Fachinformation

Valsacor comp.® 80 mg/12,5 mg/- 160 mg/12,5 mg/- 160 mg/25 mg Filmtabletten

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Valsacor comp.® 80 mg/12,5 mg Filmtabletten

Valsacor comp.® 160 mg/12,5 mg Filmtabletten

Valsacor comp.® 160 mg/25 mg Filmtabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Valsacor comp. 80 mg/12,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 80 mg Valsartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Valsacor comp. 160 mg/12,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 160 mg Valsartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Valsacor comp. 160 mg/25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 160 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

80 mg/12,5 mg

Eine Tablette enthält 16,27 mg Lactose.

160 mg/12,5 mg

Eine Tablette enthält 44,41 mg Lactose.

160 mg/25 mg

Eine Tablette enthält 32,54 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

80 mg/12,5 mg: Die Filmtabletten sind pinkfarben, oval, bikonvex.

160 mg/12,5 mg: Die Filmtabletten sind rotbraun, oval, bikonvex.

160 mg/25 mg: Die Filmtabletten sind hellbraun, oval, bikonvex.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen.

Die feste Dosiskombination Valsacor comp. mit Festdosierung ist bei Patienten angezeigt, deren Blutdruck durch die Anwendung von Valsartan bzw. Hydrochloro-thiazid in Monotherapie nicht ausreichend eingestellt ist.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Valsacor comp. entspricht einer Filmtablette einmal täglich. Es wird die Dosistitration mit den einzelnen

Bestandteilen empfohlen. In jedem Fall muss die Anhebung der Dosis der einzelnen Bestandteile auf die nächste Dosierungsstufe überwacht werden, um das Risiko einer Hypotonie und anderer nachteiliger Ereignisse zu reduzieren.

Sofern dies klinisch angebracht erscheint, kann der direkte Wechsel von der Monotherapie zur festen Dosiskombination bei Patienten in Betracht gezogen werden, deren Blutdruck unter Valsartan- bzw. Hyd-rochlorothiazid-Monotherapie nicht ausreichend eingestellt ist, sofern die empfohlene Dosistitrationsfolge für die Einzelbestandteile befolgt wird.

Das Ansprechen auf Valsacor comp. muss nach Therapiebeginn beurteilt werden, und wenn der Blutdruck nicht ausreichend eingestellt ist, kann die Dosis durch Erhöhung der beiden Komponenten bis auf eine Höchstdosis von 320 mg/25 mg Vals-artan/Hydrochlorothiazid gesteigert werden.

Die antihypertensive Wirkung stellt sich im Wesentlichen innerhalb von 2 Wochen ein. Bei den meisten Patienten wird die maximale Wirkung innerhalb von 4 Wochen beobachtet. Jedoch kann bei einigen Patienten hierzu eine Behandlung über 4 - 8 Wochen erforderlich sein. Dies muss bei der Dosistitration berücksichtigt werden.

Besondere Patientenzruppen Nierenfunktionsstörungen:

Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Krea-tinin-Clearance > 30 ml/min) ist keine Anpassung der Anfangsdosierung erforderlich. Aufgrund der Hydrochlorothiazid-Komponente ist Valsacor comp. bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3, 4.4 und 5.2).

Leberfunktionsstörungen:

Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Leberinsuffizienz ohne Cholestase darf die Dosis 80 mg Valsartan nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.4). Valsacor comp. ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3, 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche Aufgrund fehlender Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels wird Valsa-cor comp. zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Valsacor comp. kann mit Flüssigkeit unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3    Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, andere Sulfonamidderivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

-    Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6)

-    Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose und Cholestase

-    Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min), Anurie.

-    Refraktorische Hypokaliämie, Hyponat-riämie, Hyperkalzämie und symptomatische Hyperurikämie.

-    Die gleichzeitige Anwendung von Va-lsacor comp. mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Veränderungen der Serumelektrolyte Valsartan

Die gleichzeitige Anwendung von Kaliumersatzpräparaten, kaliumsparenden Diuretika, kaliumhaltigen Salzersatzpräparaten oder anderer Wirkstoffe, die den Kaliumspiegel erhöhen können (Heparin, etc.) wird nicht empfohlen.

Falls erforderlich, sollte eine Überwachung des Kaliumspiegels erfolgen.

Hydrochlorothiazid

Während der Behandlung mit Thiaziddiuretika, einschließlich von Hydrochlorothiazid, wurde über das Auftreten einer Hypokaliä-mie berichtet. Eine engmaschige Kontrolle des Serum-Kaliumspiegels wird empfohlen. Die Behandlung mit Thiaziddiuretika, einschließlich von Hydrochlorothiazid, ging mit Hyponatriämie und hypochlorämischer Alkalose einher. Thiazide, einschließlich von Hydrochlorothiazid, steigern die Ausscheidung von Magnesium im Urin, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann. Die Kalziumexkretion wird durch Thiaziddiuretika vermindert. Dies kann zu einer Hyperkalzämie führen.

Wie bei jedem Patienten, der eine Diuretikatherapie erhält, sollte eine periodische Bestimmung der Serumelektrolyte in geeigneten zeitlichen Abständen durchgeführt werden.

Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel

Patienten, die mit Thiaziddiuretika behandelt werden, einschließlich Hydrochlorothi-

Valsacor comp.® 80 mg/12,5 mg/- 160 mg/12,5 mg/- 160 mg/25 mg Filmtabletten

azid, sollten auf klinische Anzeichen einer Störung des Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalts hin beobachtet werden.

Bei Patienten mit schwerem Natrium-und/oder Volumenmangel, wie solche, die hoch dosierte Diuretika erhalten, kann es in seltenen Fällen, insbesondere zu Beginn der Behandlung mit Valsartan und Hydrochlo-rothiazid, zu einer symptomatischen Hypotonie kommen. Ein Natrium- und/oder Volumenmangel sollte daher vor Therapiebeginn mit dem Kombinationspräparat aus Valsartan und Hydrochlorothiazid stets ausgeglichen werden.

Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz oder anderen Erkrankungen mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt (z.B. Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz), ging die Behandlung mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern mit einer Oligurie und/oder progressiven Azotämie und in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen einher. Die Anwendung des Kombinationspräparates aus Valsartan und Hydrochlorothiazid bei Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz wurde nicht untersucht.

Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Anwendung von Valsartan und Hydrochlorothiazid aufgrund der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems ebenfalls mit einer Störung der Nierenfunktion einhergeht. Valsacor comp. sollte daher bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

Nierenarterienstenose

Bei Patienten mit unilateraler oder bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose bei Einzelniere sollte Valsacor comp. zur Behandlung der Hypertonie nicht angewendet werden, da die Blut-Harnstoff- und SerumKreatininspiegel bei diesen Patienten ansteigen können.

Primärer Hyperaldosteronismus Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus dürfen nicht mit Valsacor comp. behandelt werden, da deren Renin-Angiotensin-System nicht aktiviert ist.

Aorten- und Mitralklappenstenose, hypertrophe Kardiomyopathie Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten, die unter einer Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. einer hypertrophen obstruktiven Kardiomyopathie leiden (HOCM), besondere Vorsicht geboten.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung und einer Kreatinin-Clearance von > 30 ml/min (siehe Abschnitt 4.2) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die regelmäßige Überwachung der Serum-Kalium-, Kreatinin- und Harnsäure-Spiegel wird empfohlen, wenn Valsacor comp. bei Patienten mit Niereninsuffizienz eingesetzt wird.

Nierentransplantation

Es liegen zurzeit keinerlei Erfahrungen zur sicheren Anwendung von Valsacor comp. bei Patienten vor, die sich vor kurzem einer Nierentransplantation unterzogen haben.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Leberinsuffizienz ohne Cholestase sollte Va-lsacor comp. mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Systemischer Lupus erythematodes Es wurde in Zusammenhang mit Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, über eine Verschlimmerung bzw. Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.

Andere Stoffwechselstörungen Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlo-rothiazid, können die Glukosetoleranz verändern und einen Anstieg der Serumspiegel von Cholesterin, Triglyzeriden und Harnsäure verursachen. Bei diabetischen Patienten kann eine Dosisanpassung von Insulin oder oralen hypoglykämischen Wirkstoffen notwendig sein.

Thiazide können die Kalziumausscheidung über den Harn vermindern und somit zu einem vorübergehenden und leichten Anstieg der Serum-Kalzium-Werte führen, auch wenn keine Störung des KalziumStoffwechsels bekannt ist. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann auf einen zugrundeliegenden Hyperparathyroidismus hinweisen. Thiazide sollten abgesetzt werden, bevor eine Überprüfung der Schilddrüsenfunktion durchgeführt wird.

Lichtüberempfindlichkeit Es wurde im Zusammenhang mit Thiaziddiuretika über Fälle von Lichtüberempfind-lichkeitsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn während der Behandlung eine Lichtüberempfindlichkeitsreakti-on auftritt, wird die Unterbrechung der Behandlung empfohlen. Wenn die erneute Anwendung des Diuretikums für notwendig gehalten wird, empfiehlt es sich, dem Licht ausgesetzte Bereiche gegen Sonne oder künstliches UVA-Licht zu schützen.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit Valsartan sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit Valsartan ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit Valsartan unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Im Allgemeinen

Im Fall einer vorbestehenden Überempfindlichkeit gegen andere Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ist Vorsicht geboten. Überempfindlichkeitsreaktionen treten bei Patienten mit Allergie oder Asthma mit größerer Wahrscheinlichkeit auf.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Svstems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angio-tensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis-kiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit seltenen erblichen Störungen wie Galactoseintoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Sportler

Die Anwendung von Valsacor comp. kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen in Zusammenhang mit beiden Wirkstoffen Valsartan und Hydro-chlorothiazid

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht

empfohlen

Lithium

Valsacor comp.® 80 mg/12,5 mg/- 160 mg/12,5 mg/- 160 mg/25 mg Filmtabletten

Während der gleichzeitigen Anwendung von ACE-Hemmern und Thiaziden, einschließlich von Hydrochlorothiazid, wurde über einen reversiblen Anstieg der SerumLithium-Konzentration und Toxizität berichtet. Aufgrund fehlender Erfahrungen mit der gleichzeitigen Anwendung von Va-lsartan und Lithium wird diese Kombination nicht empfohlen. Wenn sich die Kombination als notwendig erweist, wird die sorgfältige Überwachung der Serum-LithiumWerte empfohlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten

Andere antihypertensive Wirkstoffe Die Kombination aus Valsartan und Hydro-chlorothiazid kann die Wirkung anderer Wirkstoffe mit antihypertensiven Eigenschaften (z.B. ACE-Hemmer, Betablocker, Kalzium-Kanalblocker) steigern.

Pressoramine (z.B. Noradrenalin, Adrenalin)

Möglicherweise vermindertes Ansprechen auf Pressoramine, welches jedoch nicht ausreichend belegt ist, um deren Anwendung auszuschließen.

Nonsteroidale    Entzündungshemmer

(NSAIDs), einschließlich selektiver COX-2-Inhibitoren, Acetylsalicylsäure >3 g/Tag und nicht-selektive NSAIDs NSAIDs können die blutdrucksenkende Wirkung sowohl der Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, als auch von Hyd-rochlorothiazid abschwächen, wenn diese gleichzeitig angewendet werden. Darüber hinaus kann die gemeinsame Anwendung von Valsacor comp. und NSAIDs zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und einem Anstieg des Serum-Kalium-Spiegels führen. Daher wird die Überwachung der Nierenfunktion zu Beginn der Behandlung, wie auch eine adäquate Hydrierung des Patienten empfohlen.

Wechselwirkungen in Zusammenhang mit Valsartan

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern,    Angiotensin-II-Rezeptor-

Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumersatzpräparate, kaliumhaltige Salzersatzpräparate und andere Substanzen, die den Kaliumspiegel erhöhen können Wenn ein Arzneimittel, das den Kaliumspiegel beeinflusst, in Kombination mit Va-lsartan für notwendig erachtet wird, wird die Überwachung des KaliumPlasmaspiegels angeraten.

Keine Interaktion

In Arzneimittelinteraktionsstudien mit Va-lsartan wurden zwischen Valsartan und folgenden Arzneimitteln keine Interaktionen von klinischer Signifikanz festgestellt: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indomethacin, Hydrochlorothia-zid, Amlodipin, Glibenclamid. Bei Digoxin und Indomethacin könnten Wechselwirkungen mit der Hydrochlorothiazid-Komponente von Valsacor comp. auftreten (siehe Wechselwirkungen in Zusammenhang mit Hydrochlorothiazid).

Wechselwirkungen in Zusammenhang mit Hydrochlorothiazid

Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten

Arzneimittel, die mit einem Kaliumverlust und Hypokaliämie einhergehen (z.B. kali-uretische Diuretika, Corticosteroide, Laxantien, ACTH, Amphotericin, Carbenoxolon, Penizillin G, Salicylsäure und -derivate). Wenn diese Arzneimittel zusammen mit der Kombination aus Valsartan und Hydrochlo-rothiazid verordnet werden müssen, wird zur Überwachung der Kalium-PlasmaSpiegel geraten. Diese Arzneimittelprodukte können die Wirkung von Hydrochloro-thiazid auf das Serum-Kalium potenzieren (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die das Auftreten von Tor-sades de pointes auslösen können

-    Klasse Ia-Antiarrhythmika (z.B. Quini-din, Hydroquinidin, Disopyramid)

-    Klasse III-Antiarrhythmika (z.B. Amio-daron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid)

-    einige Antipsychotika (z.B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trif-luoperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sul-toprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol)

-    andere: (z.B. Bepridil, Cisaprid, Diphe-manil, Erythromycin i.v., Halofantrin, Ketanserin, Mizolastin, Pentamidin, Sparfloxacin, Terfenadin, Vincamin i.v.).

Aufgrund des Risikos einer Hypokaliämie sollte Hydrochlorothiazid mit Vorsicht angewendet werden, wenn es mit Arzneimitteln kombiniert wird, die das Auftreten von Torsades de pointes induzieren könnten.

Digitalisglykoside

Als unerwünschte Wirkungen, die das Auftreten von Digitalis-induzierten Herzrhythmusstörungen begünstigen, können eine Thiazid-induzierte Hypokaliämie bzw. Hy-pomagnesämie auftreten.

Kalziumsalze und Vitamin D Die Anwendung von Thiaziddiuretika, einschließlich von Hydrochlorothiazid, zusammen mit Vitamin D oder mit Kalziumsalzen kann den Anstieg der SerumKalzium-Werte verstärken.

Antidiabetische Arzneimittel (orale Medikamente und Insulin)

Die Behandlung mit einem Thiazid kann die Glucosetoleranz beeinflussen. Es kann notwendig sein, die Dosierung des antidiabetischen Arzneimittels anzupassen.

Aufgrund des Risikos einer Lactatazidose, die auf eine möglicherweise in Verbindung mit Hydrochlorothiazid auftretende Nierenfunktionsstörung zurückzuführen ist, ist Metformin mit Vorsicht anzuwenden.

Betablocker und Diazoxid Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothia-zid, und Betablockern kann das Risiko einer Hyperglykämie erhöhen. Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können die hyperglykämische Wirkung von Diazoxid verstärken.

Arzneimittel zur Behandlung der Gicht (Probenezid, Sulfinpyrazon und Allopurinol)

Eventuell kann eine Dosisanpassung der Urikosurika erforderlich sein, da Hydroch-lorothiazid einen Anstieg des Harnsäurespiegels im Serum bewirken kann. Eine Erhöhung der Dosis von Probenecid oder Sul-finpyrazon kann eventuell notwendig sein. Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothia-zid, kann die Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Allopurinol erhöhen.

Anticholinergische Wirkstoffe (z.B. Atropin, Biperiden)

Die Bioverfügbarkeit von Diuretika der Thiazidgruppe kann durch anticholinergi-sche Wirkstoffe gesteigert werden, offensichtlich aufgrund einer Verminderung der gastrointestinalen Motilität und der Geschwindigkeit der Magenentleerung.

Amantadin

Thiazide, einschließlich von Hydrochloro-thiazid, können das Risiko von durch Amantadin ausgelösten unerwünschten Wirkungen erhöhen.

Cholestyramin und Cholestipolharze Die Absorption von Thiaziddiuretika, einschließlich von Hydrochlorothiazid, wird

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durch die gleichzeitige Behandlung mit anionischen Austauschharzen gestört.

Zytotoxische Wirkstoffe (z.B. Cyclophosa-mid, Methotrexat)

Thiazide, einschließlich von Hydrochloro-thiazid, können die renale Ausscheidung von zytotoxischen Arzneimitteln senken und deren myelosuppressive Wirkungen verstärken.

Nicht-depolarisierende Skelettmuskelre-laxantien (z.B. Tubocurarin)

Thiazide, einschließlich von Hydrochloro-thiazid, potenzieren die Wirkung von Curare-Derivaten.

Ciclosporin

Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie und gichtähnlicher Komplikationen verstärken.

Alkohol, Anästhetika und Sedativa Es kann eine Potenzierung der orthostatischen Hypotonie auftreten.

Methyldopa

In Einzelfällen wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit Methyldopa und Hydroch-lorothiazid behandelt wurden, das Auftreten einer hämolytischen Anämie berichtet.

Carbamazepin

Patienten, die Hydrochlorothiazid gleichzeitig mit Carbamazepin einnehmen, können eine Hyponatriämie entwickeln. Diese Patienten sollten daher auf die Möglichkeit von hyponatriämischen Reaktionen hingewiesen und entsprechend überwacht werden.

Jodkontrastmittel

Im Fall einer Diuretika-induzierten Dehydrierung besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines akuten Nierenversagens, insbesondere bei einer hohen Dosierung des Jodkontrastmittels. Die Patienten müssen vor der Anwendung daher rehydriert werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Aufgrund der Wirkungen der einzelnen Wirkstoffe dieses Kombinationsarzneimittels in der Schwangerschaft wird die Anwendung von Valsacor comp. während des ersten Trimesters nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Valsa-cor comp. ist kontraindiziert während des zweiten und dritten Trimesters einer Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4)

Valsartan_

Die Anwendung von Valsartan wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Valsartan im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Valsartan vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der Valsartan-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit Va-lsartan während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Olig-ohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit Valsartan ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter Valsartan eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Hydrochlorothiazid

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend. Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlo-rothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.

Stillzeit

Valsartan

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Valsacor comp. in der Stillzeit vorliegen, wird Valsacor comp. nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeburten gestillt werden.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid geht in die Muttermilch über. Die Anwendung von Valsacor comp. während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen des Kombinationspräparates aus Valsartan und Hydrochlorothiazid auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist daher zu berücksichtigen, dass es gelegentlich zu Schwindel oder Benommenheit kommen kann.

4.8    Nebenwirkungen Fixdosiskombination

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und Laborergebnissen berichtet wurden und häufiger bei der Kombination Valsartan plus Hydrochlorothiazid gegenüber Placebo auftraten, sowie nach der Markteinführung aufgetretene Einzelfälle werden nachstehend entsprechend der systemischen Organklasse aufgeführt. Nebenwirkungen, die bekanntermaßen auftreten können, wenn jeder Bestandteil einzeln angewendet wird, die jedoch in den klinischen Studien nicht festgestellt wurden, können auch während der Behandlung mit Vals-artan/Hydrochlorothiazid auftreten.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt, wobei die häufigsten zuerst aufgeführt sind:

sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); selten (>1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf

Hydrochlorothiazid sein, auch wenn sie in klinischen Studien oder während der Zeit nach der Markteinführung nicht beobachtet wurden.

Tabelle 2. Häufigkeit der Nebenwirkungen bei Valsartan

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt:    Absinken der Hämo

globinwerte, Absinken der Hämatokritwerte, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt:    sonstige Überempfind-

lichkeitsreaktionen/ Allergien, einschließlich Serumkrankheit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt:    Erhöhung des Serum

Kalium-Spiegels

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich:    Vertigo

Gefäßerkrankungen

Nicht bekannt:    Vaskulitis

Erkrankungen    des Gastrointestinal

trakts

Gelegentlich:    Bauchschmerzen

Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt:    erhöhte Leberfunkti

onswerte

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Nicht bekannt:    Angioödem, Ausschlag,

Pruritus

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nicht bekannt:    Nierenversagen

Tabelle 3. Häufigkeit der Nebenwirkungen bei Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid wird seit Jahren ausgiebig verschrieben, häufig in höheren Dosierungen, als denjenigen, die mit Valsacor comp. angewendet werden. Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten berichtet, die in Monotherapie mit Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, behandelt wurden:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten:    Thrombozytopenie,

manchmal mit Purpura Sehr selten:    Agranulozytose, Leu

kopenie, hämolytische

gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovi-gilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-

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53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen

4.9 Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung mit Valsartan kann eine ausgeprägte Hypotonie bewirken, die zu einem verringerten Bewusstseinszustand, Kreislaufkollaps und/oder Schock führen könnte. Darüber hinaus können aufgrund einer Überdosierung des Bestandteils Hyd-rochlorothiazid die folgenden Anzeichen und Symptome auftreten: Übelkeit, Schläfrigkeit, Hypovolämie und Störungen des Elektrolythaushalts, die mit Herzrhythmusstörungen und Muskelkrämpfen einhergehen.

Behandlung

Die therapeutischen Maßnahmen hängen vom Zeitpunkt der Einnahme, sowie Art und Schweregrad der Symptome ab, wobei der Stabilisierung des Kreislaufs primäre Bedeutung zukommt.

Wenn eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht und für eine rasche Salz- und Volumenergänzung gesorgt werden.

Valsartan kann aufgrund seiner starken Plasmaproteinbindung nicht durch Hämodialyse eliminiert werden, wogegen die Clearance von Hydrochlorothiazid mittels Hämodialyse erzielt werden kann.

5. PHARMAKOLOGISCHE

EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angio-tensin-II-Antagonisten und Diuretika ATC-Code: C09DA03.

Valsartan/Hydrochlorothiazid In einer randomisierten, aktiv-kontrollierten Doppelblind-Studie mit Patienten, die mit Hydrochlorothiazid 12,5 mg nicht ausreichend eingestellt waren, wurde im Vergleich bei der Behandlung mit der Kombination aus Valsartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/12,5 mg eine signifikant stärkere Senkung des mittleren systoli-schen/diastolischen Blutdrucks beobachtet (14,9/11,3 mmHg), als bei Hydrochlorothiazid 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) und Hydrochlorothiazid 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Darüber hinaus sprach im Vergleich ein signifikant größerer Prozentsatz an Patienten (60 %) auf Valsartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/12,5 mg an (diastolischer Blutdruck <90mmHg bzw. Senkung >10 mmHg), als auf Hydrochlorothiazid 12,5 mg (25 %) und Hydrochlorothiazid 25 mg (27 %).

In einer randomisierten, aktiv-kontrollierten Doppelblind-Studie mit Patienten, die mit Valsartan 80 mg nicht ausreichend eingestellt waren, wurde bei der Behandlung mit der Kombination aus Vals-artan/Hydrochlorothiazid 80 mg/12,5 mg eine signifikant größere Senkung des mittleren systolischen/diastolischen Blutdrucks (9,8/8,2 mmHg) festgestellt, als unter Vals-artan 80 mg (3,9/5,1 mmHg) und Valsartan 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Darüber hinaus sprach im Vergleich ein signifikant größerer Prozentsatz an Patienten (51 %) auf Valsartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/12,5 mg an (diastolischer Blutdruck <90 mmHg bzw. Senkung >10 mmHg), als auf Vals-artan 80 mg (36 %) und Valsartan (160 mg (37 %).

In einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblind-Studie mit faktoriellem Design, in der verschiedene Dosiskombinationen    von    Vals-

artan/Hydrochlorothiazid mit ihren jeweiligen Einzelkomponenten verglichen wurden, wurden mit der Kombination aus Va-lsartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/12,5 mg signifikant größere mittlere Senkungen des systolischen/diastolischen Blutdrucks beobachtet (16,5/11,8 mmHg), als im Vergleich zu Placebo (1,9/4,1 mmHg) und den beiden Arzneimitteln allein, d.h. Hydroch-lorothiazid 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) und Valsartan 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Darüber hinaus sprach ein signifikant größerer Prozentsatz der Patienten auf Vals-artan/Hydrochlorothiazid 80 mg/12,5 mg (64 %) an (diastolischer Blutdruck < 90 mmHg oder Reduktion >10 mmHg), als auf Placebo (29 %) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid (41 %).

In einer randomisierten, aktiv-kontrollierten Doppelblind-Studie mit Patienten, die mit Hydrochlorothiazid 12,5 mg nicht ausreichend eingestellt waren, wurde bei der Kombination    aus    Vals-

artan/Hydrochlorothiazid 160/12,5 mg eine signifikant größere durchschnittliche Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks beobachtet (12,4/7,5 mmHg), als bei Hydrochlorothiazid 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Darüber hinaus sprach ein größerer Prozentsatz der Patienten auf Vals-artan/Hydrochlorothiazid 160/12,5 mg an (50 %) (Blutdruck <140/90 mmHg oder Senkung des systolischen Blutdruckwertes >20 mmHg bzw. Senkung des diastolischen Blutdruckwertes um >10 mmHg), als auf Hydrochlorothiazid 25 mg (25 %).

In einer randomisierten aktiv-kontrollierten Doppelblind-Studie mit Patienten, die mit Valsartan 160 mg nicht ausreichend eingestellt waren, wurden sowohl mit der Kombination aus Valsartan/ Hydrochlorothiazid 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg), als auch mit Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) signifikant größere mittlere Senkungen des systoli-schen/diastolischen Blutdrucks beobachtet, als mit Valsartan 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Der Unterschied in der Blutdrucksenkung zwischen der Dosierung mit 160/25 mg und 160/12,5 mg erreichte ebenfalls statistische Signifikanz. Darüber hinaus sprach im Vergleich ein signifikant größerer Prozentsatz der Patienten mit Vals-artan/Hydrochlorothiazid 160 mg/25 mg (68 %) und 160/12,5 mg (62 %) auf die Therapie an (diastolischer Blutdruck <90 mmHg oder Senkung >10 mmHg), als mit Valsartan 160 mg (49 %).

In einer randomisierten placebokontrollierten Doppelblind-Studie mit faktoriellem Design, in der verschiedene Dosiskombinationen    von    Vals-

artan/Hydrochlorothiazid mit ihren jeweiligen Komponenten verglichen wurden, wurden mit der Kombination aus Vals-artan/Hydrochlorothiazid 160 mg/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) und 160 mg/25 mg (22,5/15,3 mmHg) signifikant größere mittlere Senkungen des mittleren systoli-schen/diastolischen Blutdrucks beobachtet, als im Vergleich zu Placebo (1,9/4,1 mmHg) und den jeweiligen Monotherapien, d.h. Hydrochlorothiazid 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), Hydrochlorothiazid 25 mg (12,7/9,3 mmHg) und Valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Darüber hinaus sprach ein signifikant größerer Prozentsatz der Patienten auf Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/25 mg (81    %) und Vals

artan/Hydrochlorothiazid 160 mg/12,5 mg (76 %) an (diastolischer Blutdruck < 90 mmHg oder Reduktion >10 mmHg), als auf Placebo (29 %) und die jeweiligen Monotherapien, d.h. Hydrochlorothiazid 12,5 mg (41 %), Hydrochlorothiazid 25 mg (54 %) und Valsartan 160 mg (59 %).

Eine dosisabhängige Verminderung der Se-rum-Kalium-Spiegel trat in kontrollierten klinischen Studien mit Valsartan + Hydro-chlorothiazid auf. Die Senkung des SerumKalium-Wertes trat bei Patienten, die 25 mg Hydrochlorothiazid erhielten, häufiger auf, als bei Patienten, denen 12,5 mg Hyd-rochlorothiazid verabreicht wurde. In kontrollierten klinischen Studien mit Vals-artan/Hydrochlorothiazid wurde die Kalium senkende Wirkung von Hydrochlorothiazid durch die Kalium sparende Wirkung von Valsartan gemildert.

Positive Effekte von Valsartan in Kombination mit Hydrochlorothiazid auf die kardiovaskuläre Mortalität und Morbidität sind zurzeit nicht bekannt.

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Langzeitbehandlung mit Hydroch-lorothiazid das Risiko der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität senkt.

Valsartan

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Valsartan ist ein oral aktiver und spezifischer Angiotensin-II-(Ang-II)-Rezeptor-Antagonist. Es wirkt selektiv auf den AT₁-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Wirkungen von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II nach AT1-Rezeptor-Blockade durch Valsartan können die freien AT₂-Rezeptoren stimulieren, was die Wirkung des AT₁-Rezeptors auszugleichen scheint. Valsartan übt keinerlei partiell a-gonistische Wirkung auf den AT₁-Rezeptor aus und verfügt über eine sehr viel größere Affinität (ungefähr um das 20.000fache) zum AT1-Rezeptor, als zum AT2 -Rezeptor. Soweit bekannt bindet oder blockiert Vals-artan keine anderen für die kardiovaskuläre Regulierung wichtigen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle.

Valsartan hemmt nicht das ACE, das auch als Kinase II bekannte Enzym, das Ang I in Ang II umwandelt und Bradykinin abbaut. Da keine Wirkung auf das ACE und keine Potenzierung von Bradykinin oder der Substanz P vorliegt, ist es unwahrscheinlich, dass Antiotensin-II-Antagonisten Hustenreiz verursachen. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem ACE-Hemmer verglichen wurde, war die Inzidenz für trockenen Husten bei Patienten, die mit Vals-artan behandelt wurden, signifikant geringer (P < 0,05), als bei den mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten (2,6 % versus 7,9 %). In einer klinischen Studie mit Patienten, die während einer zurückliegenden ACE-Hemmer-Therapie unter trockenem Husten litten, kam es unter Valsartan bei 19,5 %, unter einem Thiaziddiuretikum bei 19,0 % und unter einem ACE-Hemmer bei 68,5 % der Patienten zu Husten (P < 0,05).

Die Anwendung von Valsartan an Patienten mit Hypertonie führt zu einer Senkung des Bluthochdrucks, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen. Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 h nach Anwendung einer oralen Einzeldosis ein und die maximale Blutdrucksenkung wird nach 4-6 h erreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung hält nach Einnahme über 24 h lang an. Während der Wiederholungsdosierung wird die maximale Blutdrucksenkung im Allgemeinen bei jeder Dosierung innerhalb von 2-4 Wochen erreicht und bei Langzeitbehandlung aufrechterhalten. Die gleichzeitige Anwendung von Hydrochlorothiazid bewirkt eine signifikant stärkere Blutdrucksenkung.

Das plötzliche Absetzen von Valsartan führt zu keinem schnellen Blutdruckanstieg oder anderen unerwünschten klinischen Ereignissen.

Bei Bluthochdruckpatienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und Mikroalbuminurie wurde nachgewiesen, dass Valsartan die Urin-

ausscheidung von Albumin vermindert. Die MARVAL-Studie (Micro Albuminuria Re-duction with Valsartan) untersuchte die Reduzierung der Albuminausscheidung über den Urin (UAE) mit Valsartan (80-160 mg/od) gegenüber Amlodipin (5-10 mg/od), bei 332 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (Durchschnittsalter: 58 Jahre; 265 Männer) und Mikroalbuminurie (Valsartan: 58 pg/min.; Amlodipin 55,4 pg/min.), normalem bzw. hohem Blutdruck sowie erhaltener Nierenfunktion (BlutKreatinin <120pmol/l). Nach 24 Wochen war die UAE unter Behandlung mit Vals-artan um 42 % vermindert (p<0,001) (-24,2 pg/min; 95 % CI: -40,4 bis -19,1) und bei Amlodipin um ungefähr 3 % (-1,7 pg/min; 95 CI: -5,6 bis 14,9), obwohl in beiden Gruppen ähnliche Werte bei der Blutdrucksenkung berichtet wurden. Die DROP-Studie (Diovan Reduction of Proteinuria) untersuchte die Wirkung von Valsartan im Hinblick auf die Senkung der UAE bei 391 Bluthochdruckpatienten (BP =    150/88

mmHg) mit Diabetes mellitus Typ 2, Albuminurie (Im Mittel = 102 pg/min; 20-700 pg/min) und erhaltener Nierenfunktion (mittleres Serum-Kreatinin = 80 pmol/l) weiter. Die Patienten wurden randomisiert auf eine von 3 Dosierungen mit Valsartan verteilt (160, 320 und 640 mg/od) und über einen Zeitraum von 30 Wochen behandelt. Der Zweck der Studie bestand darin, die optimale Dosierung von Valsartan zwecks Senkung der UAE bei Bluthochdruckpatienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zu ermitteln. Nach 30 Wochen lag die prozentuale Änderung der UAE im Vergleich zum Ausgangswert bei einer Dosierung von 160 mg Valsartan (95 %CI: 22 bis 47 %) bei einer signifikanten Minderung um 36 % und bei einer Dosierung von 320 mg Valsartan bei 44 % (95 %CI: 31 bis 54 %). Es wurde der Schluss gezogen, dass eine Dosierung von 160 - 320 mg Valsartan eine klinisch relevante Senkung der UAE bei Bluthochdruckpatienten mit Diabetes mellitus Typ 2 bewirkt.

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Ne-phropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angio-tensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Hydrochlorothiazid

Der Wirkort von Thiaziddiuretika liegt primär im früh-distalen Tubulus der Niere. Es wurde nachgewiesen, dass im renalen Kortex ein Rezeptor mit hoher Affinität vorliegt, der den Hauptangriffspunkt für das Thiaziddiuretikum und die Hemmung des NaCl-Transports in das distale Konvolut darstellt. Die Wirkweise der Thiazide beruht auf der Hemmung des Natrium-Chlorid-Symporter, möglicherweise indem sie am Cl^--Ort angreifen und dadurch den Elektrolyt-Reabsorptionsmechanismus verändern: und zwar direkt, indem sie die Natrium- und Chlorid-Ausscheidung jeweils in ungefähr gleichem Umfang steigern, und indirekt, indem sie durch diese diuretische Wirkung das Plasmavolumen senken, was wiederum die Plasma-Renin-Aktivität, die Aldosteron-Sekretion und den Kaliumverlust über den Urin steigert und eine Senkung des Serum-Kalium-Spiegels bewirkt. Die Renin-Aldosteron-Verbindung wird durch Angiotensin II gesteuert, so dass bei gleichzeitiger Anwendung von Valsartan die Senkung des Serum-Kalium-Spiegels weniger ausgeprägt ist, als dies bei Monotherapie mit Hydrochlorothiazid beobachtet wird.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Valsartan/Hydrochlorothiazid

Valsacor comp.® 80 mg/12,5 mg/- 160 mg/12,5 mg/- 160 mg/25 mg Filmtabletten

Die systemische Verfügbarkeit von Hydro-chlorothiazid ist um ungefähr 30 % vermindert, wenn es gleichzeitig mit Valsartan verabreicht wird. Die Kinetik von Valsartan wird durch die gleichzeitige Anwendung von Hydrochlorothiazid nicht wesentlich beeinflusst. Diese festgestellte Interaktion hat keine Auswirkung auf die gemeinsame Anwendung von Valsartan und Hydrochlo-rothiazid, da kontrollierte klinische Untersuchungen eine klare antihypertensive Wirkung nachgewiesen haben, die größer ist, als diejenige, die erzielt wird, wenn jeder Wirkstoff allein bzw. ein Placebo gegeben wird.

Valsartan

Resorption

Nach der oralen Anwendung von Valsartan allein wird die maximale Plasmakonzentration von Valsartan nach 2 - 4 Stunden erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23 %. Die Aufnahme von Nahrung vermindert die Bioverfügbarkeit von Valsartan (gemessen durch AUC) um ca. 40 % und die maximale Plasmakonzentration (C_max) um ungefähr 50 %, allerdings sind die Plasmakonzentrationskurven ab 8 Stunden nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Die Verringerung der AUC hat keinen signifikanten Einfluss auf die therapeutische Wirksamkeit; daher kann die Einnahme von Valsartan unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Valsartan nach intravenöser Gabe liegt im Steady-state bei ungefähr 17 Litern, was darauf hinweist, dass Valsartan sich nicht wesentlich im Gewebe verteilt. Valsartan ist überwiegend an Serum-Proteine gebunden (94-97 %), hauptsächlich an das SerumAlbumin.

Biotransformation

Valsartan unterliegt nur in geringem Umfang der Biotransformation, da nur ca. 20 % der Dosis als Metaboliten wiedergefunden werden. Im Plasma kommt in niedriger Konzentration ein Hydroxymetabolit vor (weniger als 10 % der Valsartan AUC). Dieser Metabolit ist pharmakologisch inaktiv.

Elimination

Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (t_1/2a < 1 h und t_1/2ß ca. 9 h). Valsartan wird überwiegend über die Faeces (ungefähr 83 % der Dosis) und den Urin (ungefähr 13 % der Dosis) ausgeschieden, im Wesentlichen als unveränderter Wirkstoff. Nach intravenöser Verabreichung liegt die Plasma-Clearance von Va-lsartan bei ungefähr 2 l/h und die renale Clearance bei 0,62 l/h (ca. 30 % der Gesamt-Clearance). Die Halbwertzeit von Va-lsartan beträgt 6 Stunden.

Hydrochlorothiazid

Resorption

Die Absorption von Hydrochlorothiazid erfolgt nach oraler Anwendung rasch (tmax ungefähr 2 h), wobei sowohl für die Suspension, als auch die Tablettenformen ähnliche Absorptionsmerkmale vorliegen. Die absolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlo-rothiazid liegt nach oraler Gabe bei 60-80 %.

Bei gleichzeitiger Aufnahme von Nahrung wurde im Vergleich zum nüchternen Zustand sowohl ein Anstieg, als auch eine Reduzierung der systemischen Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid festgestellt. Die Größenordnung dieser Wirkungen ist gering und hat nur eine geringe klinische Bedeutung. Die Steigerung der mittleren AUC ist linear und innerhalb des therapeutischen Bereichs dosisabhängig. Bei wiederholter Gabe lag keine Veränderung der Kinetik von Hydrochlorothiazid vor, und die Akkumulation ist gering, wenn es einmal täglich dosiert wird.

Verteilung

Die Verteilungs- und Eliminationskinetik wurden im Allgemeinen in Form einer bi-exponentiellen Abbaufunktion beschrieben. Das offensichtliche Verteilungsvolumen beträgt 4-8 l/kg.

Zirkulierendes Hydrochlorothiazid bindet an Serum-Proteine (40-70 %), überwiegend an Serum-Albumin.

Hydrochlorothiazid akkumuliert außerdem in Erythrozyten bis zum ungefähr 1,8fachen des Plasmawertes.

Elimination

Bei Hydrochlorothiazid werden > 95% der absorbierten Dosis als unveränderte Verbindung im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance besteht in einer Kombination aus passiver Filtration und aktiver Sekretion in den Nierentubuli. Die terminale Halbwertszeit beträgt 6-15 h.

Besondere Patientengruppen Ältere Patienten:

Bei einigen älteren Patienten war die systemische Verfügbarkeit von Valsartan etwas höher als bei jungen Patienten. Jedoch erwies sich dieser Unterschied als klinisch nicht relevant.

In begrenztem Umfang vorliegende Daten legen nahe, dass die systemische Clearance von Hydrochlorothiazid sowohl bei gesunden, als auch bei unter Bluthochdruck leidenden älteren Patienten im Vergleich zu gesunden jungen Freiwilligen vermindert ist.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:

Bei den empfohlenen Dosierungen der Festdosiskombination aus Valsartan und Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-70 ml/min keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) und Patienten unter Dialysebehandlung stehen für die feste Dosiskombination aus Valsartan und Hydrochlorothia-zid keine Daten zur Verfügung. Valsartan bindet stark an Plasmaprotein und kann daher mittels Dialyse nicht eliminiert werden, während eine Clearance von Hydrochloro-thiazid mit Hilfe der Dialyse möglich ist.

Die renale Clearance von Hydrochlorothia-zid besteht aus einer passiven Filtration und einer aktiven Sekretion in die Nierentubuli. Wie bei einer Verbindung zu erwarten ist, die fast ausschließlich über die Nieren ausgeschieden wird, wirkt sich die Nierenfunktion in ausgeprägtem Umfang auf die Kinetik von Hydrochlorothiazid aus (siehe Abschnitt 4.3).

Leberfunktionsstörungen:

In einer pharmakokinetischen Untersuchung an Patienten mit leichter (n=6) bis mittlerer (n=5) Leberfunktionsstörung wurde die Valsartan-Dosis im Vergleich zu gesunden Freiwilligen um ungefähr das 2fache erhöht.

Es stehen keine Daten hinsichtlich der Anwendung von Valsartan bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung zur Verfügung (siehe Abschnitt 4.3). Eine Lebererkrankung wirkt sich nicht signifikant auf die Pharmakokinetik von Hydrochlorothia-zid aus.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die potentielle Toxizität des Kombinationspräparats aus Valsartan und Hydrochlo-rothiazid nach oraler Gabe wurde im Rahmen von Studien mit einer Dauer von bis zu sechs Monaten an Ratten und Pinselaffen untersucht. Dabei wurden keine Ergebnisse erhalten, die die Anwendung therapeutischer Dosierungen beim Menschen ausschließen würden.

Die Veränderungen, die in den chronischen Toxizitätsstudien durch die Kombination verursacht wurden, sind höchstwahrscheinlich auf die Komponente Valsartan zurückzuführen. Das toxikologische Zielorgan waren die Nieren, wobei die Reaktion beim Pinselaffen ausgeprägter war, als bei der Ratte. Die Kombination führte zu Nierenschäden (Nephropathie mit Tubuluskarzinom basophilen Typs, Anstieg des PlasmaHarnstoffs, Plasma-Kreatinin- und SerumKalium-Spiegels, Anstieg der Urinmenge und der Elektrolyte im Urin ab 30 mg/kg/Tag Valsartan + 9 mg/kg/Tag Hyd-

Valsacor comp.® 80 mg/12,5 mg/- 160 mg/12,5 mg/- 160 mg/25 mg Filmtabletten

rochlorothiazid bei Ratten und 10 + 3 mg/kg/Tag bei Pinselaffen), wahrscheinlich aufgrund einer Veränderung der renalen Hämodynamik. Diese Dosierungen bei Ratten stellen das 0,9- bzw. 3,5-fache der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) an Valsartan und Hydrochlorothi-azid auf einer mg/m²-Basis dar. Auf einer mg/m²-Basis entsprechen diese Dosierungen bei Pinselaffen dem 0,3- bzw. 1,2fachen der für Valsartan und Hydrochloro-thiazid empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD). (Die Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag Valsartan in Kombination mit 25 mg/Tag Hydrochlorothiazid und einem Patienten mit einem Körpergewicht von 60 kg aus).

Hohe Dosen von Valsartan und Hydrochlo-rothiazid in Kombination verursachten ein Abfallen bei den Indizes der roten Blutkörperchen (Anzahl der roten Blutkörperchen, Hämoglobin, Hämatokrit von 100 + 31 mg/kg/Tag bei Ratten und 30 + 9 mg/kg/Tag bei Pinselaffen). Auf einer mg/m2-Basis entsprechen diese Dosierungen bei Ratten dem 3- bzw. 12-fachen der für Valsartan und Hydrochlorothiazid empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD). Auf einer mg/m2-Basis entsprechen diese Dosierungen beim Pinselaffen dem 0,9- bzw. 3,5 fachen der für Valsartan und Hydrochlorothiazid empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD). (Die Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag Valsartan in Kombination mit 25 mg/Tag Hydrochlorothiazid und einem Patienten mit einem Körpergewicht von 60 kg aus).

Bei Pinselaffen wurden Schädigungen der Magenschleimhaut festgestellt (ab 30 + 9 mg/kg/Tag). Die Kombination führte in der Niere außerdem zu Hyperplasie der afferenten Arteriolen (bei 600 + 188 mg/kg/Tag bei Ratten und ab 30 +9 mg/kg/Tag bei Pinselaffen). Auf einer mg/m2-Basis entsprechen diese Dosierungen beim Pinselaffen dem 0,9- bzw. 3,5 fachen der für Vals-artan und Hydrochlorothiazid empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD). Auf einer mg/m2-Basis entsprechen diese Dosierungen bei Ratten dem 18- bzw. 73-fachen der für Valsartan und Hydrochlorothiazid empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD). (Die Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag Vals-artan in Kombination mit 25 mg/Tag Hyd-rochlorothiazid und einem Patienten mit einem Körpergewicht von 60 kg aus).

Die oben beschriebenen Wirkungen scheinen auf die pharmakologische Wirkung von Valsartan in hohen Dosierungen zurückzuführen zu sein (Blockade der Angiotensin-II-induzierten Hemmung der Reninfreiset-zung, mit Stimulation der renin-produzierenden Zellen) und treten auch bei ACE-Hemmern auf. Diese Ergebnisse scheinen jedoch für die Anwendung von Valsartan in therapeutischen Dosierungen beim Menschen nicht relevant zu sein.

Die Kombination aus Valsartan und Hydro-chlorothiazid wurde nicht hinsichtlich Mu-tagenität, Chromosomenbruch oder Karzi-nogenität untersucht, da es keinen Nachweis für eine Interaktion zwischen den beiden Wirkstoffen gibt. Jedoch wurden diese Untersuchungen jeweils separat für Vals-artan und Hydrochlorothiazid durchgeführt und ergaben keinen Hinweis auf Mutageni-tät, Chromosomenbruch oder Karzinogeni-tät.

Bei Ratten führen mütterlicherseits verabreichte toxische Dosierungen von Valsartan (600 mg/kg/Tag) während der letzten Tage der Gestation und Laktation zu einer niedrigeren Überlebensrate, einer geringeren Gewichtszunahme und einem verzögerten Entwicklungsstand (Ablösung der Ohrmuschel und Öffnung des Gehörgangs) bei den Nachkommen (siehe Abschnitt 4.6). Diese Dosierungen bei Ratten (600 mg/kg/Tag) entsprechen ungefähr dem 18-fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf einer mg/m2-Basis (die Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus). Bei Ratten und Kaninchen fanden sich mit der Kombination aus Vals-artan/Hydrochlorothiazid ähnliche Ergebnisse. In Untersuchungen zur embryofötalen Entwicklung (Segment II) mit Vals-artan/Hydrochlorothiazid bei Ratten und Kaninchen ergab sich kein Nachweis für eine Teratogenität; jedoch wurde in Zusammenhang mit der mütterlichen Toxizität eine entsprechende Fötotoxizität beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat (Ph.Eur) Croscarmellose-Natrium Povidon K 25

Hochdisperses Siliciumdioxid

Filmüberzue:

Hypromellose Titandioxid (E 171)

Macrogol 4000 Eisen(III)-oxid (E 172)

80 mg/12,5 mg und 160 mg/25 mg Filmtabletten zusätzlich:

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (PVC/PE/PVDC-Folie, Aluminiumfolie): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, in einer Faltschachtel; Klinikpackungen mit 56 x 1, 98 x 1, 280, 280 x1 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Tel.: (04721) 606-0 Fax: (04721) 606-333 E-Mail: info@tad.de

8.    ZULASSUNGSNUMMERN

72318.00. 00

72319.00. 00

72320.00. 00

9.    DATUM DER ZULASSUNG

01.03.2011

10.    STAND DER INFORMATION

September 2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

9