Document: 29.06.2012   Fachinformation (deutsch) change

• 29.06.2012   Fachinformation (deutsch)
• 29.09.2011   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben:

Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Vancomycin-Actavis 500 mg

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung oder einer Lösung zum Einnehmen

Vancomycin-Actavis 1000 mg

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung oder einer Lösung zum Einnehmen

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Vancomycin-Actavis 500 mg:

1 Injektionsflasche mit 512,6 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung oder einer Lösung zum Einnehmen enthält 512,6 mg Vancomycinhydrochlorid¹entsprechend 500 mg Vancomycin.

Vancomycin-Actavis 1000 mg:

1 Injektionsflasche mit 1025,2 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung oder einer Lösung zum Einnehmen enthält 1025,2 mg Vancomycinhydrochlorid¹entsprechend 1000 mg Vancomycin.

¹⁾mit einer Wirksamkeit von mindestens 1 050 I.E .je Milligramm Substanz, berechnet auf die wasserfreie Substanz.

Sonstige Bestandteile:

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung oder einer Lösung zum Einnehmen

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Bei oraler Anwendung:

Vancomycin-Actavis Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung oder einer Lösung zum Einnehmen kann nach Auflösen eingenommen werden zur Behandlung bestimmter Darmentzündungen:

• Antibiotika bedingte pseudomembranöse Enterokolitis (z.B. durch Clostridium difficile),

• Staphylokokken-Enterokolitis.

Parenteral angewandt ist Vancomycin bei diesen Erkrankungen nicht wirksam.

Bei intravenöser Infusion:

Die parenterale Gabe ist auf schwere Infektionen, die durch gegen andere Antibiotika resistente Erreger verursacht sind oder bei Patienten mit einer Allergie gegen Betalactam-Antibiotika zu begrenzen.

• Endokarditis,

• Infektionen der Knochen (Osteitis, Osteomyelitis) und Gelenke,

• Pneumonie,

• Septikämie, Sepsis,

• Weichteilinfektionen.

Zur perioperativen Prophylaxe bei erhöhter Gefährdung des Patienten durch Infektionen mit grampositiven Erregern in der Herz- und Gefäßchirurgie sowie bei Knochen- und Gelenkoperationen.

Antibakterielles Spektrum:

siehe 5.1 „Pharmakodynamische Eigenschaften“

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Soweit nicht anders verordnet, gelten die folgenden Dosierungsrichtlinien:

Intravenöse Infusion

Patienten mit normaler Nierenfunktion

Die übliche intravenöse Dosis beträgt 500 mg alle 6 Stunden oder 1 g alle 12 Stunden.

Die natürliche Abnahme der glomerulären Filtrationsrate mit zunehmendem Lebensalter kann zu erhöhten Vancomycin-Serumkonzentrationen führen, wenn die Dosis nicht angepasst wird (siehe Dosierungstabelle bei eingeschränkter Nierenfunktion).

Die übliche intravenöse Tagesdosis beträgt 40 mg/kg Körpergewicht, meistens verteilt auf 4 Einzelgaben, d.h. 10 mg/kg KG alle 6 Stunden.

Für junge Säuglinge und Neugeborene kann die Dosis geringer sein. Empfohlen wird eine Anfangsdosis von 15 mg/kg und Erhaltungsdosen von 10 mg/kg alle 12 Stunden in der ersten Lebenswoche und alle 8 Stunden bis zu einem Alter von einem Monat. Eine Überwachung der Serumkonzentrationen kann nötig sein.

Perioperative Prophylaxe

Dosierungsvorschlag:

Erwachsene erhalten 1 g Vancomycin i.v. vor der Operation (bei Einleitung der Narkose) und je nach Länge und Art der Operation eine oder mehrere Gaben von 1 g Vancomycin i.v. postoperativ.

Kinder erhalten 20 mg Vancomycin/ kg Körpergewicht i.v. zu den gleichen Zeitpunkten.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis der Ausscheidungsleistung angepasst werden. Dies ist- besonders bei schwerkranken Patienten mit wechselnder Nierenleistung -sinnvoll.

Die Serumspiegel müssen regelmäßig bestimmt werden. Dabei gelten die folgenden Vorgaben: c_max: 30-40 mg/ml; c_min: 5-10 mg/ml; c_ss(mittlerer Blutspiegel im steady state): 15 mg/ml.

Für viele Patienten mit Nierenfunktionsstörungen kann das folgende Nomogramm benutzt werden. Die Kreatinin-Clearance kann bestimmt bzw. näherungsweise ermittelt werden. Die Vancomycin-Gesamttagesdosis (in mg) beträgt ca. 15-mal die Filtrationsrate (in ml/min).

Die Initialdosis sollte immer mindestens 15 mg/kg betragen.

Nomogramm für Erwachsene mit eingeschränkter Nierenfunktion (nach Moellering et al. Ann Intern Med (1981) 94:343)

Das Nomogramm ist nicht anwendbar auf Patienten mit Anurie (praktisch nicht vorhandener Nierenfunktion). Diesen Patienten sollte eine Dosis von 15 mg/kg zum Erreichen therapeutischer Serumkonzentrationen gegeben werden. Die Erhaltungsdosen betragen 1,9 mg/kg/24 h.

Dosierung bei Hämodialyse

Bei Patienten ohne Nierenfunktion, auch mit regelmäßiger Hämodialyse, ist auch folgende Dosierung möglich:

Sättigungsdosis 1000 mg, Erhaltungsdosis 1000 mg alle 7-10 Tage.

Werden bei der Hämodialyse Polysulfonmembranen verwendet („high flux dialysis“), verkürzt sich die Halbwertzeit von Vancomycin. Bei Patienten, die regelmäßig hämodialysiert werden, kann eine zusätzliche Erhaltungsdosis erforderlich sein.

Wenn nur der Serumkreatininwert bekannt ist, lässt sich anhand der folgenden Formeln der Wert für die Kreatinin-Clearance annähernd errechnen:

Cl_{cr(Cockroft und Gault)}=^{(140 –Alter × Gesicht (kg))}

^{Ax Kreatinin im Serum [mg/dl]}

A: für Männer 72

Für Frauen 85

Der Serum-Kreatininwert muss einem stabilen Zustand der Nierenfunktion entsprechen. Bei folgenden Patientengruppen liegt der annäherungsweise errechnete Wert meist über der tatsächlichen Kreatinin-Clearance:

Bei Patienten mit abnehmender Nierenleistung (z.B. bei Schock, schwe­rem Herzversagen oder Oligurie), fettleibigen Patienten oder Patienten mit Lebererkrankungen, Ödem oder Aszites, geschwächten, mangelernährten oder inaktivierten Patienten. Wann immer möglich, sollte die Kreatinin-Clearance direkt bestimmt werden.

Nur bei oraler Gabe:

Erwachsene mit Enterokolitis nehmen üblicherweise 500 mg bis 2 g Vancomycin täglich in 3 oder 4 Teilgaben ein. Kinder erhalten 40 mg/kg Körpergewicht pro Tag in 3 oder 4 Teilgaben. Eine Tagesdosis von 2 g Vancomycin sollte nicht überschritten werden.

Bei oraler Gabe

Der Inhalt einer Injektionsflasche mit 500 mg Vancomycin kann in 30 ml, mit 1000 mg Vancomycin in 60 ml Wasser aufgelöst und dem Patienten in Teilmengen zu trinken gegeben oder über eine Magensonde zugeführt werden. Dieser Zubereitung kann man ein Geschmackskorrigens hinzufügen.

Bei intravenöser Infusion

Parenteral darf Vancomycin nur als langsame i.v.-Infusion (nicht mehr als 10 mg/min, Einzeldosen auch von weniger als 600 mg über mindestens 60 min) und in ausreichender Verdünnung (mindestens 25 ml pro 125 mg bzw. mindestens 50 ml pro 250 mg bzw. mindestens 100 ml pro 500 mg bzw. mindestens 200 ml pro 1 g) gegeben werden. Patienten, bei denen die Flüssigkeitsaufnahme eingeschränkt werden muss, kann auch eine Lösung von 500mg/50 ml bzw. von 1 g/100 ml gegeben werden. Bei dieser höheren Konzentration kann das Risiko infusionsbedingter Erscheinungen erhöht sein.

Zubereitung der Lösung

Vor dem Gebrauch die Trockensubstanz in Wasser für Injektionszwecke auflösen. Weiteres Verdünnen entsprechend den nachfolgenden Anweisungen ist erforderlich. Die rekonstituierteLösung muss mit kompatiblen Infusionslösungen weiter verdünnt werden. Die Vancomycin-Konzentration soll 2,5-5 mg/ml Infusionslösung nicht übersteigen.

Vancomycin-Actavis 500 mg

Der Inhalt einer Injektionsflasche wird in 10 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst und mit anderen Infusionslösungen weiter auf 100-200 ml verdünnt.

Vancomycin-Actavis 1000 mg

Der Inhalt einer Injektionsflasche wird in 20 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst und mit anderen Infusionslösungen weiter auf 200-400 ml verdünnt.

Dauer der Anwendung

Die Behandlungsdauer richtet sich nach der Schwere der Infektion sowie nach dem klinischen und bakteriologischen Verlauf.

Bei Enterokolitis sollte Vancomycin oral für 7-10 Tage lang eingenom­men werden.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Vancomycin oder einen der sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei rascher Bolusgabe, z. B. innerhalb weniger Minuten, kann es zu starkem Blutdruckabfall einschließlich Schock und gelegentlich zu Herzstillstand, histaminähnlichen Reaktionen sowie makulopapulösem oder erythematösem Hautausschlag („red man“ oder „red neck“) kommen. Um diese durch eine schnelle Infusion bedingten Erscheinungen zu vermeiden, darf Vancomycin nur ausreichend verdünnt über einen Zeitraum von nicht weniger als 60 Minuten infundiert werden.Die Reaktionen klingen nach Absetzen der Infusion im Allgemeinen prompt wieder ab (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.8).

In Fällen von akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Anaphylaxie) muss die Behandlung mit Vancomycin unverzüglich abgebrochen werden und die gängigen Notfallmaßnahmen müssen eingeleitet werden.

Da Fälle von Kreuzüberempfindlichkeit bekannt sind, muss Vancomycin bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Teicoplanin mit Vorsicht gegeben werden.

Vancomycin ist potenziell oto‑ und nephrotoxisch und darf deswegen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nur mit Vorsicht gegeben werden. Die Dosis muss dabei der Nierenfunktionseinschränkung angepasst werden. Das Toxizitätsrisiko wird durch hohe Serumkonzentrationen und eine längere Anwendung wesentlich erhöht. Deswegen sollten die Blutwerte regelmäßig überwacht und Nierenfunktionstests durchgeführt werden.

Bei Patienten mit bekannten Gehörschäden sollte die Gabe von Vancomycin vermieden werden.Wenn Vancomycin für solche Patienten notwendig ist, sollte die Dosis durch regelmäßige Bestimmung der Serumkonzentration des Arzneimittels entsprechend festgelegt werden. Einer beginnenden Taubheit kann ein Tinnitus vorausgehen.

Das Risiko von Gehörschädigungen ist bei älteren Patienten größer. Erfahrungen mit anderen Antibiotika legen nahe, dass die Taubheit trotz Absetzen der Behandlung progredient ist.

Anwendung bei pädiatrischen Patienten: Bei Frühgeborenen und Neugeborenen kann es ratsam sein, die gewünschte Vancomycin-Serumkonzentration zu bestätigen. Die gleichzeitige Gabe von Vancomycin und Narkosemitteln wurde bei Kindern mit Erythem und histaminähnlicher Hautrötung in Verbindung gebracht.

Anwendung bei älteren Patienten: Die natürliche Abnahme der glomerulären Filtrationsrate mit zunehmendem Lebensalter kann zu erhöhten Vancomycin-Serumkonzentrationen führen, wenn die Dosis nicht angepasst wird (siehe Abschnitt 4.2).

Vorsichtsmaßnahmen

Vancomycin verursacht starke Gewebereizungen und darf wegen des Nekroserisikos an der Injektionsstelle nie intramuskulär, sondern immer nur intravenös angewendet werden. Bei zahlreichen mit Vancomycin behandelten Patienten treten zum Teil schwere Schmerzen an der Injektionsstelle und Thrombophlebitis auf.

Häufigkeit und Schweregrad einer Thrombophlebitis können durch die langsame Gabe des Arzneimittels als verdünnte Lösung (2,5 bis 5,0 g/l) und durch Änderung der Injektionsstelle auf ein Minimum begrenzt werden.

Die Häufigkeit von infusionsbezogenen Reaktionen (Hypotension, Erröten, Nesselausschlag und Juckreiz) erhöht sich mit der gleichzeitigen Gabe von Anästhetika. Dies kann reduziert werden, wenn die Vancomycininfusion über 60 Minuten erfolgt, bevor das Anästhetikum eingeleitet wird.

Die Dosierung muss auf der Grundlage der Serumkonzentration angepasst werden. Die Blutwerte müssen regelmäßig überwacht und Nierenfunktionstests durchgeführt werden.

Es wird grundsätzlich empfohlen die die Konzentrationen 2 - 3 mal pro Woche zu prüfen.

Bei längerer Anwendungsdauer von Vancomycin ist insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder mit Beeinträchtigung des Hörvermögens bzw. bei der gleichzeitigen Anwendung von nephro- oder ototoxischen Substanzen eine regelmäßige Überwachung des Blutspiegels angezeigt.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Personen nach dem 60. Lebensjahr müssen regelmäßig die Gehörfunktion überprüft und die Vancomycin-Serumkonzentration bestimmt werden. Bei allen mit Vancomycin behandelten Patienten sollten regelmäßig Blut- und Urinuntersuchungen sowie Nierenfunktionstests durchgeführt werden.

Klinisch signifikante Serumkonzentrationen wurden bei einigen Patienten, die gegen eine Clostridium difficile-induzierte pseudomembranöse Kolitis therapiert wurden, gemessen. Daher kann es ratsam sein, bei diesen Patienten die Serumkonzentrationen zu überwachen.

Eine längere Anwendung von Vancomycin kann zu einem übermäßigen Wachstum (Überwucherung) nicht empfindlicher Organismen führen. Die sorgfältige Beobachtung des Patienten ist hier von ausschlaggebender Bedeutung. Im Falle einer Superinfektion während der Therapie sind angemessene Maßnahmen zu ergreifen. Es liegen einige wenige Berichte über eine durch C. difficileverursachte pseudomembranöse Kolitis bei Patienten unter der Behandlung mit Vancomycin i.v. vor. Daher ist es wichtig bei Patienten, die im Anschluss an eine Vancomycin-Therapie Durchfall entwickeln, an diese Diagnose zu denken. Peristaltikhemmende Mittel sind kontraindiziert.

Vancomycin-Actavis enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Injektionsflasche.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Gabe von Vancomycin und Narkosemitteln wurde mit Erythem, histaminähnlicher Hautrötung und anaphylaktoiden Reaktionen in Verbindung gebracht.

Es liegen Berichte vor, dass die Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen mit der gleichzeitigen Gabe von Narkosemittel zunimmt. Infusionsbedingte Reaktionen lassen sich auf ein Mindestmaß beschränken, wenn man Vancomycin als 60-minütige Infusion vor Einleitung der Anästhesie verabreicht.

Andere potentiell nephrotoxische oder ototoxische Arzneimittel:

Die gleichzeitige oder sequenzielle, systemische oder topische Anwendung anderer potenziell ototoxischer, neurotoxischer oder nephrotoxischer Arzneimittel, wie Gentamycin, Amphotericin B, Streptomycin, Neomycin, Kanamycin, Amikacin, Tobramycin, Bacitracin, Polymyxin B, Colistin, Viomycin oder Cisplatin, verlangt, wenn indiziert, eine engmaschige Überwachung. Siehe auch Abschnitt 4.2 bzgl. der Dosisanpassung von Aminoglykosiden.

Muskelrelaxanzien:

Bei gleichzeitiger Anwendung von Vancomycin und Muskelrelaxanzien kann die Wirkung einer neuromuskulären Blockade verstärkt werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Vancomycin bei Schwangeren vor. Reproduktionstoxizitätsstudien mit Tieren haben keine Hinweise auf Auswirkungen auf Schwangerschaft oder embryonale und fetale Entwicklung ergeben (siehe Abschnitt 5.3).

Vancomycin passiert jedoch die Plazenta, sodass ein potenzielles Risiko embryonaler und neonataler Ototoxizität und Nephrotoxizität nicht auszuschließen ist. Vancomycin sollte daher bei schwangeren Frauen nur unter strenger Indikationsstellung und nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Stillzeit:

Vancomycin geht in die Muttermilch über und sollte daher in der Stillzeit nur bei Versagen anderer Antibiotika angewendet werden. Vancomycin sollte stillenden Frauen nur mit Vorsicht gegeben werden, da es beim Säugling zu Störungen der Darmflora mit Durchfällen, Sprosspilzbesiedelung und möglicherweise auch zu einer Sensibilisierung kommen kann.

Dabei ist angesichts der Bedeutung des Arzneimittels für eine stillende Frau ein Abbruch des Stillens zu erwägen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Vancomycin hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Innerhalb jeder Gruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind Venenentzündungen und pseudoallergische Reaktionen im Zusammenhang mit einer zu raschen intravenösen Infusion von Vancomycin.

Infusionsbedingte Reaktionen:

Während und kurz nach der raschen Infusion können anaphylaktoide Reaktionen wie Blutdruckabfall, Atemnot, Nesselfieber oder Juckreiz auftreten.Es kann auch zu Hautrötung am Oberkörper („red man“), zu Schmerzen und Krämpfen der Brust- oder Rückenmuskulatur kommen.

Die Reaktionen klingen nach Absetzen der Infusion im Allgemeinen innerhalb von 20 Minuten bis zu 2 Stunden ab. Vancomycin ist langsam über mehr als 60 Minuten zu infundieren (siehe Abschnitt 4.4).

Die Verschlechterung des Hörvermögens kann vorübergehend oder bleibend sein. Sie kommt hauptsächlich bei Patienten nach einer Überdosierung, bei Patienten mit bereits beeinträchtigtem Hörvermögen und bei der gleichzeitigen Gabe anderer ototoxischer Arzneimittel wie Aminoglykosiden vor.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Selten: Thrombozytopenie, Neutropenie, Agranulozytosen, Eosinophilie

Erkrankungen des Immunsystems:

Selten: Anaphylaktische Reaktionen, Überempfindlichkeitsreaktionen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Gelegentlich: Vorübergehende oder bleibende Verschlechterung des Hörvermögens

Selten: Schwindel, Tinnitus

Herzerkrankungen:

Sehr selten: Herzstillstand

Gefäßerkrankungen:

Häufig: Blutdruckabfall, Thrombophlebitis

Selten: Vaskulitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums:

Häufig: Dyspnö, Stridor

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Selten: Übelkeit, Diarrhoe

Sehr selten: Pseudomembranöse Enterokolitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Exanthem und Schleimhautentzündung, Juckreiz, Nesselfieber

Sehr selten: Exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom, lineare IgA-Dermatose

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Häufig: Nierenschädigung, manifestiert vor allem durch erhöhte Serumkreatinin-Konzentrationen

Selten: Interstitielle Nephritis, akutes Nierenversagen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Venenentzündung, Rötung von Oberkörper und Gesicht, Schmerzen und Krämpfe in Brust- und Rückenmuskulatur

Selten: Arzneimittelfieber, Schüttelfrost

Über Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS Syndrom) wurde nach Markteinführung berichtet.

4.9 Überdosierung

Vergiftungen durch Überdosierungen wurden berichtet. Eine 500 mg i.v—Gabe bei einem 2 Jahre alten Kind endete tödlich. Die Gabe von insgesamt 56 g über 10 Tage bei einem Erwachsenen führte zu Niereninsuffizienz. Bei bestimmten Hochrisiko-Konditionen (z.B. bei schwerer Nierenfunktionsstörung) können hohe Serumspiegel und Oto- bzw. Nephrotoxizität auftreten.

a) Maßnahmen bei Überdosierung

• Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

• Eine symptomatische Behandlung unter Aufrechterhaltung der Nierenfunktion ist erforderlich.

• Vancomycin wird mittels Hämodialyse oder Peritonealdialyse nur schlecht aus dem Blut entfernt. Hämofiltration oder Hämoperfusion mit Polysulfon-Harz wurden zur Reduktion der Vancomycin-Serumkonzentration genutzt.

5 Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Vancomycin ist ein Antibiotikum aus der Gruppe der Glykopeptide.

ATC-Code

J01XA01

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Vancomycin beruht auf der Hemmung der Transglykosylierungsreaktion, so dass die für die Quervernetzung des Mureins benötigten Vorstufen (N-Acetylglucosamin, N-Acetylmuraminsäure) nicht mehr in die wachsende Zellwand eingebaut werden. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Vancomycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Veränderung der Zielstruktur: Diese Form der Resistenz ist in den letzten Jahren insbesondere bei der Spezies Enterococcus faecium aufgetreten. Die Veränderung beruht auf dem Austausch der endständigen D-Alanin-D-Alanin-Funktion der Aminosäureseitenkette einer Mureinvorstufe durch D-Ala-D-Lactat, so dass die Affinität zum Vancomycin stark vermindert ist. Die hierfür verantwortlichen Enzyme sind eine neu gebildete D-Lactat-Dehydrogenase bzw. Ligase.

• Die verminderte Empfindlichkeit oder Resistenz bei Staphylokokken gegenüber Vancomycin beruht auf der Überproduktion von Vorstufen des Mureins, an die Vancomycin gebunden wird.

Eine partielle Kreuzresistenz von Vancomycin besteht mit dem Glykopeptid-Antibiotikum Teicoplanin.

Grenzwerte

Die Testung von Vancomycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus aureus	2 mg/l	> 2 mg/l
Koagulase negative Staphylokokken	4 mg/l	> 4 mg/l
Enterococcus spp.	4 mg/l	> 4 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	2 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus pneumoniae	2 mg/l	> 2 mg/l
Streptokokken der „Viridans“-Gruppe (andere Streptokokken)	2 mg/l	> 2 mg/l
Grampositive Anaerobier	2 mg/l	> 2 mg/l
Nicht speziesspezifische Grenzwerte*	2 mg/l	> 4 mg/l

* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Vancomycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Vancomycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: Dezember 2011):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Corynebacterium jeikeium °

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (inkl. Methicillin-resistenter Stämme)

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Streptococcus agalactiae

Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis ° (Streptokokken der Gruppen C & G)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptokokken der „Viridans“-Gruppe °

Anaerobe Mikroorganismen

Clostridium difficile °

Peptoniphilus spp. °

Peptostreptococcus spp. °

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecium

Von Natur aus resistente Spezies

Alle Gram-negativen Bakterien

Andere Mikroorganismen

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Legionella pneumophila

Mycoplasma spp.

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

Sammelbezeichnung für eine heterogene Gruppe von Streptokokken-Spezies. Resistenzrate kann in Abhängigkeit von der vorliegenden Streptokokken-Spezies variieren.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Vancomycin verteilt sich nach i.v.-Gabe in fast allen Geweben. In Pleura-, Perikard-, Aszites- und Synovial­flüssigkeit sowie im Herzmuskel und in den Herzklappen werden ähnlich hohe Konzentrationen wie im Blutplasma erreicht. Die Angaben über die Vancomycin-Konzentrationen im Knochen (Spongiosa, Compacta) va­riieren stark. Das scheinbare Verteilungsvolumen im "steady state" wird mit 0,43 (bis zu 0,9) l/kg angegeben. Bei nicht entzündeten Meningen passiert Vancomycin die Blut-Hirn-Schranke nur in geringem Umfang.

Vancomycin wird zu 55 % an Plasmaproteine gebunden. Es wird nur zu einem geringen Teil metabolisiert. Nach parenteraler Gabe wird es fast vollständig als mikrobiologisch aktive Substanz (ca. 75-90 % innerhalb von 24 h) durch glomeruläre Filtration über die Nieren ausgeschieden. Die biliäre Ausscheidung ist unbedeutend (weniger als 5 % einer Dosis).

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die Halbwertszeit im Serum ca. 4-6 (5-11) h, bei Kindern 2,2-3h. Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann die Halbwertszeit von Vancomycin erheblich verlängert sein (bis auf 7,5 Tage); wegen der Ototoxizität des Vancomycins ist in solchen Fällen eine Therapie begleitende Überwachung der Plasmakonzentrationen angezeigt.

Die durchschnittlichen Plasmakonzentrationen nach der i.v.-Infusion von 1 g Vancomycin über 60 min betrugen am Ende der Infusion etwa 63 mg/l, nach 2 h etwa 23 mg/l und nach 11 h etwa 8 mg/l.

In einer Untersuchung von Boeckh, Lode et al. (Antimicrob. Agents Chemother. 32 [1988]:92-95) betrugen die durchschnittlichen Plasmakonzentrationen nach der i.v.-Infusion von 500 mg Vancomycin über 60 min etwa 32 mg/l am Ende der Infusion, nach 1 h etwa 13 mg/l und nach 4 h etwa 5,7 mg/l.

Die Clearance von Vancomycin aus dem Plasma korreliert annähernd mit der glomerulären Filtrationsrate.

Die gesamte systemische und renale Clearance von Vancomycin kann bei älteren Patienten vermindert sein.

Wie Untersuchungen an anephrischen Patienten gezeigt haben, scheint die metabolische Clearance sehr gering zu sein. Beim Menschen wurden bisher keine Vancomycin-Metabolite identifiziert.

Wird Vancomycin während einer Peritonealdialyse intraperitoneal gegeben, so gelangen während 6 h ca. 60 % in den systemischen Kreislauf. Nach i.p.-Gabe von 30 mg/kg werden Serumspiegel von ca. 10 mg/l erreicht.

Bei oraler Gabe wird das hochpolare Vancomycin praktisch nicht resorbiert. Es erscheint nach oraler Zufuhr in aktiver Form im Stuhl und stellt deshalb für die pseudomembranöse Kolitis und Staphylokokkenkolitis ein geeignetes Chemotherapeutikum dar.

Nach wiederholter oraler Gabe von Vancomycin können bei Patienten mit aktiver pseudomembranöser Enterokolitis gelegentlich messbare Serumspiegel auftreten.

Vancomycin passiert die Plazenta und tritt in die Muttermilch über. Zwei Stunden nach intravenöser Verabreichung von 50 mg/kg an trächtige Kaninchen am 13. Tag der Gestation betrugen die Konzentrationen im mütterlichen Plasma 20,0; im fetalen Plasma 3,7 und im Fruchtwasser 12,5 Einheiten/ ml.

In der Milch laktierender Katzen lagen die Konzentrationen nach i.m.-Verabreichung von Vancomycin-Actavis 500 mg/- 1000mg zwischen einem Drittel und zwei Dritteln der mütterlichen Serumkonzentrationen.

Bioverfügbarkeit

Angaben nicht erforderlich.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) akute Toxizität

Die LD₅₀betrug in [mg/kg KG]

	i.v.	i.p.	oral
Maus	489		>5000
Ratte	319	2218
Hund	292
Meerschweinchen		737

Ratten und Mäuse starben nach letalen Dosen unmittelbar nach Behandlung aufgrund toxischer Erscheinungen des Zentralnervensystems, Hunde mehrere Tage später an Nierenversagen.

b) chronische Toxizität

Bei Ratten, die 35 Tage lang tägliche orale Dosen zwischen 375 und 3000 mg/kg KG erhielten, wurden ab 1500 mg/kg eine Retikulozytose und Lymphozytopenie, ab 750 mg/kg KG im Vergleich zur Kontrollgruppe verminderte Gewichte von Milz und Thymus beobachtet. In allen Dosisgruppen trat eine Reduktion von Gesamteiweiß, Glucose und Cholesterin im Serum und eine histologisch feststellbare Störung des Coecum-Mukosaepithels auf.

Intravenöse Dosen von 25 mg/kg bei Hunden und von 50 mg/kg bei Affen sowie i.m.-Verabreichung von 50 mg/ kg an Katzen führten lediglich zu lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle.

Höhere Dosen ab 50 mg/kg i.v. beim Hund und 350 mg/kg i.p. bei der Ratte erwiesen sich als nephrotoxisch.

c) Mutagenes und Tumor erzeugendes Potenzial

Vancomycin-Actavis 500mg/- 1000mg wurde nur eingeschränkt bzgl. mutagener Wirkungen geprüft. Bisherige Tests zeigten negative Ergebnisse.

Langzeituntersuchungen am Tier auf ein Tumor erzeugendes Potenzial lie­gen nicht vor.

d) Reproduktionstoxizität

In Teratogenitätsstudien wurden Ratten Dosierungen bis zu 200 mg/kg KG gegeben und Kaninchen bis zu 120 mg/kg KG. Dabei wurden keine teratogenen Effekte beobachtet.

Tierstudien zur Anwendung in der Peri-/Postnatalperiode und zu Auswirkungen auf die Fertilität liegen nicht vor.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Salzsäure (zur pH-Einstellung)

6.2 Inkompatibilität

Vancomycin-Lösungen haben einen niedrigen pH-Wert. Dies kann zu chemischer oder physikalischer Instabilität führen, wenn sie mit anderen Substanzen gemischt werden. Jede parenterale Lösung sollte daher vor der Anwendung auf Ausfällungen und Verfärbungen visuell überprüft werden. Trübungen traten auf, wenn Vancomycin-Lösungen mit Lösungen folgender Substanzen gemischt wurden:

Aminophyllin, Barbiturate, Benzylpenicilline, Chloramphenicolhydrogensuccinat, Chlorothiazid-Natrium, Dexamethason-21-dihydrogenphosphat-Dinatrium, Heparin-Natrium, Hydrocortison-21-hydrogensuccinat, Methicillin-Natrium, Natriumhydro­gencarbonat, Nitrofurantoin-Natrium, Novobiocin-Natrium, Phenytoin-Natrium, Sulfadiazin-Natrium, Sulfafurazol-diethanolamin.

Kompatibilität mit intravenösen Flüssigkeiten

Gemäß Versuchen mit 0,5 %-igen Vancomycin-Lösungen sind folgende Lösungen physikalisch und chemisch kompatibel:

• 5 %-ige Glucoselösung

• isotonische Natriumchloridlösung

Vancomycin-Lösung ist, sofern nicht die chemisch-physikalische Verträglichkeit mit anderen Infusionslösungen erwiesen ist, grundsätzlich getrennt von diesen zu verabreichen.

Kombinationstherapie

Im Falle einer Kombinationstherapie von Vancomycin mit anderen Antibio­tika/Chemotherapeutika sollen die Präparate getrennt gegeben werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Die Haltbarkeit der rekonstituierten Lösung beträgt 24 Stunden im Kühlschrank. Für die parenterale Anwendung sollte die frisch zubereitete Lösung wegen des Risikos einer mikrobiellen Kontamination bei der Auflösung alsbald gebraucht werden.

Für die orale Anwendung kann die zubereitete Lösung 24 Stunden im Kühlschrank aufbewahrt werden.

Da die rekonstituierte Lösung kein Konservierungsmittel enthält, ist die Lösung nur zur Einmalentnahme bestimmt. Bei der Entnahme von Teilmengen ist der Rest zu verwerfen.

Eine schwache rosa Färbung des Pulvers, sowie der rekonstituierten Lösung ist ohne Auswirkung auf die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Antibiotikums.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Vancomycin-Actavis 500mg

OP mit 5 Injektionsflaschen mit 512,6-520,1 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung oder einer Lösung zum Einnehmen (N2)

OP mit 10 Injektionsflaschen mit 512,6-520,1 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung oder einer Lösung zum Einnehmen (N3)

AP mit 5 x 5 Injektionsflaschen mit 512,6-520,1 mg Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen und Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Vancomycin-Actavis 1000mg

OP mit 5 Injektionsflaschen mit 1025,2-1040,2 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung oder einer Lösung zum Einnehmen (N2)

OP mit 10 Injektionsflaschen mit 1025,2-1040,2 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung oder einer Lösung zum Einnehmen (N3)

AP mit 5 × 5 Injektionsflaschen mit 1025,2-1040,2 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung oder einer Lösung zum Einnehmen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 - 78

220 Hafnarfjördur

Island

Mitvertrieb

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909-0

Telefax: 089/558909-240

8. Zulassungsnummern

16799.02.00

16799.03.00

9. Datum der Erteilung der Zulassungen/Verlängerung der Zulassungen

Vancomycin-Actavis 500 mg:

19.05.1994

Vancomycin-Actavis 1000 mg:

02.06.2004

10. Stand der Information

Juni 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig