ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Valsartan Pfizer^®40 mg Filmtabletten

Valsartan Pfizer^®80 mg Filmtabletten

Valsartan Pfizer^®160 mg Filmtabletten

Valsartan Pfizer^®320 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Valsartan Pfizer 40 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 40 mg Valsartan.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Filmtablette enthält 24 mg Lactose-Monohydrat.

Valsartan Pfizer 80 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 80 mg Valsartan.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Filmtablette enthält 48 mg Lactose-Monohydrat.

Valsartan Pfizer 160 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 160 mg Valsartan.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Filmtablette enthält 96 mg Lactose-Monohydrat.

Valsartan Pfizer 320 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 320 mg Valsartan.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Filmtablette enthält 192 mg Lactose-Monohydrat.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Valsartan Pfizer 40 mg Filmtabletten

Gelbe, fast ovale, bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägten Kanten, der Prägung „I“ auf der einen und „73“ auf der anderen Seite und Bruchkerbe zwischen „7“ und „3“. Die Maße sind 10,1 mm x 5,1 mm.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Valsartan Pfizer 80 mg Filmtabletten

Blassrote, runde (Durchmesser: 9,3 mm), bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägten Kanten, der Prägung „I“ auf der einen und „74“ auf der anderen Seite und Bruchkerbe zwischen „7“ und „4“.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Valsartan Pfizer 160 mg Filmtabletten

Grauorange, fast ovale, bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägten Kanten, der Prägung „I“ auf der einen und „75“ auf der anderen Seite und Bruchkerbe zwischen „7“ und „5“. Die Maße sind 17,6 mm x 7,6 mm.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Valsartan Pfizer 320 mg Filmtabletten

Dunkelgrau-violette, fast ovale, bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägten Kanten, der Prägung „I“ auf der einen und „18“ auf der anderen Seite und Bruchkerbe zwischen „1“ und „8“. Die Maße sind 21,2 mm x 9,8 mm.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hypertonie (nur 40 mg)

Behandlung der Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren

Hypertonie (nur 80 mg, 160 mg und 320 mg)

Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Erwachsenen und der Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren

Nach einem vor Kurzem aufgetretenen Myokardinfarkt (nur 40 mg, 80 mg und 160 mg)

Behandlung von klinisch stabilenerwachsenenPatienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz oder einer asymptomatischen, linksventrikulären systolischen Dysfunktion nach einem vor Kurzem (12 Stunden bis 10 Tage) aufgetretenen Myokardinfarkt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1)

Herzinsuffizienz (nur 40 mg, 80 mg und 160 mg)

Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienzbei erwachsenen Patienten, wenn Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer nicht gegeben werden können, oder zusätzlich zu einem ACE-Hemmer, wenn Betablocker nicht angewendet werden können (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1)

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Hypertonie (nur 80 mg, 160 mg und 320 mg)

Die empfohlene Anfangsdosis ist Valsartan 80 mg einmal täglich. Ein deutlicher blutdrucksenkender Effekt wird innerhalb von 2 Wochen und die maximale blutdrucksenkende Wirkung nach 4 Wochen beobachtet. Bei einigen Patienten, deren Blutdruck nicht ausreichend kontrolliert ist, kann die Dosis auf 160 mg und auf maximal 320 mg erhöht werden.

Valsartan kann auch zusammen mit anderen Antihypertensiva gegeben werden. Die zusätzliche Gabe eines Diuretikums wie Hydrochlorothiazid senkt den Blutdruck bei diesen Patienten noch stärker.

Nach einem vor Kurzem aufgetretenen Myokardinfarkt (nur 40 mg, 80 mg und 160 mg)

Bei klinisch stabilen Patienten kann mit der Behandlung bereits 12 Stunden nach einem Myokardinfarkt begonnen werden. Nach einer initialen Dosis von zweimal täglich 20 mg sollte die Valsartan-Dosis im Verlauf der nächsten Wochen schrittweise auf zweimal täglich 40 mg, 80 mg oder maximal 160 mg Valsartan erhöht werden. Die Anfangsdosis kann mit den teilbaren 40-mg-Filmtabletten verabreicht werden.

Die maximale Zieldosis beträgt zweimal täglich 160 mg Valsartan. Im Allgemeinen wird empfohlen, dass die Patienten innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn eine Dosis von zweimal täglich 80 mg Valsartan erreichen. Die maximale Zieldosis von zweimal täglich 160 mg Valsartan sollte, in Abhängigkeit von der Verträglichkeit, innerhalb von 3 Monaten erreicht werden. Wenn eine symptomatische Hypotonie oder eine Nierenfunktionsstörung auftreten, ist eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.

Zur Nachbehandlung eines Herzinfarkts kann Valsartan zusammen mit anderen Arzneimittelnwie z. B. Thrombolytika, Acetylsalicylsäure, Betablockern, Statinen und Diuretika angewendet werden. Die Kombination mit ACE-Hemmern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Bei der Untersuchung von Patienten nach einem Myokardinfarkt sollte immer auch die Nierenfunktion beurteilt werden.

Herzinsuffizienz (nur 40 mg, 80 mg und 160 mg)

Die empfohlene Startdosis beträgt zweimal täglich 40 mg Valsartan. Die Dosis sollte dann schrittweise, in Intervallen von mindestens 2 Wochen, bis zur höchsten vom Patienten tolerierten Dosis, zunächst auf zweimal täglich 80 mg Valsartan und dann auf zweimal täglich 160 mg Valsartan gesteigert werden. Bei gleichzeitiger Gabe eines Diuretikums sollte eine Dosisreduktion des Diuretikums in Betracht gezogen werden. In klinischen Studien betrug die tägliche Maximaldosis 320 mg Valsartan in geteilten Dosen.

Valsartan kann zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der Herzinsuffizienz gegeben werden. Die Dreifachkombination auseinem ACE-Hemmer, einem Betablocker und Valsartan wird jedoch nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Bei Untersuchungen von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte immer die Nierenfunktion überprüft werden.

Weitere Informationen zu speziellenPatientengruppen

Ältere Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 10 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Die gleichzeitige Anwendung von Valsartan mit Aliskiren ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Diabetes mellitus

Die gleichzeitige Anwendung von Valsartan mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Valsartan ist bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion, biliärer Zirrhose und Patienten mit Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion ohne Cholestase sollte die Valsartan-Dosis 80 mg nicht überschreiten.

Kinder und Jugendliche

Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen

Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 18 Jahren

Die Anfangsdosis beträgt bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 35 kg 40 mg einmal täglich und bei solchen ab 35 kg 80 mg einmal täglich. Die Dosis sollte abhängig vom Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden. Bitte entnehmen Sie die in klinischen Studien untersuchten Maximaldosen der folgenden Tabelle.

Höhere als die hier genannten Dosen wurden nicht untersucht und werden daher nicht empfohlen.

Körpergewicht	Höchste in klinischen Studien untersuchte Dosis
≥ 18 kg bis < 35 kg	80 mg
≥ 35 kg bis < 80 kg	160 mg
≥ 80 kg bis ≤ 160 kg	320 mg

Kinder unter 6 Jahren

Die vorliegenden Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 aufgeführt. Allerdings wurden die Unbedenklichkeit und die Wirksamkeit von Valsartan bei Kindern von 1 bis 6 Jahren nicht nachgewiesen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min und bei Kindern und Jugendlichen, die eine Dialyse erhalten, wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Bei Kindern und Jugendlichen mit einer Kreatinin-Clearance > 30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Nierenfunktion und Kaliumserumspiegel sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion

Valsartan ist wie auch bei Erwachsenen bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion, biliärer Zirrhose und solchen mit Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Es gibt begrenzte klinische Erfahrung mit Valsartan bei Kindern und Jugendlichen mit leichter bis mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion. Die Valsartan-Dosis sollte bei diesen Patienten 80 mg nicht überschreiten.

Herzinsuffizienz und vor Kurzem aufgetretener Myokardinfarkt bei Kindern und Jugendlichen

Valsartan wird nicht empfohlen für die Behandlung einer Herzinsuffizienz oder eines vor Kurzem aufgetretenen Myokardinfarkts bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

Art der Anwendung

Valsartan kann unabhängig von den Mahlzeiten angewendet werden. Die Tabletten sollten mit Wasser eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

• Schwere Beeinträchtigung der Leberfunktion, biliäre Zirrhose und Cholestase

• Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

• Gleichzeitige Anwendung von Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Antagonisten (AIIRA), einschließlich Valsartan, oder Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmern mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Niereninsuffizienz (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hyperkaliämie

Die gleichzeitige Anwendung mit Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Wirkstoffen, die die Kaliumspiegel erhöhen (z. B. Heparin), wird nicht empfohlen. Gegebenenfalls ist auf eine engmaschige Überwachung der Kaliumspiegel zu achten.

Nierenfunktionsstörung

Es gibt bislang keine Erfahrung mit der sicheren Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 10 ml/min und Patienten, die eine Dialyse erhalten. Daher muss Valsartan bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 10 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Antagonisten (AIIRA) oder Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmern mit Aliskiren bei Patienten mit Niereninsuffizienz (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5) ist kontraindiziert.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ohne Cholestase sollte Losartan mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Natrium- und/ oder Volumenmangel

Bei Patienten mit schwerem Natriummangel und/ oder Volumenmangel (z. B. bei hochdosiertem Diuretikum) kann in seltenen Fällen bei Beginn der Behandlung mit Valsartan eine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein Natrium- und/ oder Volumendefizit ist vor Beginn der Behandlung mit Valsartan auszugleichen, beispielsweise durch eine Reduktion der Diuretikadosis.

Nierenarterienstenose

Bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose einer Einzelniere ist eine sichere Anwendung von Valsartan nicht nachgewiesen worden.

Die kurzzeitige Anwendung von Valsartan bei 12 Patienten mit renovaskulärer Hypertonie infolge einer einseitigen Nierenarterienstenose beeinflusste die renale Hämodynamik, Serumkreatinin oder Blutharnstoffwerte nicht signifikant. Da andere Wirkstoffe, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, die Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen können, wird als Sicherheitsmaßnahme eine engmaschige Überwachung dieser Patienten empfohlen.

Nierentransplantation

Es liegen gegenwärtig keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung von Valsartanbei Patienten vor, die sich vor Kurzem einer Nierentransplantation unterzogen haben.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sollten nicht mit Valsartanbehandelt werden, da ihr Renin-Angiotensin-Aldosteron-System nicht aktiviert ist.

Aorten- und Mitralklappenstenose bzw. hypertroph-obstruktive Kardiomyopathie

Wie alle Vasodilatatoren sollte Valsartan bei Patienten mit Aorten- und Mitralklappenstenose bzw. hypertroph-obstruktiver Kardiomyopathie nur mit Vorsicht angewendet werden.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit AIIRA sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRA ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRA unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Nach einem vor Kurzem aufgetretenen Myokardinfarkt (nur 40 mg, 80 mg und 160 mg)

Es ergaben sich keine Hinweise auf einen zusätzlichen klinischen Nutzen durch eine gemeinsame Anwendung von Captopril und Valsartan. Hingegen nahm das Risiko für das Auftreten unerwünschter Ereignisse bei gleichzeitiger Anwendung im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien zu (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1). Deshalb wird die kombinierte Anwendung von Valsartan mit einem ACE-Hemmer nicht empfohlen.

Die Initialbehandlung von Patienten mit Valsartan nach einem Myokardinfarkt sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei der Untersuchung von Patienten nach einem Myokardinfarkt sollte immer eine Beurteilung der Nierenfunktion durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Anwendung von Valsartan bei Patienten nach Myokardinfarkt führt häufig zu einer Blutdrucksenkung.

Herzinsuffizienz (nur 40 mg, 80 mg und 160 mg)

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz zeigte eine Dreifachkombination, bestehend aus einem ACE-Hemmer, einem Beta locker und Valsartan, keinen klinischen Nutzen (siehe Abschnitt 5.1). Diese Kombination erhöhte offensichtlich das Risiko für unerwünschte Ereignisse und wird daher nicht empfohlen.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz sollte die Initialbehandlung mit Valsartan mit Vorsicht erfolgen. Bei der Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte immer die Nierenfunktion beurteilt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Anwendung von Valsartan bei Patienten mit Herzinsuffizienz führt häufig zu einer gewissen Blutdrucksenkung. Eine Beendigung der Therapie aufgrund einer andauernden symptomatischen Hypotonie ist jedoch im Allgemeinen nicht erforderlich, sofern die Dosierungsanleitung eingehalten wird (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-System abhängen kann (z. B. Patienten mit einer schweren Stauungsinsuffizienz des Herzens), wurde die Behandlung mit ACE-Hemmern mit einer Oligurie und/ oder progredient verlaufenden Azotämie in Verbindung gebracht, in seltenen Fällen sogar mit akutem Nierenversagen und/ oder Tod. Da Valsartan ein Angiotensin-II-Antagonist ist, kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Anwendung von Valsartan eine Einschränkung der Nierenfunktion nach sich ziehen kann.

Angioödeme in der Vorgeschichte

Angioödeme, einschließlich Schwellungen des Larynx und der Glottis, die zu einer Verengung der Luftwege und/ oder Schwellungen des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/ oder der Zunge führten, wurden bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, berichtet; bei einige dieser Patienten traten bereits Angioödeme mit anderen Arzneimitteln einschließlich ACE-Hemmern auf. Wenn bei einem Patient ein Angioödem auftritt muss Valsartan sofort abgesetzt werden und Valsartan darf auch nicht erneut verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Bei prädisponierten Personen wurden Hypotonie, Synkopen, Schlaganfälle, Hyperkaliämien und Änderungen der Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) berichtet, insbesondere wenn Arzneimittel, die dieses System beeinflussen, kombiniert werden. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Angiotensin-II-Antagonisten (AIIRA), einschließlich Valsartan, mit anderen das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) hemmenden Substanzen wie Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmern oder Aliskiren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) Vorsicht geboten

Die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Antagonisten (AIIRA), einschließlich Valsartan, oder Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmern mit Aliskiren ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Sonstige Erkrankungen, die das Renin-Angiotensin-System stimulieren (nur 320 mg)

Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-System abhängen kann (z. B. Patienten mit einer schweren Stauungsinsuffizienz des Herzens), wurde die Behandlung mit ACE-Hemmern mit einer Oligurie und/oder progredient verlaufenden Azotämie in Verbindung gebracht, in seltenen Fällen sogar mit akutem Nierenversagen und/oder Tod. Da Valsartan ein Angiotensin-II-Antagonist ist, kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Anwendung von Valsartan eine Einschränkung der Nierenfunktion mit sich bringen kann.

Kinder und Jugendliche

NiereninsuffizienzNierenfunktionsstörung

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min und bei Kindern und Jugendlichen, die eine Dialyse erhalten, wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Bei Kindern und Jugendlichen mit einer Kreatinin-Clearance > 30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Nierenfunktion und Kaliumserumspiegel sollten während der Behandlung mit Valsartan engmaschig überwacht werden. Dies gilt insbesondere dann, wenn Valsartan bei Vorliegen anderer Störungen (Fieber, Dehydratation) angewendet wird, die wahrscheinlich die Nierenfunktion beeinträchtigen. Die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Antagonisten (AIIRA), einschließlich Valsartan, oder ACE-Hemmern mit Aliskiren ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Leberfunktionsstörung

Valsartan ist wie auch bei Erwachsenen bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion, biliärer Zirrhose und solchen mit Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Es gibt begrenzte klinische Erfahrung mit Valsartan bei Kindern und Jugendlichen mit leichter bis mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion. Die Valsartan-Dosis sollte bei diesen Patienten 80 mg nicht überschreiten.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Valsartan nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit AIIRA, ACE-Hemmern oder Aliskiren

Die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Antagonisten (AIIRA), einschließlich Valsartan, oder von ACE-Hemmern mit Aliskiren ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eine gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen für

Lithium

Eine reversible Zunahme der Serumlithiumkonzentrationen und der Toxizität von Lithium wurde unter gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern berichtet. Da keine Therapieerfahrungen hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung von Valsartan und Lithium vorliegen, wird diese Kombination nicht empfohlen. Sollte sich diese Kombination als notwendig erweisen, wird bei gleichzeitiger Anwendung die Überwachung der Lithiumkonzentration im Serum empfohlen.

KaliumsparendeDiuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltigeSalzersatzmittel und andere Wirkstoffe, die die Kaliumspiegelerhöhen können

Wenn ein die Kaliumspiegel beeinflussendes Arzneimittel in kombinierter Anwendung mit Valsartan für notwendig erachtet wird, wird eine regelmäßige Kaliumkontrolle empfohlen.

Vorsicht ist geboten beider gemeinsamenAnwendung von

Nichtsteroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffen (NSAIDs)einschließlich selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure > 3g/Tag)und nichtselektiven NSAIDs

Wenn Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten gleichzeitig mit NSAIDs angewendet werden, kann eine Minderung der antihypertensiven Wirkung auftreten. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und NSAIDs zu einem erhöhten Risiko einer sich verschlechternden Nierenfunktion und zu einem Anstieg des Serumkaliums führen. Daher wird zu Beginn der Begleittherapie eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen. Die Patienten sollten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.

Transporter

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1/OATP1B3 und des hepatischen Effluxtransporters MRP2 ist. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt. Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren der Aufnahmetransporter (z. B. Rifampicin, Ciclosporin) oder Effluxtransporter (z. B. Ritonavir) können die systemische Exposition gegenüber Valsartan erhöhen. Bei Beginn oder Beendigung einer gleichzeitigen Behandlung mit diesen Arzneimitteln ist entsprechende Vorsicht geboten.

Sonstige

In Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen von Valsartan wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen mit den folgenden mit Valsartan angewendeten Substanzen gefunden: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin und Glibenclamid.

Kinder und Jugendliche

Bei einer Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen, bei der häufig renale Anomalien vorliegen, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Valsartan und anderen Substanzen, die das Renin-Angiotensin-System hemmen und die Kaliumserumkonzentration erhöhen können, Vorsicht geboten. Die Nierenfunktion und die Kaliumserumkonzentration müssen engmaschig überwacht werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRA) wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRA im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4)

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRA) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRA unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRA während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit AIIRA ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AT-II-Blocker eingenommen haben, sollten engmaschig auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4)

Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Valsartan Pfizer in der Stillzeit vorliegen, wird Valsartan Pfizer nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Fertilität

Valsartan hatte in oralen Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag keine negativen Auswirkungen auf die Reproduktionsfunktion von männlichen oder weiblichen Ratten. Diese Dosis entspricht dem 6‑Fachen der empfohlenen Maximaldosis beim Menschen auf mg/m²-Basis (der Berechnung wurden eine orale Dosis von 320 mg/Tag und ein Patient mit 60 kg Körpergewicht zugrunde gelegt).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

In kontrollierten klinischen Studien an erwachsenen Patienten mit Hypertonie war die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen zwischen Valsartan und Placebo vergleichbar. Die Inzidenz der Nebenwirkungen schien dabei nicht von der Dosis oder der Behandlungsdauer abhängig zu sein und wurde auch durch Geschlecht, Alter oder Rasse nicht beeinflusst.

Die im Rahmen von klinischen Studien, der Anwendung nach der Marktzulassung sowie Laboruntersuchungen berichteten Nebenwirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklasse aufgelistet.

Nebenwirkungen werden in absteigender Folge nach ihrer Häufigkeit angegeben, wobei die häufigsten als erste gemäß folgender Konvention genannt werden: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), einschließlich Einzelberichte. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Für alle im Rahmen von Anwendungsbeobachtungen nach Marktzulassung und Laboruntersuchungen berichteten Nebenwirkungen ist die Anwendung einer Häufigkeit nicht möglich. Daher werden diese mit der Häufigkeit „nicht bekannt“ angegeben.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
nicht bekannt	Hämoglobinabfall, Abnahme des Hämatokrits, Neutropenie, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
nicht bekannt	Überempfindlichkeit einschließlich Serumkrankheit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
nicht bekannt	Anstieg des Serumkaliums, Hyponatriämie
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
gelegentlich	Vertigo
Gefäßerkrankungen
nicht bekannt	Vaskulitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
gelegentlich	Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
gelegentlich	abdominale Schmerzen
Leber- und Gallenerkrankungen
nicht bekannt	Erhöhung der Leberfunktionswerte mit Erhöhung des Serumbilirubins
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
nicht bekannt	Angioödem, Hautausschlag, Pruritus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
nicht bekannt	Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
nicht bekannt	Niereninsuffizienz und Einschränkung der Nierenfunktion, Erhöhung des Serumkreatinins
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
gelegentlich	Erschöpfung

Kinder und Jugendliche

Hypertonie

Die antihypertensive Wirkung von Valsartan wurde in zwei randomisierten doppelblinden klinischen Studien mit 561 Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren untersucht. Mit Ausnahme von einzelnen gastrointestinalen Beschwerden (wie abdominellen Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen) und Benommenheit, wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren keine relevanten Unterschiede im Hinblick auf Art, Häufigkeit und Schweregrad von Nebenwirkungen gegenüber dem zuvor für erwachsene Patienten beschriebenen Sicherheitsprofil beobachtet.

Die neurokognitive Beurteilung und die Untersuchung der Entwicklung von Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 16 Jahren zeigten keinen allgemeinen klinisch relevanten negativen Einfluss der Behandlung mit Valsartan über bis zu 1 Jahr.

In einer doppelblinden, randomisierten Studie zu 90 Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren, an die sich eine 1-jährige unverblindete Verlängerungsphase anschloss, wurden zwei Todesfälle und Einzelfälle von deutlich erhöhten Lebertransaminasen beobachtet. Diese Fälle traten in einer Population mit bedeutenden Begleiterkrankungen auf. Ein Kausalzusammenhang mit Valsartan wurde nicht hergestellt. In einer zweiten Studie, in der 75 Kinder im Alter von 1 bis 6 Jahren randomisiert wurden, kam es unter der Behandlung mit Valsartan nicht zu relevanten Anstiegen der Lebertransaminasen oder zu Todesfällen.

Eine Hyperkaliämie wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren mit chronischer Nierenerkrankung häufiger beobachtet.

Das in kontrollierten klinischen Studien bei erwachsenen Patienten nach einem Herzinfarkt und/ oder mit Herzinsuffizienz beobachtete Sicherheitsprofil unterscheidet sich vom allgemeinen Sicherheitsprofil, das bei Patienten mit Hypertonie beobachtet wurde. Dies könnte auf die Grunderkrankung der Patienten zurückzuführen sein. Im Folgenden sind die UAW aufgeführt, die bei erwachsenen Patienten nach einem Myokardinfarkt und/ oder mit Herzinsuffizienz auftraten:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
nicht bekannt	Thrombopenie
Erkrankungen des Immunsystems
nicht bekannt	Überempfindlichkeit einschließlich Serumkrankheit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich	Hyperkaliämie
nicht bekannt	Anstieg der Kaliumserumkonzentration, Hyponatriämie
Erkrankungen des Nervensystems
häufig	Benommenheit, orthostatische Benommenheit/ Schwindel
gelegentlich	Synkope, Kopfschmerzen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
gelegentlich	Vertigo
Herzerkrankungen
gelegentlich	Herzinsuffizienz
Gefäßerkrankungen
häufig	Hypotonie, orthostatische Hypotonie
nicht bekannt	Vaskulitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
gelegentlich	Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
gelegentlich	Übelkeit, Diarrhoe
Leber- und Gallenerkrankungen
nicht bekannt	Anstieg der Leberwerte
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
gelegentlich	Angioödem
nicht bekannt	Hautausschlag, Pruritus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
nicht bekannt	Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
häufig	Niereninsuffizienz und eingeschränkte Nierenfunktion
gelegentlich	akutes Nierenversagen, Erhöhung des Serumkreatinins
nicht bekannt	Anstieg des Blutharnstoffstickstoffs
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
gelegentlich	Asthenie, Erschöpfung

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.Angehörige von Gesundheitsberufensind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung auch direkt beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn oder dessen Website: http://www.bfarm.de anzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung mit Valsartan kann eventuell eine ausgeprägte Hypotonie verursachen, die unter Umständen zu Bewusstseinsbeeinträchtigung, Kreislaufkollaps und/ oder -schock führen kann.

Behandlung

Die Therapiemaßnahmen richten sich nach dem Zeitpunkt der Einnahme sowie Art und Schwere der Symptome, wobei die Wiederherstellung stabiler Kreislaufverhältnisse im Vordergrund stehen sollte. Bei Hypotonie sollte der Patient flach gelagert und Salz- und Plasmaersatzmittel rasch verabreicht werden.

Eine Elimination von Valsartan durch Hämodialyse ist nicht zu erwarten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist, rein

ATC-Code: C09C A03

Valsartan ist ein oral wirksamer, potenter und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Valsartan besitzt eine selektive Wirkung auf den AT-I-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II infolge der AT-I-Rezeptor-Blockade mit Valsartan stimulieren möglicherweise den nicht blockierten AT-II-Rezeptor, der die Wirkung des AT-I-Rezeptors auszugleichen scheint. Valsartan übt keinerlei partielle agonistische Wirkung auf den AT-I-Rezeptor aus. Seine Affinität für den AT-I-Rezeptor ist ungefähr 20 000-fach stärker als die für den AT-II-Rezeptor. Valsartan hat keine Wirkung auf andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.

Valsartan hemmt nicht ACE (= Kininase II), das Enzym, welches Angiotensin I zu Angiotensin II konvertiert und Bradykinin abbaut. Da es keinen Effekt auf ACE hat und die Wirkung von Bradykinin bzw. Substanz P nicht verstärkt, ist für Angiotensin-II-Antagonisten ein Husten nicht zu erwarten. In vergleichenden klinischen Studien mit Valsartan und einem ACE-Hemmer war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (p < 0,05) als bei denen, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2,6 % vs. 7,9 %). In einer klinischen Studie anPatienten, bei denen zuvor unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter Valsartan bei 19,5 %, unter einem Thiaziddiuretikum bei 19,0 % und unter einem ACE-Hemmer bei 68,5 % der Patienten zu Husten (p < 0,05).

Nach einem vor Kurzem aufgetretenen Myokardinfarkt (nur 40 mg, 80 mg, 160 mg)

Die „VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion“ (VALIANT)-Studie war eine randomisierte, kontrollierte, multinationale Doppelblindstudie mit 14 703 Patienten nach akutem Myokardinfarkt und Anzeichen, Symptomen oder radiologischen Hinweisen auf eine Herzinsuffizienz und/ oder Hinweisen auf eine linksventrikuläre systolische Dysfunktion (Ejektionsfraktion ≤ 40 % [Radionuklidventrikulographie] bzw. ≤ 35 % [Echokardiographie oder ventrikuläre Kontrastangiographie]). Innerhalb eines Zeitraums von 12 Stunden bis 10 Tagen nach Auftreten der Symptome eines Myokardinfarkts wurden die Patienten auf eine der drei folgenden Behandlungsgruppen randomisiert: Valsartan, Captopril oder Kombination aus Valsartan und Captopril. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 2 Jahre. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum Tod jeglicher Ursache.

Valsartan war in Bezug auf eine Reduktion der Gesamtmortalität nach einem Myokardinfarkt genauso wirksam wie Captopril. Die Gesamtmortalität war in den drei Gruppen vergleichbar und betrug in der Valsartan-Gruppe 19,9 %, in der Captopril-Gruppe 19,5 % und in der Valsartan-Captopril-Gruppe 19,3 %. Die Kombination von Valsartan und Captopril erbrachte keinen weiteren Nutzen gegenüber einer Behandlung mit Captopril alleine. Bei der Mortalität jeglicher Ursache wurden, unabhängig von Alter, Geschlecht, Rasse, Basistherapie und Grunderkrankung, keine Unterschiede zwischen Valsartan und Captopril festgestellt. Valsartan verlängerte auch die Zeit bis zum Auftreten von bzw. verringerte die kardiovaskuläre Mortalität, die Hospitalisierung wegen Herzversagens, das Auftreten eines erneuten Myokardinfarkts, eines reanimationspflichtigen Herzstillstands und nicht tödlicher Myokardinfarkte (sekundärer zusammengesetzter Endpunkt).

Das Sicherheitsprofil von Valsartan entsprach dem klinischen Verlauf der Patienten, die im Rahmen eines kurz zuvor aufgetretenen Myokardinfarkts behandelt wurden. Im Hinblick auf die Nierenfunktion wurde eine Verdopplung des Serumkreatinins bei 4,2 % der mit Valsartan behandelten Patienten, bei 4,8 % der mit der Valsartan‑Captopril-Kombination behandelten Patienten und bei 3,4 % der mit Captopril behandelten Patienten festgestellt. Therapieabbrüche aufgrund unterschiedlicher Nierenfunktionsstörungen traten bei 1,1 % der mit Valsartan behandelten Patienten, bei 1,3 % der mit Valsartan plus Captopril behandelten Patienten und bei 0,8 % der mit Captopril behandelten Patienten auf. Bei der Untersuchung von Patienten nach einem Myokardinfarkt sollte immer die Nierenfunktion beurteilt werden.

Es gab keine Unterschiede hinsichtlich Mortalität jeglicher Ursache oder kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität, wenn Betablocker zusammen mit der Kombination Valsartan plus Captopril oder mit Valsartan bzw. Captopril alleine verabreicht wurden. Unabhängig von der Behandlung war die Mortalität in der Gruppe von Patienten, die mit einem Betablocker behandelt wurden, geringer. Dies weist darauf hin, dass die bekannten Vorteile einer Behandlung dieser Patienten mit Betablockern in der Studie erhalten blieben.

Herzinsuffizienz (nur 40 mg, 80 mg und 160 mg)

Val-HeFT war eine randomisierte, kontrollierte, multinationale klinische Studie, in der die Wirkung von Valsartan auf die Morbidität und Mortalität bei 5 010 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II (62 %), III (36 %) und IV (2 %) sowie einer linksventrikulären Auswurffraktion von < 40 % und einem internen linksventrikulären diastolischen Durchmesser (LVIDD) von > 2,9 cm/m²im Vergleich zu Placebo untersucht wurde. Die Basistherapie beinhaltete ACE-Hemmer (93 %), Diuretika (86 %), Digoxin (67 %) und Betablocker (36 %). Die mittlere Verweildauer der Patienten in der Studie betrug nahezu 2 Jahre. Die mittlere Tagesdosis betrug in Val-HeFT 254 mg Valsartan. Die Studie hatte zwei primäre Endpunkte: „Tod jeglicher Ursache (Zeit bis zum Tod)“ sowie „zusammengesetzter Endpunkt aus Mortalität und Morbidität wegen Herzinsuffizienz (Zeit bis zum Auftreten des ersten Krankheitsereignisses), definiert als: Tod, plötzlicher Tod mit Reanimation, Hospitalisierung wegen einer Herzinsuffizienz und intravenöse Gabe von inotropen Substanzen oder Vasodilatatoren über mindestens 4 Stunden, ohne Hospitalisierung“.

Die Mortalität jeglicher Ursache war in der Valsartan- (19,7 %) und Placebo-Gruppe (19,4 %) vergleichbar (p = n.s.). Der hauptsächliche Nutzen bestand in einer Reduktion des Risikos (13,9 % vs. 18,5 %) der ersten Hospitalisierung aufgrund einer Herzinsuffizienz um 27,5 % (95%-KI: 17 bis 37 %). Bei Patienten, die mit einer Dreifachkombination, bestehend aus ACE-Hemmer, Betablocker und Valsartan, behandelt wurden, wurden Ergebnisse beobachtet, die Placebo zu begünstigen schienen (die zusammengesetzte Mortalität und Morbidität betrug 21,9 % in der Placebo-Gruppe versus 25,4 % in der Valsartan-Gruppe).

In einer Subgruppe von Patienten, die keinen ACE-Hemmer erhielten (n = 366), war der Nutzen im Hinblick auf die Morbidität am größten. In dieser Untergruppe wurde die Gesamtmortalität mit Valsartan im Vergleich zu Placebo signifikant um 33 % reduziert (95%-KI: ‑6 bis 58 %) (17,3 % Valsartan vs. 27,1 % Placebo) und das zusammengesetzte Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko wurde signifikant um 44 % reduziert (24,9 % Valsartan vs. 42,5 % Placebo).

Bei Patienten, die einen ACE-Hemmer ohne einen Betablocker erhielten, war die Mortalität jeglicher Ursache in der Valsartan-Gruppe (21,8 %) und in der Placebo-Gruppe (22,5 %) ähnlich (p = n.s.). Das zusammengesetzte Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko war unter Valsartan gegenüber Placebo (31,0 % vs. 36,3 %) signifikant um 18,3 % (95%-KI: 8 bis 28 %) reduziert.

In der Gesamtpopulation der Val-HeFT-Studie zeigten die mit Valsartan behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung hinsichtlich der NYHA-Klasse und der Krankheitszeichen und Symptome der Herzinsuffizienz, wie Atemnot, Müdigkeit, Ödeme und Rasselgeräusche. Auch die Lebensqualität der Patienten unter Valsartan hatte sich nach einer Erhebung mit dem „Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life Score“ seit Studienbeginn bis zum Erreichen des Endpunkts im Vergleich zu Placebo verbessert. Die Auswurffraktion hatte sich bei den mit Valsartan behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo seit Studienbeginn bis zum Erreichen des Endpunkts signifikant erhöht und der innere linksventrikuläre diastolische Durchmesser war signifikant reduziert.

Hypertonie (nur für 80 mg, 160 mg und 320 mg)

Die Gabe von Valsartan senkt bei Patienten mit Hypertonie den Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen.

Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis ein; die stärkste Blutdrucksenkung wird nach 4 bis 6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält nach Einnahme über 24 Stunden an. Nach wiederholter Einnahme ist ein wesentlicher blutdrucksenkender Effekt innerhalb von 2 Wochen zu beobachten, die maximale Blutdrucksenkung wird innerhalb von 4 Wochen erreicht und bei Langzeittherapie aufrechterhalten. Zusammen mit Hydrochlorothiazid wird eine signifikante zusätzliche Blutdrucksenkung erreicht.

Plötzliches Absetzen von Valsartan konnte bisher nicht mit einem schnellen Blutdruckanstieg (Rebound) oder anderen unerwünschten Ereignissen in Verbindung gebracht werden.

Bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes und Mikroalbuminurie konnte gezeigt werden, dass Valsartan die Ausscheidung von Albumin über den Urin reduziert. Die MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)-Studie untersuchte die Senkung der Albuminexkretion über den Urin (UAE) unter Valsartan (80 bis 160 mg einmal täglich) versus Amlodipin (5 bis 10 mg einmal täglich) bei 332 Typ-2-Diabetikern (durchschnittliches Alter: 58 Jahre; 265 Männer) mit Mikroalbuminurie (Valsartan: 58 μg/min; Amlodipin: 55,4 μg/min), normaler oder erhöhter Blutdruck und mit erhaltener Nierenfunktion (Plasmakreatinin < 120 μmol/l). Nach 24 Wochen war die UAE reduziert (p < 0,001), und zwar unter Valsartan um 42 % (‑24,2 μg/min; 95%-KI: ‑40,4 bis ‑19,1) und um etwa 3 % (‑1,7 μg/min; 95%-KI: ‑5,6 bis 14,9) unter Amlodipin trotz ähnlicher Blutdrucksenkungsraten in beiden Gruppen.

Die „Valsartan Reduction of Proteinuria“ (DROP)-Studie untersuchte im Weiteren die Wirksamkeit von Valsartan im Hinblick auf die Senkung der UAE bei 391 hypertensiven Patienten (Blutdruck = 150/88 mmHg) bei Typ-2-Diabetes, Albuminurie (Mittelwert: 102 μg/min; 20bis 700 μg/min) und erhaltener Nierenfunktion (mittleres Serumkreatinin = 80 μmol/l). Die Patienten wurden auf eine von drei Dosen von Valsartan randomisiert (160, 320 und 640 mg einmal täglich) und über 30 Wochen behandelt. Der Zweck der Studie war die Ermittlung der optimalen Dosis Valsartan zur Senkung der UAE bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes. Nach 30 Wochen war die prozentuale Veränderung der UAE seit Studienbeginn unter Valsartan 160 mg signifikant um 36 % (95%-KI: 22 bis 47 %) und um 44 % unter Valsartan 320 mg (95%-KI: 31 bis 54 %) reduziert worden. Es wurde gefolgert, dass 160 bis 320 mg Valsartan eine klinisch relevante Senkung der UAE bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes bewirkt.

Kinder und Jugendliche

Hypertonie

Die antihypertensive Wirkung von Valsartan wurde in vier randomisierten, doppelblinden klinischen Studien mit 561 Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren und 165 Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren untersucht. Die häufigsten Grunderkrankungen, die potenziell zu der Hypertonie bei den in diese Studien eingeschlossenen Kindern beitrugen, waren Erkrankungen der Nieren und Harnwege und Adipositas.

Klinische Erfahrung bei Kindern ab 6 Jahren

In einer klinischen Studie mit 261 hypertensiven Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 16 Jahren erhielten Patienten mit einem Körpergewicht < 35 kg Valsartan-Tabletten mit 10, 40 oder 80 mg täglich (niedrige, mittlere und hohe Dosis) und Patienten ≥ 35 kg Valsartan-Tabletten mit 20, 80 und 160 mg täglich (niedrige, mittlere und hohe Dosis). Am Ende von Woche 2 hatte Valsartan sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck dosisabhängig gesenkt.

Insgesamt bewirkten die drei Dosisstärken von Valsartan (niedrig, mittel und hoch) eine signifikante Reduktion des Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um 8, 10 bzw. 12 mmHg. Die Patienten wurden erneut randomisiert, und zwar für eine Fortsetzung der Behandlung mit der gleichen Valsartan-Dosis oder einen Wechsel auf Placebo. Bei Patienten, die weiter die mittlere oder hohe Valsartan-Dosis erhielten, fiel der systolische Blutdruck am Ende des Dosisintervalls um -4 und -7 mmHg niedriger aus als bei Patienten, die Placebo erhielten. Bei Patienten, die die niedrige Valsartan-Dosis erhielten, war der systolische Blutdruck am Ende des Dosisintervalls dem der mit Placebo behandelten Patienten vergleichbar. Insgesamt war die dosisabhängige antihypertensive Wirkung von Valsartan über alle demographischen Subgruppen vergleichbar.

In einer weiteren klinischen Studie mit 300 hypertensiven Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren wurden infrage kommende Patienten randomisiert einer 12-wöchigen Behandlung mit Valsartan- oder Enalapril-Tabletten zugeteilt. Kinder mit einem Körpergewicht zwischen ≥ 18 kg und < 35 kg erhielten Valsartan 80 mg oder Enalapril 10 mg; solche zwischen ≥ 35 kg und < 80 kg erhielten Valsartan 160 mg oder Enalapril 20 mg und Kinder ≥ 80 kg Valsartan 320 mg oder Enalapril 40 mg. Die systolische Blutdrucksenkung fiel unter Valsartan (15 mmHg) und Enalapril (14 mmHg) vergleichbar aus (p-Wert für Nicht-Unterlegenheit < 0,0001). Einheitliche Ergebnisse wurden auch für den diastolischen Blutdruck beobachtet, der unter Valsartan um 9,1 mmHg und unter Enalapril um 8,5 mmHg gesenkt wurde.

Klinische Erfahrung bei Kindern unter 6 Jahren

Es wurden zwei klinische Studien mit Patienten im Alter von 1 bis 6 Jahren durchgeführt, an denen 90 bzw. 75 Patienten teilnahmen. Die Studien schlossen keine Kinder unter 1 Jahr ein. In der ersten Studie wurde die Wirksamkeit von Valsartan gegenüber Placebo bestätigt, es konnte jedoch keine Dosis-Wirkungs-Beziehung nachgewiesen werden. In der zweiten Studie waren höhere Valsartan-Dosen mit einer stärkeren Blutdrucksenkung verbunden, aber der Trend in Bezug auf die Dosis-Wirkungs-Beziehung erreichte keine statistische Signifikanz und der Unterschied zwischen der Behandlung und Placebo war nicht signifikant. Wegen dieser uneinheitlichen Ergebnisse wird Valsartan in dieser Altersgruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hatValsartan von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Gruppierungenbei Herzinsuffizienz und Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt freigestellt (siehe Abschnitt 4.2 zu Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Einnahme von Valsartan alleine werden die Spitzenkonzentrationen von Valsartan im Plasma mit Tabletten in 2 bis 4 Stunden und mit einer Lösung nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 23 % bei den Tabletten bzw. 39 % bei der Lösung. Durch die Einnahme während einer Mahlzeit wird die Exposition gegenüber Valsartan (gemessen anhand der Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve = AUC) um etwa 40 % und die Spitzenplasmakonzentration (Cmax) um etwa 50 % verringert. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab der 8. Stunde nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Die Verringerung der AUC scheint jedoch keine klinisch relevante Verminderung der therapeutischen Wirkung zu bewirken, daher kann Valsartan entweder mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen im Steady State von Valsartan nach intravenöser Verabreichung beträgt etwa 17 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Valsartan im Gewebe nicht ausgiebig verteilt. Valsartan wird stark an Serumproteine (94 bis 97 %), vor allem an Albumin, gebunden.

Biotransformation

Valsartan wird nicht in hohem Maße einer Biotransformation unterzogen da sich nur etwa 20 % der Dosis als Metaboliten wiederfinden. Ein Hydroxymetabolit wurde im Plasma in niedrigen Konzentrationen identifiziert (weniger als 10 % der AUC von Valsartan). Dieser Metabolit ist pharmakologisch inaktiv.

Elimination

Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (t_½α< 1 h und t_½ßetwa 9 h). Valsartan wird primär biliär mit den Fäzes (etwa 83 % der Dosis) und renal über den Urin (etwa 13 % der Dosis), vorwiegend in unveränderter Form, ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung beträgt die Plasmaclearance von Valsartan ungefähr 2 l/h und die renale Clearance 0,62 l/h (etwa 30 % der Gesamtclearance). Die Halbwertszeit von Valsartan beträgt 6 Stunden.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz (nur für 40 mg, 80 mg, und 160 mg)

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist sowohl die durchschnittliche Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels als auch die Eliminationshalbwertszeit von Valsartan ähnlich wie bei gesunden Probanden. Die AUC- und C_max-Werte von Valsartan nehmen über den klinischen Dosisbereich (40 mg bis 160 mg zweimal täglich) nahezu proportional mit steigender Dosis zu. Der durchschnittliche Akkumulationsfaktor beträgt ca. 1,7. Die offenbare Clearance von Valsartan beträgt nach oraler Gabe ca. 4,5 l/h. Das Lebensalter hat keinen Einfluss auf die offenbare Clearance bei Patienten mit Herzinsuffizienz.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Im Vergleich zu jüngeren war bei älteren Patienten eine etwas höhere systemische Verfügbarkeit von Valsartan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies.

Nierenfunktionsstörung

Wie bei einer Substanz mit einer renalen Ausscheidung von nur 30 % der Gesamtelimination aus dem Plasma zu erwarten, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan festgestellt. Folglich ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance > 10 ml/min) keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) bzw. unter Dialyse liegen keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung vor. Daher ist für die Anwendung von Valsartan bei diesen Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Valsartan ist stark an Plasmaproteine gebunden. Eine Elimination durch Dialyse ist daher nicht zu erwarten.

Leberfunktionsstörung

Etwa 70 % der aufgenommenen Dosis wird über die Galle ausgeschieden, im Wesentlichen in unveränderter Form. Valsartan wird keiner nennenswerten Biotransformation unterzogen. Eine Verdoppelung der Exposition (AUC) wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionseinschränkung im Vergleich zu gesunden Probanden beobachtet. Es wurde jedoch keine Korrelation beobachtet zwischen den Valsartan-Konzentrationen im Blut und dem Ausmaß von Leberfunktionsstörungen beobachtet. Divan wurde bei Patienten mit schwerer hepatischer Dysfunktion nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

In einer Studie mit 26 Kindern und Jugendlichen (Alter: 1 bis 16 Jahre), die eine Einzeldosis einer Valsartan-Suspension erhielten (im Mittel: 0,9 bis 2 mg/kg, bei einer maximalen Dosis von 80 mg), war die Valsartan-Clearance (Liter/h/kg) über die Altersspanne von 1 bis 16 Jahren vergleichbar und der von Erwachsenen, die die gleiche Formulierung erhielten, ähnlich.

Nierenfunktionsstörung

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min und Kindern und Jugendlichen, die eine Dialyse erhalten, wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Bei Kindern und Jugendlichen mit einer Kreatinin-Clearance > 30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Nierenfunktion und die Kaliumserumkonzentration müssen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zu Sicherheitspharmakologie, chronischer Toxizität, Genotoxizität, Kanzerogenität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Ratten führten für das Muttertier toxische Dosen (600 mg/kg/Tag) während der letzten Tage der Tragzeit und der Säugeperiode zu einem geringeren Überleben, einer geringeren Gewichtszunahme und einer verzögerten Entwicklung (Ohrmuschelentwicklung und Hörkanalöffnung) bei den Jungtieren (siehe Abschnitt 4.6).

Diese bei Ratten verabreichten Dosen (600 mg/kg/Tag) sind in etwa 18-fach so hoch wie die für die Anwendung beim Menschen auf mg/m²-Basis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem Patienten mit 60 kg Körpergewicht aus).

In präklinischen Sicherheitsstudien verursachten hohe Dosen (200 bis 600 mg/kg Körpergewicht) bei Ratten eine Reduzierung des roten Blutzellbilds (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen in der renalen Hämodynamik (leichte Erhöhung von Plasmaharnstoff, tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren). Diese bei Ratten verabreichten Dosen (200 bis 600 mg/kg/Tag) sind in etwa 6- bis 18-fach so hoch wie die für die Anwendung beim Menschen auf mg/m²-Basis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus).

Bei Marmosetten wurden bei ähnlichen Dosen gleichartige, aber ausgeprägtere Veränderungen insbesondere in der Niere beobachtet. Es entwickelten sich Nephropathien mit Anstieg von Harnstoff und Kreatinin.

Eine Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen wurde in beiden Spezies beobachtet. Alle Veränderungen, insbesondere die bei Marmosetten, sind auf die pharmakologische Wirkung einer verlängerten Hypotonie zurückzuführen. Für die Anwendung von therapeutischen Dosen bei Menschen scheint die Hypertrophie von renalen juxtaglomerulären Zellen keine Bedeutung zu haben.

Kinder und Jugendliche

Die tägliche orale Verabreichung von Valsartan an neugeborene/junge Ratten (von Tag 7 bis Tag 70 nach der Geburt) in Dosen von nur 1 mg/kg/Tag (etwa 10 bis 35 % der empfohlenen Maximaldosis bei Kindern von 4 mg/kg/Tag auf Basis der systemischen Exposition) bewirkte anhaltende, irreversible Nierenschäden. Die genannten Wirkungen entsprechen einer erwarteten übersteigerten pharmakologischen Wirkung von Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmern und Angiotensin-II-Typ-1-Antagonisten und werden bei einer Behandlung von Ratten in den ersten 13 Lebenstagen beobachtet. Diese Phase entspricht der 36. Schwangerschaftswoche beim Menschen und könnte sich gelegentlich beim Menschen auf bis zu 44 Wochen nach der Konzeption ausdehnen. Die juvenilen Ratten erhielten Valsartan in dieser Studie bis Tag 70 und ein Einfluss auf die Nierenreifung (Wochen 4 bis 6 nach der Geburt) kann nicht ausgeschlossen werden. Die funktionelle Nierenreifung ist beim Menschen ein über das 1. Lebensjahr fortdauernder Prozess. Daher lässt sich eine klinische Relevanz bei Kindern < 1 Jahr nicht ausschließen, während die präklinischen Daten keine Sicherheitsbedenken für Kinder > 1 Jahr ergaben.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Lactose-Monohydrat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Crospovidon (Typ B)

Hypromellose (E464)

Natriumdodecylsulfat

Talkum

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (pflanzlich) (E572)

Tablettenüberzug

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol 8000

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II, III)-oxid (E172) (nur für die 320-mg-Tabletten)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchsichtige PVC-Aclar-Aluminium-Blisterpackungen

40 mg: 28 Tabletten

80 mg und 160 mg: 28, 56, 98 Tabletten

320 mg: 28, 56, 98 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Amneal Pharma Europe Limited

70 Sir John Rogerson’s Quay

Dublin 2

Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Valsartan Pfizer 40 mg Filmtabletten

Zul.-Nr.: 83153.00.00

Valsartan Pfizer 80 mg Filmtabletten

Zul.-Nr.: 83154.00.00

Valsartan Pfizer 160 mg Filmtabletten

Zul.-Nr.: 83155.00.00

Valsartan Pfizer 320 mg Filmtabletten

Zul.-Nr.: 83156.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

02. August 2012

10. STAND DER INFORMATION

September 2013

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

spcde-3v3vapz-ft-0