zur Bindung an Albumin) liegt bei 90% bis 95%. Die Anteile der ungebundenen aktiven Substanz sind bei älteren Menschen, Patienten mit Hypoalbuminämie oder Nieren- oder Leberinsuffizienz sowie bei hohen Natriumvalproat-Serumkonzentrationen (über 80-85 mg/l) erhöht. Das Verteilungsvolumen ist altersabhängig und liegt in der Regel bei 0,13-0,23 l/kg, bei jüngeren Patienten bei 0,13-0,19 l/kg. Natriumvalproatkonzentrationen in der zerebrospinalen Flüssigkeit liegen bei etwa 10 % der jeweiligen Serumkonzentration, ausgeprägte Variationen zwischen Patienten können jedoch beobachtet werden.

Biotransformation

Natriumvalproat wird vor dem Ausscheiden im Urin in der Leber stark verstoffwechselt. Der wichtigste Stoffwechselweg ist die Konjugation mit Glucuronsäure. Der Rest wird zum Großteil durch ß- (Beta), ra- (Omega) und ra-1- (Omega-1) Oxidation vermittelt. Es liegen keinerlei Nachweise einer Autoinduktion vor, andere Arzneimittel jedoch können den Stoffwechsel durch die Induktion mikrosomaler Enzyme der Leber erhöhen.

Elemination

Die Plasma-Clearance bei gesunden Probanden liegt bei ca. 6 bis 8 ml/kg/h; bei Patienten mit enzyminduzierenden Arzneimitteln liegt sie höher (bei ca. 15 bis 20 ml/kg/h). Die Halbwertzeit der Plasmakonzentration bei gesunden Probanden liegt in der Regel bei 12 bis 16 Stunden; bei Patienten

mit enzyminduzierenden Arzneimitteln ist die Halbwertzeit auf zwischen 4 bis 9 Stunden reduziert. Einige Metaboliten (wie z. B. 2-en-Valproinsäure) können eine antikonvulsive Wirkung haben, ihre klinische Signifikanz beim Menschen ist jedoch noch nicht vollständig geklärt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Natriumvalproat hat eine teratogene Wirkung und führt bei Mäusen, Ratten und Kaninchen zu kongenitalen Abnormalitäten wie Nieren- und Skelettdefekten. In Tierstudien konnte gezeigt werden, dass hohe Spitzenkonzentrationen im Serum mit Schließungsdefekten des Neuralrohrs verbunden sind. Studien der chronischen Toxizität bei Ratten und Hunden zeigten eine reduzierte Spermatogenese und Atrophie der Testes.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Copovidon

Hypromellose

Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug:

Polyvinylalkohol Titandioxid (E 171)

Talkum

(3-sn-Phosphatidyl)cholin (E 322)

Xanthangummi

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Die Tabletten können bei unter 25 °C für eine Woche in einem Dispenser aufbewahrt werden. Glasflasche gut verschlossen halten um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Braunglasflasche (Typ III). Die Glasflasche ist mit einem Schraubverschluss, der Manipulation erkennen lässt, verschlossen. In der Flasche befindet sich ein rundes, flaches, Siliciumdioxid-Gel enthaltendes Trockenmittel.

Packungsgröße 100 Tabletten [N2].

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Orion Corporation P.O. Box 65 FI-02101 Espoo Finnland

Örtlicher Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers:

Orion Pharma GmbH Notkestraße 9 22607 Hamburg

8.    ZULASSUNGSNUMMER(N)

67033.00. 00

67034.00. 00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 9.2.2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24.07.2013

10.    STAND DER INFORMATION

25.08.2016

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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