Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo 160 Mg/12,5 Mg Filmtabletten
FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo 80 mg/12,5 mg Filmtabletten Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo 160 mg/12,5 mg Filmtabletten Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo 160 mg/25 mg Filmtabletten Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo 320 mg/12,5 mg Filmtabletten Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo 320 mg/25 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo 80 mg/12,5 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 80 mg Valsartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid als
Wirkstoffe.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 60 mg LactoseMonohydrat.
Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo 160 mg/12,5 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 160 mg Valsartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid als
Wirkstoffe.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 120 mg LactoseMonohydrat.
Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo 160 mg/25 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 160 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid als Wirkstoffe. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 120 mg LactoseMonohydrat.
Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo 320 mg/12,5 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 320 mg Valsartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid als
Wirkstoffe.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 240 mg LactoseMonohydrat.
Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo 320 mg/25 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 320 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid als Wirkstoffe. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 240 mg LactoseMonohydrat.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo 80 mg/12,5 mg Filmtabletten Hellorangefarbene, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägten Kanten und der Prägung „I" auf der einen Seite und „61" auf der anderen Seite.
Die Größe beträgt 13 mm x 6,5 mm.
Valsartan/Hvdrochlorothiazid Aurobindo 160 mg/12,5 mg Filmtabletten
Dunkelrote, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägten Kanten und der Prägung
„I" auf der einen Seite und „62" auf der anderen Seite.
Die Größe beträgt 17,5 mm x 8,7 mm.
Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo 160 mg/25 mg Filmtabletten Orangebraune, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägten Kanten und der Prägung „I" auf der einen Seite und „63" auf der anderen Seite.
Die Größe beträgt 17,5 mm x 8,7 mm.
Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo 320 mg/12,5 mg Filmtabletten
Pinkfarbene, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägten Kanten und der Prägung
„I" auf der einen Seite und „64" auf der anderen Seite.
Die Größe beträgt 22 mm x 9,7 mm.
Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo 320 mg/25 mg Filmtabletten
Gelbe, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägten Kanten und der Prägung „I"
auf der einen Seite und „65" auf der anderen Seite.
Die Größe beträgt 22 mm x 9,7 mm.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen.
Die Festdosiskombination Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo ist bei Patienten angezeigt, deren Blutdruck mit einer Monotherapie mit Valsartan oder Hydrochlorothiazid nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die empfohlene Dosierung beträgt 1 Filmtablette Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo pro Tag. Eine Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen wird empfohlen. In jedem Fall sollte eine Titration zur nächst höheren Dosis mit den Einzelsubstanzen erfolgen, um das Risiko einer Hypotonie bzw. anderer Nebenwirkungen zu verringern. Wenn klinisch vertretbar, kann bei Patienten, deren Blutdruck unter einer Monotherapie mit Valsartan oder Hydrochlorothiazid nicht ausreichend kontrolliert ist, eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die Festkombination in Erwägung gezogen werden, sofern die Empfehlungen zur Dosiserhöhung der jeweiligen Einzelsubstanzen befolgt werden.
Die klinische Wirkung von Valsartan/Hydrochlorothiazid sollte nach Behandlungsbeginn überprüft werden. Falls der Blutdruck nicht kontrolliert ist, kann die Dosis durch
Erhöhung einer der beiden Komponenten bis zu einer maximalen Dosis von Valsartan/Hydrochlorothiazid 320 mg/25 mg erhöht werden.
Die antihypertensive Wirkung tritt in der Regel innerhalb von 2 Wochen ein.
Bei den meisten Patienten werden maximale Wirkungen innerhalb von 4 Wochen erreicht. Bei einigen Patienten kann jedoch eine Behandlung von 4-8 Wochen erforderlich sein. Dies sollte während der Dosiseinstellung berücksichtigt werden.
Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo 320 mg/25 mg Filmtabletten
Falls unter Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo 320 mg/25 mg nach 8 Wochen keine
relevante Zusatzwirkung zu erkennen ist, sollte eine Behandlung mit einem weiteren
oder einem anderen Antihypertensivum in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt
5.1).
Art der Anwendung
Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Tabletten sollten mit Wasser geschluckt werden.
Spezielle Patientengruppen
Patienten mit Niereninsuffizienz:
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance > 30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wegen der Hydrochlorothiazid-Komponente ist Valsartan/Hydrochlorothiazid bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).
Patienten mit Leberinsuffizienz:
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ohne Cholestase sollte die Valsartan-Dosis 80 mg pro Tag nicht übersteigen. (siehe Abschnitt 4.4). Valsartan/Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).
Ältere Patienten:
Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche:
Valsartan/Hydrochlorothiazid wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, andere Sulfonamid-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
- Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6)
- Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose und Cholestase
- Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), Anurie
- Therapieresistente Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypercalcämie und symptomatische Hyperurikämie
Änderungen der Serumelektrolyte Valsartan
Die gleichzeitige Anwendung mit Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Wirkstoffen, die den Kaliumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin), wird nicht empfohlen. Der Kaliumspiegel ist entsprechend zu überwachen.
Hydrochlorothiazid
Während der Behandlung mit Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, wurden Hypokaliämien beobachtet. Eine häufige Kontrolle des Kaliumspiegels im Serum wird empfohlen. Die Behandlung mit Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, kann mit dem Auftreten einer Hyponatriämie und einer hypochlorämischen Alkalose verbunden sein. Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, erhöhen die renale Ausscheidung von Magnesium; dies kann zu einer Hypomagnesiämie führen. Die Ausscheidung von Calcium wird durch Thiaziddiuretika vermindert; dies kann zu einer Hypercalcämie führen.
Wie bei allen Patienten, die eine Diuretikatherapie erhalten, wird in angemessenen Abständen eine regelmäßige Kontrolle der Serumelektrolyte empfohlen.
Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel
Bei Patienten, die Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, erhalten, sollte auf klinische Anzeichen von Störungen des Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalts geachtet werden.
Bei Patienten mit schwerem Natriummangel und/oder Volumenmangel (z.B. bei hochdosierter Gabe eines Diuretikums) kann in seltenen Fällen nach Beginn der Behandlung mit Valsartan/Hydrochlorothiazid eine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein Natrium- und/oder Volumendefizit ist vor Beginn der Behandlung mit Valsartan/Hydrochlorothiazid auszugleichen.
Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz oder anderen Zuständen mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems Bei Patienten mit einer gegebenenfalls von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängigen Nierenfunktion (z.B. Patienten mit einer schweren Stauungsinsuffizienz des Herzens) kam es unter der Behandlung mit ACE-Hemmern zu einer Oligurie und/oder progredient verlaufenden Azotämie, in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen. Es liegen keine Therapieerfahrungen mit Valsartan/Hydrochlorothiazid bei Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz vor.
Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass es auch unter Valsartan/Hydrochlorothiazid infolge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion kommen kann. Valsartan/Hydrochlorothiazid sollte bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
Nierenarterienstenose
Valsartan/Hydrochlorothiazid sollte bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose einer Einzelniere nicht zur Behandlung der Hypertonie angewendet werden, da es bei diesen Patienten zu einem Anstieg der Blutharnstoff- und Serumkreatinin-Werte kommen kann.
Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sollten nicht mit Valsartan/Hydrochlorothiazid behandelt werden, da ihr Renin-Angiotensin-Aldosteron-System nicht aktiviert ist.
Aorten- und Mitralklappenstenose bzw. hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie Wie bei allen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie (HOCM) besondere Vorsicht angebracht.
Niereninsuffizienz
Bei einer Kreatinin-Clearance von > 30 ml/min ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Bei Verabreichung von Valsartan/Hydrochlorothiazid an Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wird eine regelmäßige Überwachung der Kalium-, Kreatinin- und Harnsäurespiegel im Serum empfohlen.
Nierentransplantation
Es liegen gegenwärtig keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung von Valsartan/Hydrochlorothiazid bei Patienten vor, die sich vor Kurzem einer Nierentransplantation unterzogen haben.
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ohne Cholestase sollte Valsartan/Hydrochlorothiazid mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Systemischer Lupus erythematodes
Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können einen systemischen Lupus erythematodes verschlechtern oder auslösen.
Andere Stoffwechselstörungen
Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können die Glukosetoleranz verändern und zu einem Anstieg der Serumspiegel von Cholesterin, Triglyzeriden und Harnsäure führen. Bei Diabetikern kann eine Dosisanpassung von Insulin oder oralen Antidiabetika erforderlich sein.
Thiazide können die Calciumausscheidung über den Harn reduzieren und so eine vorübergehende und leichte Erhöhung des Serumcalciums bewirken, ohne dass eine Erkrankung des Calciumstoffwechsels vorliegt. Eine ausgeprägte Hypercalcämie kann ein Hinweis auf einen zugrunde liegenden Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sollten vor der Durchführung von Funktionstests der Nebenschilddrüse abgesetzt werden.
Photosensibilität
Unter Thiaziddiuretika wurde über Photosensibilitätsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn während der Behandlung eine Lichtempfindlichkeit auftritt, wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen. Wenn die erneute Gabe eines Diuretikums für notwendig erachtet wird, wird empfohlen, die dem Licht ausgesetzten Hautareale vor der Sonne oder vor künstlichen UVA-Strahlen zu schützen.
Schwangerschaft
Eine Behandlung mit Valsartan sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit Valsartan ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit
Valsartan unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).
Allgemeines
Bei Patienten, die bereits gegen andere Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Überempfindlichkeitsreaktionen gezeigt haben, ist Vorsicht geboten. Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Hydrochlorothiazid treten bei Patienten mit Allergien oder Asthma häufiger auf.
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wechselwirkungen mit Valsartan und Hydrochlorothiazid Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen Lithium
Ein reversibler Anstieg der Lithium-Konzentration im Serum sowie eine gesteigerte Toxizität von Lithium wurden unter gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Thiaziden, einschließlich Hydrochlorothiazid, beobachtet. Da keine Therapieerfahrungen hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung von Valsartan und Lithium vorliegen, wird diese Kombination nicht empfohlen. Sollte sich diese Kombination als notwendig erweisen, wird bei gleichzeitiger Anwendung die sorgfältige Überwachung der LithiumKonzentration im Serum empfohlen.
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung
Andere Antihypertensiva
Valsartan/Hydrochlorothiazid kann die Wirkung anderer Substanzen mit blutdrucksenkenden Eigenschaften verstärken (z.B. ACE-Hemmer, Beta-Blocker, Calcium-Antagonisten).
Katecholamine (z.B. Noradrenalin, Adrenalin)
Mögliche Abschwächung der Wirkung von Katecholaminen, deren Ausmaß die Anwendung dieser Substanzen jedoch nicht grundsätzlich ausschließt.
Nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAR), einschließlich selektiver COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure (>3 g/Tag) und nicht selektiver NSAR Bei gleichzeitiger Anwendung können NSAR die antihypertensive Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Hydrochlorothiazid verringern. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Anwendung von Valsartan/Hydrochlorothiazid und NSAR zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und zu einem Anstieg des Serumkaliumspiegels führen. Daher wird zu Beginn einer solchen Begleittherapie eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen. Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein.
Wechselwirkungen mit Valsartan
Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzmittel und andere Wirkstoffe, die den Kaliumspiegel erhöhen können
Wenn die Anwendung eines den Kaliumspiegel beeinflussenden Arzneimittels in Kombination mit Valsartan für notwendig erachtet wird, wird eine regelmäßige Kontrolle des Kaliumspiegels im Plasma empfohlen.
Keine Wechselwirkungen
In Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen von Valsartan wurden keine klinisch signifikanten Interaktionen mit den folgenden mit Valsartan angewendeten Substanzen gefunden: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin und Glibenclamid. Digoxin und Indometacin können mit der Hydrochlorothiazid-Komponente von Valsartan/Hydrochlorothiazid in Wechselwirkung treten (siehe „Wechselwirkungen mit Hydrochlorothiazid“).
Wechselwirkungen mit Hydrochlorothiazid Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung
Arzneimittel, die mit Kaliumverlust und Hypokaliämie einhergehen (z.B. kaliuretische Diuretika, Kortikosteroide, Laxanzien, ACTH, Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin G, Salicylsäure und Salicylate)
Wenn diese Arzneimittel zusammen mit der Hydrochlorothiazid/Valsartan-Kombination verschrieben werden sollen, wird eine Kontrolle des Kaliumspiegels im Plasma empfohlen. Diese Arzneimittel können die Wirkung von Hydrochlorothiazid auf das Serumkalium verstärken (siehe Abschnitt 4.4).
Arzneimittel, die Torsades de Pointes auslösen können
• Klasse-Ia-Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid
• Klasse-III-Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid)
• Einige Antipsychotika (z.B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol)
• Andere (z.B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin intravenös (i.v.), Halofantrin, Ketanserin, Mizolastin, Pentamidin, Sparfloxacin, Terfenadin, Vincamin i.v.)
Wegen des Risikos einer Hypokaliämie sollte Hydrochlorothiazid nur mit Vorsicht zusammen mit Arzneimitteln, die Torsades de Pointes auslösen können, angewendet werden.
Digitalis-Glykoside
Eine durch Thiazide verursachte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann als unerwünschte Wirkung auftreten und digitalisbedingte Arrhythmien begünstigen.
Calciumsalze und Vitamin D
Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, mit Vitamin D oder Calciumsalzen kann es zu einem verstärkten Anstieg des Serumcalcium-Spiegels kommen.
Antidiabetika (orale Arzneimittel und Insulin)
Die Behandlung mit Thiaziden kann die Glukosetoleranz beeinflussen. Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein.
Wegen des Risikos einer Laktatazidose, die wegen einer durch Hydrochlorothiazid verursachten Nierenfunktionsstörung auftreten kann, sollte Metformin mit Vorsicht angewendet werden.
Betablocker und Diazoxid
Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hyperglykämien bei gleichzeitiger Anwendung von Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, und Betablockern. Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können den hyperglykämischen Effekt von Diazoxid verstärken.
Arzneimittel, die zur Behandlung der Gicht eingesetzt werden (Probenecid, Sulfinpyrazon und Allopurinol)
Eine Dosisanpassung der Urikosurika kann erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid den Harnsäurespiegel im Serum erhöhen kann. Eine Erhöhung der Probenecid- oder Sulfinpyrazon-Dosis kann sich als notwendig erweisen. Die gleichzeitige Gabe von Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, kann die Häufigkeit des Auftretens von Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Allopurinol erhöhen.
Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden)
Anticholinergika können die Bioverfügbarkeit von Thiaziddiuretika durch eine Verringerung der gastrointestinalen Motilität und eine Verlangsamung der Magenentleerung erhöhen.
Amantadin
Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können das Risiko von Nebenwirkungen durch Amantadin erhöhen.
Colestyramin und Colestipolharze
Die Resorption von Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, wird durch Anionenaustauscherharze beeinträchtigt.
Zytotoxische Substanzen (z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat)
Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können die renale Ausscheidung zytotoxischer Substanzen verringern und deren myelosuppressiven Effekt verstärken.
Nicht depolarisierende Muskelrelaxanzien (z.B. Tubocurarin)
Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, verstärken die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Curare-Typ.
Ciclosporin
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin kann das Risiko für eine Hyperurikämie und hierdurch bedingter Gichtanfälle zunehmen.
Alkohol, Anästhetika und Sedativa
Es kann eine Verstärkung einer orthostatischen Hypotonie auftreten.
Methyldopa
Bei gleichzeitig mit Methyldopa und Hydrochlorothiazid behandelten Patienten wurde in Einzelfällen eine hämolytische Anämie beschrieben.
Carbamazepin
Patienten, die Hydrochlorothiazid gleichzeitig mit Carbamazepin erhalten, können eine Hyponatriämie entwickeln. Diese Patienten sind auf die Möglichkeit einer Hyponatriämie hinzuweisen und sollten entsprechend überwacht werden.
Jodhaltige Kontrastmittel
Im Falle eines durch Diuretika ausgelösten Volumenmangels besteht ein erhöhtes Risiko für ein akutes Nierenversagen, vor allem bei hohen Dosen jodierter Präparate.
Ein Volumenmangel ist vor der Gabe auszugleichen.
Schwangerschaft
Valsartan
Die Anwendung von Valsartan wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Valsartan im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).
Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Valsartan vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der Valsartan-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit Valsartan während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit Valsartan ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter Valsartan eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).
Hydrochlorothiazid
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.
Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.
Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.
Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.
Stillzeit
Valsartan
Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Valsartan in der Stillzeit vorliegen, wird Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung
in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid geht in die Muttermilch über. Die Anwendung von Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo während der Stillzeit wird nicht empfohlen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Valsartan/Hydrochlorothiazid auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.
4.8 Nebenwirkungen
Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien und Laborbefunde, die unter Valsartan plus Hydrochlorothiazid häufiger als unter Placebo auftraten, sowie Einzelfallberichte nach Markteinführung sind nachfolgend nach Organsystemklassen geordnet aufgeführt. Unerwünschte Wirkungen, von denen bekannt ist, dass sie unter den Einzelsubstanzen auftreten können, aber in klinischen Studien nicht aufgetreten sind, können auch während der Behandlung mit der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid auftreten.
Die Nebenwirkungen sind nach ihrer Häufigkeit geordnet, wobei die häufigsten zuerst genannt werden. Dabei wird folgende Konvention verwendet: Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, <
1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 1: Häufigkeit der Nebenwirkungen unter Valsartan/Hydrochlorothiazid
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Dehydration
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr selten: Schwindel
Gelegentlich: Parästhesie
Nicht bekannt: Synkope
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Verschwommen sehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Tinnitus
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich: Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Husten
Nicht bekannt: Nicht-kardiale Lungenödeme
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr selten: Diarrhoe
Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Myalgie
Sehr selten: Arthralgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nicht bekannt: Nierenfunktionsstörungen
Allgemeine Erkrankungen
Gelegentlich: Erschöpfung
Untersuchungen
Nicht bekannt: Erhöhung der Spiegel von Harnsäure, Bilirubin und Kreatinin im
Serum, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Erhöhung des BlutharnstoffStickstoffs, Neutropenie
Zusätzliche Informationen zu den Einzelbestandteilen
Unerwünschte Ereignisse, die bereits für eine der Einzelsubstanzen angegeben wurden, können als mögliche Nebenwirkungen auch unter Valsartan/Hydrochlorothiazid auftreten, auch wenn sie in klinischen Studien oder nach Markteinführung nicht beobachtet wurden.
Tabelle 2: Häufigkeit der Nebenwirkungen von Valsartan Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Nicht bekannt: Hämoglobinabfall, Abfall des Hämatokrits, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: Andere Überempfindlichkeits- bzw. allergische Reaktionen,
einschließlich Serumkrankheit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Nicht bekannt: Anstieg des Serumkaliumspiegels
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Vertigo
Gefäßerkrankungen
Nicht bekannt: Vaskulitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Bauchschmerzen
Leber- und Gallenerkrankungen
Nicht bekannt: Erhöhung der Leberfunktionswerte
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Nicht bekannt: Angioödem, Hautausschlag, Pruritus
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nicht bekannt: Nierenversagen
Tabelle 3: Häufigkeit der Nebenwirkungen von Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wird seit vielen Jahren sehr häufig und oft in höheren als der in Valsartan/Hydrochlorothiazid enthaltenen Dosen verordnet. Die nachfolgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten angegeben, die Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, als Monotherapie erhielten:
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Thrombozytopenie, manchmal mit Purpura
Sehr selten: Agranulozytose, Leukopenie, hämolytische Anämie,
Knochenmarkdepression
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen
Psychiatrische Erkrankungen
Selten: Depression, Schlafstörungen
Erkrankungen des Nervensystems
Selten: Kopfschmerzen
Herzerkrankungen
Selten: Herzrhythmusstörungen
Gefäßerkrankungen
Häufig: Orthostatische Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten: Atemnot, einschließlich Pneumonitis und Lungenödeme
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Appetitlosigkeit, leichte Übelkeit und Erbrechen
Selten: Obstipation, gastrointestinale Beschwerden
Sehr selten: Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: Intrahepatische Cholestase oder Gelbsucht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Urtikaria und andere Formen von Hautausschlag
Selten: Photosensibilisierung
Sehr selten: Nekrotisierende Vaskulitis und toxische epidermale Nekrolyse,
Reaktionen ähnlich einem kutanen Lupus erythematodes, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Impotenz
Symptome
Eine Überdosierung von Valsartan kann eine ausgeprägte Hypotonie verursachen, die unter Umständen zu Bewusstseinsbeeinträchtigung, Kreislaufkollaps und/oder -schock führen kann. Darüber hinaus können die folgenden Anzeichen und Symptome aufgrund einer Überdosierung der Hydrochlorothiazid-Komponente auftreten: Übelkeit, Somnolenz, Volumenmangel und Elektrolytstörungen, die mit Herzrhythmusstörungen und Muskelkrämpfen einhergehen.
Behandlung
Die Therapiemaßnahmen richten sich nach dem Zeitpunkt der Einnahme sowie der Art und Schwere der Symptome, wobei die Wiederherstellung stabiler Kreislaufverhältnisse im Vordergrund stehen sollte.
Bei Hypotonie sollte der Patient flach gelagert werden und rasch Salz- und Plasmaersatzmittel erhalten.
Valsartan kann aufgrund seiner starken Plasmabindung nicht durch Hämodialyse eliminiert werden, wohingegen Hydrochlorothiazid durch Dialyse entfernt werden kann.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Diuretika, Valsartan und Diuretika ATC-Code: C09D A03
Valsartan/Hydrochlorothiazid
Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo 80 mg/12,5 mg Filmtabletten:
In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie bei Patienten, die mit
12,5 mg Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend behandelbar waren, wurde eine signifikant stärkere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) im Vergleich zu 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) bzw. 25 mg (6,8/5,7 mmHg) Hydrochlorothiazid beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck < 90 mmHg oder Reduktion > 10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/12,5 mg (60%) signifikant größer als unter 12,5 mg (25%) bzw. 25 mg (27%) Hydrochlorothiazid.
In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie bei Patienten, die mit 80 mg Valsartan allein nicht ausreichend behandelbar waren, wurde eine signifikant stärkere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) im Vergleich zu 80 mg (3,9/5,1 mmHg) bzw. 160 mg Valsartan (6,5/6,2 mmHg) beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck <90 mmHg oder Reduktion >10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/12,5 mg (51%) signifikant größer als unter 80 mg (36%) bzw. 160 mg (37%) Hydrochlorothiazid.
In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie im multifaktoriellen Design wurden mehrere Dosiskombinationen von Valsartan/Hydrochlorothiazid mit den jeweiligen Einzelkomponenten verglichen. Es wurde eine signifikant stärkere mittlere
Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) im Vergleich zu Placebo (1,9/4,1 mmHg) und zu 12,5 mg Hydrochlorothiazid (7,3/7,2 mmHg) bzw. 80 mg Valsartan (8,8/8,6 mmHg) beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck <90 mmHg oder Senkung um >10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/12,5 mg (64%) signifikant größer als unter Placebo (29%) und Hydrochlorothiazid (41%).
Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo 160 mg/12,5 mg Filmtabletten:
In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie bei Patienten, die mit
12.5 mg Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend behandelbar waren, wurde eine signifikant stärkere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) im Vergleich zu 25 mg Hydrochlorothiazid (5,6/2,1 mmHg) beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (Blutdruck < 140/90 mmHg oder Reduktion des systolischen Blutdrucks um > 20 mmHg bzw. des diastolischen Blutdrucks um > 10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/12,5 mg signifikant größer (50%) als unter 25 mg Hydrochlorothiazid (25%).
In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie bei Patienten, die mit 160 mg Valsartan allein nicht ausreichend behandelbar waren, wurde eine signifikant stärkere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit den beiden Kombinationen Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/25 mg (14,6/11,9 mmHg) und Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) im Vergleich zu 160 mg Valsartan (8,7/8,8 mmHg) beobachtet. Der Unterschied in der Blutdrucksenkung zwischen den Dosierungen 160 mg/25 mg und 160 mg/12,5 mg war statistisch ebenfalls signifikant. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck <90 mmHg oder Senkung um >10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/25 mg (68%) und 160 mg/12,5 mg (62%) signifikant größer als unter 160 mg Valsartan (49%).
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie im multifaktoriellen Design wurden mehrere Dosiskombinationen von Valsartan/Hydrochlorothiazid mit den jeweiligen Einzelkomponenten verglichen. Es wurde eine signifikant stärkere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit den Kombinationen Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) und 160 mg/25 mg (22,5/15,3 mmHg) im Vergleich zu Placebo (1,9/4,1 mmHg) und den jeweiligen Monotherapien, also 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) und 25 mg (12,7/9,3 mmHg) Hydrochlorothiazid bzw. 160 mg Valsartan (12,1/9,4 mmHg) beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck <90 mmHg oder Senkung um >10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/25 mg (81%) bzw. 160 mg/12,5 mg (76%) signifikant größer als unter Placebo (29%) bzw. den jeweiligen Monotherapien mit
12.5 mg (41%) bzw. 25 mg Hydrochlorothiazid (54%) und 160 mg Valsartan (59%).
Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo 160 mg/25 mg Filmtabletten:
In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie bei Patienten, die mit
12.5 mg Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend behandelbar waren, wurde eine signifikant stärkere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) im Vergleich zu 25 mg Hydrochlorothiazid (5,6/2,1 mmHg) beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (Blutdruck < 140/90 mmHg oder Reduktion des systolischen Blutdrucks um > 20 mmHg bzw. des diastolischen Blutdrucks um > 10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/12,5 mg (50%) signifikant größer als unter 25 mg Hydrochlorothiazid (25%).
In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie bei Patienten, die mit 160 mg Valsartan allein nicht ausreichend behandelbar waren, wurde eine signifikant
stärkere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit den beiden Kombinationen Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/25 mg (14,6/11,9 mmHg) und Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) im Vergleich zu 160 mg Valsartan (8,7/8,8 mmHg) beobachtet. Der Unterschied in der Blutdrucksenkung zwischen den Dosierungen 160 mg/25 mg und 160 mg/12,5 mg war statistisch ebenfalls signifikant. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck <90 mmHg oder Senkung um >10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/25 mg (68%) und 160 mg/12,5 mg (62%) signifikant größer als unter 160 mg Valsartan (49%).
In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie im multifaktoriellen Design wurden mehrere Dosiskombinationen von Valsartan/Hydrochlorothiazid mit den jeweiligen Einzelkomponenten verglichen. Es wurde eine signifikant stärkere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit den Kombinationen Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) und 160 mg/25 mg (22,5/15,3 mmHg) im Vergleich zu Placebo (1,9/4,1 mmHg) und den jeweiligen Monotherapien, also 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) und 25 mg (12,7/9,3 mmHg) Hydrochlorothiazid bzw. 160 mg Valsartan (12,1/9,4 mmHg) beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck <90 mmHg oder Senkung um >10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/25 mg (81%) bzw. 160 mg/12,5 mg (76%) signifikant größer als unter Placebo (29%) bzw. den jeweiligen Monotherapien mit
12,5 mg (41%) bzw. 25 mg Hydrochlorothiazid (54%) und 160 mg Valsartan (59%).
Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo 320 mg/12,5 mg Filmtabletten:
In einer randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie bei Patienten, die mit 320 mg Valsartan allein nicht ausreichend behandelbar waren, wurde eine signifikant stärkere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit den beiden Kombinationen Valsartan/Hydrochlorothiazid 320 mg/25 mg bzw. Valsartan/Hydrochlorothiazid 320 mg/12,5 mg beobachtet (15,4/10,4 mmHg bzw. 13,6/9,7 mmHg) als mit Valsartan 320 mg (6,1/5,8 mmHg).
Der Unterschied zwischen den Dosierungen von 320/25 mg und 320/12,5 mg erreichte ebenfalls statistische Signifikanz. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck <90 mmHg bzw. Senkung um >10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 320 mg/25 mg (75 %) und 320 mg/12,5 mg (69 %) signifikant größer als unter Valsartan 320 mg (53 %).
In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie im multifaktoriellen Design wurden verschiedene Dosiskombinationen von Valsartan/Hydrochlorothiazid mit den jeweiligen Einzelkomponenten verglichen. Es wurde eine signifikant stärkere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit den Kombinationen Valsartan/Hydrochlorothiazid 320 mg/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) und 320 mg/25 mg (24,7/16,6 mmHg) als mit Placebo (7,0/5,9 mmHg) und den entsprechenden Monotherapien, d. h. Hydrochlorothiazid 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), Hydrochlorothiazid 25 mg (14,5/10,8 mmHg) und Valsartan 320 mg (13,7/11,3 mmHg) beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck <90 mmHg oder Senkung um >10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 320 mg/25 mg (85%) und 320 mg/12,5 mg (83%) signifikant größer als unter Placebo (45%) bzw. den entsprechenden Monotherapien, d. h. Hydrochlorothiazid 12,5 mg (60 %), Hydrochlorothiazid 25 mg (66%) und Valsartan 320 mg (69%).
Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo 320 mg/25 mg Filmtabletten:
In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie bei Patienten, die mit 320 mg Valsartan allein nicht ausreichend behandelbar waren, wurde eine signifikant stärkere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit den beiden Kombinationen Valsartan/Hydrochlorothiazid Valsartan/Hydrochlorothiazid 320 mg/25 mg (15,4/10,4 mmHg) und Valsartan/Hydrochlorothiazid 320 mg/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) als mit Valsartan 320 mg (6,1/5,8 mmHg) beobachtet.
Der Unterschied zwischen den Dosierungen von 320 mg/25 mg und 320 mg/12,5 mg erreichte ebenfalls statistische Signifikanz. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck <90 mmHg bzw. Senkung um >10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 320 mg/25 mg (75%) und 320 mg/12,5 mg (69%) signifikant größer als unter Valsartan 320 mg (53%).
In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie im multifaktoriellen Design wurden verschiedene Dosiskombinationen von Valsartan/Hydrochlorothiazid mit den jeweiligen Einzelkomponenten verglichen. Es wurde eine signifikant stärkere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit den Kombinationen Valsartan/Hydrochlorothiazid 320 mg/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) und 320 mg/25 mg (24,7/16,6 mmHg) als mit Placebo (7,0/5,9 mmHg) und den entsprechenden Monotherapien, d. h. Hydrochlorothiazid 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), Hydrochlorothiazid 25 mg (14,5/10,8 mmHg) und Valsartan 320 mg (13,7/11,3 mmHg) beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck <90 mmHg oder Senkung um >10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 320 mg/25 mg (85%) und 320 mg/12,5 mg (83%) signifikant größer als unter Placebo (45%) bzw. den entsprechenden Monotherapien, d. h. Hydrochlorothiazid 12,5 mg (60%), Hydrochlorothiazid 25 mg (66%) und Valsartan 320 mg (69%).
In kontrollierten klinischen Studien zu Valsartan + Hydrochlorothiazid wurde dosisabhängig ein Absinken des Kaliumspiegels beobachtet. Erniedrigte Serumkaliumspiegel traten häufiger bei Patienten auf, die 25 mg Hydrochlorothiazid erhielten, als bei Patienten, die 12,5 mg Hydrochlorothiazid erhielten. In kontrollierten Studien zu Valsartan/Hydrochlorothiazid wurde der kaliumsenkende Effekt von Hydrochlorothiazid durch die kaliumsparende Wirkung von Valsartan abgeschwächt.
Ob Valsartan in Kombination mit Hydrochlorothiazid positive Wirkungen auf die kardiovaskuläre Mortalität und Morbidität hat, ist bisher nicht bekannt.
Epidemiologische Studien zeigten, dass die Langzeitbehandlung mit Hydrochlorothiazid das kardiovaskuläre Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko reduziert.
Valsartan
Valsartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Valsartan besitzt eine selektive Wirkung am AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II infolge der AT1-Rezeptorblockade mit Valsartan stimulieren möglicherweise den nicht blockierten AT2-Rezeptor, der die Wirkung des AT1-Rezeptors auszugleichen scheint. Valsartan übt keinerlei partielle agonistische Wirkung am AT1-Rezeptor aus. Seine Affinität zum AT1-Rezeptor ist ungefähr 20.000-fach stärker als zum AT2-Rezeptor. Valsartan hat keine Wirkung (Bindung oder Hemmung) auf andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.
Valsartan hemmt nicht ACE (= Kininase II), das Enzym, welches Angiotensin I zu Angiotensin II konvertiert und Bradykinin abbaut. Da es keinen Effekt auf ACE hat und die Wirkung von Bradykinin bzw. Substanz P nicht verstärkt, ist unter Angiotensin-II-Antagonisten kein Auftreten von Husten zu erwarten. In vergleichenden klinischen Studien mit Valsartan und einem ACE-Hemmer war die Häufigkeit von trockenem Husten bei den Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (p < 0,05) als bei denen, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2,6% vs. 7,9%). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter Valsartan bei 19,5%, unter einem Thiaziddiuretikum bei 19,0% und unter einem ACE-Hemmer bei 68,5% der Patienten zu Husten (p < 0,05).
Valsartan senkt bei Patienten mit Hypertonie den Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen. Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis ein; die stärkste Blutdrucksenkung wird nach 4 bis 6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält nach Einnahme über 24 Stunden an. Bei wiederholter Gabe wird die maximale Senkung des Blutdrucks in allen Dosierungen im Allgemeinen innerhalb von 2 bis 4 Wochen erreicht und bleibt während der Langzeittherapie erhalten. Zusammen mit Hydrochlorothiazid wird eine signifikante zusätzliche Blutdrucksenkung erreicht.
Plötzliches Absetzen von Valsartan konnte bisher nicht mit einem schnellen Blutdruckanstieg (Rebound) oder anderen unerwünschten Ereignissen in Verbindung gebracht werden.
Bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes und Mikroalbuminurie konnte gezeigt werden, dass Valsartan die Ausscheidung von Albumin über den Urin reduziert. Die MARVAL-(Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)-Studie untersuchte die Senkung der Albuminexkretion über den Urin (UAE) unter Valsartan (80-160 mg/einmal täglich) im Vergleich zu Amlodipin (5-10 mg/einmal täglich) bei 332 Patienten mit Typ-2-Diabetes (durchschnittliches Alter: 58 Jahre; 265 Männer) mit Mikroalbuminurie (Valsartan: 58 pg/min; Amlodipin: 55,4 pg/min), normalem oder erhöhtem Blutdruck und mit erhaltener Nierenfunktion (Plasma-Kreatinin <120 pmol/l). Nach 24 Wochen war die UAE reduziert (p < 0,001), und zwar unter Valsartan um 42% (-24,2 pg/min; 95% KI: -40,4 bis - 19,1) und um etwa 3% (-1,7 pg/min; 95% KI: -5,6 bis 14,9) unter Amlodipin trotz ähnlicher Blutdrucksenkungsraten in beiden Gruppen. Die „Diovan Reduction of Proteinuria" (DROP)-Studie untersuchte im Weiteren die Wirksamkeit von Valsartan im Hinblick auf die Senkung der UAE bei 391 hypertensiven Patienten (Blutdruck = 150/88 mmHg) bei Typ-2-Diabetes, Albuminurie (Mittelwert = 102 pg/min; 20-700 pg/min) und erhaltener Nierenfunktion (mittleres Serum-Kreatinin = 80 pmol/l). Die Patienten wurden zu einer von 3 Dosen von Valsartan randomisiert (160, 320 und 640 mg/einmal täglich) und 30 Wochen lang behandelt. Der Zweck der Studie war die Ermittlung der optimalen Valsartan-Dosis zur Senkung der UAE bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes. Nach 30 Wochen war die prozentuale Veränderung der UAE seit Studienbeginn unter Valsartan 160 mg signifikant um 36% (95% CI: 22 bis 47%) und um 44% unter Valsartan 320 mg (95% CI: 31 bis 54%) reduziert worden. Es wurde gefolgert, dass Valsartan in einer Dosierung von 160 bis 320 mg eine klinisch relevante Senkung der UAE bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes bewirkt.
Hydrochlorothiazid
Der hauptsächliche Wirkort von Thiaziddiuretika ist der frühdistale T ubulus. Es konnte gezeigt werden, dass sich in der Nierenrinde ein Rezeptor mit hoher Affinität befindet, der die primäre Bindungsstelle und den Wirkort von Thiaziddiuretika, die den Na+Cl"-Transport im frühdistalen Tubulus hemmen, darstellt. Die Wirkung der Thiazide erfolgt durch eine Hemmung des Na+Cl"-Symports. Möglicherweise erfolgt durch eine kompetitive Besetzung der Cl"-Bindungsstelle eine Beeinflussung der ElektrolytRückresorption. Direkt kommt es dadurch zu einer Zunahme der Ausscheidung von Natrium und Chlorid in etwa äquivalenten Mengen, indirekt kommt es zu einer Reduzierung des Plasmavolumens und anschließend zu einer Zunahme der Plasma-Renin-Aktivität, einer Zunahme der Aldosteronsekretion, einer verstärkten Ausscheidung von Kalium und einer Abnahme der Kaliumkonzentration im Serum. Die Renin-Aldosteron-Verknüpfung wird durch Angiotensin II vermittelt, sodass der Kaliumverlust bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid und Valsartan weniger stark ausgeprägt ist als bei einer Monotherapie mit Hydrochlorothiazid.
Valsartan/Hydrochlorothiazid
Die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid wird bei gleichzeitiger Gabe mit Valsartan um ca. 30% reduziert. Die Kinetik von Valsartan wird bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid nicht nennenswert beeinflusst. Diese beobachtete Interaktion hat keinen Einfluss auf die gemeinsame Anwendung von Valsartan und Hydrochlorothiazid, da in kontrollierten klinischen Studien eine deutliche blutdrucksenkende Wirkung gezeigt wurde, die stärker ist als mit den Einzelsubstanzen oder mit Placebo.
Valsartan
Resorption
Nach oraler Einnahme von Valsartan allein werden die Maximalkonzentrationen von Valsartan im Plasma innerhalb von 2 bis 4 Stunden erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 23%. Durch die Einnahme während einer Mahlzeit wird die Exposition gegenüber Valsartan (gemessen anhand der AUC) um etwa 40% und die maximale Plasmakonzentration (Cmax) um etwa 50% verringert. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab der 8. Stunde nach Einnahme von Valsartan, nüchtern oder zu einer Mahlzeit, miteinander vergleichbar. Diese Verringerung der AUC scheint jedoch keine klinisch relevante Verminderung der therapeutischen Wirkung zu bewirken, so dass Valsartan entweder mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden kann.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Valsartan beträgt nach intravenöser Verabreichung im Steady State etwa 17 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Valsartan im Gewebe nicht ausgiebig verteilt. Valsartan wird stark an Serumproteine (94-97%), vor allem an Albumin, gebunden.
Biotransformation
Valsartan durchläuft keine ausgeprägte Biotransformation, da sich nur etwa 20% der Dosis als Metaboliten wiederfinden. Ein Hydroxy-Metabolit wurde im Plasma in niedrigen Konzentrationen identifiziert (weniger als 10% der AUC von Valsartan). Dieser Metabolit ist pharmakologisch inaktiv.
Elimination
Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (t^a <1 h und t^ß etwa 9 h). Valsartan wird primär biliär mit den Fäzes (etwa 83% der Dosis) und über den Urin (etwa 13% der Dosis), vorwiegend in unveränderter Form, ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung beträgt die Plasma-Clearance von Valsartan ungefähr 2 l/h und die renale Clearance 0,62 l/h (etwa 30% der Gesamt-Clearance). Die Halbwertszeit von Valsartan beträgt 6 Stunden.
Hydrochlorothiazid
Resorption
Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid schnell resorbiert (tmax ca. 2 Stunden), wobei die Resorptionscharakteristika unabhängig von der Darreichungsform (Suspension oder Tabletten) sind. Die absolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid nach oraler Gabe beträgt 60-80%. Es wurde beobachtet, dass im Vergleich zum Nüchternzustand die gleichzeitige Einnahme mit Nahrung die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid sowohl erhöhen als auch verringern kann. Diese Einflüsse sind gering und von untergeordneter klinischer Bedeutung. Innerhalb des therapeutischen
Bereichs ist die Zunahme der mittleren AUC linear und dosisproportional. Die Kinetik von Hydrochlorothiazid ändert sich bei wiederholter Gabe nicht und bei einmal täglicher Gabe ist die Kumulation minimal.
Verteilung
Die Verteilungs- und Eliminationskinetik wurde im Allgemeinen als biexponentielle Funktion beschrieben. Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 4 bis 8 l/kg. Zirkulierendes Hydrochlorothiazid ist an Serumproteine gebunden (40-70%), hauptsächlich an Albumin. Hydrochlorothiazid kumuliert auch ungefähr 1,8-fach in Erythrozyten im Vergleich zum Plasmaspiegel.
Elimination
Über 95% der resorbierten Hydrochlorothiazid-Dosis werden als unveränderte Substanz über den Urin ausgeschieden. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid erfolgt sowohl durch passive Filtration als auch durch aktive Sekretion in den Tubulus. Die terminale Halbwertszeit beträgt 6 bis 15 Stunden.
Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten
Im Vergleich zu jüngeren war bei älteren Patienten eine etwas höhere systemische Verfügbarkeit von Valsartan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies. Begrenzte Daten lassen den Schluss zu, dass die systemische Clearance von Hydrochlorothiazid sowohl bei älteren Gesunden als auch bei älteren Hypertonikern im Vergleich zu jungen gesunden Probanden reduziert ist.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei der empfohlenen Dosierung von Valsartan/Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 70 ml/min keine Dosisanpassung erforderlich.
Zu Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) bzw. unter Dialyse liegen keine Erfahrungen mit Valsartan/Hydrochlorothiazid vor. Da Valsartan stark an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Elimination durch Dialyse nicht zu erwarten, wohingegen Hydrochlorothiazid durch Dialyse eliminiert werden kann.
Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid erfolgt sowohl durch passive Filtration als auch durch aktive Sekretion in den Tubulus. Wie für eine Substanz zu erwarten, die nahezu ausschließlich über die Nieren ausgeschieden wird, hat die Nierenfunktion einen wesentlichen Einfluss auf die Kinetik von Hydrochlorothiazid (siehe Abschnitt 4.3).
Patienten mit Leberinsuffizienz
In einer pharmakokinetischen Studie an Patienten mit leichter (n = 6) bis mäßiger (n = 5) Leberfunktionsstörung war die Exposition gegenüber Valsartan im Vergleich zu gesunden Probanden ca. 2-fach erhöht. Zur Anwendung von Valsartan bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.3). Leberfunktionsstörungen beeinflussen die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht signifikant.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Die potenzielle Toxizität der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid wurde an Ratten und Krallenaffen in bis zu sechs Monate dauernden Studien nach oraler Applikation geprüft. Es ergaben sich keine Befunde, die eine Anwendung in therapeutischen Dosen beim Menschen ausschließen.
Die bei den Untersuchungen zur chronischen Toxizität durch die Kombination hervorgerufenen Veränderungen dürften vor allem durch die Valsartan-Komponente ausgelöst worden sein. Das toxikologische Zielorgan war die Niere, wobei Krallenaffen empfindlicher reagierten als Ratten. Die Kombination verursachte, vermutlich über Veränderungen der renalen Hämodynamik, Nierenschäden (Nephropathien mit tubulärer Basophilie, Erhöhungen des Plasmaharnstoffs, des Plasmakreatinins und des Serumkaliums, Zunahme des Urinvolumens und der Elektrolyte im Urin, bei Ratten ab 30 mg/kg/Tag Valsartan + 9 mg/kg/Tag Hydrochlorothiazid, bei Krallenaffen ab 10 + 3 mg/kg/Tag). Diese bei Ratten verwendeten Dosen entsprechen dem 0,9- bis 3,5-fachen der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) von Valsartan und Hydrochlorothiazid auf einer mg/m2-Basis. Die bei Krallenaffen verwendeten Dosen entsprechen dem 0,3- bis 1,2-fachen der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) von Valsartan und Hydrochlorothiazid auf einer mg/m2-Basis (unter der Annahme einer oralen Dosis von 320 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid pro Tag bei einem 60 kg schweren Patienten).
Hohe Dosierungen der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid verursachten eine Abnahme der Erythrozyten-Parameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit, bei Ratten ab 100 + 31 mg/kg/Tag; bei Krallenaffen ab 30 + 9 mg/kg/Tag). Diese bei Ratten verwendeten Dosen entsprechen dem 3,0- bis 12-fachen der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) von Valsartan und Hydrochlorothiazid auf einer mg/m2-Basis. Die bei Krallenaffen verwendeten Dosen entsprechen dem 0,9- bis 3,5-fachen der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) von Valsartan und Hydrochlorothiazid auf einer mg/m2-Basis (unter der Annahme einer oralen Dosis von 320 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid pro Tag bei einem 60 kg schweren Patienten).
Bei Krallenaffen kam es zu Schäden der Magenschleimhaut (ab 30 + 9 mg/kg/Tag). Die Kombination rief ferner eine Hyperplasie der afferenten Arteriolen in der Niere hervor (bei Ratten bei 600 + 188 mg/kg/Tag; bei Krallenaffen ab 30 + 9 mg/kg/Tag). Diese bei Krallenaffen verwendeten Dosen entsprechen dem 0,9- und 3,5-fachen der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) von Valsartan und Hydrochlorothiazid auf einer mg/m2-Basis. Die bei Ratten verwendeten Dosen entsprechen dem 18- bzw. 73-fachen der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) von Valsartan und Hydrochlorothiazid auf einer mg/m2-Basis (unter der Annahme einer oralen Dosis von 320 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid pro Tag bei einem 60 kg schweren Patienten).
Die oben erwähnten Effekte scheinen durch die pharmakologischen Wirkungen hoher Dosierungen von Valsartan (Blockade der durch Angiotensin II induzierten Hemmung der Reninfreisetzung mit Stimulation der reninproduzierenden Zellen) hervorgerufen zu werden und treten auch bei ACE-Hemmern auf. Für die Anwendung therapeutischer Dosierungen von Valsartan beim Menschen scheinen diese Befunde keine Relevanz zu haben.
Die Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid wurde nicht auf Mutagenität, Chromosomenbrüche oder Kanzerogenität getestet, da es keine Hinweise auf eine Interaktion zwischen den beiden Substanzen gibt. Jedoch wurden Valsartan und Hydrochlorothiazid einzeln diesbezüglich untersucht. Hierbei gab es keine Hinweise auf Mutagenität, Chromosomenbrüche oder Kanzerogenität.
Bei Ratten führten für das Muttertier toxische Dosen (600 mg/kg/Tag) während der letzten Tage der Tragzeit und der Säugeperiode zu einem geringeren Überleben, einer geringeren Gewichtszunahme und einer verzögerten Entwicklung (Ohrmuschelentwicklung und Hörkanalöffnung) bei den Jungtieren (siehe Abschnitt 4.6). Diese bei Ratten verabreichten Dosen (600 mg/kg/Tag) sind in etwa 18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim Menschen auf mg/m2-Basis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus). Ähnliche Befunde wurden mit Valsartan/Hydrochlorothiazid bei Ratten und Kaninchen beobachtet. In Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) mit Valsartan/Hydrochlorothiazid an Ratten und Kaninchen wurden keine Hinweise auf Teratogenität gefunden. Es wurde jedoch eine toxische Wirkung auf den Feten beobachtet, die mit einer maternotoxischen Wirkung einherging.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose Lactose-Monohydrat Crospovidon (Typ B)
Hochdisperses Siliciumdioxid Hypromellose Natriumdodecylsulfat Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Talkum
Filmüberzug:
Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo 80 mg/12,5 mg (160 mg/12,5 mg) Filmtabletten
Hypromellose
Titandioxid (E171)
Talkum
Macrogol 8000
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
Eisen(III)-oxid (E172)
Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo 160 mg/25 mg Filmtabletten:
Hypromellose Titandioxid (E171)
Talkum
Macrogol 4000
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
Eisen(N,NI)-oxid (E172)
Eisen(III)-oxid (E172)
Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo 320 mg/12,5 mg Filmtabletten:
Hypromellose Titandioxid (E171)
Talkum
Macrogol 4000 Eisen(III)-oxid (E172)
Eisen(N,NI)-oxid (E172)
Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo 320 mg/25 mg Filmtabletten:
Hypromellose
Titandioxid (E171)
Talkum
Macrogol 4000
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
6.2 Inkompatibilitäten
Keine bekannt.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo ist erhältlich in Blisterpackungen aus PVC/Aclar-Aluminium-Deckfolie mit 28, 56 und 98 Filmtabletten.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Aurobindo Pharma GmbH Carl-von-Linde-Straße 38 85716 Unterschleißheim Deutschland
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo 80 mg/12,5 mg: 85894.00.00 Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo 160 mg/12,5 mg: 85895.00.00
Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo 160 mg/25 mg: 85896.00.00 Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo 320 mg/12,5 mg: 85897.00.00 Valsartan/Hydrochlorothiazid Aurobindo 320 mg/25 mg: 85898.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
17.06.2013
10. STAND DER INFORMATION
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
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