^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 87677.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Vancomycin FarmaPlus 1000 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält Vancomycinhydrochlorid entsprechend 1000 mg Vancomycin (äquivalent zu mindestens 1050000 IE).

Nach Rekonstitution mit 20 ml Wasser für Injektionszwecke enthält

1 ml des entstandenen Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung

50 mg Vancomycin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Weißes oder fast weißes Pulver.

Das rekonstituierte Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung hat einen

pH-Wert von 2,5 bis 4,5.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Schwere Infektionen, die durch gegen Vancomycin empfindliche Gram-positive Bakterien verursacht wurden, die mit anderen Antibiotika nicht behandelbar sind, auf diese nicht ansprechen oder gegen diese resistent sind, wie Penicilline und Cephalosporine.

• Endokarditis

• Infektionen der Knochen (Osteitis, Osteomyelitis)

• Infektionen der unteren Atemwege (Lungenentzündung / nosokomiale

Pneumonie (NP), die durch Bakterien verursacht werden)

Zur Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die im Zusammenhang mit einer der oben genannten Infektionen auftritt, oder bei der ein entsprechender Zusammenhang vermutet wird.

Endokarditis, verursacht durch Enterokokken, Streptococcus viridansoder Streptococcus bovissollte mit einer Kombination von Vancomycin mit einem Aminoglykosid behandelt werden.

Vancomycin kann zur präoperativen Prophylaxe einer bakteriellen Endokarditis bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer bakteriellen Endokarditis angewendet werden, wenn sich diese einem größeren chirurgischen Eingriff (beispielsweise einer

Herz- oder Gefäßoperation usw.) unterziehen müssen und kein geeignetes Betalactam-Antibiotikum erhalten können.

Die offiziellen Richtlinien für die angemessene Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Dosierung sollte individuell und unter Berücksichtigung des Gewichts, des Alters und der Nierenfunktion angepasst werden.

Patienten mit normaler Nierenfunktion, Erwachsene und Jugendliche ab

12 Jahren:

Die übliche intravenöse Dosis beträgt 500 mg alle 6 Stunden oder 1 g alle

12 Stunden. In besonderen Fällen und bei schweren und lebensbedrohlichen Infektionen kann eine Dosierung von 15-20 mg/kg Körpergewicht alle

8-12 Stunden in Betracht gezogen werden, um optimale Talspiegel (siehe Überwachung der Vancomycin-Serumkonzentrationen in diesem Abschnitt und in Abschnitt 5.1) zu erreichen.

Die übliche Dosierung bei einer bakteriellen Endokarditis beträgt 1000 mg Vancomycin i.v. alle 12 Stunden über 4 Wochen, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antibiotika (Gentamicin plus Rifampicin, Gentamicin, Streptomycin).

Eine Enterokokken-Endokarditis wird 6 Wochen lang mit Vancomycin in Kombination mit einem Aminoglykosid behandelt. Offizielle Richtlinien sind dabei zu beachten.

Präoperative Prophylaxe gegen bakterielle Endokarditis:
Erwachsene erhalten 1000 mg Vancomycin intravenös vor dem Eingriff (vor Einleitung der Anästhesie) und je nach Dauer und Art der Operation, kann

12 Stunden nach dem Eingriff eine Dosis von 1000 mg Vancomycin i.v. verabreicht werden.

Ältere Patienten:

Die natürliche Abnahme der glomerulären Filtrationsrate mit zunehmendem Alter kann zu einer erhöhten Vancomycin-Serumkonzentration führen, wenn die Dosis nicht angepasst wird (siehe Tabelle für die Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion).

Kinder und Jugendliche

Kinder (1 Monat bis 12 Jahre)

Die übliche tägliche intravenöse Dosis beträgt 40 mg/kg Körpergewicht, meist in

4 einzelnen Dosen, d. h. 10 mg/kg Körpergewicht alle 6 Stunden. Die Dosis kann auf 60 mg/kg Körpergewicht pro Tag (siehe Abschnitt 5.1) erhöht werden.

Kleinkinder bis zu 1 Monat

Für Säuglinge und Neugeborene können die Dosen niedriger sein. Empfohlen wird eine Anfangsdosis von 15 mg/kg Körpergewicht und Erhaltungsdosen von 10 mg/kg Körpergewicht alle 12 Stunden in der ersten Lebenswoche und danach alle 8 Stunden bis zum Alter von einem Monat. Die Überwachung der Serumspiegel kann erforderlich sein.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosierung der Ausscheidungsrate angepasst werden. In diesem Fall kann die Überwachung der Vancomycin-Serumspiegel hilfreich sein, vor allem bei schwer kranken Patienten mit wechselnder Nierenfunktion.

Die folgende Dosierungstabelle kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion als Orientierung dienen. Die Anfangsdosis sollte mindestens

15 mg/kg Körpergewicht betragen.

Kreatinin-Clearance [ml/min]	Vancomycin-Dosis [mg/24 Stunden]
> 100	2000-1500
100-70	1500-1000
70-30	1000-500
20	300
10	150

Patienten mit Anurie

Die Anfangsdosis zur Erreichung eines therapeutischen Spiegels beträgt

15 mg/kg. Die Erhaltungsdosis beträgt etwa 1,9 mg/kg/24 Stunden. Um die Verabreichung zu erleichtern, kann erwachsenen Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion eine Erhaltungsdosis von 250-1000 mg im Abstand von mehreren Tagen statt einer täglichen Dosis verabreicht werden.

Dosierung bei Hämodialyse

Für Patienten mit Anurie, die regelmäßig Hämodialyse erhalten, ist folgende Dosierung möglich: 1000 mg Sättigungsdosis, 1000 mg Erhaltungsdosis alle

7-10 Tage.

Werden bei der Hämodialyse Polysulfonmembranen verwendet („High Flux Dialysis“), verkürzt sich die Halbwertszeit von Vancomycin. Für Patienten mit regelmäßiger Hämodialyse kann eine höhere Erhaltungsdosis erforderlich sein.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es gibt keine Hinweise, dass die Dosis bei Patienten mit Leberinsuffizienz reduziert werden muss.

Überwachung der Vancomycin-Serumkonzentration

Die Serumkonzentration von Vancomycin sollte am zweiten Tag der Behandlung unmittelbar vor der nächsten Verabreichung und eine Stunde nach der Infusion kontrolliert werden. Die therapeutischen Vancomycin-Blutspiegel sollten eine Stunde nach Ende der Infusion zwischen 30 und 40 mg/l (max. 50 mg/l), die minimalen Blutspiegel (kurz vor der nächsten Administration) zwischen

5 und 10 mg/l betragen.

Die Konzentrationen sollten üblicherweise zwei bis drei Mal pro Woche kontrolliert werden.

Art der Anwendung

Parenteral darf Vancomycin nur als langsame intravenöse Infusion (nicht mehr als 10 mg/min, Einzeldosen auch von weniger als 600 mg über mindestens 60 min) und in ausreichender Verdünnung (mindestens 100 ml pro 500 mg bzw. mindestens 200 ml pro 1000 mg) verabreicht werden.

Patienten, bei denen die Flüssigkeitszufuhr eingeschränkt werden muss, kann auch eine Lösung von 500 mg/50 ml bzw. 1 g/100 ml verabreicht werden. Bei dieser höheren Konzentration kann das Risiko infusionsbedingter Nebenwirkungen erhöht sein.

Für Informationen über die Herstellung der Lösung, siehe Abschnitt 6.6.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach der Schwere der Infektion sowie nach dem klinischen und bakteriologischen Verlauf.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Bei schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie) muss die Behandlung mit Vancomycin unverzüglich eingestellt und die üblichen entsprechenden Notfallmaßnahmen müssen eingeleitet werden (z. B. Antihistaminika, Kortikosteroide, und – falls nötig – künstliche Beatmung).

Bei akuter Anurie oder einer Schädigung der Cochlea darf Vancomycin nur bei vitalen Indikationen angewendet werden.

Die schnelle Verabreichung als Bolus (d. h. über mehrere Minuten) geht möglicherweise mit verstärkter Hypotonie (einschließlich Schock und selten Herzstillstand), Histamin-artigen Reaktionen und makulopapulösem oder erythematösem Hautausschlag ("Red-Man-Syndrom" oder "Red-Neck-Syndrom") einher.

Vancomycin sollte langsam als verdünnte Lösung (2,5 bis 5,0 g/l) mit einer maximalen Rate von 10 mg/min und über einen Zeitraum von mindestens 60 Minuten infundiert werden, um Reaktionen, die durch eine zu schnelle Infusion verursacht werden, zu vermeiden. Beim Beenden der Infusion gehen diese Reaktionen für gewöhnlich sofort zurück.

Wegen der Gefahr von Nekrosen darf Vancomycin nur intravenös verabreicht werden. Das Risiko von venösen Irritationen wird minimiert, wenn das Arzneimittel in Form einer verdünnten Lösung verabreicht und die Injektionsstelle gewechselt wird.

Bei Verabreichung von Vancomycin als intraperitoneale Injektion während kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse wurde ein Zusammenhang mit einem Syndrom chemischer Peritonitis beobachtet.

Da Fälle von Kreuzallergie bekannt sind, muss Vancomycin bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Teicoplanin mit Vorsicht gegeben werden.

Vancomycin sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz nur vorsichtig angewendet werden, da das Toxizitätsrisiko durch hohe, länger anhaltende Serumkonzentrationen erheblich zunimmt. Die Dosis muss entsprechend des Schweregrads der Nierenfunktionsstörung verringert werden. Das Toxizitätsrisiko wird durch hohe Serumkonzentrationen und eine längere Anwendung wesentlich erhöht. Deswegen sollten die Blutwerte regelmäßig überwacht und Nierenfunktionstests durchgeführt werden.

Eine vorübergehende oder dauerhafte Ototoxizität (siehe Abschnitt 4.8) wurde bei Patienten mit vorheriger Taubheit berichtet, die zu hohe intravenöse Dosen erhalten haben oder die gleichzeitig mit anderen ototoxischen Wirkstoffen wie z. B. Aminoglykosiden behandelt werden. Einer beginnenden Taubheit kann ein Tinnitus vorausgehen. Erfahrungen mit anderen Antibiotika lassen vermuten, dass die Schwerhörigkeit trotz Beendigung der Behandlung progressiv verlaufen kann. Um die Ototoxizität zu verringern, sollten regelmäßig die Blutwerte bestimmt werden; außerdem wird eine Prüfung der auditiven Funktion empfohlen.

Vancomycin sollte bei Patienten mit vorausgegangenem Hörverlust vermieden werden. Wenn es bei solchen Patienten angewendet wird, sollte die Dosis anhand von regelmäßigen Bestimmungen der Wirkstoffspiegel im Blut angepasst werden. Ältere Menschen sind anfälliger für Hörschäden.

Vorsichtsmaßnahmen

Vancomycin verursacht starke Gewebereizungen und verursacht bei intramuskulärer Injektion Nekrosen an der Injektionsstelle. Bei zahlreichen mit Vancomycin behandelten Patienten treten zum Teil schwere Schmerzen an der Injektionsstelle und Thrombophlebitis auf. Häufigkeit und Schweregrad einer Thrombophlebitis können durch die langsame Gabe des Arzneimittels als verdünnte Lösung (siehe Abschnitt 6.6) und durch regelmäßige Änderung der Injektionsstelle auf ein Minimum begrenzt werden. Die Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen (Hypotonie, Flush, Erythem, Urtikaria und Pruritus) steigt mit der gleichzeitigen Verabreichung von Anästhetika. Dies kann durch ein Verabreichen von Vancomycin als Infusion über 60 Minuten vor der

Anästhesie-Einleitung reduziert werden.

Da Fälle von Kreuzallergien bekannt sind, muss Vancomycin bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Teicoplanin mit Vorsicht gegeben werden.

Eine Anästhetika-induzierte myokardiale Depression kann durch Vancomycin verstärkt werden. Während der Anästhesie müssen die Dosen gut verdünnt und langsam unter sorgfältiger kardialer Überwachung verabreicht werden. Lagerungswechsel sollten erst dann erfolgen, wenn die Infusion abgeschlossen ist, um eine posturale Anpassung zu ermöglichen.

Bei Patienten, die Vancomycin über einen längeren Zeitraum oder gleichzeitig mit anderen Medikamenten, die eine Neutropenie oder Agranulozytose verursachen können, verabreicht bekommen, sollte in regelmäßigen Abständen die Leukozytenzahl überwacht werden. Bei allen mit Vancomycin behandelten Patienten sollten regelmäßig Blut- und Harnuntersuchungen sowie Leber- und Nierenfunktionstests durchgeführt werden.

Ältere Menschen sind besonders anfällig für Hörschäden, weshalb bei Patienten, die über 60 Jahre alt sind, regelmäßige Tests des Hörvermögens durchgeführt werden sollten. Die gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Anwendung anderer neurotoxischer Substanzen sollte vermieden werden.

Die regelmäßige Überwachung der Blutspiegel von Vancomycin ist bei

Hochdosis-Therapie und längerfristiger Anwendung, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder eingeschränktem Hörvermögen sowie bei gleichzeitiger Verabreichung von nephrotoxischen oder ototoxischen Substanzen indiziert (siehe Abschnitt 4.2).

Wenn Vancomycin über einen längeren Zeitraum oder zusammen mit Arzneimitteln, die eine Neutropenie auslösen können, verabreicht wird, muss das Blutbild regelmäßig kontrolliert werden.

Anwendung in der Pädiatrie: Vancomycin sollte bei Frühgeborenen und bei Kindern wegen ihrer noch nicht voll ausgebildeten Nierenfunktion und des möglichen Anstiegs der Serumkonzentrationen von Vancomycin mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Die Blutkonzentrationen von Vancomycin sollten daher sorgfältig überwacht werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Vancomycin und Anästhetika wurden bei Kindern Erythem und Histamin-ähnliche Hautrötungen (siehe Abschnitt 4.5) beobachtet.

Die Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen (Hypotonie, Flush, Erythem, Urtikaria und Pruritus) steigt mit der gleichzeitigen Verabreichung von Anästhetika (siehe Abschnitt 4.5).

Im Falle von schweren anhaltenden Durchfällen muss die Möglichkeit einer pseudomembranösen Kolitis, die lebensbedrohlich sein kann, in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8). Peristaltik-hemmende Arzneimittel sind kontraindiziert.

Eine Langzeitanwendung von Vancomycin kann eine Proliferation von resistenten Bakterienstämmen verursachen. Eine sorgfältige Beobachtung des Patienten ist unerlässlich. Kommt es während der Therapie zu einer Superinfektion, so sollten geeignete Maßnahmen getroffen werden.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Andere potenziell nephro- oder ototoxische Arzneimittel

Die gleichzeitige oder anschließende Behandlung mit anderen potenziell ototoxischen oder nephrotoxischen Arzneimitteln kann die Toxizität verstärken. Besonders bei gleichzeitiger Behandlung mit einem Aminoglykosid ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich. In solchen Fällen muss die

Vancomycin-Dosis auf maximal 500 mg alle 8 Stunden verringert werden.

Anästhetika

Es wird berichtet, dass die Häufigkeit der möglichen Nebenwirkungen (wie Hypotonie, Hautrötung, Erythem, Urtikaria und Pruritus) zunimmt, wenn Vancomycin gleichzeitig mit Anästhetika verabreicht wird. Um Nebenwirkungen zu vermeiden, sollte Vancomycin mindestens 60 Minuten vor Einleitung der Anästhesie verabreicht werden.

Muskelrelaxanzien

Wenn Vancomycinhydrochlorid während oder unmittelbar nach der Operation verabreicht wird, können die Effekte der gleichzeitig verabreichten Muskelrelaxanzien (z. B. Succinylcholin), wie z. B. neuromuskuläre Blockade, verstärkt oder verlängert werden.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Vancomycin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Allerdings ist Vancomycin plazentagängig und ein potenzielles Risiko für embryonale und neonatale Ototoxizität und Nephrotoxizität kann nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollte Vancomycin in der Schwangerschaft nur bei strenger Indikationsstellung und nach einer sorgfältigen Nutzen/Risiko-Bewertung verabreicht werden.

Stillzeit

Vancomycin wird in die Muttermilch ausgeschieden und sollte deshalb während der Stillzeit nur bei Versagen anderer Antibiotika angewendet werden. Bei Verabreichung von Vancomycin an stillende Mütter ist wegen der möglichen Nebenwirkungen beim Säugling (Störungen der Darmflora mit Durchfall, Besiedlung mit Sprosspilzen und möglicherweise Sensibilisierung) Vorsicht geboten. Angesichts der Bedeutung dieses Arzneimittels für eine stillende Mutter muss ein Abstillen in Betracht gezogen werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Vancomycin FarmaPlus hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen werden wie folgt angegeben:

Sehr häufig (1/10)

Häufig (1/100, <1/10)

Gelegentlich (1/1.000, <1/100)

Selten (1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Phlebitis und pseudo-allergische Reaktionen bei zu schneller intravenöser Infusion von Vancomycin.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Agranulozytose, Neutropenie, Thrombozytopenie, Eosinophilie

Erkrankungen des Immunsystems:

Selten: Anaphylaktoide Reaktionen, Überempfindlichkeitsreaktionen

Nicht bekannt: DRESS (Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Gelegentlich: Vorübergehende oder dauerhafte Beeinträchtigung des Hörvermögens

Selten: Tinnitus, Schwindel

Herzerkrankungen:

Sehr selten: Herzstillstand

Gefäßerkrankungen:

Häufig: Hypotonie, Thrombophlebitis

Sehr selten: Vaskulitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Häufig: Dyspnoe, Stridor

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Selten: Übelkeit.

Sehr selten: Pseudomembranöse Enterokolitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Exanthem und Schleimhaut-Entzündungen, Juckreiz, Urtikaria

Selten: IgA-vemittelte bullöse Dermatose

Sehr selten: Schwere Hautreaktionen mit lebensbedrohlichen Allgemeinsymptomen (z. B. exfoliative Dermatitis,

Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom oder AGEP (akute generalisierte exanthematöse Pustulose)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Häufig: Niereninsuffizienz, in erster Linie manifestiert durch erhöhte Serumkreatinin- oder Serum-Harnstoff-Konzentrationen

Selten: Interstitielle Nephritis und/oder akutes Nierenversagen

Nicht bekannt: Akute tubuläre Nekrose

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Venenentzündung, Rötung des Oberkörpers ("Red Neck"- oder "Red Man"-Syndrom), Schmerzen und Krämpfe der Brust- oder Rückenmuskeln

Selten: Arzneimittelfieber und Schüttelfrost

FO 4.9 Überdosierung

Toxische Wirkungen durch Überdosierung wurden berichtet. Die Verabreichung von 500 mg intravenös bei einem zweijährigen Kind führte zu einer tödlichen Vergiftung. Die Verabreichung von insgesamt 56 g über 10 Tage bei einem Erwachsenen führte zu einer Niereninsuffizienz. Bei bestimmten Risikokonstellationen (z. B. bei stark eingeschränkter Nierenfunktion) kann es zu hohen Serumkonzentrationen und zu ototoxischen und nephrotoxischen Effekten kommen.

Maßnahmen bei Überdosierung

• Eine symptomatische Behandlung unter Aufrechterhaltung der Nierenfunktion ist erforderlich.

• Vancomycin lässt sich durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse nur schlecht aus dem Blut entfernen. Die Serumkonzentrationen können durch Hämodialyse unter Verwendung von Hämofiltration oder Hämoperfusion mit Polysulfon-Harzen verringert werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung; Glykopeptid-Antibiotika. ATC-Code J01XA01.

Wirkmechanismus

Vancomycin ist ein trizyklisches Glykopeptid-Antibiotikum, das die Synthese der Zellwand in empfindlichen Bakterien durch hochaffine Bindung an das endständige D-Alanyl-D-Alanin von Vorläufereinheiten der Zellwand hemmt. Das Arzneimittel ist bakterizid für sich teilende Mikroorganismen.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Beziehung:

Vancomycin besitzt eine konzentrationsunabhängige Aktivität, bei der die Fläche unter der Konzentrations-Kurve (AUC) geteilt durch die minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Zielorganismus als primärer prädiktiver Parameter für die Wirksamkeit dient. Auf Basis von in vitro tierexperimentellen Daten und einer begrenzten Zahl von Daten beim Menschen wurde ein AUC/MHK-Verhältnis von 400 als PK/PD-Zielwert für die klinische Wirksamkeit mit Vancomycin festgelegt. Um dieses Ziel zu erreichen, sind für MHK > 0,5 mg/l Dosierungen im oberen Bereich und hohe Talserumspiegel (15-20 mg/l) erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Resistenzmechanismen

Eine erworbene Resistenz gegen Glykopeptide beruht auf dem Erwerb verschiedener Van-Genotypen, was zu einer Umwandlung der Zielstruktur

D-Alanyl-D-Alanin in D-Alanyl-D-Laktat oder D-Alanyl-D-Serin führt, an die Vancomycin nur schlecht bindet, da eine entscheidende Stelle für eine Wasserstoffbindung fehlt. Diese Form der Resistenz kommt besonders bei Enterococcus faecium vor.

Die reduzierte Empfindlichkeit oder Resistenz von Staphylococcusgegenüber Vancomycin ist noch nicht ausreichend erklärt. Dabei sind mehrere genetische Elemente und mehrfache Mutationen erforderlich.

Eine Kreuzresistenz mit Teicoplanin wurde berichtet.

Empfindlichkeit:

Vancomycin ist wirksam gegen Gram-positive Bakterien. Gram-negative Bakterien sind resistent.

Die MHK-Grenzwerte, welche empfindliche von resistenten Erregern unterscheiden, sind:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Empfehlungen

	empfindlich	resistent
Staphylococcus spp.	2 mg/l	> 2 mg/l
Enterococcus spp.1	4 mg/l	> 4 mg/l
Streptococcus spp	2 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus pneumoniae	2 mg/l	> 2 mg/l
Gram-positive Anaerobier	2 mg/l	> 2 mg/l
Nicht speziesspezifisch2	2 mg/l	> 4 mg/l

¹ Der E/R-Grenzwert für Vancomycin wurde auf 4 mg/l angehoben, um zu

vermeiden, dass die Wildtyp-MHK für einige Spezies aufgesplittet werden.

² Nicht speziesspezifische Grenzwerte wurden in erster Linie auf der Basis von pharmakokinetischen bzw. pharmakodynamischen Daten ermittelt und sind von der MHK-Verteilung spezifischer Spezies unabhängig. Sie dürfen nur für Spezies verwendet werden, für die kein speziesspezifischer Grenzwert vorliegt. Die Verwendung für Spezies, für die ein Empfindlichkeitstest nicht empfehlenswert ist, ist nicht zulässig.

Die Prävalenz erworbener Resistenzen kann bei ausgewählten Arten geografisch und zeitlich variieren und lokale Informationen zur Resistenz sind wünschenswert, besonders bei der Behandlung schwerwiegender Infektionen. Deshalb sind ­ insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen ­ lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert.

Häufig empfindliche Spezies

Gram-positiv

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus

Staphylococcus, Coagulase negative

Streptococcus spp.

Streptococcus pneumoniae

Clostridium spp.

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen problematisch sein können

Enterococcus faecium

Von Natur aus resistent

Gram-negative Bakterien

Chlamydia spp.

Mykobakterien

Mycoplasma spp.

Rickettsia spp.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die durchschnittlichen Plasmakonzentrationen nach der i.v. Infusion von 1 g Vancomycin über 60 Minuten betrugen am Ende der Infusion etwa 63 mg/l, nach

2 Stunden etwa 23 mg/l und nach 11 Stunden etwa 8 mg/l.

Wird Vancomycin während einer Peritonealdialyse intraperitoneal gegeben, so gelangen während 6 Stunden ca. 60 % in den systemischen Kreislauf. Nach intraperitonealer Verabreichung von 30 mg/kg werden Serumspiegel von

ca. 10 mg/l erreicht.

Verteilung

Vancomycin verteilt sich nach i.v. Verabreichung in fast allen Geweben. In

Pleura-, Perikard-, Aszites- und Synovialflüssigkeit sowie im Herzmuskel und in den Herzklappen werden ähnlich hohe Konzentrationen wie im Blutplasma erreicht. Das scheinbare Verteilungsvolumen im „Steady State“ wird mit

0,43 (bis zu 0,9) l/kg angegeben. Bei nicht entzündeten Meningen passiert Vancomycin die Blut-Hirn-Schranke nur in geringem Umfang.

Vancomycin wird zu 55 % an Plasmaproteine gebunden.

Elimination

Es wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Nach parenteraler Gabe wird es fast vollständig als mikrobiologisch aktive Substanz (ca. 75 - 90 % innerhalb von 24 h) durch glomeruläre Filtration über die Nieren ausgeschieden. Die biliäre Ausscheidung ist unbedeutend (weniger als 5 % einer Dosis). Bei erwachsenen Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die Halbwertszeit im Serum

ca. 4 - 6, bei Kindern 2,2 bis 3 Stunden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann die Halbwertszeit von Vancomycin verlängert sein (bis zu 7,5 Tagen). Die Clearance von Vancomycin aus dem Plasma korreliert annähernd mit der glomerulären Filtrationsrate. Die gesamte systemische und renale Clearance von Vancomycin kann bei älteren Patienten vermindert sein.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die nicht klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Begrenzte Daten über mutagene Effekte zeigen negative Ergebnisse. Langzeit-Tierstudien zum kanzerogenen Potenzial liegen nicht vor. In Teratogenitätsstudien mit Ratten und Kaninchen, die ausgehend von der Körperfläche (mg/m²) Dosierungen erhielten, die denen für Menschen entsprachen, wurden weder direkte noch indirekte teratogene Effekte beobachtet. Tierstudien zur Anwendung in der perinatalen und postnatalen Phase und bezüglich der Auswirkungen auf die Fertilität liegen nicht vor.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydroxid-Lösung (10 %) (zur pH-Einstellung)

Salzsäure 10 % (zur pH-Einstellung)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Vancomycin-FarmaPlus hat einen niedrigen pH-Wert. Dies kann zu chemischer oder physikalischer Instabilität führen, wenn es mit anderen Substanzen gemischt wird. Daher sollte jede parenterale Lösung vor der Verabreichung visuell auf Niederschläge und Verfärbungen überprüft werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Kombinationsbehandlung

Im Falle einer Kombinationstherapie von Vancomycin mit anderen Antibiotika/Chemotherapeutika sollen die Präparate getrennt verabreicht werden.

Mischungen von Lösungen von Vancomycin und Betalactam-Antibiotika sind physikalisch nicht kompatibel. Die Wahrscheinlichkeit von Ausfällungen nimmt mit höheren Konzentrationen von Vancomycin zu. Es wird empfohlen, die intravenösen Zuleitungen zwischen der Verabreichung dieser Antibiotika ausreichend zu spülen. Ebenso wird empfohlen, die Vancomycin-Lösung auf 5 mg/ml oder weniger zu verdünnen.

Vancomycin FarmaPlus ist für die intravitreale Injektion nicht zugelassen. Nach intravitrealer Injektion von Vancomycin und Ceftazidim mit separaten Spritzen und Nadeln zur Behandlung von Endophthalmitis wurden Ausfällungen beobachtet. Der Niederschlag in den Glaskörper löste sich über einen Zeitraum von

2 Monaten, während dessen sich die Sehschärfe ebenfalls verbesserte, komplett aber langsam auf.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

Pulver:2 Jahre

Rekonstituiertes Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei Aufbewahrung zwischen 2 und 8 °C für

24 Stunden nachgewiesen.

Zubereitete Infusionslösung: Die chemische und physikalische Stabilität der Lösung wurde für 12 Stunden bei einer Temperatur von 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Gesamtdauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufzubewahren.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Pulver: Nicht über 25 °C lagern.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Farblose Typ I-Glas-Durchstechflasche mit 20 mm-Gummistopfen und

Aluminium-Verschlusskappe.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche mit 1000 mg Pulver des Wirkstoffs.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Das Pulver muss rekonstituiert und das resultierende Konzentrat vor der Anwendung weiter verdünnt werden.

Herstellung des Konzentrats

Der Inhalt einer Durchstechflasche mit 1000 mg Vancomycin wird in 20 ml sterilem Wasser aufgelöst.

1 ml der rekonstituierten Lösung enthält 50 mg Vancomycin.

pH-Wert 2,5 bis 4,5.

Um eine Ausfällung des gelösten Vancomycinhydrochlorids aufgrund des niedrigen pH-Werts zu verhindern, sollten alle intravenösen Kanülen und Katheter mit Kochsalzlösung gespült werden.

Aussehen des rekonstituierten Konzentrats

Klare, farblose und partikelfreie Lösung.

Aufbewahrungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

Herstellung der Infusionslösung

Vancomycin FarmaPlus kann mit sterilem Wasser, Natriumchlorid 9 mg/ml Lösung oder Glucose 50 mg/ml Lösung verdünnt werden.

Um eine Infusionslösung mit 5 mg/ml herzustellen, werden 20 ml Konzentrat mit 180 ml Natriumchlorid 9 mg/ml Lösung oder Glucose 50 mg/ml Lösung verdünnt und als intravenöse Infusion verabreicht.

Aussehen der Infusionslösung

Die Infusionslösung ist vor der Verabreichung visuell auf Feststoffteilchen und Verfärbung zu kontrollieren. Die Lösung darf nur angewendet werden, wenn sie klar und frei von Partikeln ist.

Die Vancomycin-Konzentration in der Infusionslösung sollte 5 mg/ml nicht überschreiten.

Die gewünschte Dosis sollte langsam als intravenöse Infusion mit einer Geschwindigkeit von maximal 10 mg/Minute über mindestens 60 Minuten oder länger verabreicht werden.

Aufbewahrungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Beispiel:Eine Dosis von 20 mg/kg Körpergewicht für ein Kind (10 kg) erfordert 200 mg Vancomycin, was 40 ml der Infusionslösung entspricht.

Die Infusionsrate darf unter keinen Umständen 10 mg/min überschreiten. Hinweise zur Handhabung sind der Packung beigelegt.

Entsorgung

Durchstechflasche nur einmal verwenden. Nicht verwendetes Arzneimittel ist zu verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

FarmaPlus AS

Sørkedalsveien 10 B

NO-0369 Oslo

Norwegen

F5 8. Zulassungsnummer

87677.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig