Valsacor 320 Mg Filmtabletten
Fachinformation
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Valsacor®320 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 320 mg Valsartan.
Sonstiger Bestandteil:
Lactose, 114 mg pro Tablette
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtabletten
Aussehen der Filmtabletten zu 320 mg: hellbraune, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten mit einer Bruchkerbe auf einer Seite.
Die Tabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Hypertonie
Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen und der Hypertonie bei Kindern und
Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung
Hypertonie
Die empfohlene Anfangsdosis von Valsartan beträgt 80 mg einmal täglich. Die antihypertensive Wirkung stellt sich im Wesentlichen innerhalb von 2 Wochen ein und die maximale Wirkung wird innerhalb von 4 Wochen erreicht. Bei Patienten mit unzureichender Blutdrucksenkung kann die Dosis auf 160 mg und bis zu einem Maximum von 320 mg erhöht werden.
Valsartan kann zusammen mit anderen Antihypertonika angewendet werden. Die zusätzliche Gabe eines Diuretikums, wie Hydrochlorothiazid, verstärkt die Blutdrucksenkung bei diesen Patienten noch weiter.
Zusätzliche Information für spezielle Personengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Niereninsuffizienz
Bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 10 ml / min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Leberinsuffizienz
Valsartan ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, biliärer Zirrhose und bei Patienten mit Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3, 4.4 und 5.2). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ohne Cholestase sollte die Dosis 80 mg Valsartan nicht übersteigen.
Pädiatrische Population
.
Hypertonie bei pädiatrischen Patienten
Kinder und Jugendliche von 6 bis 18 Jahren
Die Startdosis beträgt 40 mg einmal täglich bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 35 kg und
80 mg einmal täglich bei einem Körpergewicht von 35 kg oder mehr. Die Dosis sollte auf der Basis
des Ansprechens des Blutdrucks angepasst werden. Bezüglich der Höchstdosen, die in klinischen
Prüfungen geprüft wurden, wird auf die folgende Tabelle verwiesen.
Höhere als die in der Tabelle aufgelisteten Dosierungen wurden nicht untersucht und werden daher
nicht empfohlen.
|
Gewicht |
In klinischen Studien geprüfte Höchstdosen |
|
≥18 kg bis <35 kg |
80 mg |
|
≥35 kg bis <80 kg |
160 mg |
|
≥80 kg bis ≤160 kg |
320 mg |
Kinder unter 6 Jahre
Die verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben. Allerdings wurden
Sicherheit und Wirksamkeit von Valsacor bei Kindern von 1 bis 6 Jahren nicht nachgewiesen.
Anwendung bei pädiatrischen Patienten von 6 bis 18 Jahren mit Nierenfunktionsstörungen
Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min und
pädiatrischen Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher
wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Für pädiatrische Patienten mit einer Kreatinin-
Clearance >30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Nierenfunktion und der
Kaliumspiegel sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Anwendung bei pädiatrischen Patienten von 6 bis 18 Jahren mit Leberinfunktionsstörungen
Wie bei Erwachsenen ist Valsacor bei pädiatrischen Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, mit Leberzirrhose und bei Patienten mit Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrung mit Valsacor bei pädiatrischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz. Bei diesen Patienten sollte die Dosis 80 mg Valsartan nicht
übersteigen.
Pädiatrische Patienten mit Herzinsuffizienz und nach einem vor kurzem aufgetretenen
Myokardinfarkt
Valsacor wird wegen fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht für die Behandlung der
Herzinsuffizienz und zur Nachbehandlung eines Myokardinfarktes bei Kindern und Jugendlichen
unter 18 Jahren empfohlen.
Dosierungen unter 160 mg sind mit Valsacor 320 mg Filmtabletten nicht möglich.
Art der Anwendung
Valsacor kann unabhängig von einer Mahlzeit gegeben und sollte mit Wasser eingenommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
- Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose und Cholestase
- Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Hyperkaliämie
Die gleichzeitige Anwendung mit Kaliumpräparaten, Kaliumsparenden Diuretika, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, die den Serum-Kaliumspiegel erhöhen (Heparin, etc.) wird nicht empfohlen. Kalium-Kontrollen sind angebracht.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Es gibt keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance
<10 ml/min und Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen. Daher sollte Valsartan bei
diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >10 ml/min ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Patienten mit Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ohne Cholestase sollte Valsartan mit
Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel
Bei Patienten mit schwerem Natrium- und/oder Volumenmangel, z.B. bei Patienten, die hoch dosierte Diuretika erhalten, kann es in seltenen Fällen, insbesondere zu Beginn der Behandlung mit Valsartan, zu symptomatischer Hypotonie kommen. Ein Natrium- und/oder Volumenmangel sollte daher vor Therapiebeginn mit Valsartan stets ausgeglichen werden, z.B. durch Reduktion der Diuretika-Dosierung.
Nierenarterienstenose
Bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose bei Einzelniere wurde die sichere Anwendung von Valsartan nicht untersucht.
Die kurzfristige Verabreichung von Valsartan an zwölf Patienten mit renovaskulärer Hypertonie infolge einer einseitigen Nierenarterienstenose führte zu keiner signifikanten Änderung der renalen Hämodynamik, des Serum-Kreatinins bzw. Blut-Harnstoff-Stickstoffs (BUN). Da jedoch andere Wirkstoffe, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, bei Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose zu einem Anstieg des Blut-Harnstoffs und Serum-Kreatinins führen können, wird die Überwachung als Sicherheitsmaßnahme empfohlen.
Nierentransplantation
Es gibt keine ausreichenden Erfahrungen zur sicheren Anwendung von Valsartan bei Patienten bei denen eine Nierentransplantation vorgenommen wurde.
Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primären Hyperaldosteronismus sollen nicht mit Valsacor behandelt werden, da ihr Renin-Angiotensin-System nicht aktiv ist.
Aorten- und Mitralklappenstenose bzw. hypertrophische obstruktive Kardiomyopathie
Wie bei allen anderen Vasodilatoren ist besondere Vorsicht bei Patienten mit Aorten- oder
Mitralklappenstenose bzw. hypertrophischer obstruktiver Kardiomyopathie (HOCM) angezeigt.
Schwangerschaft
Eine Behandlung mit Angiotensin II Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).
Andere Erkrankungen mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Systems
Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems abhängt (z.B. Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz), stand die Behandlung mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern in Zusammenhang mit dem Auftreten einer Oligurie und/oder progressiver Azotämie, in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen und/oder Tod. Da Valsartan ein Angiotensin-II-Antagonist ist, kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Anwendung von Valsartan eventuell mit einer Störung der Nierenfunktion einhergehen kann.
Pädiatrische Patienten
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min und
pädiatrischen Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher
wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Für pädiatrische Patienten mit einer Kreatinin-
Clearance >30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die
Nierenfunktion und der Kaliumspiegel sollten während der Behandlung mit Valsartan engmaschig
überwacht werden. Dies gilt besonders, wenn Valsartan bei Vorhandensein von sonstigen Zuständen
(Fieber, Dehydrierung), die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, gegeben wird.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Wie bei Erwachsenen ist Valsacor bei pädiatrischen Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, mit Leberzirrhose und bei Patienten mit Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrung mit Valsartan bei pädiatrischen Patienten mit leichter bis
mittelschwerer Leberinsuffizienz. Bei diesen Patienten sollte die Dosis 80 mg Valsartan nicht
übersteigen.
Besondere Warnhinweise bezüglich der sonstigen Bestandteile
Valsacor enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Valsacor nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
Lithium
Über eine reversible Zunahme der Serum–Lithium–Konzentration und der Toxizität von Lithium wurde unter gleichzeitiger Gabe von ACE-Hemmern berichtet. Aufgrund der fehlenden Erfahrung zur gleichzeitigen Anwendung von Valsartan und Lithium wird diese Kombination nicht empfohlen. Falls die Kombination als notwendig erachtet wird, wird die sorgfältige Kontrolle der Serum–Lithium–Konzentration empfohlen.
Kaliumsparende Diuretika, Kaliumergänzungsmittel, kaliumhaltige Salzersatzstoffe oder andere Arzneimittel, die den Serumkaliumspiegel erhöhen
Falls ein Arzneimittel, das den Serumkaliumspiegel beeinflusst in Kombination mit Valsartan als notwendig erachtet wird, sind regelmäßige Kontrollen der Serumkaliumspiegel angeraten.
Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung ist erforderlich
Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs), einschließlich selektive COX-2 Hemmer, Acetylsalicylsäure > 3g/d) und nicht-selektive NSAIDs:
Wenn Angiotensin-II-Antagonisten gleichzeitig mit NSAIDs angewendet werden, kann es zu einer Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung kommen. Außerdem kann bei gleichzeitiger Anwendung von Angiotensin-II-Antagonisten und NSAIDs das Risiko einer
Nierenfunktionverschlechterung, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens, erhöhen und zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration führen. Die Patienten sind adäquat zu hydrieren und nach Beginn der gleichzeitigen Therapie sowie in regelmäßigen Abständen während der Therapie muss die Nierenfunktion überwacht werden.
Andere
In Arzneimittelstudien mit Valsartan wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Valsartan und den folgenden Wirkstoffen festgestellt: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin, Glibenclamid.
Pädiatrische Patienten
Bei der Hypertonie von Kindern und Jugendlichen, bei denen zugrunde liegende renale
Auffälligkeiten häufig vorkommen, ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Valsartan
und anderen Substanzen, die das Renin-Angiotensin-System hemmen und zu einer Erhöhung des
Kaliumspiegels führen können. Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel sollten engmaschig
überwacht werden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Die Anwendung von Angiotensin II Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).
Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der Therapie mit AIIRAs nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“). Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).
Stillzeit
Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Valsartan in der Stillzeit vorliegen, wird Valsartan nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.
Fertilität
Valsartan hatte keine negativen Wirkungen auf die Reproduktionsleistung von männlichen oder
weiblichen Ratten bei Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag. Dies ist das 6-Fache der empfohlenen
Maximaldosis beim Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von
320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten aus).
4.7 Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es liegen keine Studien über die Wirkung von Valsartan auf die Verkehrstüchtigkeit vor. Beim Lenken eines Fahrzeuges und beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten kann.
4.8 Nebenwirkungen
Bei kontrollierten klinischen Studien mit erwachsenen Bluthochdruck-Patienten war die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen mit der der Placebo-Gruppe vergleichbar und stimmte mit der Pharmakologie von Valsartan überein. Die Inzidenz der Nebenwirkungen schien nicht mit der Dosierung oder Dauer der Behandlung in Zusammenhang zu stehen und zeigte ebenfalls keine Relation zu Geschlecht, Alter oder ethnischer Zugehörigkeit.
Nachfolgend werden die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse aufgelistet, die in klinischen Studien, Anwendungsbeobachtungen und Laborbefunden berichtet wurden.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmenden Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), einschließlich Einzelfälle. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere gereiht.
Alle berichteten Nebenwirkungen, welchen bei Anwendungsbeobachtungen und Laborwerten keine Nebenwirkungshäufigkeit zuzuordnen ist, werden entsprechend unter „Unbekannt“ eingeordnet.
Hypertonie
|
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
|
|
Unbekannt |
Abnahme von Hämoglobin, Abnahme von Hämatokrit, Neutropenie, Thrombozytopenie |
|
Erkrankungen des Immunsystem |
|
|
Unbekannt |
Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Serumkrankheit |
|
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
|
|
Unbekannt |
Zunahme von Serum-Kalium, Hyponatriämie |
|
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths |
|
|
Gelegentlich |
Vertigo |
|
Gefässerkrankungen |
|
|
Unbekannt |
Vaskulitis |
|
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
|
|
Gelegentlich |
Husten |
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
|
|
Gelegentlich |
Bauchschmerzen |
|
Leber- und Gallenerkrankungen |
|
|
Unbekannt |
Erhöhung der Leberfunktionswerte einschließlich Zunahme des Serumbilirubins |
|
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
|
|
Unbekannt |
Angioödem, Ausschlag, Juckreiz |
|
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen |
|
|
Unbekannt |
Myalgie |
|
Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
|
|
Unbekannt |
Nierenversagen, Niereninsuffizienz, Erhöhung des Serum-Creatinins |
|
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
|
|
Gelegentlich |
Müdigkeit |
Pädiatrische Patienten
Hypertonie
Die antihypertensive Wirkung von Valsartan wurde in zwei randomisierten, doppelblinden klinischen
Studien an 561 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren untersucht. Mit Ausnahme
einzelner gastrointestinaler Erkrankungen (wie Abdominalschmerzen, Übelkeit und Erbrechen) und
Schwindel wurden im Hinblick auf Typ, Häufigkeit und Schwere der unerwünschten Ereignisse keine
relevanten Unterschiede zwischen dem Sicherheitsprofil für pädiatrische Patienten von 6 bis
18 Jahren und dem bislang für erwachsene Patienten beobachteten Sicherheitsprofil identifiziert.
Die neurokognitive Beurteilung und die Auswertung der Entwicklung von pädiatrischen Patienten im
Alter von 6 bis 16 Jahren zeigte insgesamt keinen klinisch relevanten negativen Einfluss von Valsartan nach Behandlung über bis zu einem Jahr.
In einer doppelblinden, randomisierten Studie an 90 Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren, gefolgt von
einer einjährigen offenen Extension, wurden zwei Todesfälle und isolierte Fälle von deutlichen
Anstiegen der Lebertransaminasen beobachtet. Diese Fälle traten in einer Population mit signifikanten
Begleiterkrankungen auf. Ein kausaler Zusammenhang mit Valsacor wurde nicht festgestellt. In einer zweiten Studie, in die 75 Kinder von 1 bis 6 Jahren randomisiert wurden, traten keine signifikanten Anstiege der Lebertransaminasen oder Todesfälle im Zusammenhang mit der Valsartanbehandlung auf.
Eine Hyperkalämie wurde häufiger bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 18 Jahren mit zugrunde liegender chronischer Nierenerkrankung beobachtet.
Das in Studien beobachtete Sicherheitsprofil der erwachsenen Patienten mit Postmyokardinfarkt und / oder Herzinsuffizienz unterschied sich vom gesamten Sicherheitsprofil der Hypertoniepatienten. Das kann auf die Grunderkrankung bezogen sein. Die aufgetretenen Nebenwirkungen bei erwachsenen Patienten mit Postmyokardinfarkt und / oder Herzinsuffizienz sind unten aufgelistet:
Postmyokardinfarkt und / oder Herzinsuffizienz (nur bei erwachsenen Patienten untersucht)
|
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
|
|
Unbekannt |
Thrombozytopenie |
|
Erkrankungen des Immunsystem |
|
|
Unbekannt |
Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Serumkrankheit |
|
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
|
|
Gelegentlich |
Hyperkaliämie |
|
Unbekannt |
Anstieg des Serum-Kaliums, Hyponatriämie |
|
Erkrankungen des Nervensystem |
|
|
Häufig |
Benommenheit, lagebedingter Schwindel |
|
Gelegentlich |
Synkope, Kopfschmerzen |
|
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths |
|
|
Gelegentlich |
Vertigo |
|
Herzerkrankungen |
|
|
Gelegentlich |
Herzinsuffizienz |
|
Gefäßerkrankungen |
|
|
Häufig |
Hypotonie, Orthostatische Hypotonie |
|
Unbekannt |
Vaskulitis |
|
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
|
|
Gelegentlich |
Husten |
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
|
|
Gelegentlich |
Übelkeit, Diarrhöe |
|
Leber- und Gallenerkrankungen |
|
|
Unbekannt |
Anstieg der Leberfunktionswerte |
|
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
|
|
Gelegentlich |
Angioödem |
|
Unbekannt |
Hautausschlag, Juckreiz |
|
Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen |
|
|
Unbekannt |
Myalgie |
|
Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
|
|
Häufig |
Nierenversagen und -insuffizienz |
|
Gelegentlich |
akutes Nierenversagen, Anstieg des Serum Kreatinins |
|
Unbekannt |
Anstieg des Blut-Harnstoff-Stickstoffs |
|
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
|
|
Gelegentlich |
Asthenie, Müdigkeit |
4.9 Überdosierung
Symptome
Eine Überdosierung mit Valsartan kann eine ausgeprägte Hypotonie bewirken, die zu Bewusstseinsstörungen, Kreislaufkollaps und/oder Schock führen könnte.
Behandlung
Die therapeutischen Maßnahmen hängen vom Zeitpunkt der Einnahme, sowie Art und Schweregrad der Symptome ab, wobei der Stabilisierung des Kreislaufs primäre Bedeutung zukommt.
Wenn eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht und für eine rasche Volumenergänzung gesorgt werden.
Valsartan kann wahrscheinlich nicht durch Hämodialyse entfernt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten, rein. ATC-Code: C09CA03.
Valsartan ist ein oral wirksamer, potenter und spezifischer Angiotensin II (Ang II)-Rezeptor-Antagonist. Es wirkt selektiv auf den AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Wirkungen von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II infolge der AT1-Rezeptor-Blockade durch Valsartan können die freien AT2-Rezeptoren stimulieren, was zu einer antagonistischen Funktion führt, wenn man die Wirkungen berücksichtigt, die von AT1-Rezeptoren auf die Blutgefässe ausgeübt werden. Valsartan übt keinerlei partiell agonistische Wirkung auf den AT1-Rezeptor aus und verfügt über eine sehr viel größere Affinität (ungefähr um das 20.000-fache) zum AT1-Rezeptor, als zum AT2-Rezeptor. Valsartan bindet und blockiert nicht andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.
Valsartan hemmt nicht das ACE (das auch als Kinase II bekannte Enzym), das Ang I zu Ang II konvertiert und Bradykinin abbaut. Da keine Wirkung auf das ACE und keine Potenzierung von Bradykinin oder der Substanz P vorliegt, ist es unwahrscheinlich, dass Antiotensin-II-Antagonisten Hustenreiz verursachen. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem ACE-Hemmer verglichen wurde, war die Inzidenz für trockenen Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (P < 0,05) als bei den mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten (2,6 % versus 7,9 %). In einer klinischen Studie mit Patienten, die während einer zurückliegenden ACE-Hemmer-Therapie unter trockenem Husten litten, kam es unter Valsartan bei 19,5 %, unter einem Thiaziddiuretikum bei 19,0 % und unter einem ACE-Hemmer bei 68,5 % der Patienten zu Husten (P < 0,05).
Hypertonie
Die Verabreichung von Valsartan an Patienten mit Hypertonie führt zu einer Senkung des
Bluthochdrucks, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen.
Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 Stunden nach
Verabreichung einer oralen Einzeldosis ein und die maximale Blutdrucksenkung wird nach 4-6 Stunden erreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung hält nach Einnahme über 24 Stunden an. Nach wiederholter Einnahme ist ein wesentlicher blutdrucksenkender Effekt innerhalb von 2 Wochen zu beobachten, die maximale Blutdrucksenkung wird innerhalb von 4 Wochen erreicht und bei Langzeittherapie aufrechterhalten.Die gleichzeitige Verabreichung von Hydrochlorothiazid bewirkt eine signifikant stärkere Blutdrucksenkung.
Das plötzliche Absetzen von Valsartan führt zu keinem schnellen Blutdruckanstieg oder anderen unerwünschten klinischen Ereignissen.
Bei hypertensiven Patienten mit Typ II Diabetes und Mikroalbuminurie zeigte Valsartan eine Reduktion der Exkretion von Albumin im Harn. Die MARVAL Studie („Micro Albuminuria Reduction with Valsartan“) bewertet die Reduktion der Albumin – Exkretion im Harn (Urinary albumin excretion UAE) mit Valsartan (80-160 mg/die) gegenüber Amlodipin (5-10 mg /die), bei 332 Typ 2 Diabetikern (Durchschnittsalter: 58 Jahre; 265 Männer) mit Mikroalbuminurie (Valsartan: 58μg/min; Amlodipin: 55,4 μg/min), mit normalen oder hohem Blutdruck und mit gut erhaltener Nierenfunktion (Serum-Kreatinin < 120 μmol / l). Nach 24 Wochen war die Albumin-Exkretion im Harn reduziert (p<0,001) bei 42 % (-24,2 μg/min; 95 % CI: -40,4 bis -19,1) mit Valsartan und ca. 3 % (-1,7 μg/min: 95 % CI: -5,6 bis 14,9) mit Amlodipin, trotz ähnlicher Werte der Blutdrucksenkung in beiden Gruppen.
Weiters prüfte die „Valsartan Reduction of Proteinuria“ (DROP) - Studie die Wirksamkeit von Valsartan bezüglich der Reduktion der Albumin – Exkretion im Harn bei 391 hypertonen Patienten (Blutdruck = 150/88 mm Hg) mit Typ II Diabetes, Albuminurie (durchschnittlich= 102 μg/min; 20-700 μg/min) und gut erhaltener Nierenfunktion (durchschnittliches Serum-Kreatinin 80 μmol/l). Die Patienten wurden in eine der insgesamt drei Dosierungsgruppen randomisiert (160, 320 und 640 mg/die) und 30 Wochen behandelt. Der Zweck der Studie war die optimale Dosis von Valsartan zur Reduzierung der Albumin – Exkretion im Harn bei hypertonen Patienten mit Typ II Diabetes zu bestimmen. Nach 30 Wochen war die prozentuelle Veränderung der Albumin – Exkretion im Harn signifikant gesenkt, um 36 % von der Basislinie mit Valsartan 160 mg (95 % CI: 22 bis 47 %), und um 44 % mit Valsartan 320 mg (95 % CI: 31 bis 54 %). Es wurde daraus geschlossen, dass 160 – 320 mg Valsartan eine klinisch relevante Senkung der Albumin – Exkretion im Harn bei hypertonen Patienten mit Typ II Diabetes erbringen.
Pädiatrische Patienten
Hypertonie
Die antihypertensive Wirkung von Valsartan wurde in vier randomisierten, doppelblinden klinischen
Studien an 561 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren und 165 pädiatrischen Patienten
im Alter von 1 bis 6 Jahren untersucht. Nierenerkrankungen und Erkrankungen der ableitenden
Harnwege sowie Adipositas waren die häufigsten Grunderkrankungen, die möglicherweise zur
Hypertonie der Kinder, die in diese Studien eingeschlossen wurden, beigetragen haben.
Klinische Erfahrung bei Kindern im Alter von 6 Jahren oder älter
In einer klinischen Studie, in die 261 hypertensive pädiatrische Patienten von 6 bis 16 Jahren
eingeschlossen wurden, erhielten Patienten mit <35 kg Körpergewicht täglich Valsartan-Tabletten mit
10, 40 oder 80 mg (niedrige, mittlere und hohe Dosen) und Patienten mit ≥35 kg Körpergewicht
täglich Valsartan-Tabletten mit 20, 80 und 160 mg (niedrige, mittlere und hohe Dosen). Nach
2 Wochen senkte Valsartan sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck
dosisabhängig. Insgesamt reduzierten die drei Dosislevel (niedrig, mittel und hoch) den systolischen
Blutdruck signifikant um 8, 10 bzw. 12 mm Hg gegenüber dem Ausgangswert. Die Patienten wurden
erneut randomisiert, um entweder weiterhin die gleiche Dosis Valsartan zu erhalten oder auf Placebo
zu wechseln. Bei den Patienten, die weiterhin die mittleren und hohen Dosen Valsartan erhielten, war
der systolische Blutdruck im „trough“ -4 und -7 mm Hg niedriger als bei den Patienten unter Placebo.
Bei den Patienten, die die niedrige Dosis Valsartan erhielten, war der systolische Blutdruck im
„trough“ vergleichbar mit dem der Patienten unter Placebo. Insgesamt war die dosisabhängige antihypertensive Wirkung von Valsartan über alle demographischen Subgruppen konsistent.
In einer anderen klinischen Studie, in die 300 hypertensive pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis
18 Jahren eingeschlossen wurden, wurden die geeigneten Patienten auf Valsartan- oder Enalapril-
Tabletten über 12 Wochen randomisiert. Kinder mit einem Körpergewicht zwischen ≥18 kg und
<35 kg erhielten 80 mg Valsartan oder 10 mg Enalapril, Kinder zwischen ≥35 kg und <80 kg
Körpergewicht erhielten 160 mg Valsartan oder 20 mg Enalapril und Kinder ≥80 kg erhielten 320 mg
Valsartan oder 40 mg Enalapril. Die Senkungen des systolischen Blutdrucks bei den Patienten unter
Valsartan (15 mm Hg) und Enalapril (14 mm Hg) waren vergleichbar (Nicht-Unterlegenheits-p-Wert:
<0,0001). Konsistente Ergebnisse wurden für den diastolischen Blutdruck mit Senkungen von
9,1 mm Hg und 8,5 mm Hg unter Valsartan bzw. Enalapril beobachtet.
Klinische Erfahrung bei Kindern unter 6 Jahren
Zwei klinische Studien mit 90 bzw. 75 Patienten wurden an Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren
durchgeführt. Kinder unter 1 Jahr wurden nicht in diese Studien eingeschlossen. In der ersten Studie
wurde die Wirksamkeit von Valsartan im Vergleich zu Placebo nachgewiesen, jedoch konnte keine
Dosis-Wirkungsbeziehung gezeigt werden. In der zweiten Studie waren höhere Dosen Valsartan
verbunden mit einer größeren Blutdrucksenkung, aber der Trend der Dosis-Wirkungsbeziehung
erreichte keine statistische Signifikanz. Auch der Unterschied der Behandlung im Vergleich zu
Placebo war nicht signifikant. Aufgrund dieser Inkonsistenzen wird Valsartan für diese Altersgruppe
nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).
Die Europäische Arzneimittelagentur hat darauf verzichtet, dass Studienergebnisse mit Valsartan in allen Untergruppen von pädiatrischen Patienten bei Herzinsuffizienz und Herzinsuffizienz nach einem Myokardinfarkt vorgelegt werden müssen. Für Informationen zur Anwendung bei Kindern siehe Abschnitt 4.2.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption:
Valsartan wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, maximale Plasmakonzentrationen von Valsartan werden bei den Tabletten in 2-4 Stunden und bei der Lösung in 1-2 Stunden erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23 % bei den Tabletten bzw. 39 % bei der Lösung. Bei Einnahme von Valsartan während einer Mahlzeit vermindert sich der Bereich unter der Valsartan-Plasmakonzentrationskurve (AUC) um 40 % und die maximale Plasmakonzentration (Cmax) ungefähr um 50 %, allerdings sind die Plasmakonzentrationskurven ab 8 Stunden nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Die Verringerung der AUC hat keinen signifikanten Einfluss auf die therapeutische Wirksamkeit; daher kann die Einnahme von Valsartan unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.
Verteilung:
Das Verteilungsvolumen im Steady-State von Valsartan nach intravenöser Gabe beträgt etwa 17 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Valsartan im Gewebe nicht ausgiebig verteilt. Valsartan wird stark an Serumproteine (94 bis 97 %), vor allem an Albumin, gebunden.
Biotransformation:
Valsartan wird zum Großteil nicht biotransformiert, da nur ungefähr 20 % der Dosis als Metabolite gefunden werden. Ein Hydroxy-Metabolit wurde im Plasma bei niedrigen Konzentrationen (weniger als 10 % der Valsartan AUC) identifiziert. Dieser Metabolit ist pharmakologisch inaktiv.
Elimination:
Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (t1/2α< 1 Std. und t1/2βca. 9 Std.). Valsartan wird primär über die Galle in die Fäces ausgeschieden (ungefähr 83 % der Dosis) und über die Niere im Harn (ungefähr 13 % der Dosis) hauptsächlich als unveränderter Wirkstoff. Nach intravenöser Gabe ist die Plasma-Clearance von Valsartan ungefähr 2 l/h und die renale Clearance 0,62 l/h (ungefähr 30 % der totalen Clearance). Die Halbwertszeit von Valsartan beträgt 6 Stunden.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten:
Bei einigen älteren Patienten war die blutdrucksenkende Wirkung von Valsartan größer als bei jungen Patienten. Jedoch hat sich dieser Unterschied als klinisch nicht relevant erwiesen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:
Wie bei einer Substanz zu erwarten ist, bei der nur 30 % der Gesamtelimination aus dem Plasma über die Niere erfolgt, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan festgestellt. Eine Dosisanpassung ist daher bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance >10 ml/min.) nicht erforderlich.
Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) und Patienten unter Dialysebehandlung sind keine Daten verfügbar. Jedoch sollte Valsartan mit Vorsicht bei diesen Patienten verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Valsartan hat eine starke Plasmaproteinbindung, und es ist nicht zu erwarten, dass eine Elimination durch Dialyse möglich ist.
Leberfunktionsstörungen:
Etwa 70 % der aufgenommenen Dosis wird über die Galle ausgeschieden, im Wesentlichen in unveränderter Form. Valsartan wird keiner nennenswerten Biotransformation unterzogen. Eine Verdoppelung der Exposition (AUC) wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionseinschränkung im Vergleich zu gesunden Probanden beobachtet. Es wurde jedoch keine Korrelation zwischen den Valsartankonzentrationen im Blut und dem Ausmaß von Leberfunktionsstörungen beobachtet. Valsartan wurde bei Patienten mit schwerer hepatischer Dysfunktion nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).
Pädiatrische Patienten
In einer Studie an 26 hypertensiven pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 bis 16 Jahren), in der eine
Einzeldosis einer Valsartan-Suspension gegeben wurde (Mittelwert: 0,9 bis 2 mg/kg bei einer
Maximaldosis von 80 mg), war die Clearance (l/h/kg) von Valsartan über den gesamten Altersbereich
von 1 bis 16 Jahren vergleichbar und ähnlich der von Erwachsenen, die die gleiche Formulierung
erhalten haben.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min und
pädiatrischen Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher
wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Für pädiatrische Patienten mit einer Kreatinin-
Clearance >30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Nierenfunktion und der
Kaliumspiegel sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen präklinische Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Bei Ratten führten für das Muttertier toxische Dosen (600 mg/kg/Tag) während der letzten Tage der Tragzeit und der Saugperiode zu einem geringeren Überleben, einer geringeren Gewichtszunahme und einer verzögerten Entwicklung (Ohrmuschelentwicklung und Hörkanalöffnung) bei den Jungtieren (siehe Abschnitt 4.6). Diese bei Ratten verabreichten Dosen (600 mg/kg/Tag) sind in etwa 18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim Menschen auf mg/m2-Basis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus).
In nicht-klinischen Sicherheitsstudien verursachten hohe Dosen von Valsartan (200 bis 600 mg/kg KG) bei Ratten eine Reduzierung des roten Blutbildes (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen in der renalen Hämodynamik (leichte Erhöhung von Plasma-Harnstoff, tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren). Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg /kg/d) sind ungefähr das 6 und 18fache der bei Menschen empfohlenen maximalen Dosis auf Basis mg/m2(Kalkulationen errechnen eine orale Dosis von 320 mg/d und einen 60 kg Patienten).
Bei Zwergäffchen wurden bei ähnlichen Dosen gleichartige, aber ausgeprägtere Veränderungen insbesondere in der Niere beobachtet. Es entwickelten sich Nephropathien mit Anstieg von Harnstoff und Kreatinin.
Eine Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen wurde bei beiden Spezies beobachtet. Alle
Veränderungen, insbesondere die bei Zwergäffchen, sind auf die pharmakologische Wirkung einer verlängerten Hypotonie zurückzuführen. Für die Anwendung von therapeutischen Dosen Valsartan beim Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen keine Bedeutung zu haben.
Pädiatrische Population
Die tägliche orale Gabe von Valsartan an neonatale/juvenile Ratten (postnatal von Tag 7 bis
Tag 70) in niedrigen Dosen von 1 mg/kg/Tag (etwa 10-35 % der bei Kindern maximal empfohlenen
Dosis von 4 mg/kg/Tag auf Basis der systemischen Exposition) führte zu persistentem, irreversiblem
Nierenschaden. Diese Auswirkungen stellen eine erwartete überschießende pharmakologische
Wirkung von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Blockern vom Typ 1 dar; diese Effekte werden
beobachtet, wenn Ratten während der ersten 13 Lebenstage behandelt werden.
Dieser Zeitraum entspricht 36 Schwangerschaftswochen beim Menschen und kann sich gelegentlich auf bis zu 44 Wochen nach Empfängnis beim Menschen verlängern. Die Ratten in der juvenilen Valsartan-Studie wurden bis zum Tag 70 behandelt und Auswirkungen auf die renale Reifung (4-6 Wochen postnatal) können nicht ausgeschlossen werden. Beim Menschen ist die funktionale renale Reifung ein laufender Prozess während des ersten Lebensjahres. Folglich kann eine klinische Relevanz für Kinder <1 Jahr nicht ausgeschlossen werden, während die präklinischen Daten nicht auf
Sicherheitsprobleme für Kinder, die älter als 1 Jahr sind, hindeuten.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Lactose-Monohydrat
Mikrokristalline Cellulose
Povidon K25
Croscarmellose-Natrium
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat (Ph. Eur.)
Filmüberzug
Hypromellose
Titandioxid, (E 171)
Macrogol 4000
Farbstoff: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O) (E 172)
Farbstoff: Eisen(III)-oxid (E 172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PE/PVDC Aluminium-Blisterpackungen
14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
Nichtverwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 5
D-27472 Cuxhaven
Telefon: (04721)606-0
Telefax: (04721)606-333
E-Mail: info@tad.de
Internet: www.tad.de
8. ZULASSUNGSNUMMERN
84452.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
12.12.2011
10. STAND DER INFORMATION
Juli 2013
11 VERSCHREIBUNGSPFLICHT/ APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
28