Valsacor 160 Mg Filmtabletten

Document: 27.07.2011 Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Valsacor^®160 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 160 mg Valsartan.

Sonstiger Bestandteil:

Lactose 57 mg pro Tablette

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Aussehen der Filmtabletten zu 160 mg: gelb-braune, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit einer Bruchkerbe auf einer Seite.

Die Tabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hypertonie

Behandlung der essentiellen Hypertoniebei Erwachsenen und der Hypertonie bei Kindern und

Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren.

Nach einem vor kurzem aufgetretenen Myokardinfarkt

Behandlung von klinisch stabilen erwachsenen Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz oder asymptomatischer systolischer, linksventrikulärer Dysfunktion nach vor kurzem aufgetretenen Myokardinfarkt (12 Stunden - 10 Tage) (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).

Herzinsuffizienz

Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz bei erwachsenen Patienten, wenn ACE-Hemmer nicht gegeben werden können, bzw. als Zusatztherapie zu einem ACE-Hemmer, wenn die Behandlung mit Betablockern ungeeignet ist (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Hypertonie

Die empfohlene Anfangsdosis von Valsartan beträgt 80 mg einmal täglich. Die antihypertensive Wirkung stellt sich im Wesentlichen innerhalb von 2 Wochen ein und die maximale Wirkung wird innerhalb von 4 Wochen erreicht. Bei Patienten mit unzureichender Blutdrucksenkung kann die Dosis auf 160 mg und bis zu einem Maximum von 320 mg erhöht werden.

Valsartan kann zusammen mit anderen Antihypertonika verabreicht werden. Die zusätzliche Gabe eines Diuretikums, wie Hydrochlorothiazid, verstärkt die Blutdrucksenkung bei diesen Patienten noch weiter.

Zustand nach vor kurzem aufgetretenen Myokardinfarkt

Bei klinisch stabilen Patienten kann die Therapie bereits 12 Stunden nach einem Myokardinfarkt begonnen werden. Nach einer Anfangsdosis von zweimal täglich 20 mg sollte die Dosis schrittweise innerhalb der nächsten paar Wochen auf zweimal täglich 40 mg, 80 mg und dann 160 mg erhöht werden. Die Anfangsdosis wird durch die teilbare 40 mg-Filmtablette ermöglicht.

Die maximale Zieldosierung liegt bei zweimal täglich 160 mg. Im Allgemeinen wird empfohlen, dass die Patienten innerhalb von zwei Wochen nach Behandlungsbeginn ein Dosierungsniveau von zweimal täglich 80 mg erreichen und dass die maximale Zieldosierung von zweimal täglich 160 mg abhängig von der Verträglichkeit beim Patienten im Lauf der Dosissteigerung nach drei Monaten erreicht wird.

Beim Auftreten einer symptomatischen Hypotonie oder einer Nierenfunktionsstörung sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.

Valsartan kann bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit anderen Post-Myokardinfarkt-Therapien behandelt werden, wie z.B. Thrombolytika, Acetylsalicylsäure, Betablocker, Statine und Diuretika. Die Kombination mit ACE-Hemmern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).

Die Untersuchung von Postmyokardinfarkt-Patienten soll immer eine Beurteilung der Nierenfunktion beinhalten.

Herzinsuffizienz

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt zweimal täglich 40 mg Valsartan. Die Dosis kann abhängig von der Verträglichkeit stufenweise auf 80 mg Valsartan zweimal täglich und dann auf bis zu zweimal täglich 160 mg Valsartan angehoben werden. Die Titration auf zweimal täglich 80 mg bzw. 160 mg sollte in Zeitabständen von mindestens zwei Wochen erfolgen. Bei gleichzeitiger Gabe von Diuretika sollte eine Dosisreduktion des Diuretikums in Betracht gezogen werden. Die maximal angewendete Tageshöchstdosis in klinischen Studien lag bei 320 mg in geteilten Dosen.

Valsartan kann zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der Herzinsuffizienz gegeben werden. Jedoch wird die gleichzeitige Anwendung einer Dreier-Kombination mit einem ACE-Hemmer, einem Beta-Blocker und Valsartan nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1)

Die Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte stets auch eine Beurteilung der

Nierenfunktion beinhalten.

Zusätzliche Information für spezielle Personengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 10 ml / min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2)

Leberinsuffizienz

Valsartan ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, mit Leberzirrhose und bei Patienten mit Cholestase (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Die Dosis sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ohne Cholestase 80 mg Valsartan nicht übersteigen.

Pädiatrische Patienten

Hypertonie bei pädiatrischen Patienten

Kinder und Jugendliche von 6 bis 18 Jahren

Die Startdosis beträgt 40 mg einmal täglich bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 35 kg und 80 mg einmal täglich bei einem Körpergewicht von 35 kg oder mehr. Die Dosis sollte auf der Basis des Ansprechens des Blutdrucks angepasst werden. Bezüglich der Höchstdosen, die in klinischen Prüfungen geprüft wurden, wird auf die folgende Tabelle verwiesen.

Höhere als die in der Tabelle aufgelisteten Dosierungen wurden nicht untersucht und werden daher

nicht empfohlen.

Gewicht	In klinischen Studien geprüfte Höchstdosen
≥ 18 kg bis < 35 kg	80 mg
≥ 35 kg bis < 80 kg	160 mg
≥ 80 kg bis ≤ 160 kg	320 mg

Kinder unter 6 Jahre

Die verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben. Allerdings wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Valsacor 160 mg Filmtabletten bei Kindern von 1 bis 6 Jahren nicht nachgewiesen.

Anwendung bei pädiatrischen Patienten von 6 bis 18 Jahren mit Nierenfunktionsstörungen

Anwendung bei pädiatrischen Patienten von 6 bis 18 Jahren mit Leberinfunktionsstörungen

Wie bei Erwachsenen ist Valsartan bei pädiatrischen Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, mit Leberzirrhose und bei Patienten mit Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrung mit Valsartan bei pädiatrischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz. Bei diesen Patienten sollte die Dosis 80 mg Valsartan nicht übersteigen.

Pädiatrische Patienten mit Herzinsuffizienz und nach einem vor kurzem aufgetretenen

Myokardinfarkt

Valsartan wird wegenfehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht für die Behandlung der

Herzinsuffizienz und zur Nachbehandlung eines Myokardinfarktes bei Kindern und Jugendlichen

unter 18 Jahren empfohlen.

Art der Anwendung

Valsartan kann unabhängig von einer Mahlzeit gegeben und sollte mit Wasser eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

- Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose und Cholestase

- Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hyperkaliämie

Die gleichzeitige Anwendung mit Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, die den Serum-Kaliumspiegel erhöhen (Heparin, etc.) wird nicht empfohlen. Sie sollte nur mit Vorsicht und häufigen Kalium-Kontrollen erfolgen.

Niereninsuffizienz

Zur Zeit gibt es keine Erfahrungen zur sicheren Anwendungt bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 10 ml / min und Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen. Daher sollte Valsartan bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei erwachsenen Patienten mit Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance > 10 ml / min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ohne Cholestase sollte Valsartan nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel

Bei Patienten mit schwerem Natrium- und/oder Volumenmangel, z.B. bei Patienten, die hoch dosierte Diuretika erhalten, kann es in seltenen Fällen, insbesondere zu Beginn der Behandlung mit Valsartan, zu symptomatischer Hypotonie kommen. Ein Natrium- und/oder Volumenmangel sollte daher vor Therapiebeginn mit Valsartan stets ausgeglichen werden, z.B. durch Reduktion der Diuretika-Dosierung.

Nierenarterienstenose

Bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose bei Einzelniere wurde die sichere Anwendung von Valsartan nicht untersucht.

Die kurzfristige Anwendung von Valsartan an zwölf Patienten mit renovaskulärer Hypertonie infolge einer einseitigen Nierenarterienstenose führte zu keiner signifikanten Änderung der renalen Hämodynamik, des Serum-Kreatinins bzw. Blut-Harnstoff-Stickstoffs (BUN). Da jedoch andere Wirkstoffe, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, bei Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose zu einem Anstieg des Blut-Harnstoffs und Serum-Kreatinins führen können, wird die Überwachung als Sicherheitsmaßnahme empfohlen.

Nierentransplantation

Es gibt keine ausreichenden Erfahrungen zur sicheren Anwendung von Valsartan bei Patienten bei denen eine Nierentransplantation vorgenommen wurde.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sollen nicht mit Valsartan behandelt werden, da ihr Renin-Angiotensin-System nicht aktiv ist.

Aorten- und Mitralklappenstenose bzw. hypertrophische obstruktive Kardiomyopathie

Wie bei allen anderen Vasodilatoren ist besondere Vorsicht bei Patienten mit Aorten- und

Mitralklappenstenose bzw. hypertrophischer obstruktiver Kardiomyopathie (HOCM) angezeigt.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit Angiotensin II Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Nach einem vor kurzem aufgetretenen Myokardinfarkt

Durch die gemeinsame Anwendung von Captopril und Valsartan ergaben sich keine Hinweise auf einen zusätzlichen klinischen Nutzen, hingegen nahm das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien zu (siehe Abschnitt 4.2 und 5.1). Deshalb wird die Kombination von Valsartan mit einem ACE-Hemmer nicht empfohlen.

Die Initialbehandlung von Patienten nach einem Myokardinfarkt sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei der Untersuchung der Patienten nach Myokardinfarkt sollte immer die Nierenfunktion überprüft werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Anwendung von Valsartan bei Patienten nach Myokardinfarkt führt häufig zu einer

Blutdrucksenkung, aber ein Therapieabbruch aufgrund einer andauernden symptomatischen Hypotonie ist im Allgemeinen nicht erforderlich, sofern die Dosierungsanleitung eingehalten wird (siehe Abschnitt 4.2).

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz zeigte eine Dreifach-Kombination aus einem ACE-Hemmer, einem Beta-Blocker und Valsartan keinen klinischen Nutzen (siehe Abschnitt 5.1). Offensichtlich erhöhte diese Kombination das Risiko für Nebenwirkungen und wird daher nicht empfohlen.

Zu Beginn der Therapie ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz Vorsicht geboten. Bei der Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte immer die Nierenfunktion überprüft werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz führt die Behandlung mit Valsartan im Allgemeinen zu einer gewissen Blutdrucksenkung, aber ein Therapieabbruch aufgrund einer andauernden symptomatischen Hypotonie ist im Allgemeinen nicht erforderlich, sofern die Dosierungsanleitung eingehalten wird (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist (z.B. Patienten mit schwerer Stauungsinsuffizienz) entwickelten unter der Behandlung mit Angiotensin Converting Enzym Hemmern eine Oligurie und / oder progressive Azotämie und in seltenen Fällen ein akutes Nierenversagen und / oder Tod. Da Valsartan als Angiotensin II Rezeptor Antagonist das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System hemmt, kann es nicht ausgeschlossen werden, das es unter der Anwendung von Valsartan zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion kommen kann.

Pädiatrische Patienten

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min und pädiatrischen Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Für pädiatrische Patienten mit einer Kreatinin- Clearance >30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel sollten während der Behandlung mit Valsartan engmaschig überwacht werden. Dies gilt besonders, wenn Valsartan bei Vorhandensein von sonstigen Zuständen (Fieber, Dehydrierung), die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, gegeben wird.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Wie bei Erwachsenen ist Valsartan bei pädiatrischen Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, mit Leberzirrhose und bei Patienten mit Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrung mit Valsartan bei pädiatrischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz. Bei diesen Patienten sollte die Dosis 80 mg Valsartan nicht übersteigen.

Besondere Warnhinweise bezüglich der sonstigen Bestandteile

Valsacor enthält Lactose. Patienten mit seltenen erblichen Störungen wie Galactoseintoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Lithium

Über eine reversible Zunahme der Serum–Lithium–Konzentration und der Toxizität von Lithium wurde unter gleichzeitiger Gabe von ACE-Hemmern berichtet. Aufgrund der fehlenden Erfahrung zur gleichzeitigen Anwendung von Valsartan und Lithium wird diese Kombination nicht empfohlen. Falls die Kombination als notwendig erachtet wird, wird die sorgfältige Kontrolle der Serum–Lithium–Konzentration empfohlen.

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumergänzungsmittel, kaliumhaltige Salzersatzstoffe oder andere Arzneimittel, die den Serumkaliumspiegel erhöhen

Falls ein Arzneimittel, das den Serumkaliumspiegel beeinflusst, in Kombination mit Valsartan als notwendig erachtet wird, sind regelmäßige Kontrollen der Serumkaliumspiegel angeraten.

Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung ist erforderlich

Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs), einschließlich selektive COX-2 Hemmer, Acetylsalicylsäure > 3g/d) und nicht-selektive NSAIDs:

Wenn Angiotensin-II-Antagonisten gleichzeitig mit NSAIDs angewendet werden, kann es zu einer Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung kommen. Außerdem kann bei gleichzeitiger Anwendung von Angiotensin-II-Antagonisten und NSAIDs das Risiko einer

Nierenfunktionsverschlechterung, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens, erhöhen und zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration führen. Die Patienten sind adäquat zu hydrieren und nach Beginn der gleichzeitigen Therapie sowie in regelmäßigen Abständen während der Therapie muss die Nierenfunktion überwacht werden.

Andere

In Arzneimittelstudien mit Valsartan wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Valsartan und den folgenden Wirkstoffen festgestellt: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin, Glibenclamid.

Pädiatrische Patienten

Bei der Hypertonie von Kindern und Jugendlichen, bei denen zugrunde liegende renale Auffälligkeiten häufig vorkommen, ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Valsartan und anderen Substanzen, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System hemmen und zu einer Erhöhung des Kaliumspiegels führen können. Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel sollten engmaschig überwacht werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Angiotensin II Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der Therapie mit AIIRAs nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“). Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Valsartan in der Stillzeit vorliegen, wird Valsartan nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Fertilität

Valsartan hatte keine negativen Wirkungen auf die Reproduktionsleistung von männlichen oder weiblichen Ratten bei oralen Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag. Dies ist das 6-Fache der empfohlenen Maximaldosis beim Menschen auf mg/m²-Basis (die Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten aus).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und auf die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es liegen keine Studien über die Wirkung von Valsartan auf die Verkehrstüchtigkeit vor. Beim Lenken eines Fahrzeuges und beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten kann.

4.8 Nebenwirkungen

Bei kontrollierten klinischen Studien mit Bluthochdruck-Patienten war die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen mit der der Placebo-Gruppe vergleichbar und stimmte mit der Pharmakologie von Valsartan überein. Die Inzidenz der Nebenwirkungen schien nicht mit der Dosierung oder Dauer der Behandlung in Zusammenhang zu stehen und zeigte ebenfalls keine Relation zu Geschlecht, Alter oder ethnischer Zugehörigkeit.

Nachfolgend werden die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse aufgelistet, die von klinischen Studien, Anwendungsbeobachtungen und Laborbefunden berichtet wurden.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmenden Schweregrad angegeben, die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), einschließlich Einzelfällen. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere gereiht.

Alle berichteten Nebenwirkungen, welchen bei Anwendungsbeobachtungen und Laborwerten keine Nebenwirkungshäufigkeit zuzuordnen ist, werden entsprechend unter „Unbekannt“ eingeordnet.

Hypertonie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Unbekannt	Abnahme von Hämoglobin, Abnahme von Hämatokrit, Neutropenie, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Unbekannt	Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Serumkrankheit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Unbekannt	Zunahme von Serum-Kalium, Hyponatriämie
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich	Vertigo
Gefäßerkrankungen
Unbekannt	Vaskulitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich	Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich	Bauchschmerzen
Leber- und Gallenerkrankungen
Unbekannt	Erhöhung der Leberfunktionswerte einschließlich Zunahme des Serumbilirubins
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Unbekannt	Angioödem, Ausschlag, Juckreiz
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen
Unbekannt	Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Unbekannt	Nierenversagen, Niereninsuffizienz, Erhöhung des Serum-Kreatinins
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich	Müdigkeit

Pädiatrische Patienten

Hypertonie

Die antihypertensive Wirkung von Valsartan wurde in zwei randomisierten, doppelblinden klinischen Studien an 561 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren untersucht. Mit Ausnahme einzelner gastrointestinaler Erkrankungen (wie Abdominalschmerzen, Übelkeit und Erbrechen) und Schwindel wurden im Hinblick auf Typ, Häufigkeit und Schwere der unerwünschten Ereignisse keine relevanten Unterschiede zwischen dem Sicherheitsprofil für pädiatrische Patienten von 6 bis 18 Jahren und dem bislang für erwachsene Patienten beobachteten Sicherheitsprofil identifiziert.

Die neurokognitive Beurteilung und die Auswertung der Entwicklung von pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren zeigte insgesamt keinen klinisch relevanten negativen Einfluss von Valsartan nach Behandlung über bis zu einem Jahr.

In einer doppelblinden, randomisierten Studie an 90 Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren, gefolgt von einer einjährigen offenen Extension, wurden zwei Todesfälle und isolierte Fälle von deutlichen Anstiegen der Lebertransaminasen beobachtet. Diese Fälle traten in einer Population mit signifikanten Begleiterkrankungen auf. Ein kausaler Zusammenhang mit Valsartan wurde nicht festgestellt. In einer zweiten Studie, in die 75 Kinder von 1 bis 6 Jahren randomisiert wurden, traten keine signifikanten Anstiege der Lebertransaminasen oder Todesfälle im Zusammenhang mit der Valsartanbehandlung auf.

Eine Hyperkalämie wurde häufiger bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 18 Jahren mit zugrunde liegender chronischer Nierenerkrankung beobachtet.

Das in Studien beobachtete Sicherheitsprofil der Patienten Postmyokardinfarkt und / oder Herzinsuffizienz unterschied sich vom gesamten Sicherheitsprofil der Hypertoniepatienten. Das kann auf die Grunderkrankung bezogen sein. Die aufgetretenen Nebenwirkungen bei Patienten mit Postmyokardinfarkt und / oder Herzinsuffizienz sind unten aufgelistet:

Postmyokardinfarkt und / oder Herzinsuffizienz (nur bei erwachsenen Patienten untersucht)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Unbekannt	Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Unbekannt	Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Serumkrankheit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich	Hyperkaliämie
Unbekannt	Anstieg des Serum-Kaliums, Hyponatriämie
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig	Benommenheit, lagebedingter Schwindel
Gelegentlich	Synkope, Kopfschmerzen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich	Vertigo
Herzerkrankungen
Gelegentlich	Herzinsuffizienz
Gefäßerkrankungen
Häufig	Hypotonie, Orthostatische Hypotonie
Unbekannt	Vaskulitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich	Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich	Übelkeit, Diarrhöe
Leber- und Gallenerkrankungen
Unbekannt	Anstieg der Leberfunktionswerte
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich	Angioödem
Unbekannt	Hautausschlag, Juckreiz
Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen
Unbekannt	Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig	Nierenversagen und -insuffizienz
Gelegentlich	akutes Nierenversagen, Anstieg des Serum-Kreatinins
Unbekannt	Anstieg des Blut-Harnstoff-Stickstoffs
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich	Asthenie, Müdigkeit

4.9 Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung mit Valsartan kann eine ausgeprägte Hypotonie bewirken, die zu Bewusstseinsstörungen, Kreislaufkollaps und/oder Schock führen könnte.

Behandlung

Die therapeutischen Maßnahmen hängen vom Zeitpunkt der Einnahme, sowie Art und Schweregrad der Symptome ab, wobei der Stabilisierung des Kreislaufs primäre Bedeutung zukommt.

Wenn eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht und für eine rasche Volumenergänzung gesorgt werden.

Valsartan kann wahrscheinlich nicht durch Hämodialyse entfernt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten, rein.

ATC-Code: C09CA03.

Valsartan ist ein oral wirksamer, potenter und spezifischer Angiotensin II (Ang II)-Rezeptor-Antagonist. Es wirkt selektiv auf den AT₁-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Wirkungen von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II infolge der AT₁-Rezeptor-Blockade durch Valsartan können die freien AT₂-Rezeptoren stimulieren, was zu einer antagonistischen Funktion führt, wenn man die Wirkungen berücksichtigt, die von AT₁-Rezeptoren auf die Blutgefäße ausgeübt werden. Valsartan übt keinerlei partiell agonistische Wirkung auf den AT₁-Rezeptor aus und verfügt über eine sehr viel größere Affinität (ungefähr um das 20.000-fache) zum AT₁-Rezeptor, als zum AT₂-Rezeptor. Valsartan bindet und blockiert nicht andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.

Valsartan hemmt nicht das ACE (das auch als Kinase II bekannte Enzym), das Ang I zu Ang II konvertiert und Bradykinin abbaut. Da keine Wirkung auf das ACE und keine Potenzierung von Bradykinin oder der Substanz P vorliegt, ist es unwahrscheinlich, dass Angiotensin-II-Antagonisten Hustenreiz verursachen. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem ACE-Hemmer verglichen wurde, war die Inzidenz für trockenen Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (P < 0,05) als bei den mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten (2,6 % versus 7,9 %). In einer klinischen Studie mit Patienten, die während einer zurückliegenden ACE-Hemmer-Therapie unter trockenem Husten litten, kam es unter Valsartan bei 19,5 %, unter einem Thiaziddiuretikum bei 19,0 % und unter einem ACE-Hemmer bei 68,5 % der Patienten zu Husten (P < 0,05).

Hypertonie

Die Gabe von Valsartan an Patienten mit Hypertonie führt zu einer Senkung des

Bluthochdrucks, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen.

Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 Stunden nach

Gabe einer oralen Einzeldosis ein und die maximale Blutdrucksenkung wird nach 4-6 Stunden erreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung hält nach Einnahme über 24 Stunden an. Nach wiederholter Einnahme ist ein wesentlicher blutdrucksenkender Effekt innerhalb von 2 Wochen zu beobachten, die maximale Blutdrucksenkung wird innerhalb von 4 Wochen erreicht und bei Langzeittherapie aufrechterhalten.Die gleichzeitige Gabe von Hydrochlorothiazid bewirkt eine signifikant stärkere Blutdrucksenkung.

Das plötzliche Absetzen von Valsartan führt zu keinem schnellen Blutdruckanstieg oder anderen unerwünschten klinischen Ereignissen.

Bei hypertensiven Patienten mit Typ II Diabetes und Mikroalbuminurie zeigte Valsartan eine Reduktion der Exkretion von Albumin im Harn. Die MARVAL Studie („Micro Albuminuria Reduction with Valsartan“) bewertet die Reduktion der Albumin – Exkretion im Harn (Urinary albumin excretion UAE) mit Valsartan (80-160 mg/die) gegenüber Amlodipin (5-10 mg /die), bei 332 Typ 2 Diabetikern (Durchschnittsalter: 58 Jahre; 265 Männer) mit Mikroalbuminurie (Valsartan: 58μg/min; Amlodipin: 55,4 μg/min), mit normalemoder hohem Blutdruck und mit gut erhaltener Nierenfunktion (Serum-Kreatinin < 120 μmol / l). Nach 24 Wochen war die Albumin-Exkretion im Harn reduziert (p<0,001) bei 42 % (-24,2 μg/min; 95 % CI: -40,4 bis -19,1) mit Valsartan und ca. 3 % (-1,7 μg/min: 95 % CI: -5,6 bis 14,9) mit Amlodipin, trotz ähnlicher Werte der Blutdrucksenkung in beiden Gruppen.

Weiters prüfte die DROP (Diovan Reduction of Proteinuria)- Studie die Wirksamkeit von Valsartan bezüglich der Reduktion der Albumin – Exkretion im Harn bei 391 hypertonen Patienten (Blutdruck = 150/88 mm Hg) mit Typ II Diabetes, Albuminurie (durchschnittlich= 102 μg/min; 20-700 μg/min) und gut erhaltener Nierenfunktion (durchschnittliches Serum-Kreatinin 80 μmol/l). Die Patienten wurden in eine der insgesamt drei Dosierungsgruppen randomisiert (160, 320 und 640 mg/die) und 30 Wochen behandelt.Der Zweck der Studie war die optimale Dosis von Valsartan zur Reduzierung der Albumin – Exkretion im Harn bei hypertonen Patienten mit Typ II Diabetes zu bestimmen. Nach 30 Wochen war die prozentuelle Veränderung der Albumin – Exkretion im Harn signifikant gesenkt, um 36 % von der Basislinie mit Valsartan 160 mg (95 % CI: 22 bis 47 %), und um 44 % mit Valsartan 320 mg (95 % CI: 31 bis 54 %). Es wurde daraus geschlossen, dass 160 – 320 mg Valsartan eine klinisch relevante Senkung der Albumin – Exkretion im Harn bei hypertonen Patienten

mit Typ II Diabetes erbringen.

Nach einem vor kurzem aufgetretenen Myokardinfarkt

Die Studie “Valsartan bei akutem Myokardinfarkt” (VALIANT) war eine randomisierte, kontrollierte, multinationale Doppelblind-Studie mit 14.703 Patienten mit akutem Myokardinfarkt und nachgewiesener kongestiver Herzinsuffizienz und/oder linksventrikulärer systolischer Dysfunktion (manifestiert als Ejektionsfraktion von ≤ 40 % durch Radionuklid-Ventrikulographie bzw. ≤ 35 % durch Echokardiographie bzw. ventrikuläre Kontrastangiographie). Die Patienten wurden innerhalb von 12 Stunden bis 10 Tagen nach Auftreten der Symptome eines Myokardinfarktes über eine mittlere Behandlungsdauer von zwei Jahren in eine der folgenden drei Behandlungsgruppen randomisiert: Valsartan, Captopril bzw. die Kombination aus Valsartan plus Captopril. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 2 Jahre. Der primäre Endpunkt war die Gesamtmortalität.

Valsartan war hinsichtlich der Senkung der Gesamtmortalität nach akutem Myokardinfarkt genauso wirksam wie Captopril. Die Gesamtmortalität war in allen drei Behandlungsgruppen vergleichbar: Valsartan-Gruppe (19,9 %), Captopril-Gruppe (19,5 %) und Valsartan + Captopril (19,3 %). Die Kombination von Valsartan mit Captopril brachte keinen weiteren Nutzen gegenüber Captopril allein. Bei der Gesamtmortalität wurden, unabhängig von Alter, Geschlecht, Rasse, Basistherapie und Grunderkrankung keine Unterschiede zwischen Valsartan und Captopril festgestellt. Valsartan verlängerte auch die Zeit bis zum Auftreten bzw. verringerte die kardiovaskuläre Mortalität, die Hospitalisierung wegen eines Herzversagens, das Auftreten eines erneuten Myokardinfarkts, eines Herzstillstandes und eines nicht-tödlichen Schlaganfalls (sekundärer Endpunkt).

Das Sicherheitsprofil von Valsartan war übereinstimmend mit dem klinischen Verlauf der Patienten, die nach Myokardinfarkt behandelt wurden. Betreffend der Nierenfunktion wurde ein Verdoppeln des Serum-Kreatinins beobachtet bei 4,2 % der mit Valsartan behandelten Patienten, bei 4,8 % der mit Valsartan und Captopril behandelten Patienten und 3,4 % der mit Captopril behandelten Patienten. Abbrüche notwendig durch verschiedene Arten renaler Dysfunktionen traten bei 1,1 % der mit Valsartan behandelten Patienten, 1,3 % der mit Valsartan und Captopril behandelten Patienten und 0,8 % der mit Captopril behandelten Patienten auf. Eine Beurteilung der Nierenfunktion sollte in die Untersuchung der Patienten nach Myokardinfarkt mit eingeschlossen werden.

Es bestand kein Unterschied hinsichtlich der Gesamtmortalität bzw. kardiovaskulären Mortalität oder Morbidität, wenn Betablocker zusammen mit der Kombination aus Valsartan + Captopril, Valsartan allein oder Captopril allein verabreicht wurden. Darüber hinaus blieb der therapeutische Nutzen bei der Kombination von Valsartan + Captopril, Valsartan- Monotherapie und Captopril-Monotherapie bei mit Betablockern behandelten Patienten erhalten.

Herzinsuffizienz

Die Val-HeFT-Studie war eine randomisierte, kontrollierte, multinationale klinische Studie, in der die Wirkung von Valsartan auf die Morbidität und Mortalität bei 5010 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II (62 %), III (36 %) und IV (2 %), die unter einer üblichen Behandlung standen bei einer linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) von < 40 % und einem internen linksventrikulären diastolischen Durchmesser (LVIDD) von > 2,9 cm / m²im Vergleich zu Placebo untersucht wurde.

In beiden Fällen bestand die Basistherapie aus ACE-Hemmern (93 %), Diuretika (86 %), Digoxin (67 %) und Beta-Adrenorezeptorenblockern (36 %). Die Patienten wurden im Durchschnitt über eine Zeitdauer von 2 Jahren beobachtet. Die mittlere Tagesdosis von Valsartan lag in der Val-HeFT-Studie bei insgesamt 254 mg.

Es gab zwei primäre Endpunkte: Gesamtmortalität (Zeit bis zum Tod) und herzinsuffizienzbedingte Morbidität (Zeit bis zum Auftreten des ersten Krankheitsereignisses), wobei letztere als Mortalität, plötzlicher Tod mit Reanimation, Hospitalisierung infolge von Herzversagen oder Notwendigkeit intravenös verabreichter inotroper bzw. vasodilatierender Arzneimittel während mindestens 4 Stunden (ohne stationäre Aufnahme) definiert wurde.

Die Gesamtmortalität war in der Valsartan-Gruppe (19,7 %) und in der Placebogruppe (19,4 %) vergleichbar (p = NS). Der primäre Nutzen bestand in einer Senkung des Risikos um 27,5 % (95 % CI: 17 bis 37 %) der Ersthospitalisierung aufgrund einer Herzinsuffizienz (13,9 % vs. 18,5 %). Bei Patienten, die mit einer Dreifachkombination aus ACE-Hemmer, Beta-Blocker und Valsartan behandelt wurden, wurden Ergebnisse beobachtet, die Placebo zu begünstigen schienen (Mortalität und Morbidität 21,9 % bei Placebogruppe vs. 25,4 % bei der Valsartan-Gruppe).

Der Nutzen war bei den Patienten (n=366) am größten, die keinen ACE-Hemmer erhielten. In dieser Sub-Gruppe war die Gesamtmortalität unter Valsartan verglichen mit Placebo signifikant um 33 % (95 % CI: -6 % bis 58 %) gesenkt (Valsartan 17,3 % vs. Placebo 27,1 %) und das zusammengesetzte Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko wurde signifikant um 44 % reduziert (Valsartan 24,9 % vs. Placebo 42,5 %).

Bei Patienten, die einen ACE-Hemmer ohne Beta-Blocker erhielten, war die Gesamtmortalität ähnlich (p = NS) in der Valsartan-Gruppe 21,8 % und der Placebo-Gruppe 22,5 %. Kombinierte Mortalität und Morbidität waren signifikant um 18,3 % (95 % CI: 8 % bis 28 %) unter Valsartan im Vergleich zu Placebo (31,0 % vs. 36,3 %) reduziert.

In der Val-HeFT-Studie wies die mit Valsartan behandelte Patientenpopulation gegenüber Placebo signifikante Verbesserungen auf, sowohl hinsichtlich der NYHA-Klasse, als auch der objektiven und subjektiven Symptome der Herzinsuffizienz, einschließlich von Atemlosigkeit, Müdigkeit, Ödemen und Atemgeräuschen. Die Lebensqualität der mit Valsartan behandelten Patienten ist nach der Bewertungsskala "Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life" hinsichtlich der Ausgangssituation im Vergleich zu Placebo besser.

Die Ejektionsfraktion am Endpunkt der mit Valsartan behandelten Patienten stieg signifikant und der linksventrikuläre diastolische Innendurchmesser (LVIDD) verminderte sich signifikant im Vergleich zur Ausgangsituation sowie gegenüber Placebo.

Pädiatrische Patienten

Hypertonie

Die antihypertensive Wirkung von Valsartan wurde in vier randomisierten, doppelblinden klinischen Studien an 561 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren und 165 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 6 Jahren untersucht.

Nierenerkrankungen und Erkrankungen der ableitenden Harnwege sowie Adipositas waren die häufigsten Grunderkrankungen, die möglicherweise zur Hypertonie der Kinder, die in diese Studien eingeschlossen wurden, beigetragen haben.

Klinische Erfahrung bei Kindern im Alter von 6 Jahren oder älter

In einer klinischen Studie, in die 261 hypertensive pädiatrische Patienten von 6 bis 16 Jahren eingeschlossen wurden, erhielten Patienten mit <35 kg Körpergewicht täglich Valsartan-Tabletten mit 10, 40 oder 80 mg (niedrige, mittlere und hohe Dosen) und Patienten mit ≥35 kg Körpergewicht täglich Valsartan-Tabletten mit 20, 80 und 160 mg (niedrige, mittlere und hohe Dosen). Nach 2 Wochen senkte Valsartan sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck dosisabhängig. Insgesamt reduzierten die drei Dosislevel (niedrig, mittel und hoch) den systolischen Blutdruck signifikant um 8, 10 bzw. 12 mm Hg gegenüber dem Ausgangswert. Die Patienten wurden erneut randomisiert, um entweder weiterhin die gleiche Dosis Valsartan zu erhalten oder auf Placebo zu wechseln. Bei den Patienten, die weiterhin die mittleren und hohen Dosen Valsartan erhielten, war der systolische Blutdruck im „trough“ -4 und -7 mm Hg niedriger als bei den Patienten unter Placebo.

Bei den Patienten, die die niedrige Dosis Valsartan erhielten, war der systolische Blutdruck im „trough“ vergleichbar mit dem der Patienten unter Placebo. Insgesamt war die antihypertensive Wirkung von Valsartan über alle demographischen Subgruppen konsistent.

In einer anderen klinischen Studie, in die 300 hypertensive pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren eingeschlossen wurden, wurden die geeigneten Patienten auf Valsartan- oder Enalapril- Tabletten über 12 Wochen randomisiert. Kinder mit einem Körpergewicht zwischen ≥18 kg und <35 kg erhielten 80 mg Valsartan oder 10 mg Enalapril, Kinder zwischen ≥35 kg und <80 kg Körpergewicht erhielten 160 mg Valsartan oder 20 mg Enalapril und Kinder ≥80 kg erhielten 320 mg Valsartan oder 40 mg Enalapril. Die Senkungen des systolischen Blutdrucks bei den Patienten unter Valsartan (15 mm Hg) und Enalapril (14 mm Hg) waren vergleichbar (Nicht-Unterlegenheits-p-Wert: <0,0001). Konsistente Ergebnisse wurden für den diastolischen Blutdruck mit Senkungen von 9,1 mm Hg und 8,5 mm Hg unter Valsartan bzw. Enalapril beobachtet.

Klinische Erfahrung bei Kindern unter 6 Jahren

Zwei klinische Studien mit 90 bzw. 75 Patienten wurden an Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren durchgeführt. Kinder unter 1 Jahr wurden nicht in diese Studien eingeschlossen. In der ersten Studie wurde die Wirksamkeit von Valsartan im Vergleich zu Placebo nachgewiesen, jedoch konnte keine Dosis-Wirkungsbeziehung gezeigt werden. In der zweiten Studie waren höhere Dosen Valsartan verbunden mit einer größeren Blutdrucksenkung, aber der Trend der Dosis-Wirkungsbeziehung erreichte keine statistische Signifikanz. Auch der Unterschied der Behandlung im Vergleich zu Placebo war nicht signifikant. Aufgrund dieser Inkonsistenzen wird Valsartan für diese Altersgruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Europäische Arzneimittelagentur hat darauf verzichtet, dass Studienergebnisse mit Valsartan in allen Untergruppen von pädiatrischen Patienten bei Herzinsuffizienz und Herzinsuffizienz nach einem Myokardinfarkt vorgelegt werden müssen. Für Informationen zur Anwendung bei Kindern siehe Abschnitt 4.2.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Valsartan wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, maximale Plasmakonzentrationen von Valsartan werden bei Tabletten in 2-4 Stunden und bei der Lösung in 1-2 Stunden erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23 % bei den Tabletten bzw. 39 % bei der Lösung. Bei Einnahme von Valsartan während einer Mahlzeit vermindert sich der Bereich unter der Valsartan-Plasmakonzentrationskurve (AUC) um 40 % und die maximale Plasmakonzentration (C_max) ungefähr um 50 %, allerdings sind die Plasmakonzentrationskurven ab 8 Stunden nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Die Verringerung der AUC hat keinen signifikanten Einfluss auf die therapeutische Wirksamkeit; daher kann die Einnahme von Valsartan unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Verteilung:

Das Verteilungsvolumen im Steady-State von Valsartan nach intravenöser Gabe beträgt etwa 17 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Valsartan im Gewebe nicht ausgiebig verteilt. Valsartan wird stark an Serumproteine (94 bis 97 %), vor allem an Albumin, gebunden.

Biotransformation:

Valsartan wird zum Großteil nicht biotransformiert, da nur ungefähr 20 % der Dosis als Metabolite gefunden werden. Ein Hydroxy-Metabolit wurde im Plasma bei niedrigen Konzentrationen (weniger als 10 % der Valsartan AUC) identifiziert. Dieser Metabolit ist pharmakologisch inaktiv.

Elimination:

Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (t_1/2α< 1 Std. und t_1/2βca. 9 Std.). Valsartan wird primär über die Galle im Fäces ausgeschieden (ungefähr 83 % der Dosis) und über die Niere im Harn (ungefähr 13 % der Dosis) hauptsächlich als unveränderter Wirkstoff. Nach intravenöser Gabe, ist die Plasma-Clearance von Valsartan ungefähr 2 l/h und die renale Clearance 0,62 l/h (ungefähr 30 % der totalen Clearance). Die Halbwertszeit von Valsartan beträgt 6 Stunden.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz:

Die durchschnittliche Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration und die Halbwertzeit von Valsartan sind bei Patienten mit Herzversagen und gesunden Freiwilligen vergleichbar. AUC und C_max-Werte von Valsartan steigen linear und verhalten sich innerhalb des klinischen Dosierungsbereiches (40 mg - 160 mg Valsartan zweimal täglich) fast linear zur Dosissteigerung.

Der durchschnittliche Akkumulationsfaktor beträgt ca. 1,7. Die offensichtliche Clearance von Valsartan nach oraler Gabe beträgt ungefähr 4,5 l pro Stunde. Das Alter hat bei Patienten mit Herzinsuffizienz keine Wirkung auf die offensichtliche Clearance.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten:

Bei einigen älteren Patienten war die blutdrucksenkende Wirkung von Valsartan größer als bei jungen Patienten. Jedoch hat sich dieser Unterschied als klinisch nicht relevant erwiesen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:

Wie bei einer Substanz zu erwarten ist, bei der nur 30 % der Gesamtelimination aus dem Plasma über die Niere erfolgt, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan festgestellt. Eine Dosisanpassung ist daher bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance >10 ml/min.) nicht erforderlich.

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) und Patienten unter Dialysebehandlung sind keine Daten verfügbar. Jedoch sollte Valsartan mit Vorsicht bei diesen Patienten verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Valsartan hat eine starke Plasmaproteinbindung, und es ist nicht zu erwarten, dass eine Elimination durch Dialyse möglich ist.

Leberfunktionsstörungen:

Etwa 70 %der aufgenommenen Dosis wird über die Galle ausgeschieden, im Wesentlichen in unveränderter Form. Valsartan wird keiner nennenswerten Biotransformation unterzogen. Eine Verdoppelung der Exposition (AUC) wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionseinschränkung im Vergleich zu gesunden Probanden beobachtet. Es wurde jedoch keine Korrelation zwischen den Valsartankonzentrationen im Blut und dem Ausmaß von Leberfunktionsstörungen beobachtet. Valsartan wurde bei Patienten mit schwerer hepatischer Dysfunktion nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Pädiatrische Patienten

In einer Studie an 26 hypertensiven pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 bis 16 Jahren), in der eine Einzeldosis einer Valsartan-Suspension gegeben wurde (Mittelwert: 0,9 bis 2 mg/kg bei einer Maximaldosis von 80 mg), war die Clearance (l/h/kg) von Valsartan über den gesamten Altersbereich von 1 bis 16 Jahren vergleichbar und ähnlich der von Erwachsenen, die die gleiche Formulierung erhalten haben.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen präklinische Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Ratten führten für das Muttertier toxische Dosen (600 mg/kg/Tag) während der letzten Tage der Tragzeit und der Saugperiode zu einem geringeren Überleben, einer geringeren Gewichtszunahme und einer verzögerten Entwicklung (Ohrmuschelentwicklung und Hörkanalöffnung) bei den Jungtieren (siehe Abschnitt 4.6). Diese bei Ratten verabreichten Dosen (600 mg/kg/Tag) sind in etwa 18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim Menschen auf mg/m²-Basis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus).

In nicht-klinischen Sicherheitsstudien verursachten hohe Dosen von Valsartan (200 bis 600 mg/kg KG) bei Ratten eine Reduzierung des roten Blutbildes (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen in der renalen Hämodynamik (leichte Erhöhung von Plasma-Harnstoff, tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren). Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg /kg/d) sind ungefähr das 6 und 18fache der bei Menschen empfohlenen maximalen Dosis auf Basis mg/m²(Kalkulationen errechnen eine orale Dosis von 320 mg/d und einen 60 kg Patienten).

Bei Zwergäffchen wurden bei ähnlichen Dosen gleichartige, aber ausgeprägtere Veränderungen insbesondere in der Niere beobachtet. Es entwickelten sich Nephropathien mit Anstieg von Harnstoff und Kreatinin.

Eine Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen wurde bei beiden Spezies beobachtet. Alle

Veränderungen, insbesondere die bei Zwergäffchen, sind auf die pharmakologische Wirkung einer verlängerten Hypotonie zurückzuführen. Für die Anwendung von therapeutischen Dosen Valsartan beim Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen keine Bedeutung zu haben.

Pädiatrische Population

Die tägliche orale Gabe von Valsartan an neonatale/juvenile Ratten (postnatal von Tag 7 bis Tag 70) in niedrigen Dosen von 1 mg/kg/Tag (etwa 10-35 % der bei Kindern maximal empfohlenen Dosis von 4 mg/kg/Tag auf Basis der systemischen Exposition) führte zu persistentem, irreversiblem Nierenschaden. Diese Auswirkungen stellen eine erwartete überschießende pharmakologische Wirkung von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Blockern vom Typ 1 dar; diese Effekte werden beobachtet, wenn Ratten während der ersten 13 Lebenstage behandelt werden.

Dieser Zeitraum entspricht 36 Schwangerschaftswochen beim Menschen und kann sich gelegentlich auf bis zu 44 Wochen nach Empfängnis beim Menschen verlängern. Die Ratten in der juvenilen Valsartan- Studie wurden bis zum Tag 70 behandelt und Auswirkungen auf die renale Reifung (4-6 Wochen postnatal) können nicht ausgeschlossen werden. Beim Menschen ist die funktionale renale Reifung ein laufender Prozess während des ersten Lebensjahres. Folglich kann eine klinische Relevanz für Kinder <1 Jahr nicht ausgeschlossen werden, während die präklinischen Daten nicht auf Sicherheitsprobleme für Kinder, die älter als 1 Jahr sind, hindeuten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Povidon K 25

Croscarmellose-Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmüberzug

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol 4000

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PE/PVDC Aluminium-Blisterpackungen

28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 120, 180 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606-0

Fax: (04721) 606-333

email: info@tad.de

Internet: www.tad.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

79063.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

10.09.2010

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2011

11 VERSCHREIBUNGSPFLICHT/ APOTHEKENPFLICHT

Verschreibungspflichtig