Valsartan Macleods 320 Mg Filmtabletten

Document: 06.10.2015 Fachinformation (deutsch) change

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Valsartan Macleods 320 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 320 mg Valsartan

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Violett, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung "L 15" auf einer Seite (ungefähre Größe 20,5 x 9,4 mm).

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hypertonie

Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Erwachsenen und Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 18 Jahren.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Hypertonie

Die empfohlene Startdosis beträgt einmal täglich 80 mg Valsartan. Der antihypertensive Effekt bleibt innerhalb von 2 Wochen deutlich nachweisbar und die maximale Wirkung ist innerhalb von 4 erreicht. Bei einigen Patienten, bei denen der Blutdruck nicht ausreichend gesenkt werden konnte, kann die Dosis auf 160 mg und auf maximal 320 mg erhöht werden.

Valsartan kann ebenfalls zusammen mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln gegeben werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1). Die zusätzliche Gabe eines Diuretikums, z.B. Hydrochlorothiazid, wird den Blutdruck bei diesen Patienten noch weiter senken..

Weitere Informationen zu speziellen Patientengruppen:

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung:

Bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 10 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Valsartan ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, biliärer Leberzirrhose und Cholestase. Die Dosis sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ohne Cholestase 80 mg Valsartan nicht übersteigen.

Kinder und Jugendliche

Pädiatrische Hypertonie

Kinder und Jugendliche von 6 bis 18 Jahren

Die Anfangsdosis beträgt 40 mg einmal täglich bei Kindern mit einem Gewicht unter 35 kg und 80 mg einmal täglich bei Kindern mit einem Gewicht von 35 kg oder mehr. Die Dosis sollte je nach Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden. Für in klinischen Studien erforschte Maximaldosen siehe Tabelle unten.

Dosierungen, die höher sind als die gelisteten Dosierungen wurden nicht untersucht und werden daher nicht empfohlen.

Gewicht	In klinischen Studien erforschte Maximaldosen
^18 kg bis <35 kg	80 mg
^35 kg bis <80 kg	160 mg
^80 kg bis ^ 160 kg	320 mg

Kinder unter 6 Jahren

Studien zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Valsartan bei Kindern zwischen 1 bis 6 Jahren liegen jedoch nicht vor.

Anwendung bei pädiatrischen Patienten zwischen 6 bis 18 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion

Anwendung bei pädiatrischen Patienten zwischen 6 bis 18 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion

Wie bei Erwachsenen ist Valsartan kontraindiziert bei pädiatrischen Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörungen, biliärer Leberzirrhose und Cholestase. Zur Anwendung von Valsartan bei pädiatrischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor. Die Dosierung von Valsartan sollte bei diesen Patienten 80 mg nicht überschreiten.

Pädiatrische Herzinsuffizienz und ein vor kurzem aufgetretener Myokardinfarkt Aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wird Valsartan zur Behandlung von Herzinsuffizienz oder einem vor kurzem aufgetretenen Myokardinfarkt bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Valsartan kann unabhängig von einer Mahlzeit sowie zusammen mit etwas Wasser eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Valsartan ist kontraindiziert bei Patienten:

- mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

- mit stark eingeschränkter Leberfunktion, biliärer Leberzirrhose und Cholestase

- im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

- Die gleichzeitige Anwendung von [Produktname] mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hyperkaliämie:

Die gleichzeitige Anwendung mit Kaliumergänzungsmitteln, kaliumsparenden Diuretika, kaliumhaltigen Salzersatzstoffen oder anderen Wirkstoffen, die die Kaliumspiegel erhöhen (z. B. Heparin), wird nicht empfohlen. Gegebenenfalls ist auf eine engmaschige Überwachung der Kaliumspiegel zu achten.

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Es gibt zurzeit keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min und bei Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen. Daher sollte Valsartan bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >10 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion:

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ohne Cholestase sollte Valsartan mit Vorsicht angewendet werden.

Natrium- und/oder Volumenmangel:

Bei Patienten mit schwerem Natriummangel und/oder Volumenmangel, z. B. bei hochdosierten Diuretika, kann in seltenen Fällen bei Beginn der Behandlung mit Valsartan eine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein Natrium- und/oder Volumendefizit ist vor Beginn der Behandlung mit Valsartan auszugleichen, beispielsweise durch eine Reduzierung der Diuretika-Dosierung.

Nierenarterienstenose:

Bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose einer Einzelniere ist eine sichere Anwendung von Valsartan nicht nachgewiesen worden.

Die kurzzeitige Anwendung von Valsartan bei 12 Patienten mit renovaskulärer Hypertonie infolge einer einseitigen Nierenarterienstenose beeinflusste die renale Hämodynamik, Serumkreatinin oder Blutharnstoffwerte (BUN) nicht signifikant. Da andere Wirkstoffe, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, die Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen können, wird als Sicherheitsmaßnahme eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion dieser Patienten empfohlen, wenn sie mit Valsartan behandelt werden.

Nierentransplantation:

Es liegen gegenwärtig keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung von Valsartan bei Patienten vor, die sich vor kurzem einer Nierentransplantation unterzogen haben.

Primärer Hyperaldosteronismus:

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sollten nicht mit Valsartan behandelt werden, da ihr Renin-Angiotensin-Aldosteron-System nicht aktiviert ist.

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie:

Wie alle Vasodilatatoren sollte Valsartan bei Patienten mit Aorten- und Mitralklappenstenose bzw. obstruktiver, hypertropher Kardiomyopathie nur mit Vorsicht angewendet werden.

Schwangerschaft:

Eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Sofern die Fortführung der Behandlung mit AIIRAs nicht als unumgänglich angesehen wird, sollten Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative antihypertensive Therapien umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweisen. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Nach einem vor kurzem aufgetretenen Myokardinfarkt

Es ergaben sich keine Hinweise auf einen zusätzlichen klinischen Nutzen durch eine gemeinsame Anwendung von Captopril und Valsartan. Hingegen nahm das Risiko für das Auftreten unerwünschter Ereignisse bei gleichzeitiger Anwendung im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien zu. Deshalb wird die kombinierte Anwendung von Valsartan mit einem ACE-Hemmer nicht empfohlen.

Die Initialbehandlung von Patienten mit Valsartan nach einem Myokardinfarkt sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei der Untersuchung von Patienten nach einem Myokardinfarkt sollte immer eine Beurteilung der Nierenfunktion durchgeführt werden.

Die Anwendung von Valsartan bei Patienten nach Myokardinfarkt führt häufig zu einer Blutdrucksenkung. Ein Therapieabbruch aufgrund einer andauernden symptomatischen Hypotonie ist jedoch im Allgemeinen nicht erforderlich, sofern die Dosierungsanleitung eingehalten wird.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden..

Herzinsuffizienz

Bei Anwendung von Valsartan in Kombination mit einem ACE-Hemmer kann sich das Risiko für Nebenwirkungen, insbesondere Hypotonie, Hyperkaliämie und Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens), erhöhen. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde für die Dreifachkombination aus einem ACE-Hemmer, einem Betablocker und Valsartan kein klinischer Nutzen nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1). Diese Kombination erhöht offensichtlich das Risiko für unerwünschte Ereignisse und wird daher nicht empfohlen. Eine Dreifachkombination aus einem ACE-Hemmer, einem Mineralokortikoid-

Rezeptor-Antagonisten und Valsartan wird ebenfalls nicht empfohlen. Solche Kombinationen sollten nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck angewendet werden.

Bei Beginn der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten. Die Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte immer auch eine Überprüfung der Nierenfunktion umfassen (siehe Abschnitt 4.2).

Valsartan bewirkt bei Patienten mit Herzinsuffizienz häufig eine gewisse Blutdrucksenkung. Allerdings ist ein Behandlungsabbruch wegen andauernder symptomatischer Hypotonie in der Regel nicht erforderlich, sofern die Hinweise zur Dosierung befolgt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen kann (z. B. Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz), war die Behandlung mit ACE-Hemmern mit Oligurie und/oder fortschreitender Azotämie sowie in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen und/oder dem Tod des Patienten verbunden. Da Valsartan ein Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist ist, kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Anwendung von Valsartan mit einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion verbunden sein kann.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden

Kinder und Jugendliche

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min und bei pädiatrischen Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Bei pädiatrischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Während einer Behandlung mit Valsartan sollten die Nierenfunktion und der Serumkaliumspiegel sorgfältig überwacht werden. Dies gilt insbesondere, wenn Valsartan bei Vorhandensein anderer Leiden (Fieber, Dehydrierung) gegeben wird, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können.

Eingeschränkte Leberfunktion:

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Eine gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen für

Lithium

Eine reversible Zunahme der Serum-Lithium-Konzentration und der Toxizität von Lithium wurde unter gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern berichtet. Da keine Therapieerfahrungen hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung von Valsartan und Lithium vorliegen, wird diese Kombination nicht empfohlen. Sollte sich diese Kombination als notwendig erweisen, wird bei gleichzeitiger Anwendung die Überwachung der Serum-LithiumKonzentration empfohlen.

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumergänzungsmittel, kaliumhaltige Salzersatzstoffe und andere Wirkstoffe, die den Kaliumspiegel erhöhen können

Wenn ein den Kaliumspiegel beeinflussendes Arzneimittel in kombinierter Anwendung mit Valsartan für notwendig erachtet wird, wird eine regelmäßige Kaliumkontrolle empfohlen.

Vorsicht ist geboten bei der gemeinsamen Anwendung von

Nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs), einschließlich selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure >3 g/Tag und nicht selektiven NSAIDs Wenn Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten gleichzeitig mit NSAIDs angewendet werden, kann eine Minderung der antihypertensiven Wirkung auftreten.

Darüber hinaus kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und NSAIDs zu einem erhöhten Risiko einer sich verschlechternden Nierenfunktion und zu einem Anstieg des Serumkaliums führen. Daher wird zu Beginn der Begleittherapie eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen. Die Patienten sollten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.

Sonstiges

In Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen von Valsartan wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen mit den folgenden mit Valsartan angewendeten Substanzen gefunden: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin und Glibenclamid.

Kinder und Jugendliche

Bei Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenanomalien ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Einnahme von Valsartan mit anderen Wirkstoffen, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System hemmen, was den Serumkaliumspiegel erhöhen könnte. Die Nierenfunktion und der Serumkaliumspiegel sollten sorgfältig überwacht werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) wird während des ersten Schwangerschaftstrimesters nicht empfohlen. Während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters ist die Anwendung von AIIRAs kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die epidemiologische Evidenz bezüglich des Teratogenitätsrisikos nach einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer im ersten Schwangerschaftstrimester ist nicht schlüssig, jedoch kann ein leicht erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Da derzeit keine kontrollierten epidemiologischen Daten über das Risiko der Anwendung von AIIRAs verfügbar sind, könnte ein ähnliches Risiko auch für diese Arzneimittelklasse bestehen. Sofern die Fortführung der Behandlung mit AIIRAs nicht als unumgänglich angesehen wird, sollten Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative antihypertensive Therapien umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweisen. Sobald

eine Schwangerschaft diagnostiziert wurde, sollte die Behandlung mit einem AII-RA sofort abgesetzt und, falls erforderlich, mit einer Alternativbehandlung begonnen werden.

Es ist bekannt, dass die Therapie mit einem AII-RA während des zweiten und dritten Trimesters fötotoxisch wirkt (Nierenfunktionsstörung, Oligohydramnion, Verlangsamung der Schädel-Ossifikation) und beim Neugeborenen toxische Wirkungen (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) auslösen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Sollte ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester eine Exposition gegenüber AIIRAs stattgefunden haben, werden Ultraschallkontrollen zur Überprüfung der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Neugeborene, deren Mütter AII-RAs eingenommen haben, sollten engmaschig auf eine Hypotonie überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit:

Da keine Informationen im Hinblick auf die Anwendung von Valsartan während der Stillzeit verfügbar sind, wird die Anwendung von Valsartan in der Stillzeit nicht empfohlen, und alternative Behandlungen mit etabliertem Sicherheitsprofil während der Stillzeit sind vorzuziehen, insbesondere beim Stillen eines Neugeborenen oder eines Frühgeborenen.

Fertilität:

Valsartan hatte keinen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten bei oralen Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Bedienen von Kraftfahrzeugen oder Maschinen sollte beachtet werden, dass während der Behandlung Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

In kontrollierten klinischen Studien an Patienten mit Hypertonie war die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen zwischen Valsartan und Placebo vergleichbar. Die Inzidenz der Nebenwirkungen schien dabei nicht von der Dosis oder der Behandlungsdauer abhängig zu sein und wurde auch durch Geschlecht, Alter oder Rasse nicht beeinflusst.

Die im Rahmen von klinischen Studien, der Anwendung nach der Marktzulassung sowie Laboruntersuchungen berichteten Nebenwirkungen sind nachfolgend nach Organklasse aufgelistet.

Nebenwirkungen werden in absteigender Folge nach ihrer Häufigkeit angegeben, wobei die

häufigsten als erste gemäß folgender Konvention genannt werden:

sehr häufig (>1/10);

häufig (>1/100, <1/10);

gelegentlich (>1/1000 ,<1/100);

selten (>1/10.000, <1/1000);

sehr selten (<1/10.000), einschließlich Einzelberichte:

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der vorhandenen Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Hypertonie:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Nicht bekannt: Hämoglobinabfall, Abfall des Hämatokrits, Neutropenie, Thrombozytopenie Erkrankungen des Immunsystems:

Nicht bekannt: Überempfindlichkeit einschließlich Serumkrankheit Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Nicht bekannt: Anstieg des Serumkaliums Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Gelegentlich: Vertigo Gefäßerkrankungen:

Nicht bekannt: Vaskulitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Gelegentlich: Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Gelegentlich: Abdominale Schmerzen Leber- und Gallenerkrankungen:

Nicht bekannt: Erhöhung der Leberfunktionswerte mit Erhöhung des Serumbilirubins. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Nicht bekannt: Angioödem, Hautausschlag, Pruritus Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Nicht bekannt: Myalgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Nicht bekannt: Niereninsuffizienz und Einschränkung der Nierenfunktion, Erhöhung des Serumkreatinins

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Gelegentlich: Erschöpfung

Kinder und Jugendliche Hypertonie

Die blutdrucksenkende Wirkung von Valsartan wurde in zwei randomisierten, doppelblinden klinischen Studien mit 561 pädiatrischen Patienten zwischen 6 bis 18 Jahren untersucht. Mit Ausnahme vereinzelter Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (wie Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen) und Schwindel wurden zwischen dem Sicherheitsprofil für pädiatrische Patienten von 6 bis 18 Jahren und dem kürzlich veröffentlichten Sicherheitsprofil für erwachsene Patienten keine relevanten Unterschiede in Bezug auf die Art, Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen festgestellt.

Die neurokognitive und entwicklungsorientierte Untersuchung pädiatrischer Patienten von 6 bis 16 Jahren ließ nach der bis zu einem Jahr andauernden Behandlung mit Valsartan insgesamt keine klinisch relevanten Nebenwirkungen erkennen.

In einer doppelblinden, randomisierten Studie mit 90 Kindern zwischen 1 bis 6 Jahren, auf die eine einjährige unverblindete Studie folgte, wurden zwei Todesfälle und Einzelfälle von ausgeprägten, erhöhten Lebertransaminasen beobachtet. Diese Fälle traten bei Patienten mit schweren Komorbiditäten auf. Ein Kausalzusammenhang mit Valsartan wurde nicht nachgewiesen.

In einer zweiten Studie, in der 75 Kinder von 1 bis 6 Jahren randomisiert wurden, traten keine schweren, erhöhten Lebertransaminasen oder Todesfälle in Zusammenhang mit einer Valsartan-Behandlung auf.

Bei Kindern und Jugendlichen zwischen 6 bis 18 Jahren mit einer chronischen Nierenerkrankung wurde Hyperkaliämie häufiger beobachtet.

Das in kontrollierten klinischen Studien erstellte Sicherheitsprofil von Patienten nach einem Myokardinfarkt und/oder mit einer Herzinsuffizienz unterscheidet sich von dem Sicherheitsprofil hypertensiver Patienten. Grund dafür kann die Grunderkrankung der Patienten sein. Die Nebenwirkungen, die bei Patienten nach einem Myokardinfarkt und/oder mit einer Herzinsuffizienz auftraten, sind nachstehend aufgelistet:

Nach einem Myokardinfarkt und/oder bei Herzinsuffizienz (nur bei erwachsenen Patienten erforscht):

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Nicht bekannt: Thrombozytopenie Erkrankungen des Immunsystems:

Nicht bekannt: Überempfindlichkeit einschließlich Serumkrankheit Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Gelegentlich: Hyperkaliämie

Nicht bekannt: Anstieg des Serumkaliums

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Schwindel, Schwindel bei Lagewechsel Gelegentlich: Synkope, Kopfschmerzen Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Gelegentlich: Vertigo Herzerkrankungen:

Gelegentlich: Herzinsuffizienz Gefäßerkrankungen:

Häufig: Hypotonie, orthostatischer Hypotonus Nicht bekannt: Vaskulitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Gelegentlich: Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Gelegentlich: Übelkeit, Diarrhö Leber- und Gallenerkrankungen:

Nicht bekannt: Erhöhung der Leberfunktionswerte Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Gelegentlich: Angioödem

Nicht bekannt: Hautausschlag, Pruritus

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Nicht bekannt: Myalgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Häufig: Niereninsuffizienz und -funktionseinschränkung Gelegentlich: Akute Niereninsuffizienz, Erhöhung des Serumkreatinins Nicht bekannt: Anstieg des Blutharnstoffstickstoffs Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Gelegentlich: Kraftlosigkeit, Erschöpfung

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Symptome

Eine Überdosierung mit Valsartan kann eventuell eine ausgeprägte Hypotonie verursachen, die unter Umständen zu Bewusstseinsbeeinträchtigung, Kreislaufkollaps und/oder -schock führen kann.

Behandlung

Die Therapiemaßnahmen richten sich nach dem Zeitpunkt der Einnahme sowie Art und Schwere der Symptome, wobei die Wiederherstellung stabiler Kreislaufverhältnisse im Vordergrund stehen sollte.

Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht und rasch eine Salz-und Volumensubstitution gegeben werden.

Eine Elimination von Valsartan durch Hämodialyse ist nicht zu erwarten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten, rein.

ATC-Code: C09CA03.

Valsartan ist ein oral wirksamer, potenter und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Valsartan besitzt eine selektive Wirkung auf den AT₁-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II infolge der AT₁-Rezeptorblockade mit Valsartan stimulieren möglicherweise den nicht blockierten AT₂-Rezeptor, der die Wirkung des AT1₁-Rezeptors auszugleichen scheint. Valsartan übt keinerlei partielle agonistische Wirkung auf den AT₁-Rezeptor aus. Seine Affinität für den AT₁-Rezeptor ist ungefähr 20.000-fach stärker als die für den AT₂-Rezeptor. Valsartan hat keine Wirkung auf andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.

Valsartan hemmt nicht ACE (= Kininase II), das Enzym, welches Angiotensin I zu Angiotensin II konvertiert und Bradykinin abbaut. Da es keinen Effekt auf ACE hat und die Wirkung von Bradykinin bzw. Substanz P nicht verstärkt, ist für Angiotensin-II-Antagonisten ein Husten nicht zu erwarten. In vergleichenden klinischen Studien mit Valsartan und einem ACE-Hemmer war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (p < 0,05) als bei denen, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2,6 % vs. 7,9 %). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter Valsartan bei 19,5 %, unter einem Thiazid-Diuretikum bei 19,0 % und unter einem ACE-Hemmer bei 68,5 % der Patienten zu Husten (p < 0,05).

Hypertonie

Die Anwendung von Valsartan bei Patienten mit Hypertonie führt zu einer Senkung des Blutdrucks ohne Beeinflussung der Pulsfrequenz.

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis setzt die blutdrucksenkende Wirkung bei den meisten Patienten innerhalb von 2 Stunden ein, und die maximale Senkung des Blutdrucks wird innerhalb von 4-6 Stunden erreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung hält bis zu 24 Stunden nach der Gabe an. Während einer wiederholten Gabe ist die blutdrucksenkende Wirkung im Wesentlichen innerhalb von 2 Wochen gegeben. Die maximale Wirkung wird innerhalb von 4

Wochen erzielt und bleibt während einer Langzeittherapie bestehen. In Kombination mit Hydrochlorothiazid wird eine wesentliche zusätzliche Senkung des Blutdrucks erzielt.

Ein plötzliches Absetzen von Valsartan wurde nicht mit einem „Rebound-Hochdruck" oder anderen klinischen Nebenwirkungen in Verbindung gebracht.

Bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes und Mikroalbuminurie konnte Valsartan die Ausscheidung von Albumin über den Urin nachweislich senken. Die MARVAL-Studie („Micro Albuminuria Reduction with Valsartan", Senkung der Mikroalbuminurie durch Valsartan) untersuchte die Senkung der Albumin-Ausscheidung im Urin durch Valsartan (80 -160 mg/od) gegenüber Amlodipin (5 -10 mg/od) bei 332 Patienten mit Typ-2-Diabetes (durchschnittliches Alter: 58 Jahre; 265 Männer) mit Mikroalbuminurie (Valsartan: 58 pg/min; Amlodipin: 55,4 pg/min), normaler oder hoher Blutdruck und mit erhaltener Nierenfunktion (Blutkreatinin<120 pmol/l). Nach 24 Wochen war die Albumin-Ausscheidung im Urin verringert (p<0,001) um 42 % (-24,2 pg/min; 95 % CI: -40,4 bis -19,1) mit Valsartan und ca. 3 % (-1,7 pg/min; 95 % CI: -5,6 bis 14,9) mit Amlodipin trotz vergleichbarer gesenkter Blutdruckwerte in beiden Gruppen. Die DROP-Studie („Valsartan Reduction of Proteinuria", Senkung der Albuminurie durch Valsartan) untersuchte überdies die Wirksamkeit von Valsartan bei der Senkung der AlbuminAusscheidung im Urin bei 391 hypertensiven Patienten (Blutdruck=150/88 mmHg) mit Typ-2-Diabetes, Albuminurie (Durchschnitt=102 pg/min; 20 700 pg/min) und erhaltener Nierenfunktion (durchschnittlicher Serumkreatininwert = 80 pmol/l). Die Patienten wurden auf eine von 3 Dosen Valsartan (160, 320 und 640 mg/od) randomisiert und 30 Wochen lang behandelt. Zweck der Studie war die Ermittlung der optimalen Valsartan-Dosis zur Senkung der Albumin-Ausscheidung im Urin bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes. Nach 30 Wochen war die Albumin-Ausscheidung im Urin mit Valsartan 160 mg bezogen auf den Ausgangswert um 36 % reduziert (9 5% CI: 22 bis 47 %) und mit Valsartan 320 mg um 44 % reduziert (95 % CI: 31 bis 54 %). Folglich führten 160 bzw. 320 mg Valsartan bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes zu einer klinisch relevanten Senkung der Albumin-Ausscheidung im Urin.

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET"-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D"-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE"-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der PlaceboGruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Kinder und Jugendliche Hypertonie

Die blutdrucksenkende Wirkung von Valsartan wurde in vier randomisierten, doppelblinden klinischen Studien mit 561 pädiatrischen Patienten zwischen 6 bis 18 Jahren und 165 pädiatrischen Patienten zwischen 1 bis 6 Jahren untersucht. Erkrankungen der Nieren und Harnwege sowie Adipositas waren die häufigsten zugrundeliegenden Krankheiten, die bei den an diesen Studien beteiligten Kindern möglicherweise zu Hypertonie beitrugen.

Klinische Erfahrungen mit Kindern, die 6 Jahre oder älter sind

In einer klinischen Studie mit 261 hypertensiven pädiatrischen Patienten von 6 bis 16 Jahren erhielten Patienten mit einem Gewicht <35 kg täglich 10, 40 oder 80 mg Valsartan (niedrige, mittlere und hohe Dosen). Patienten mit einem Gewicht >35 kg erhielten täglich 20, 80 oder 160 mg Valsartan (niedrige, mittlere und hohe Dosen). Am Ende der 14 Tage senkte Valsartan in Abhängigkeit von der Dosis sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck. Insgesamt senkten die drei Valsartan-Dosen (niedrig, mittel und hoch) den systolischen Blutdruck bezogen auf den Ausgangswert signifikant um 8, 10 bzw. 12 mm Hg. Die Patienten wurden erneut randomisiert, um entweder mit derselben Dosis Valsartan fortzufahren oder sie wurden auf Placebo umgestellt. Bei Patienten, die weiterhin mittlere und hohe Dosen Valsartan erhielten, war der systolische Blutdruck am Tiefstpunkt um -4 und -7 mm Hg niedriger als bei Patienten mit einer Placebo-Behandlung. Bei Patienten, die eine niedrige Dosis Valsartan erhielten, war der systolische Blutdruck am Tiefstpunkt gleich dem der Patienten mit einer Placebo-Behandlung. Insgesamt war die dosisabhängige blutdrucksenkende Wirkung von Valsartan in allen demographischen Untergruppen konstant.

In einer weiteren klinischen Studie mit 300 hypertensiven pädiatrischen Patienten zwischen 6 bis 18 Jahren wurden geeignete Patienten randomisiert und erhielten 12 Wochen lang Valsartan oder Enalapril Tabletten. Kinder mit einem Gewicht zwischen > 18 kg und <35 kg erhielten Valsartan 80 mg oder Enalapril 10 mg; Kinderzwischen ^35 kg und <80 kg erhielten Valsartan 160 mg oder Enalapril 20 mg; Kinder ^80 kg erhielten 320 mg oder Enalapril 40 mg. Die Senkung des systolischen Blutdrucks war vergleichbar mit der von Patienten, die Valsartan (15 mmHg) und Enalapril (14 mm Hg) (Nicht-Unterlegenheit p-Wert <0,0001) erhielten. Konstante Ergebnisse wurden beobachtet für den diastolischen Blutdruck mit Senkungen von 9,1 mmHg bzw. 8,5 mmHg durch Valsartan und Enalapril.

Klinische Erfahrungen mit Kindern, die jünger als 6 Jahre sind

Bei Patienten zwischen 1 bis 6 Jahren wurden zwei klinische Studien mit 90 bzw. 75 Patienten durchgeführt. An diesen Studien waren keine Kinder unter einem Alter von 12 Monate beteiligt. In der ersten Studie wurde die Wirksamkeit von Valsartan im Vergleich zum Placebo bestätigt. Eine Dosiswirkung konnte nicht nachgewiesen werden. In der zweiten Studie wurden höhere Dosen Valsartan mit höheren Blutdrucksenkungen in Verbindung gebracht.

Der Trend der Dosiswirkung erzielte keine statistische Relevanz und der Behandlungsunterschied im Vergleich zum Placebo war nicht signifikant.

Aufgrund dieser Inkonsistenzen wird Valsartan in dieser Altersgruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Europäische Arzneimittelagentur verzichtete auf die Verpflichtung, die Ergebnisse der Valsartan-Studien in allen Untergruppen der Kinder und Jugendlichen mit Herzinsuffizienz und Herzinsuffizienz nach einem vor kurzem erlittenen Myokardinfarkt vorzulegen. Siehe Abschnitt

4.2 für Informationen über die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Nach oraler Einnahme von Valsartan allein werden die Spitzenkonzentrationen von Valsartan im Plasma durch Tabletten in 2-4 Stunden bzw. Durch eine Lösung in 1-2 Stunden erreicht.

Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 23 % durch Tabletten bzw. 39 % durch

Lösungen. Durch die Einnahme während einer Mahlzeit wird die Exposition gegenüber Valsartan (gemessen anhand der Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve = AUC) um etwa 40 % und die Spitzenplasmakonzentration (C_max) um etwa 50 % verringert. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab der 8. Stunde nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Die Verringerung der AUC scheint jedoch keine klinisch relevante Verminderung der therapeutischen Wirkung zu bewirken, und daher kann Valsartan entweder mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung:

Das Verteilungsvolumen im Steady-State von Valsartan nach intravenöser Verabreichung beträgt etwa 17 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Valsartan im Gewebe nicht ausgiebig verteilt. Valsartan wird stark an Serumproteine (94-97 %), vor allem an Albumin, gebunden.

Biotransformation:

Valsartan wird nicht in hohem Maße einer Biotransformation unterzogen, da sich nur etwa 20 % der Dosis als Metaboliten wiederfinden. Ein Hydroxy- Metabolit wurde im Plasma in niedrigen Konzentrationen identifiziert (weniger als 10 % der AUC von Valsartan). Dieser Metabolit ist pharmakologisch inaktiv.

Ausscheidung:

Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (t_/a <1 h und t_/ß etwa 9 h). Valsartan wird primär biliär mit den Fäzes (etwa 83 % der Dosis) und renal über den Urin (etwa 13 % der Dosis), vorwiegend in unveränderter Form, ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung beträgt die Plasma-Clearance von Valsartan ungefähr 2 l/h und die renale Clearance 0,62 l/h (etwa 30 % der Gesamtclearance). Die Halbwertszeit von Valsartan beträgt 6 Stunden.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz:

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist sowohl die durchschnittliche Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels als auch die Eliminationshalbwertszeit von Valsartan ähnlich wie bei gesunden Probanden. Die AUC und Cmax-Werte von Valsartan nehmen über den klinischen Dosisbereich (40 mg bis 160 mg zweimal täglich) nahezu proportional mit steigender Dosis zu. Der durchschnittliche Akkumulationsfaktor beträgt ca. 1,7. Die scheinbare Clearance von Valsartan beträgt nach oraler Gabe ca. 4,5 l/h. Das Lebensalter hat keinen Einfluss auf die scheinbare Clearance bei Patienten mit Herzinsuffizienz.

Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten

Im Vergleich zu jüngeren war bei älteren Patienten eine etwas höhere systemische Verfügbarkeit von Valsartan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Wie bei einer Substanz mit einer renalen Ausscheidung von nur 30 % der Gesamtelimination aus dem Plasma zu erwarten, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan festgestellt. Folglich ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance >10 ml/min) keine Dosisanpassung erforderlich. Es gibt zurzeit keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min und bei Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen. Daher sollte Valsartan bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.

Valsartan ist stark an Plasmaproteine gebunden. Eine Elimination durch Dialyse ist daher nicht zu erwarten.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Etwa 70 % der aufgenommenen Dosis werden im Wesentlichen in unveränderter Form über die Galle ausgeschieden. Valsartan wird keiner nennenswerten Biotransformation unterzogen. Eine Verdoppelung der Exposition (AUC) wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionseinschränkung im Vergleich zu gesunden Probanden beobachtet. Es wurde jedoch keine Korrelation zwischen der Valsartankonzentration im Blut und dem Ausmaß von Leberfunktionsstörungen beobachtet. Studien bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wurden nicht durchgeführt.

Kinder und Jugendliche

In einer Studie mit 26 pädiatrischen hypertensiven Patienten (von 1 bis 16 Jahren), die eine Einzeldosis einer Valsartan-Lösung erhielten (durchschnittlich 0,9 bis 2 mg/kg, mit einer Maximaldosis von 80 mg), war die Clearance (Liter/h/kg) von Valsartan in der Altersspanne von 1 bis 16 Jahren vergleichbar und ähnlich dem Wert von Erwachsenen, die dieselbe Lösung erhalten hatten.

Pädiatrische Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zu Sicherheitspharmakologie, chronischer Toxizität, Genotoxizität, Kanzerogenität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Ratten führten für das Muttertier toxische Dosen (600 mg/kg/Tag) während der letzten Tage der Tragzeit und der Säugeperiode zu einem geringeren Überleben, einer geringeren Gewichtszunahme und einer verzögerten Entwicklung (Ohrmuschelentwicklung und Hörkanalöffnung) bei den Jungtieren.

Diese bei Ratten verabreichten Dosen (600 mg/kg/Tag) sind in etwa 18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim Menschen auf mg/m² Basis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus). Bei Tests hinsichtlich der Fertilität und des Reproduktionsverhaltens bei männlichen und weiblichen Ratten zeigten sich unter höchster Dosierung von Valsartan (200mg/kg) keine Auswirkungen.

In präklinischen Sicherheitsstudien verursachten hohe Dosen (200 bis 600 mg/kg Körpergewicht) bei Ratten eine Reduzierung des roten Blutzellbildes (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen in der renalen Hämodynamik (leichte Erhöhung von Plasmaharnstoff, tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren). Diese bei Ratten verabreichten Dosen (200 bis 600 mg/kg/Tag) sind in etwa 6- bis 18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim Menschen auf mg/m²-Basis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus).

Bei Marmosetten wurden bei ähnlichen Dosen gleichartige, aber ausgeprägtere Veränderungen insbesondere in der Niere beobachtet. Es entwickelten sich Nephropathien mit Anstieg von Harnstoff und Kreatinin.

Eine Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen wurde in beiden Spezies beobachtet. Alle Veränderungen, insbesondere die bei Marmosetten, sind auf die pharmakologische Wirkung einer verlängerten Hypotonie zurückzuführen. Für die Anwendung von therapeutischen Dosen bei Menschen scheint die Hypertrophie von renalen juxtaglomerulären Zellen keine Bedeutung zu haben.

Kinder und Jugendliche

Die tägliche orale Gabe von Valsartan bei neu geborenen/jungen Ratten (von Tag 7 bis Tag 70 nach der Geburt) in Dosen bis zu 1 mg/kg/Tag (ca. 10-35% der maximal empfohlenen pädiatrischen Dosis von 4 mg/kg/Tag auf Basis systemischer Verfügbarkeit) führte zu einer dauerhaften, irreversiblen Nierenschädigung. Diese oben genannten Wirkungen stellen eine erwartete erhöhte pharmakologische Wirkung des Angiotensins dar, das Enzym-Hemmer und Angiotensin-II Typ-1-Blocker umwandelt. Diese Wirkung wird beobachtet, wenn Ratten während der ersten 13 Lebenstage behandelt werden.

Dieser Zeitraum deckt sich mit 36 Wochen Schwangerschaft beim Menschen, der sich mitunter auf bis zu 44 Wochen nach der Empfängnis erstrecken kann. Die jungen Ratten in der Valsartan-Studie erhielten Dosen bis zum 70. Lebenstag und Auswirkungen auf die Nierenreifung (4-6 Wochen postnatal) können nicht ausgeschlossen werden. Die funktionale Nierenreifung ist ein fortlaufender Prozess innerhalb der ersten 6 Lebensmonate des Menschen. Demzufolge kann eine klinische Relevanz bei Kindern <1 Jahr nicht ausgeschlossen werden, während präklinische Daten nicht auf Sicherheitsbedenken für Kinder < 1 Jahr hinweisen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose Crospovidon (Typ A)

Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Hypromellose Titandioxid (E171)

Propylenglycol

Talkum(E553b)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(N,NI)-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren. Vor Feuchtigkeit schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung: Transparente PVC/PE/Aluminium-Blisterpackungen in einerFaltschachtel.

Packungsgröße: 7 und 28 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Macleods Pharma UK Limited Wynyard Park House,

Wynyard Avenue,

Wynyard, Billingham,

TS22 5TB,

Vereinigtes Königreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

85596.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

08.Aug.2013

10. STAND DER INFORMATION

09/2015