Valsartan Dura 160 Mg Filmtabletten

Document: 25.10.2011 Fachinformation (deutsch) change

_{1. BEZEICHNUNG}_DER_ARZNEIMITTEL

Valsartan dura 40 mgFilmtabletten

Valsartan dura80 mgFilmtabletten

Valsartan dura160 mg Filmtabletten

_{2. QUALITATIVE}_UND_QUANTITATIVE_{ZUSAMMENSETZUNG}

Valsartan dura 40 mg Filmtabletten

EineFilmtabletteenthält40 mgValsartan.

Sonstige Bestandteile: Lactose und Lactose-Monohydrat.

Jede Tablette enthält 60,8 mg Lactose.

Valsartan dura 80 mg Filmtabletten

EineFilmtabletteenthält80 mgValsartan.

Sonstige Bestandteile: Lactose und Lactose-Monohydrat.

Jede Tablette enthält 121,6 mg Lactose.

Valsartan dura 160 mg Filmtabletten

EineFilmtabletteenthält160 mg Valsartan.

Sonstige Bestandteile: Lactose und Lactose-Monohydrat.

Jede Tablette enthält 243,1 mg Lactose.

DievollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesieheAbschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Valsartan dura 40 mg Filmtablettensind gelb, länglich und bikonvex. Sie haben den Aufdruck der Buchstaben “VLS” auf der einen Seite und den Aufdruck der Zahl “40” und eine Bruchkerbe auf der anderen Seite. Die Tabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.

Valsartan dura 80 mg Filmtablettensind rosa, rund und bikonvex. Sie haben den Aufdruck der Buchstaben “VLS” auf der einen Seite und den Aufdruck der Zahl “80” und eine Bruchkerbe auf der anderen Seite. Die Tabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.

Valsartan dura 160 mg Filmtablettensind dunkelgelb, länglich und bikonvex. Sie haben den Aufdruck der Buchstaben “VLS” auf der einen Seite und den Aufdruck der Zahl “160” und eine Bruchkerbe auf der anderen Seite. Die Tabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHEANGABEN

_{4.1 Anwendungsgebiete}

Valsartan dura 40 mg Filmtabletten

Hypertonie

Behandlung der Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren.

NacheinemvorkurzemaufgetretenenMyokardinfarkt

BehandlungvonklinischstabilenPatientenmitsymptomatischerHerzinsuffizienzodereiner asymptomatischen,linksventrikulärensystolischenDysfunktionnacheinemvorkurzem(12 Stundenbis ₁₀_Tage)_{aufgetretenen}_{Myokardinfarkt}_(siehe_{Abschnitte 4.4}_und_5.1).

Herzinsuffizienz

BehandlungdersymptomatischenHerzinsuffizienz,wennACE-Hemmernichtgegebenwerdenkönnen oderzusätzlichzueinemACE-Hemmer,wennBeta-Blockernichtangewendetwerdenkönnen(siehe Abschnitte 4.4und5.1).

Valsartan dura 80-/ 160 mg Filmtabletten

Hypertonie

Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Erwachsenen und der Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren.

NacheinemvorkurzemaufgetretenenMyokardinfarkt

Herzinsuffizienz

BehandlungdersymptomatischenHerzinsuffizienz bei erwachsenen Patienten,wennACE-Hemmernichtgegebenwerdenkönnen oderzusätzlichzueinemACE-Hemmer,wennBeta-Blockernichtangewendetwerdenkönnen(siehe Abschnitte 4.4und5.1).

4.2 Dosierung,ArtundDauerderAnwendung

_Dosierung

Valsartan dura 80-/ 160 mg Filmtabletten

Hypertonie

DieempfohleneStartdosis von Valsartan durabeträgt80 mgValsartaneinmaltäglich.DieantihypertensiveWirkungwird imWesentlicheninnerhalbvon2 Wochenund diemaximaleblutdrucksenkendeWirkungnach 4 Wochenerreicht.BeieinigenPatienten,derenBlutdrucknichtausreichendkontrolliertwurde,kann dieDosisauf160 mg und maximalauf320 mgerhöht werden.

Valsartan durakannauchzusammenmitanderenAntihypertonikagegebenwerden.DiezusätzlicheGabeeines _Diuretikums_wie_{Hydrochlorothiazid}_senkt_den_Blutdruck_bei_diesen_Patienten_noch_stärker.

Valsartan dura 40-/ 80-/ 160 mg Filmtabletten

NacheinemvorkurzemaufgetretenenMyokardinfarkt

BeiklinischstabilenPatientenkannmitderBehandlungbereits12 StundennacheinemMyokardinfarkt begonnenwerden.NacheinerinitialenDosisvonzweimaltäglich20 mgsolltedieValsartan-Dosisim VerlaufdernächstenWochenschrittweiseaufzweimaltäglich40 mg,80 mgund160 mg Valsartan erhöhtwerden.DieStartdosisstehtalsteilbare40 mgFilmtablettezurVerfügung.

DiemaximaleZieldosisbeträgtzweimaltäglich160 mg Valsartan.ImAllgemeinenwirdempfohlen,dass diePatienteninnerhalbvon2 WochennachBehandlungsbeginneineDosisvonzweimaltäglich80 mgValsartanerreichen.DiemaximaleZieldosisvonzweimaltäglich160 mg Valsartansollte,inAbhängigkeit vonderVerträglichkeit,innerhalbvon3 Monatenerreichtwerden.WenneinesymptomatischeHypotonie odereineNierenfunktionsstörungauftritt,isteineDosisreduktioninBetrachtzuziehen.

ZurNachbehandlungeinesHerzinfarktskannValsartanzusammenmitanderenArzneistoffenwiez. B. Thrombolytika,Acetylsalicylsäure,Beta-Blockern,StatinenundDiuretikaangewendetwerden.Die KombinationmitACE-Hemmernwirdnichtempfohlen(sieheAbschnitte 4.4und5.1).

BeiderUntersuchungvonPatientennacheinemMyokardinfarktsollteimmereineBeurteilungder _{Nierenfunktion}_{durchgeführt}_werden.

Herzinsuffizienz

DieempfohleneStartdosisvon Valsartan dura beträgtzweimaltäglich40 mgValsartan.DieDosissolltedannschrittweisein Intervallenvonmindestens2 Wochen,biszurhöchstenvomPatiententoleriertenDosis,d. h.zunächst aufzweimaltäglich80 mgValsartanunddannaufzweimaltäglich160 mg Valsartangesteigertwerden. BeigleichzeitigerGabeeinesDiuretikumssollteeineDosisreduktiondesDiuretikumsinBetracht gezogenwerden.InklinischenStudienbetrugdiemaximaletäglicheDosis320 mg Valsartaningeteilten Dosen.

ValsartankannzusammenmitanderenArzneimittelnzurBehandlungderHerzinsuffizienzgegeben werden.DieAnwendungeiner Dreifachkombination auseinemACE-Hemmer,einemBeta-Blocker und Valsartanwirdjedoch nichtempfohlen(sieheAbschnitte 4.4und5.1).

BeiUntersuchungenvonPatientenmitHerzinsuffizienzsollteimmerdieNierenfunktionüberprüft werden.

_Weitere_{Informationen}_zu_speziellen_{Patientengruppen}

ÄlterePatienten

BeiälterenPatientenistkeineDosisanpassungerforderlich.

PatientenmitNierenfunktionsstörung

Beierwachsenen PatientenmiteinerKreatinin-Clearance>10 ml/ministkeineDosisanpassungerforderlich(siehe Abschnitte 4.4und5.2).

PatientenmitLeberfunktionsstörung

Valsartan duraistbeiPatientenmitschwerenLeberfunktionsstörungen, biliärer Zirrhoseund beiPatientenmitCholestasekontraindiziert(sieheAbschnitte 4.3, 4.4und5.2). BeiPatientenmitleichtenbismittelschwerenLeberfunktionsstörungenohneCholestasesolltedie Dosisvon Valsartan80 mg nichtübersteigen.

Kinder und Jugendliche

Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen

Kinder und Jugendliche von 6 bis 18 Jahren

Die Startdosis beträgt 40 mg einmal täglich bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 35 kg und 80 mg einmal täglich bei einem Körpergewicht von 35 kg oder mehr. Die Dosis sollte auf Basis des Ansprechens des Blutdrucks angepasst werden. Bezüglich der Höchstdosen, die in klinischen Studien untersucht wurden, wird auf die folgende Tabelle verwiesen. Höhere als die in der Tabelle aufgelisteten Dosierungen wurden nicht untersucht und werden daher nicht empfohlen.

Gewicht	In klinischen Studien geprüfte Maximaldosis
≥ 18 kg bis < 35 kg	80 mg
≥ 35 kg bis < 80 kg	160 mg
≥ 80 kg bis ≤ 160 kg	320 mg

Kinder unter 6 Jahren

Die verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben. Allerdings wurden die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Valsartan dura bei Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren nicht nachgewiesen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 18 Jahren mit Nierenfunktionsstörungen

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 18 Jahren mit Leberfunktionsstörungen

Wie bei Erwachsenen ist Valsartan dura bei Kindern und Jugendlichen mit schweren Leberfunktionsstörungen, biliärer Leberzirrhose und bei Patienten mit Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrungen mit Valsartan dura bei Kindern und Jugendlichen mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen. Bei diesen Patienten sollte die Dosis von Valsartan 80 mg nicht übersteigen.

Kinder und Jugendliche mit Herzinsuffizienz und nach einem vor kurzem aufgetretenen Myokardinfarkt

Valsartan dura wird wegen fehlender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht für die Behandlung der Herzinsuffizienz und zur Nachbehandlung eines Myokardinfarktes bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen.

ArtderAnwendung

Valsartan durakannunabhängigvondenMahlzeiten eingenommen werdenundsolltemitetwasFlüssigkeitgeschluckt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose und Cholestase.
Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

4.4 BesondereWarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

Hyperkaliämie

DiegleichzeitigeAnwendungmitKaliumpräparaten,kaliumsparendenDiuretika,kaliumhaltigen SalzersatzmittelnoderanderenWirkstoffen,diedieKaliumspiegelerhöhen(z. B.Heparin),wirdnicht empfohlen.GegebenenfallsistaufeineengmaschigeÜberwachungderKaliumspiegelzuachten.

Nierenfunktionsstörungen

Es gibt zur Zeit keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min und bei Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen. Daher sollte Valsartan dura bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >10 ml/min ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen ohne Cholestase sollte Valsartan duramit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Natrium-und/oderVolumenmangel

BeiPatientenmitschweremNatrium-und/oderVolumenmangel(z. B.beihochdosiertem Diuretikum)kanninseltenenFällenbeiBeginnderBehandlungmitValsartan duraeinesymptomatische Hypotonieauftreten.EinNatrium-und/oderVolumendefizitistvorBeginnderBehandlungmitValsartan dura auszugleichen,beispielsweisedurcheineReduzierungderDosis des Diuretikums.

Nierenarterienstenose

BeiPatientenmitbeidseitigerNierenarterienstenoseoderArterienstenoseeinerEinzelniereisteine sichereAnwendungvonValsartan duranichtnachgewiesenworden.

DiekurzzeitigeAnwendungvonValsartan durabei12PatientenmitrenovaskulärerHypertonieinfolgeeiner einseitigenNierenarterienstenosebeeinflussterenaleHämodynamik,Serumkreatininoder Blutharnstoffstickstoff (BUN)nichtsignifikant.DaandereWirkstoffe,diedasRenin-Angiotensin-Aldosteron-Systembeeinflussen,jedoch dieBlutharnstoff-undSerumkreatininwerteerhöhenkönnen,wirdals SicherheitsmaßnahmeeineengmaschigeÜberwachungempfohlen wenn die Patienten mit Valsartan behandelt werden.

Nierentransplantation

EsliegengegenwärtigkeineErfahrungenzursicherenAnwendungvonValsartan durabeiPatientenvor,diesich vorkurzemeinerNierentransplantationunterzogenhaben.

PrimärerAldosteronismus

PatientenmitprimäremAldosteronismussolltennichtmitValsartan durabehandeltwerden,daihrRenin- Angiotensin-Aldosteron-Systemnichtaktiviertist.

Aorten-undMitralklappenstenosebzw.hypertropheKardiomyopathie

WiealleVasodilatatorensollteValsartan durabeiPatientenmitAorten-undMitralklappenstenosebzw. hypertropherobstruktiverKardiomyopathie (HOCM)nurmitVorsichtangewendetwerden.

Schwangerschaft

EineTherapiemitAngiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten(AIIRAs)solltenichtwährendder Schwangerschaftbegonnenwerden.AußerindemFall,dasseineFortführungderBehandlungmit AIIRAsfürdringenderforderlichgehaltenwird,solltenPatientinnen,dieeineSchwangerschaftplanen, aufalternativeblutdrucksenkendeTherapienumgestelltwerden,derenSicherheitsprofilbeiAnwendung inderSchwangerschaftbekanntist.WenneineSchwangerschaftfestgestelltwird,solltedieBehandlung mitAIIRAsunverzüglichabgebrochenwerdenund,fallserforderlich,miteineralternativenTherapie begonnenwerden(sieheAbschnitte 4.3und4.6).

NacheinemvorkurzemaufgetretenenMyokardinfarkt

EsergabensichkeineHinweiseaufeinenzusätzlichenklinischenNutzendurcheinegemeinsame AnwendungvonCaptoprilundValsartan.HingegennahmdasRisikofürdasAuftretenunerwünschter EreignissebeigleichzeitigerAnwendungimVergleichzudenjeweiligenMonotherapienzu(siehe Abschnitte 4.2und5.1).DeshalbwirddiekombinierteAnwendungvonValsartanmiteinemACE- Hemmernichtempfohlen.

DieInitialbehandlungvonPatientenmitValsartan duranacheinemMyokardinfarktsolltemitVorsichterfolgen. BeiderUntersuchungvonPatientennacheinemMyokardinfarktsollteimmereineBeurteilungder Nierenfunktiondurchgeführtwerden(sieheAbschnitt 4.2).

DieAnwendungvonValsartan durabeiPatientennachMyokardinfarktführthäufigzueinergewissen Blutdrucksenkung. EinTherapieabbruchaufgrundeinerandauerndensymptomatischenHypotonieistjedochimAllgemeinen nichterforderlich,soferndieDosierungsanleitungeingehaltenwird(sieheAbschnitt 4.2).

Herzinsuffizienz

BeiPatientenmitHerzinsuffizienzzeigteeineDreifach-Kombination,bestehendauseinemACE- Hemmer,einemBeta-BlockerundValsartan dura,keinenklinischenNutzen(sieheAbschnitt 5.1).Diese KombinationerhöhteoffensichtlichdasRisikofürunerwünschteEreignisseundwirddahernicht empfohlen.

BeiPatientenmitHerzinsuffizienzsolltedieInitialbehandlungmitValsartan duramitVorsichterfolgen.Beider UntersuchungvonPatientenmitHerzinsuffizienzsollteimmereineBeurteilungderNierenfunktion durchgeführtwerden(sieheAbschnitt 4.2).

DieAnwendungvonValsartan durabeiPatientenmitHerzinsuffizienzführthäufigzueinergewissen Blutdrucksenkung.EineBeendigungderTherapieaufgrundeinerandauerndensymptomatischen HypotonieistjedochimAllgemeinennichterforderlich,soferndieDosierungsanleitungeingehaltenwird (sieheAbschnitt 4.2).

BeiPatienten,derenNierenfunktionvonderAktivitätdesRenin-Angiotensin-Systemabhängenkann (z. B.PatientenmiteinerschwerenStauungsinsuffizienzdesHerzens),wurdedieBehandlungmitACE-HemmernmiteinerOligurieund/odereiner progredientverlaufendenAzotämieinVerbindunggebracht,in seltenenFällensogarmitakutemNierenversagenund/oderTod.DaValsartaneinAngiotensin-II-Antagonistist,kannnichtausgeschlossenwerden,dassdieAnwendungvonValsartan duraeineEinschränkung derNierenfunktionmitsichbringenkann.

Kinder und Jugendliche

Nierenfunktionsstörungen

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min und Kindern und Jugendlichen, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Für Kinder und Jugendliche mit einer Kreatinin-Clearance >30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel sollten während der Behandlung mit Valsartan engmaschig überwacht werden. Dies gilt besonders, wenn Valsartan bei Vorliegen von sonstigen Zuständen (Fieber, Dehydrierung), die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, gegeben wird.

Leberfunktionsstörungen

Wie bei Erwachsenen ist Valsartan dura bei Kindern und Jugendlichen mit schweren Leberfunktionsstörungen, biliärer Leberzirrhose und bei Patienten mit Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrungen mit Valsartan dura bei Kindern und Jugendlichen mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen. Bei diesen Patienten sollte die Dosis von Valsartan 80 mg nicht übersteigen

Dieses Arzneimittel enthält Lactose und Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5 WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstigeWechselwirkungen

EinegemeinsameAnwendungwirdnichtempfohlenfür

Lithium

EinereversibleZunahmederSerum-Lithium-KonzentrationenundderToxizitätvonLithiumwurdeunter gleichzeitigerAnwendungvonACE-Hemmernberichtet.DakeineTherapieerfahrungenhinsichtlichder gleichzeitigenAnwendungvonValsartanundLithiumvorliegen,wirddieseKombinationnicht empfohlen. SolltesichdieseKombinationalsnotwendigerweisen,wirdbeigleichzeitigerAnwendung dieÜberwachungderSerum-Lithium-Konzentrationempfohlen.

KaliumsparendeDiuretika,Kaliumpräparate,kaliumhaltigeSalzersatzmittelundandereWirkstoffe,die dieKaliumspiegelerhöhenkönnen

WenneindieKaliumspiegelbeeinflussendesArzneimittelinkombinierterAnwendungmitValsartanfür notwendigerachtetwird,wirdeineregelmäßigeKontrolle der Kaliumspiegelempfohlen.

_Vorsicht_ist_geboten_bei_der_gemeinsamen_Anwendung_von

Nicht-steroidalenentzündungshemmendenArzneimitteln(NSARs)einschließlichselektivenCOX-2-Hemmern,Acetylsalicylsäure(>3g/Tag)undnichtselektivenNSARs.

WennAngiotensin-II-Rezeptor-AntagonistengleichzeitigmitNSARsangewendetwerden,kanneine AbschwächungderantihypertensivenWirkungauftreten.DarüberhinauskanndiegleichzeitigeAnwendung vonAngiotensin-II-Rezeptor-AntagonistenundNSARszueinemerhöhtenRisikoeinersich verschlechterndenNierenfunktionundzueinemAnstiegdesSerumkaliumsführen.DaherwirdzuBeginn derBegleittherapieeineÜberwachungderNierenfunktionempfohlen.DiePatientensolltenausreichend Flüssigkeitzusichnehmen.

Sonstiges

InStudienzuArzneimittelwechselwirkungenvonValsartanwurdenkeineklinischsignifikanten pharmakokinetischenArzneimittelinteraktionenmitdenfolgendenmitValsartanangewendeten Substanzengefunden:Cimetidin,Warfarin,Furosemid,Digoxin,Atenolol,Indometacin, Hydrochlorothiazid,AmlodipinundGlibenclamid.

Kinder und Jugendliche

Bei hypertensiven Kindern und Jugendlichen, bei denen zugrundeliegende renale Abweichungen häufig sind, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Valsartan und anderen Stoffen, die das Renin-Angiontensin-System hemmen, Vorsicht geboten, da dies zu einer Erhöhung des Kaliumspiegels führen kann. Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel sollten engmaschig überwacht werden.

4.6 SchwangerschaftundStillzeit

Schwangerschaft

DieAnwendungvonAngiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten(AIIRAs)wirdwährenddesersten Schwangerschaftstrimestersnichtempfohlen(sieheAbschnitt 4.4).Währenddeszweitenunddritten SchwangerschaftstrimestersistdieAnwendungvonAIIRAskontraindiziert(sieheAbschnitte 4.3und _4.4).

DieepidemiologischeDatenlagehinsichtlicheinesteratogenenRisikosnachExpositiongegenüberACE- HemmernwährenddeserstenSchwangerschaftstrimestersistnichtschlüssig.EinegeringfügigeZunahme desRisikoskannjedochnichtausgeschlossenwerden.Obwohleskeinekontrolliertenepidemiologischen DatenzumRisikodurchAIIRAsgibt,könnteeinähnlichesRisikoauchfürdieseArzneimittelklasse bestehen.AußerindemFall,dasseineFortführungderBehandlungmitAIIRAsfürdringenderforderlich gehaltenwird,solltenPatientinnen,dieeineSchwangerschaftplanen,aufalternativeblutdrucksenkende Therapienumgestelltwerden,derenSicherheitsprofilbeiAnwendunginderSchwangerschaftbekanntist. WenneineSchwangerschaftfestgestelltwird,solltedieBehandlungmitAIIRAsunverzüglich abgebrochen werdenund,fallserforderlich,miteineralternativenTherapiebegonnenwerden.

Esistbekannt,dassdieExpositiongegenüberAIIRAswährenddeszweitenunddritten SchwangerschaftstrimestersbeimMenscheneinetoxischeWirkungaufdenFetus(Verschlechterungder Nierenfunktion,Oligohydramnion,VerzögerungderOssifikationdesSchädels)unddasNeugeborene (Nierenversagen,Hypotonie,Hyperkaliämie)ausübt;sieheauchAbschnitt 5.3.

SollteabdemzweitenSchwangerschaftstrimestereineExpositiongegenüberAIIRAserfolgtsein,wird eineUltraschalluntersuchungzurÜberprüfungderNierenfunktionunddesSchädelsempfohlen.

Neugeborene,derenMütterAIIRAseingenommenhaben,solltenengmaschigaufeineHypotonie überwachtwerden(sieheAbschnitte 4.3und4.4).

Stillzeit

DakeineInformationenimHinblickaufdieAnwendungvonValsartanwährendderStillzeitverfügbar sind,wirddieAnwendungvonValsartan durainderStillzeitnichtempfohlen.Vielmehrsindalternative BehandlungenmiteinemhinreichendbekanntenSicherheitsprofilwährendderStillzeitvorzuziehen, insbesonderebeimStilleneinesNeugeborenenodereinerFrühgeburt.

Fertilität

Valsartan hatte keine negativen Wirkungen auf die Reproduktionsleistung von männlichen oder weiblichen Ratten bei oralen Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag. Diese Dosis entspricht dem 6-Fachen der empfohlenen Maximaldosis beim Menschen auf mg/m²-Basis (die Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten aus).

4.7 AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienenvonMaschinen

EswurdenkeineStudienzudenAuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzum BedienenvonMaschinendurchgeführt.BeiderTeilnahmeamStraßenverkehrundbeimBedienenvon Maschinensollteberücksichtigtwerden,dassgelegentlichSchwindeloderMüdigkeitauftretenkönnen.

4.8 Nebenwirkungen

InkontrolliertenklinischenStudienanerwachsenen PatientenmitHypertoniewardieGesamtinzidenzvon NebenwirkungenzwischenValsartanundPlacebovergleichbar.DieInzidenzderNebenwirkungenschien dabeinichtvonderDosisoderderBehandlungsdauerabhängigzuseinundwurdeauchdurch Geschlecht,AlteroderRassenichtbeeinflusst.

DieimRahmenvonklinischenStudien,derAnwendungnachderMarktzulassungsowie von LaboruntersuchungenberichtetenNebenwirkungensindnachfolgendnachOrganklasseaufgelistet.

NebenwirkungenwerdeninabsteigenderFolgenachihrerHäufigkeitangegeben,wobeidiehäufigstenals erstegemäßfolgenderKonventiongenanntwerden:sehrhäufig(≥1/10);häufig(≥1/100bis< 1/10); gelegentlich(≥1/1.000bis< 1/100);selten(≥1/10.000bis< 1/1.000);sehrselten(< 1/10.000), einschließlichEinzelberichte.InnerhalbjederHäufigkeitsgruppewerdendieNebenwirkungennach abnehmendemSchweregradangegeben.

FüralleimRahmenvonAnwendungsbeobachtungennachMarktzulassungundvon Laboruntersuchungen berichtetenNebenwirkungenistdieAnwendungeinerHäufigkeitnichtmöglich.Daherwerdendiesemit derHäufigkeit“nichtbekannt”angegeben.

_Hypertonie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Nicht bekannt		Hämoglobinabfall, Abfall des Hämatokrits, Neutropenie, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt		Überempfindlichkeit einschließlich Serumkrankheit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Nicht bekannt		Anstieg des Serumkaliums
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich		Vertigo
Gefäßerkrankungen
Nicht bekannt		Vaskulitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich		Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich		Abdominale Schmerzen
Leber- und Gallenerkrankungen
Nicht bekannt		Erhöhung der Leberfunktionswerte mit Erhöhung des Serumbilirubins
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Nicht bekannt		Angioödem, Hautausschlag, Pruritus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Nicht bekannt		Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nicht bekannt	Niereninsuffizienz und Einschränkung der Nierenfunktion, Erhöhung des Serumkreatinins
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich		Erschöpfung

Kinder und Jugendliche

Hypertonie

Die antihypertensive Wirkung von Valsartan wurde in zwei randomisierten, doppelblinden klinischen Studien an 561 Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren untersucht. Mit Ausnahme einzelner gastrointestinaler Beschwerden (wie Abdominalschmerzen, Übelkeit und Erbrechen) und Schwindel wurden im Hinblick auf Typ, Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen keine relevanten Unterschiede zwischen dem Sicherheitsprofil für Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 18 Jahren und dem bislang für erwachsene Patienten beobachteten Sicherheitsprofil festgestellt.

Die neurokognitive Beurteilung und die Auswertung der Entwicklung von Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 16 Jahren zeigten insgesamt keinen klinisch relevanten negativen Einfluss von Valsartan dura nach Behandlung über bis zu einem Jahr.

In einer doppelblinden, randomisierten Studie an 90 Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren, gefolgt von einer einjährigen offenen Verlängerungsstudie, wurden zwei Todesfälle und isolierte Fälle von deutlichen Anstiegen der Lebertransaminasen beobachtet. Diese Fälle traten in einer Population mit signifikanten Begleiterkrankungen auf. Ein kausaler Zusammenhang mit Valsartan dura wurde nicht festgestellt. In einer zweiten Studie, in der 75 Kinder im Alter von 1 bis 6 Jahren randomisiert wurden, traten keine signifikanten Anstiege der Lebertransaminasen oder Todesfälle im Zusammenhang mit der Valsartan-Behandlung auf.

Eine Hyperkaliämie wurde häufiger bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren mit zugrundeliegender chronischer Nierenerkrankung beobachtet.

Das Sicherheitsprofil, das in kontrollierten klinischen Studien bei erwachsenen Patienten nach Myokardinfarkt und/oder mit Herzinsuffizienz gesehen wurde, unterscheidet sich vom allgemeinen Sicherheitsprofil bei Hypertonikern. Dies kann mit der jeweiligen Grunderkrankung der Patienten zusammenhängen. Nebenwirkungen, die bei erwachsenen Patienten nach Myokardinfarkt und/oder mit Herzinsuffizienz auftraten, sind im Folgenden aufgeführt:

Nach einem Myokardinfarkt und/oder bei Herzinsuffizienz (nur bei erwachsenen Patienten untersucht)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Nicht bekannt	Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt	Überempfindlichkeit einschließlich Serumkrankheit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich	Hyperkaliämie
Nicht bekannt	Anstieg des Serumkaliums
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig	Schwindel, Schwindel bei Lagewechsel
Gelegentlich	Synkope, Kopfschmerzen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich	Vertigo
Herzerkrankungen
Gelegentlich	Herzinsuffizienz
Gefäßerkrankungen
Häufig	Hypotonie, orthostatische Hypotonie
Nicht bekannt	Vaskulitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich	Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich	Übelkeit, Diarrhö
Leber- und Gallenerkrankungen
Nicht bekannt	Erhöhung der Leberfunktionswerte
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich	Angioödem
Nicht bekannt	Hautausschlag, Pruritus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Nicht bekannt	Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig	Niereninsuffizienz und Einschränkung der Nierenfunktion
Gelegentlich	Akute Niereninsuffizienz, Erhöhung des Serumkreatinins
Nicht bekannt	Anstieg des Blutharnstoffstickstoffs
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich	Asthenie, Erschöpfung

4.9 Überdosierung

Symptome

EineÜberdosierungmitValsartan durakanneventuelleineausgeprägteHypotonieverursachen,dieunter UmständenzuBewusstseinstrübung,Kreislaufkollapsund/oder-schockführenkann.

Behandlung

DieTherapiemaßnahmenrichtensichnachdemZeitpunktderEinnahmesowieArtundSchwereder Symptome,wobeidieWiederherstellungstabilerKreislaufverhältnisseimVordergrundstehensollte.

BeiHypotoniesolltederPatientflachgelagertund das Blutvolumen korrigiert werden.

EineEliminationvonValsartandurchHämodialyseistnichtzuerwarten.

5. PHARMAKOLOGISCHEEIGENSCHAFTEN

5.1 PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten,rein,ATC-Code:C09CA03

Valsartanisteinoralwirksamer,potenterundspezifischerAngiotensin-II-Rezeptor-Antagonist.Valsartan besitzteineselektiveWirkungaufdenAT₁-Rezeptor-Subtyp,derfürdiebekanntenEffektevon AngiotensinIIverantwortlichist.DieerhöhtenPlasmaspiegelvonAngiotensinIIinfolgederAT₁- RezeptorblockademitValsartanstimulierenmöglicherweisedennichtblockiertenAT₂-Rezeptor,derdie WirkungdesAT₁-Rezeptorsauszugleichenscheint.Valsartanübtkeinerleipartielleagonistische WirkungaufdenAT₁-Rezeptoraus.SeineAffinitätfürdenAT₁-Rezeptoristungefähr20.000-fach stärkeralsdiefürdenAT₂-Rezeptor.ValsartanhatkeineWirkungaufandereHormonrezeptorenoder IonenkanälemitbekannterBedeutungfürdiekardiovaskuläreRegulation. ValsartanhemmtnichtACE(auch bekannt alsKininaseII),dasEnzym,welchesAngiotensinIzuAngiotensinII konvertiertundBradykininabbaut.DaeskeinenEffektaufACEhatunddieWirkungvonBradykinin bzw.SubstanzPnichtverstärkt,istfürAngiotensin-II-AntagonistenkeinHustenzuerwarten.In vergleichendenklinischenStudienmitValsartanundeinemACE-HemmerwardieHäufigkeitvon trockenemHustenbeiPatienten,diemitValsartanbehandeltwurden,signifikantgeringer(p< 0,05)alsbei denen,diemiteinemACE-Hemmerbehandeltwurden(2,6 %vs.7,9 %).IneinerklinischenStudiean Patienten,beidenenzuvorunterderTherapiemiteinemACE-HemmertrockenerHustenaufgetretenwar, kamesunterValsartanbei19,5 %,untereinemThiazid-Diuretikumbei19,0 %unduntereinemACE- Hemmerbei68,5 %derPatientenzuHusten(p < 0,05).

Valsartan dura 80-/ 160 mg Filmtabletten:

Hypertonie

Die Gabe von Valsatrix senkt bei Patienten mit Hypertonie den Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen.

Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis ein; die stärkste Blutdrucksenkung wird nach 4 6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält nach Einnahme über 24 Stunden an. Nach wiederholter Einnahme ist ein wesentlicher blutdrucksenkender Effekt innerhalb von 2 Wochen zu beobachten, die maximale Blutdrucksenkung wird innerhalb von 4 Wochen erreicht und bei Langzeittherapie aufrechterhalten. Zusammen mit Hydrochlorothiazid wird eine signifikante zusätzliche Blutdrucksenkung erreicht.

Plötzliches Absetzen von Valsatrix konnte bisher nicht mit einem schnellen Blutdruckanstieg (Rebound) oder anderen unerwünschten Ereignissen in Verbindung gebracht werden.

Bei Hypertonikern mit Typ-2-Diabetes und Mikroalbuminurie konnte gezeigt werden, dass Valsartan die Ausscheidung von Albumin über den Urin reduziert. Die MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)-Studie untersuchte die Senkung der Albuminexkretion über den Urin (UAE) unter Valsartan (80–160 mg einmal täglich) versus Amlodipin (5–10 mg einmal täglich) bei 332 Typ-2-Diabetikern (durchschnittliches Alter: 58 Jahre; 265 Männer) mit Mikroalbuminurie (Valsartan: 58 µg/min; Amlodipin: 55,4 µg/min), normalem oder erhöhtem Blutdruck und mit erhaltener Nierenfunktion (Plasma-Kreatinin <120 µmol/l). Nach 24 Wochen war die UAE reduziert (p<0,001), und zwar unter Valsartan um 42 % (-24,2 µg/min; 95 % CI: -40,4 bis 19,1) und um etwa 3 % (-1,7 µg/min; 95 % CI: -5,6 bis 14,9) unter Amlodipin trotz ähnlicher Blutdrucksenkungsraten in beiden Gruppen.

Die “Diovan Reduction of Proteinuria” (DROP)-Studie untersuchte im Weiteren die Wirksamkeit von Valsartan im Hinblick auf die Senkung der UAE bei 391 Hypertonikern (Blutdruck = 150/88 mm Hg) mit Typ-2-Diabetes, Albuminurie (Mittelwert = 102 µg/min; 20–700 µg/min) und erhaltener Nierenfunktion (mittleres Serum-Kreatinin = 80 µmol/l). Die Patienten wurden auf eine von 3 Dosen von Valsartan randomisiert (160, 320 and 640 mg einmal täglich) und über 30 Wochen behandelt. Der Zweck der Studie war die Ermittlung der optimalen Dosis von Valsartan zur Senkung der UAE bei Hypertonikern mit Typ-2-Diabetes. Nach 30 Wochen war die prozentuale Veränderung der UAE seit Studienbeginn unter Valsartan 160 mg signifikant um 36 % (95 % CI: 22 bis 47 %) und um 44 % unter Valsartan 320 mg (95 % CI: 31 bis 54 %) reduziert worden. Es wurde gefolgert, dass 160 320 mg Valsartan eine klinisch relevante Senkung der UAE bei Hypertonikern mit Typ-2- Diabetes bewirkt.

Valsartan dura 40-/80-/ 160 mg Filmtabletten:

NacheinemvorkurzemaufgetretenenMyokardinfarkt

Die“VALsartanInAcutemyocardialiNfarcTion”-(VALIANT)-Studiewareinerandomisierte, kontrollierte,multinationale,doppelblindeStudiemit14.703PatientennachakutemMyokardinfarktund Anzeichen,SymptomenoderradiologischenHinweisenaufeineHerzinsuffizienzund/oderHinweisenauf einelinksventrikuläresystolischeDysfunktion(Ejektionsfraktion≤40 %[Radionukleotid-Ventrikulographie]bzw.≤35 %[EchokardiographieoderventrikuläreKontrastangiographie]).Innerhalb einesZeitraumsvon12 Stundenbis10 TagennachdemAuftretenderSymptomeeinesMyokardinfarkts wurdendiePatientenaufeinerderdreifolgendenBehandlungsgruppenrandomisiert zugeordnet:Valsartan,Captopril oderdieKombinationausValsartanundCaptopril.DiemittlereBehandlungsdauerbetrug2 Jahre.Der primäreEndpunktwardieZeitbiszumAuftretenderGesamtmortalität.

ValsartanwarinBezugaufdieReduktionderGesamtmortalitätnacheinemMyokardinfarktgenauso wirksamwieCaptopril.DieGesamtmortalitätwarindendreiGruppenvergleichbarundbetruginder Valsartan-Gruppe19,9 %,inderCaptopril-Gruppe19,5 %undinderValsartan-plus-Captopril-Gruppe 19,3 %.DieKombinationvonValsartanundCaptoprilerbrachtekeinenweiterenNutzengegenübereiner BehandlungmitCaptoprilalleine.BeiderGesamtmortalitätwurden,unabhängigvonAlter,Geschlecht, Rasse,BasistherapieundGrunderkrankung,keineUnterschiedezwischenValsartanundCaptopril festgestellt.ValsartanverlängerteauchdieZeitbiszumAuftretenvonbzw.verringertediekardiovaskuläre Mortalität,dieHospitalisierungwegeneinesHerzversagens,dasAuftreteneineserneuten Myokardinfarktes,einesHerzstillstandesmitReanimationundeines nichttödlichen Schlaganfalls(sekundärer zusammengesetzterEndpunkt).

DasSicherheitsprofilvonValsartanentsprachdemklinischenVerlaufderPatienten,dieimRahmeneines kurzzuvoraufgetretenenMyokardinfarktesbehandeltwurden.ImHinblickaufdieNierenfunktionwurde eineVerdopplungdesSerumkreatininsbei4,2 %dermitValsartanbehandeltenPatienten,bei4,8 %der mitValsartanplusCaptoprilbehandeltenPatientenundbei3,4 %dermitCaptoprilbehandeltenPatienten festgestellt.TherapieabbrücheaufgrundunterschiedlicherNierenfunktionsstörungentratenbei1,1 %der mitValsartanbehandeltenPatienten,bei1,3 %dermitValsartanplusCaptoprilbehandeltenPatienten undbei0,8 %dermitCaptoprilbehandeltenPatientenauf.BeiderUntersuchungvonPatientennach einemMyokardinfarktsollteimmereineBeurteilungderNierenfunktiondurchgeführtwerden.

EsgabkeineUnterschiedehinsichtlichGesamt-oderkardiovaskulärerMortalitätundMorbidität,wenn Beta-BlockerzusammenmitderKombinationValsartanplusCaptoprilodermitValsartanbzw.Captopril alleineverabreichtwurden.UnabhängigvonderBehandlungwardieMortalitätinderGruppevon Patienten,diemiteinemBeta-Blockerbehandeltwurden,geringer.Diesweistdaraufhin,dassdie bekanntenVorteileeinerBehandlungdieserPatientenmitBeta-BlockerninderStudieerhaltenblieben.

Valsartan dura 40-/80-/ 160 mg Filmtabletten:

Herzinsuffizienz

Val-HeFTwareinerandomisierte,kontrollierte,multinationaleklinischeStudie,inderdieWirkungvon ValsartanaufdieMorbiditätundMortalitätbei5.010PatientenmitHerzinsuffizienzderNYHA-Klassen II(62 %),III(36 %)undIV(2 %)sowieeinerlinksventrikulärenAuswurffraktionvon<40 %undeinem internenlinksventrikulärendiastolischenDurchmesser(LVIDD)von>2,9cm/m²imVergleichzuPlacebo untersuchtwurde.DieBasistherapiebeinhalteteACE-Hemmer(93 %),Diuretika(86 %), Digoxin(67 %)undBeta-Blocker(36 %).DiemittlereVerweildauerderPatienteninderStudiebetrug nahezu2 Jahre.DiemittlereTagesdosis von Valsartan betruginVal-HeFT254 mg.DieStudiehatte2primäre Endpunkte:“TodunabhängigvonderUrsache,zusammengefasstalsGesamtmortalität(Zeitbiszum Tod)”sowie“zusammengesetzterEndpunktausMortalitätundMorbiditätwegenHerzinsuffizienz(Zeit biszumAuftretendeserstenKrankheitsereignisses),definiertalsTod,plötzlicherTodmitReanimation, HospitalisierungwegeneinerHerzinsuffizienzoderintravenöseGabevoninotropenSubstanzenoder Vasodilatatorenübermindestens4 StundenohneHospitalisierung”.

DieGesamtmortalitätwarinderValsartan-(19,7 %)undPlacebogruppe(19,4 %)vergleichbar(p =n.s.). DerhauptsächlicheNutzenbestandineinerReduktiondesRisikos(13,9 %vs.18,5 %)derersten HospitalisierungaufgrundeinerHerzinsuffizienzum27,5 %(95%CI:17bis37 %).BeiPatienten,die miteinerDreifach-Kombination,bestehendausACE-Hemmer,Beta-BlockerundValsartan,behandelt wurden,wurdenErgebnissebeobachtet,diePlacebozubegünstigenschienen(diezusammengesetzte MortalitätundMorbiditätbetrug21,9 %inderPlaceboversus25,4 %inderValsartan-Gruppe).

IneinerUntergruppevonPatienten,diekeinenACE-Hemmererhielten(n=366),warderNutzenim HinblickaufdieMorbiditätamgrößten.IndieserUntergruppewurdedieGesamtmortalitätmitValsartan imVergleichzuPlacebosignifikantum33 % reduziert(95 %CI:-6 % bis58 %)(17,3 %Valsartanvs. 27,1 %Placebo)unddaszusammengesetzteMortalitäts-undMorbiditätsrisikowurdesignifikantum 44 % reduziert(24,9 %Valsartanvs.42,5 %Placebo).

BeiPatienten,dieeinenACE-HemmerohneeinenBeta-Blockererhielten,wardieGesamtmortalitätinder Valsartan-(21,8 %)undderPlacebo-Gruppe(22,5 %)ähnlich.Daszusammengesetzte Mortalitäts-undMorbiditätsrisikowarunterValsartangegenüberPlacebo(31,0 %vs.36,3 %) signifikantum18,3 %(95%CI:8 %bis28 %)reduziert.

InderGesamtpopulationderVal-HeFT-StudiezeigtendiemitValsartanbehandeltenPatientenim VergleichzuPlaceboeinesignifikanteVerbesserunghinsichtlichderNYHA-Klasseundder KrankheitszeichenundSymptomederHerzinsuffizienz,wieAtemnot,Müdigkeit,Ödemeund Rasselgeräusche.AuchdieLebensqualitätderPatientenunterValsartanhattesichnacheinerErhebung mitdem“MinnesotaLivingwithHeartFailureQualityofLifeScore”seitStudienbeginnbiszum ErreichendesEndpunktesimVergleichzuPlaceboverbessert.DieAuswurffraktionhattesichbeidenmit ValsartanbehandeltenPatientenimVergleichzuPlaceboseitStudienbeginnbiszumErreichendes EndpunktessignifikanterhöhtundderLVIDD wurde gegenüber dem Ausgangswert signifikant reduziert.

Kinder und Jugendliche

Hypertonie

Die antihypertensive Wirkung von Valsartan wurde in vier randomisierten, doppelblinden klinischen Studien an 561 Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren und 165 Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren untersucht. Nierenerkrankungen und Erkrankungen der ableitenden Harnwege sowie Adipositas waren die häufigsten Grunderkrankungen, die möglicherweise zur Hypertonie der Kinder, die in diese Studien eingeschlossen wurden, beigetragen haben.

Klinische Erfahrungen bei Kindern ab 6 Jahren

In einer klinischen Studie, in die 261 hypertensive Kinder und Jugendliche von 6 bis 16 Jahren eingeschlossen waren, erhielten Patienten mit <35 kg Körpergewicht täglich Valsartan-Tabletten mit 10, 40 oder 80 mg (niedrige, mittlere und hohe Dosen) und Patienten mit ≥35 kg Körpergewicht täglich Valsartan-Tabletten mit 20, 80 und 160 mg (niedrige, mittlere und hohe Dosen). Nach 2 Wochen senkte Valsartan sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck dosisabhängig.

Insgesamt reduzierten die drei Dosisstufen (niedrig, mittel und hoch) den systolischen Blutdruck signifikant um 8, 10 bzw. 12 mm Hg gegenüber dem Ausgangswert. Die Patienten wurden erneut randomisiert, um entweder weiterhin die gleiche Dosis Valsartan zu erhalten oder auf Placebo zu wechseln. Bei den Patienten, die weiterhin die mittleren und hohen Dosen von Valsartan erhielten, war der systolische Blutdruck direkt vor der nächsten Dosis -4 und -7 mm Hg niedriger als bei den Patienten unter Placebo. Bei den Patienten, die die niedrige Dosis Valsartan erhielten, war der systolische Blutdruck direkt vor der nächsten Dosis vergleichbar mit dem der Patienten unter Placebo. Insgesamt war die dosisabhängige antihypertensive Wirkung von Valsartan über alle demographischen Subgruppen konsistent.

In einer anderen klinischen Studie, in der 300 hypertensive Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 18 Jahren teilnahmen, erhielten die geeigneten Patienten über 12 Wochen randomisiert entweder Valsartan- oder Enalapril-Tabletten. Kinder mit einem Körpergewicht zwischen ≥18 kg und <35 kg erhielten 80 mg Valsartan oder 10 mg Enalapril, Kinder zwischen ≥35 kg und <80 kg Körpergewicht erhielten 160 mg Valsartan oder 20 mg Enalapril und Kinder ≥80 kg erhielten 320 mg Valsartan oder 40 mg Enalapril. Die Senkung des systolischen Blutdrucks bei den Patienten unter Valsartan (15 mm Hg) und Enalapril (14 mm Hg) war vergleichbar (p-Wert für die Nicht-Unterlegenheit: p <0,0001). Konsistente Ergebnisse wurden für den diastolischen Blutdruck mit Senkungen von 9,1 mm Hg und 8,5 mm Hg unter Valsartan bzw. Enalapril beobachtet.

Klinische Erfahrung bei Kindern unter 6 Jahren

Zwei klinische Studien mit 90 bzw. 75 Patienten wurden an Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren durchgeführt. Kinder unter 1 Jahr wurden nicht in diese Studien eingeschlossen. In der ersten Studie wurde die Wirksamkeit von Valsartan im Vergleich zu Placebo nachgewiesen, jedoch konnte keine Dosis-Wirkungsbeziehung gezeigt werden. In der zweiten Studie waren höhere Dosen von Valsartan zwar mit einer stärkeren Blutdrucksenkung verbunden, aber der Trend der Dosis-Wirkungsbeziehung erreichte keine statistische Signifikanz. Auch der Unterschied der Behandlung im Vergleich zu Placebo war nicht signifikant. Aufgrund dieser Inkonsistenzen wird Valsartan für diese Altersgruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat das Originatorprodukt (Diovan^®) von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Gruppierungen bei Herzinsuffizienz und Herzinsuffizienz nach einem Myokardinfarkt freigestellt. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

5.2 PharmakokinetischeEigenschaften

Resorption

NachoralerEinnahmevonValsartanalleinewerdendieSpitzenkonzentrationenvonValsartanimPlasma mit Tabletten in 2‑4 Stunden und mit einer Lösung in 1‑2 Stundenerreicht.DiemittlereabsoluteBioverfügbarkeitbeträgtbei Tabletten und Lösung 23 %bzw. 39 %.DurchdieEinnahme während einerMahlzeitwirddieExpositiongegenüberValsartan(gemessenanhandderAUC)umetwa40 % unddieSpitzenplasmakonzentration(C_max)umetwa 50 % verringert.AllerdingssinddiePlasmakonzentrationenabder8.StundenachEinnahmevon ValsartannüchternodermiteinerMahlzeitvergleichbar.DieVerringerungderAUCscheintjedochzu keiner klinischrelevantenVerminderungdertherapeutischenWirkungzuführen. DaherkannValsartan entwedermitoderohneMahlzeiteingenommenwerden.

Verteilung

DasVerteilungsvolumenimSteady-statevonValsartannachintravenöserVerabreichungbeträgtetwa 17Liter,wasdaraufhindeutet,dasssichValsartanimGewebenichtausgiebigverteilt.Valsartanwird starkanSerumproteine(94–97 %),vorallemanAlbumin,gebunden.

Biotransformation

ValsartanwirdnichtinhohemMaßeeinerBiotransformationunterzogen,dasichnuretwa20 % derDosis alsMetabolitenwiederfinden.EinHydroxy-MetabolitwurdeimPlasmainniedrigenKonzentrationen identifiziert(wenigerals10 % derAUCvonValsartan).DieserMetabolitistpharmakologischinaktiv.

Ausscheidung

ValsartanzeigteinemultiexponentielleAbbaukinetik(t_1/2α<1 hundt_1/2βetwa9 h).Valsartanwirdprimär biliärmitdenFäzes(etwa83 % derDosis)undrenalüberdenUrin(etwa13 % derDosis),vorwiegendin unveränderterForm,ausgeschieden.NachintravenöserVerabreichungbeträgtdiePlasma-Clearancevon Valsartanungefähr2 l/hunddierenaleClearance0,62 l/h(etwa30 % derGesamtclearance).Die HalbwertszeitvonValsartanbeträgt6 Stunden.

BeiPatientenmitHerzinsuffizienz:

BeiPatientenmitHerzinsuffizienzistsowohldiedurchschnittlicheZeitbiszumErreichendesmaximalen PlasmaspiegelsalsauchdieEliminationshalbwertszeitvonValsartanähnlichwiebeigesunden Probanden.DieAUCundC_max-WertevonValsartannehmenüberdenklinischenDosisbereich(40 mgbis160 mg zweimaltäglich)nahezuproportionalmitsteigenderDosiszu.Derdurchschnittliche Akkumulationsfaktorbeträgtca.1,7.DiescheinbareClearancevonValsartanbeträgtnachoralerGabeca. 4,5 l/h.DasLebensalterhatkeinenEinflussaufdiescheinbareClearancebeiPatientenmit _{Herzinsuffizienz.}

KinetikinspeziellenPatientengruppen

ÄlterePatienten

ImVergleichzujüngerenwarbeiälterenPatienteneineetwashöheresystemischeVerfügbarkeitvon Valsartanzubeobachten,wassichjedochalsklinischnichtrelevanterwies.

PatientenmitNierenfunktionsstörungen

WiebeieinerSubstanzmiteinerrenalenAusscheidungvonnur30 % derGesamteliminationausdem Plasmazuerwarten,wurdekeineKorrelationzwischenderNierenfunktionunddersystemischen VerfügbarkeitvonValsartanfestgestellt.FolglichistbeiPatientenmitNierenfunktionsstörungen(Kreatinin-Clearance>10 ml/min)keineDosisanpassungerforderlich.FürPatientenmiteinerschweren Nierenfunktionsstörung(Kreatinin-Clearance<10 ml/min)bzw.unterDialyseliegenkeineErfahrungen zursicherenAnwendungvor.Daheristbei derAnwendungvonValsartanbeidiesenPatientenVorsicht geboten(sieheAbschnitte 4.2und4.4).ValsartaniststarkanPlasmaproteinegebunden.EineElimination durchDialyseistdahernichtzuerwarten.

PatientenmitLeberfunktionsstörungen

Etwa70 % deraufgenommenenDosiswirdüberdieGalleausgeschieden,imWesentlichenin unveränderterForm.ValsartanwirdkeinernennenswertenBiotransformationunterzogen.Eine VerdopplungderExposition(AUC)wurdebeiPatientenmitleichterbismittelschwerer LeberfunktionseinschränkungimVergleichzugesundenProbandenbeobachtet.Eswurdejedochkeine KorrelationzwischendenValsartan-PlasmakonzentrationenunddemAusmaßvon Leberfunktionsstörungenbeobachtet.Valsartan durawurdebeiPatientenmitschwererEinschränkung der Leberfunktionnichtuntersucht(sieheAbschnitte 4.2,4.3und4.4).

Kinder und Jugendliche

In einer Studie an 26 hypertensiven Kindern und Jugendlichen (im Alter von 1 bis 16 Jahren), in der eine Einzeldosis einer Valsartan-Suspension gegeben wurde (Mittelwert: 0,9 bis 2 mg/kg bei einer Maximaldosis von 80 mg), war die Clearance (l/h/kg) von Valsartan über den gesamten Altersbereich von 1 bis 16 Jahren vergleichbar und ähnlich der von Erwachsenen, die die gleiche Formulierung erhielten.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

5.3 PräklinischeDatenzurSicherheit

BasierendaufdenkonventionellenStudienzuSicherheitspharmakologie,Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität undKanzerogenitätlassendiepräklinischenDatenkeinebesonderenGefahrenfürden Menschenerkennen.

BeiRattenführtenfürdasMuttertiertoxischeDosen(600 mg/kg/Tag)währendderletztenTageder TragzeitundderSäugeperiodezueinemgeringerenÜberleben,einergeringerenGewichtszunahmeund einerverzögertenEntwicklung(OhrmuschelentwicklungundHörkanalöffnung)beidenJungtieren(siehe Abschnitt 4.6). DiesebeiRattenverabreichtenDosen(600 mg/kg/Tag)sindinetwa18-malsohochwiediefürdie AnwendungbeimMenschenauf mg/m²-BasisempfohlenenHöchstdosen(Berechnungengehenvoneiner oralenDosisvon320 mg/Tagundeinem60 kg schwerenPatientenaus).

InpräklinischenSicherheitsstudienverursachtenhoheDosen(200bis600 mg/kgKörpergewicht)bei RatteneineReduzierungder Erythrozytenparameter(Erythrozyten,Hämoglobin,Hämatokrit)und VeränderungeninderrenalenHämodynamik(leichteErhöhungvonPlasmaharnstoff,renale tubuläre HyperplasieundBasophiliebeimännlichenTieren).DiesebeiRattenverabreichtenDosen(200und 600 mg/kg/Tag)sindinetwa6-bis18-malsohochwiediefürdieAnwendungbeimMenschen auf mg/m²-BasisempfohlenenHöchstdosen(BerechnungengehenvoneineroralenDosisvon 320 mg/Tagundeinem60 kg schwerenPatientenaus). BeiMarmosettenwurdenbeiähnlichenDosengleichartige,aberausgeprägtereVeränderungen insbesondereinderNierebeobachtet.EsentwickeltensichNephropathienmitAnstiegvonHarnstoffund Kreatinin.

EineHypertrophiederrenalenjuxtaglomerulärenZellenwurdebeibeidenSpeziesbeobachtet.Alle Veränderungen,insbesonderediebeiMarmosetten,sindaufdiepharmakologischeWirkungvon Valsartan zurückzuführen, die insbesondere bei Marmosetten eine lang anhaltende Hypotonie verursacht.FürdieAnwendungvontherapeutischenDosenbeiMenschen scheintdieHypertrophievonrenalenjuxtaglomerulärenZellenkeineBedeutungzuhaben.

Kinder und Jugendliche

Die tägliche orale Gabe von Valsartan an neonatale/juvenile Ratten (postnatal von Tag 7 bis Tag 70) in niedrigen Dosen von 1 mg/kg/Tag (etwa 10‑35 % der bei Kindern maximal empfohlenen Dosis von 4 mg/kg/Tag auf Basis der systemischen Exposition) führte zu persistentem, irreversiblem Nierenschaden. Diese Auswirkungen stellen eine erwartete überschießende pharmakologische Wirkung von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Blockern vom Typ 1 dar; diese Effekte werden beobachtet, wenn Ratten während der ersten 13 Lebenstage behandelt werden. Dieser Zeitraum entspricht 36 Schwangerschaftswochen beim Menschen und kann sich gelegentlich auf bis zu 44 Wochen nach Empfängnis beim Menschen verlängern. Die juvenilen Ratten wurden in dieser Valsartan-Studie bis zum Tag 70 behandelt und Auswirkungen auf die renale Reifung (4‑6 Wochen postnatal) können nicht ausgeschlossen werden. Beim Menschen ist die funktionale renale Reifung ein laufender Prozess während des ersten Lebensjahres. Folglich kann eine klinische Relevanz für Kinder <1 Jahr nicht ausgeschlossen werden, während die präklinischen Daten nicht auf Sicherheitsprobleme für Kinder, die älter als 1 Jahr sind, hindeuten.

6. PHARMAZEUTISCHEANGABEN

6.1 ListedersonstigenBestandteile

Tablettenkern:

Lactose, Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Hyprolose, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.

Tablettenfilm:

Valsartan dura 40 mg Filmtabletten:

Hypromellose, Macrogol 8000, Titandioxid (E 171), Eisenoxid(III)-oxid (E 172), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172), Eisen(II,III)-oxid (E 172).

Valsartan dura 80 mg Filmtabletten:

Hypromellose, Macrogol 8000, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-oxid (E 172), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172).

Valsartan dura 160 mg Filmtabletten:

Hypromellose, Macrogol 8000, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-oxid (E 172), Eisen(II,III)-oxid (E 172), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 DauerderHaltbarkeit

2 Jahre

6.4 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 ArtundInhaltdesBehältnisses

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen mit 28, 56 oder 98 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieBeseitigung

KeinebesonderenAnforderungen.

7. INHABERDERZULASSUNG

Mylan dura GmbH

Postfach 10 06 35

64206 Darmstadt

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Valsartan dura 40 mg Filmtabletten: 78399.00.00

Valsartan dura 80 mg Filmtabletten: 78400.00.00

Valsartan dura 160 mg Filmtabletten: 78401.00.00

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

08.09.2011

10. STANDDERINFORMATION

Oktober 2011

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

25/25