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Vancomycin-Ratiopharm 0,5 G

Document: 11.02.2008   Fachinformation (deutsch) change

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben


Fachinformation
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)





1. Bezeichnung der Arzneimittel



Vancomycin-ratiopharm®0,5 g

Vancomycin-ratiopharm®1,0 g





2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung



Vancomycin-ratiopharm®0,5 g

1 Durchstechflasche enthält 512,5 mg Vancomycinhydrochlorid (mindestens 1050 I. E./mg) entsprechend 500 mg Vancomycin.



Vancomycin-ratiopharm®1,0 g

1 Durchstechflasche enthält 1025 mg Vancomycinhydrochlorid (mindestens 1050 I. E./mg) entsprechend 1000 mg Vancomycin.



Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.





3. Darreichungsform



Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Lösung zum Einnehmen



Feines, weißes bis leicht rosafarben- oder braun-schimmerndes Pulver.





4. Klinische Angaben



4.1 Anwendungsgebiete



Bei oraler Anwendung


Vancomycin kann nach Auflösen eingenommen werden zur Behandlung bestimmter Darmentzündungen:


- antibiotikabedingter pseudomembranöser Enterokolitis (z. B. durch Clostridium difficile)

- Staphylokokken-Enterokolitis


Parenteral angewandt ist Vancomycin bei diesen Erkrankungen nicht wirksam.


Bei intravenöser Infusion



Die parenterale Gabe ist auf schwere Infektionen, die durch gegen andere Antibiotika resistente Erreger verursacht sind, oder bei Patienten mit einer Allergie gegen Betalactam-Antibiotika zu begrenzen.


- Endokarditis

- Infektionen der Knochen (Osteitis, Osteomyelitis) und Gelenke

- Pneumonie

- Septikämie, Sepsis

- Weichteilinfektionen


Zur perioperativen Prophylaxe bei erhöhter Gefährdung des Patienten durch Infektionen mit grampositiven Erregern in der Herz- und Gefäßchirurgie sowie bei Knochen- und Gelenkoperationen.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung



● Intravenöse Infusion


Patienten mit normaler Nierenfunktion


Jugendliche (ab 12 Jahre) und Erwachsene

Die übliche intravenöse Dosis beträgt 500 mg alle 6 h oder 1 g alle 12 h.


Ältere Patienten

Die natürliche Abnahme der glomerulären Filtrationsrate mit zunehmendem Lebensalter kann zu erhöhten Vancomycin-Serumkonzentrationen führen, wenn die Dosis nicht angepasst wird (s. Nomogramm bei eingeschränkter Nierenfunktion).


Kinder (unter 12 Jahre)

Die übliche intravenöse Tagesdosis beträgt 40 mg/kg Körpergewicht meistens verteilt auf 4 Einzelgaben, d. h. 10 mg/kg Körpergewicht alle 6 h.


Säuglinge und Neugeborene

Für junge Säuglinge und Neugeborene kann die Dosis geringer sein. Empfohlen wird eine Anfangsdosis von 15 mg/kg und Erhaltungsdosen von 10 mg/kg alle 12 h in der ersten Lebenswoche und alle 8 h bis zu einem Alter von einem Monat. Eine Überwachung der Serumkonzentrationen kann nötig sein.


Perioperative Prophylaxe


Dosierungsvorschlag:

Erwachsene erhalten 1 g Vancomycin i.v. vor der Operation (bei Einleitung der Narkose) und je nach Länge und Art der Operation eine oder mehrere Gaben von 1 g Vancomycin i.v. postoperativ.


Kinder erhalten 20 mg Vancomycin/kg Körpergewicht i.v. zu den gleichen Zeitpunkten.


Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion


Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis der Ausscheidungsleistung angepasst werden. Dies ist - besonders bei schwerkranken Patienten mit wechselnder Nierenleistung - sinnvoll. Die Serumspiegel müssen regelmäßig bestimmt werden. Dabei gelten die folgenden Vorgaben: cmax: 30-40 mg/ml; cmin: 5-10 mg/ml; css(mittlerer Blutspiegel im steady state): 15 mg/ml.


Für viele Patienten mit Nierenfunktionsstörungen kann das folgende Nomogramm benutzt werden. Die Kreatinin-Clearance kann bestimmt bzw. näherungsweise ermittelt werden. Die Vancomycin-Gesamttagesdosis (in mg) beträgt ca. 15-mal die glomeruläre Filtrationsrate (in ml/min).


Die Initialdosis sollte immer mindestens 15 mg/kg betragen.


Nomogramm


für Erwachsene mit eingeschränkter Nierenfunktion

(nach Moellering et al., Ann.Intern.Med. (1981); 94:343)




Das Nomogramm ist nicht anwendbar auf Patienten mit Anurie (mit praktisch nicht vorhandener Nieren­funktion). Diesen Patienten sollte eine Dosis von 15 mg/kg zum Erreichen therapeutischer Serumkonzen­trationen gegeben werden. Die Erhaltungsdosen betragen 1,9 mg/kg/24 Std.


Dosierung bei Hämodialyse


Bei Patienten ohne Nierenfunktion, auch mit regelmäßiger Hämodialyse, ist auch folgende Dosierung möglich:


Sättigungsdosis 1000 mg, Erhaltungsdosis 1000 mg alle 7‑10 Tage.


Werden bei der Hämodialyse Polysulfonmembranen verwendet („high flux dialysis“), verkürzt sich die Halbwertszeit von Vancomycin. Bei Patienten, die regelmäßig hämodialysiert werden, kann eine zusätzliche Erhaltungsdosis erforderlich sein.


Wenn nur der Serumkreatininwert bekannt ist, lässt sich anhand der folgenden Formeln der Wert für die Kreatinin-Clearance annähernd errechnen:



(140 - Alter) x Gewicht (kg)

ClCr (Cockroft und Gault) =

A x Kreatinin im Serum (mg/dl)



A: für Männer 72

für Frauen 85


Der Serumkreatininwert muss einem stabilen Zustand der Nierenfunktion entsprechen.


Bei folgenden Patientengruppen liegt der annäherungsweise errechnete Wert meist über der tatsächlichen Kreatinin-Clearance:


Wann immer möglich, sollte die Kreatinin-Clearance direkt bestimmt werden.


Parenteral darf Vancomycin nur als langsame i.v.‑Infusion (nicht mehr als 10 mg/min, Einzeldosen auch von weniger als 600 mg über mindestens 60 min) und in ausreichender Verdünnung (mindestens 100 ml/0,5 g bzw. mindestens 200 ml/1 g) gegeben werden.


Patienten, bei denen die Flüssigkeitsaufnahme eingeschränkt werden muss, kann auch eine Lösung von 0,5 g/50 ml bzw. von 1,0 g/100 ml gegeben werden. Bei dieser höheren Konzentration kann das Risiko infusionsbedingter Erscheinungen erhöht sein.


● Orale Gabe


Erwachsene mit Enterokolitis nehmen üblicherweise 500 mg bis 2 g Vancomycin täglich in 3 oder 4 Teilgaben ein.


Kinder erhalten 40 mg/kg Körpergewicht/Tag in 3 oder 4 Teilgaben. Eine Tagesdosis von 2 g Vancomycin sollte nicht überschritten werden.



Dauer der Anwendung


Die Behandlungsdauer richtet sich nach der Schwere der Infektion sowie nach dem klinischen und bakteriologischen Verlauf.


Bei Enterokolitis sollte Vancomycin oral 7-10 Tage lang eingenommen werden.



4.3 Gegenanzeigen



Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.


Bei akuter Anurie sowie bei Vorschädigung des Cochlearapparates darf Vancomycin nur bei vitaler Indikation infundiert werden.


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung



Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Therapie sorgfältig überwacht werden.


Bei schweren und anhaltenden Durchfällen ist an eine pseudomembranöse Kolitis zu denken, die lebensbedrohlich sein kann (siehe Abschnitt 4.8).

In diesen Fällen ist eine Beendigung der Therapie mit Vancomycin in Abhängigkeit von der Indikation zu erwägen und ggf. sofort eine angemessene Behandlung einzuleiten. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.


Therapeutische Blutspiegel sollten 1 h nach Ende der Infusion zwischen 30 und 40 mg/l liegen, die Talspiegel zwischen 5 und 10 mg/l.

Eine regelmäßige, therapiebegleitende Kontrolle der Blutspiegel von Vancomycin ist angezeigt bei längerer Anwendungsdauer, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder Beeinträchtigung des Hörvermögens sowie bei gleichzeitiger Gabe ototoxischer bzw. nephrotoxischer Substanzen wie Aminoglykosiden. In diesen Fällen sollte die Nierenfunktion regelmäßig überwacht und die Dosierung der Nierenfunktionseinschränkung angepasst werden.


Bei Patienten mit eingeschränkter Hörfunktion, bei zusätzlicher Gabe ototoxischer Medikamente sowie bei Nierenfunktionsstörungen sind regelmäßige Kontrollen der Hörfunktion erforderlich.


Bei Patienten, die Vancomycin über längere Zeit erhalten oder gleichzeitig andere Medikamente erhalten, die eine Neutropenie oder Agranulozytose verursachen können, sollte die Leukozytenzahl regelmäßig überwacht werden.


Beim Auftreten schwerer akuter Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxis) (siehe 4.8) muss die Behandlung mit Vancomycin sofort abgebrochen werden und die üblichen entsprechenden Notfallmaßnahmen eingeleitet werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen



Achtung:

Bei Patienten mit einer entzündlichen Darminfektion können auch nach oraler Anwendung von Vancomycin klinisch bedeutsame Serumkonzentrationen auftreten, vor allem, wenn gleichzeitig eine Nierenfunktionseinschränkung besteht. Dann sind Wechselwirkungen wie nach intravenöser Infusion möglich.


Vancomycin/andere potentiell nieren- bzw. gehörschädigende Medikamente

Eine gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Gabe von Vancomycin und anderen potentiell oto- oder nephrotoxischen Medikamenten kann die Oto- und/oder Nephrotoxizität verstärken. Besonders bei gleichzeitiger Gabe von Aminoglykosiden ist eine sorgfältige Überwachung notwendig. In diesen Fällen ist die Maximaldosis von Vancomycin auf 500 mg alle 8 h zu begrenzen.


Vancomycin/Narkosemittel

Es gibt Berichte, dass die Häufigkeit der im zeitlichen Zusammenhang mit der intravenösen Vancomycin-Infusion möglichen Nebenwirkungen (wie z. B. Hypotonie, Hautrötung, Erythem, Nesselsucht und Juckreiz; siehe auch 4.8) bei gleichzeitiger Gabe von Vancomycin und Narkosemitteln zunimmt.


Vancomycin/Muskelrelaxanzien

Wird Vancomycin unter oder unmittelbar nach Operationen verabreicht, kann bei gleichzeitiger Anwendung von Muskelrelaxanzien (wie z. B. Succinylcholin) deren Wirkung (neuromuskuläre Blockade) verstärkt und verlängert sein.



4.6 Schwangerschaft und Stillzeit



Zu einer Anwendung von Vancomycin in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor, daher sollte Vancomycin Schwangeren nur nach einer eingehenden Nutzen-Risiko-Abwägung gegeben werden.

Tierversuche haben keine Hinweise auf Missbildungen ergeben.


Vancomycin geht in die Muttermilch über und sollte daher in der Stillzeit nur bei Versagen anderer Antibiotika angewendet werden. Beim Säugling kann es zu Störungen der Darmflora mit Durchfällen, Sprosspilzbesiedelung und möglicherweise auch zu einer Sensibilisierung kommen.



4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen



Nicht zutreffend



4.8 Nebenwirkungen


Achtung:

Bei Patienten mit einer entzündlichen Darminfektion können auch nach oraler Anwendung von Vancomycin klinisch bedeutsame Serumkonzentrationen auftreten, vor allem, wenn gleichzeitig eine Einschränkung der Nierenfunktion besteht. Dann sind Nebenwirkungen wie nach intravenöser Infusion möglich.



Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Die Einnahme von Vancomycin kann zur Überwucherung des Darmtraktes mit nicht empfindlichen Bakterien oder Pilzen führen.



Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)

Thrombozytopenie, Eosinophilie.

Reversible Neutropenie, die gewöhnlich eine Woche nach Therapiebeginn oder später auftritt bzw. nach Infusion einer Gesamtdosis von über 25 g. Nach Absetzen von Vancomycin normalisiert sich das Blutbild meistens schnell. (Siehe auch Abschnitt 4.4)


Sehr selten (< 1/10.000)

Reversible Agranulozytose, bei der ein ursächlicher Zusammenhang mit der Vancomycin-Behandlung jedoch nicht belegt wurde. (Siehe auch Abschnitt 4.4)


Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)

Schwerwiegendere Überempfindlichkeitsreaktionen mit Symptomen wie z. B. Arzneimittelfieber, Eosinophilie, Schüttelfrost, Vaskulitis.

Überempfindlichkeitsreaktionen aller Schweregrade - bis zum Schock - sind möglich (siehe Abschnitt 4.4).


Sehr selten (< 0,01 %)

Starker und bis zu 10 h anhaltender Tränenfluss


Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich (≥ 0,1 % - < 1 %):

Schwindel, Ohrenklingen.

Vorübergehende oder bleibende Verschlechterung des Hörvermögens. Die davon betroffenen Patienten hatten sehr hohe Dosen von Vancomycin oder zusätzlich andere ototoxische Medikamente erhalten oder bei ihnen lag eine Nierenfunktionseinschränkung oder ein bereits beeinträchtigtes Hörvermögen vor. Bei diesen Patienten sind regelmäßige Kontrollen der Hörfunktion angebracht.


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig (> 1/100, <1/10)

Übelkeit


Sehr selten (< 1/10.000), einschließlich gemeldeter Einzelfälle

Pseudomembranöse Enterokolitis (siehe Abschnitt 4.4).


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Exantheme und Schleimhautentzündungen mit und ohne Juckreiz.



Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)

Schwere Hauterscheinungen mit lebensbedrohlichen Allgemeinreaktionen (wie z. B. Ig-A lineare Dermatose, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom).



Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Nierenschädigung, hauptsächlich erkennbar an erhöhten Serumkreatinin- oder Serumharnstoff-Konzentrationen, meist bei Patienten, die hohe Vancomycin-Dosen erhielten oder bei gleichzeitiger Gabe von Aminoglykosiden oder bereits bestehender Nierenfunktionseinschränkung.



Sehr selten (< 1/10.000)

Entzündungen der Nieren (interstitielle Nephritis) und/oder akutes Nierenversagen. Nach Absetzen von Vancomycin normalisierten sich die Befunde meist (siehe Abschnitt 4.4).



Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort



Venenentzündungen können auftreten. Durch langsame Infusion verdünnter Lösungen (250‑500 mg/100 ml) und Wechsel der Einstichstelle kann man sie vermindern. Versehentliche paravenöse oder intramuskuläre Injektionen führen zu Schmerzen, Gewebsreizungen und Nekrosen.


Im Zusammenhang mit bei der intravenösen Infusion auftretenden Reaktionen (siehe auch „Überempfindlichkeitsreaktionen“)

Während oder kurz nach rascher Infusion von Vancomycin können anaphylaktoide Reaktionen einschließlich Blutdruckabfall, Atemnot, Nesselfieber oder Juckreiz auftreten. Es kann auch zu Hautrötung am Oberkörper („red neck“ bzw. „red man“), zu Schmerzen und Krämpfen der Brust- oder Rückenmuskulatur kommen. Die Reaktionen klingen nach Absetzen der Infusion im Allgemeinen innerhalb von 20 min bis zu einigen Stunden ab. Da diese Erscheinungen bei langsamer Infusion selten auftreten, muss unbedingt darauf geachtet werden, Vancomycin genügend zu verdünnen und über einen ausreichend langen Zeitraum zu infundieren (siehe 4.2).


Wird Vancomycin schnell, z. B. innerhalb einiger Minuten injiziert, kann es zu starkem Blutdruckabfall einschließlich Schock und gelegentlich (≥ 0,1 % - < 1 %) zu Herzstillstand kommen.



4.9 Überdosierung



Intoxikationen im strengen Sinne sind unbekannt. Bei bestimmten Risikokonstellationen (z. B. bei stark eingeschränkter Nierenfunktion) kann es zu hohen Serumkonzentrationen und zu ototoxischen und nephrotoxischen Effekten kommen.



- Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

- Hohe Serumkonzentrationen können durch Hämodialyse unter Verwendung von Polysulfonmembranen wirksam reduziert werden, ebenso mit dem Verfahren der Hämofiltration oder Hämoperfusion mit Polysulfon-Harzen.

- Im übrigen ist bei Überdosierung eine symptomatische Behandlung unter Aufrechterhaltung der Nierenfunktion erforderlich.





5. Pharmakologische Eigenschaften



5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften



Pharmakotherapeutische Gruppe: Vancomycin ist ein Antibiotikum aus der Gruppe der Glykopeptide.


ATC-Code: J01XA01


Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Vancomycin beruht auf der Hemmung der Transglykosylierungsreaktion, so dass die für die Quervernetzung des Mureins benötigten Vorstufen (N-Acetylglucosamin, N-Acetylmuraminsäure) nicht mehr in die wachsende Zellwand eingebaut werden. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.


Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.


Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Vancomycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

Eine partielle Kreuzresistenz von Vancomycin besteht mit dem Glykopeptid-Antibiotikum Teicoplanin.


Grenzwerte

Die Testung von Vancomycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:


EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger

Sensibel

Resistent

Staphylococcus spp.

4 mg/l

> 8 mg/l

Enterococcus spp.

4 mg/l

> 8 mg/l

Streptococcus spp.
(Gruppen A, B, C, G)

4 mg/l

> 4 mg/l

Streptococcus pneumoniae

4 mg/l

> 4 mg/l

Nicht speziesspezifische Grenzwerte*

4 mg/l

> 8 mg/l

* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik



Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzen 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: 19.12.2006):


Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Corynebacterium jeikeium°

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (inkl. Methicillin-resistenter Stämme)

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Streptococcus agalactiae

Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis°

(Streptokokken der Gruppen C & G)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptokokken der „Viridans“-Gruppe°

Anaerobe Mikroorganismen

Clostridium difficile°

Peptococcus spp.°

Peptostreptococcus spp.°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecium

Von Natur aus resistente Spezies

Alle Gram-negativen Bakterien

Andere Mikroorganismen

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Legionella pneumophila

Mycoplasma spp.

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

Sammelbezeichnung für eine heterogene Gruppe von Streptokokken-Spezies. Resistenzrate kann in Abhängigkeit von der vorliegenden Streptokokken-Spezies variieren.



5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften



Vancomycin verteilt sich nach i.v.‑Gabe in fast allen Geweben. In Pleura-, Perikard-, Aszites- und Synovialflüssigkeit sowie im Herzmuskel und in den Herzklappen werden ähnlich hohe Konzentrationen wie im Blutplasma erreicht. Die Angaben über die Vancomycin‑Konzentrationen im Knochen (Spongiosa, Compacta) variieren stark. Das scheinbare Verteilungsvolumen im steady state wird mit 0,43 (bis zu 0,9) l/kg angegeben. Bei nicht entzündeten Meningen passiert Vancomycin die Blut-Hirn-Schranke nur in geringem Umfang.


Vancomycin wird zu 55 % an Plasmaproteine gebunden. Es wird nur zu einem geringen Teil metabolisiert. Nach parenteraler Gabe wird es fast vollständig als mikrobiologisch aktive Substanz (ca. 75-90 % innerhalb von 24 h) durch glomeruläre Filtration über die Nieren ausgeschieden. Die biliäre Ausscheidung ist unbedeutend (< 5 % einer Dosis).

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die Halbwertszeit im Serum ca. 4‑6 (5‑11) h, bei Kindern 2,2‑3 h. Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann die Halbwertszeit von Vancomycin erheblich verlängert sein (bis auf 7,5 Tage); wegen der Ototoxizität von Vancomycin ist in solchen Fällen eine therapiebegleitende Überwachung der Plasmakonzentrationen angezeigt.


Die durchschnittlichen Plasmakonzentrationen nach der i.v.‑Infusion von 1 g Vancomycin über 60 min betrugen am Ende der Infusion etwa 63 mg/l, nach 2 h etwa 23 mg/l und nach 11 h etwa 8 mg/l.


In einer Untersuchung von Boeckh, Lode et al. (Antimicrob. Agents Chemother. 32, 1988,92‑95) betrugen die durchschnittlichen Plasmakonzentrationen nach der i.v.‑Infusion von 500 mg Vancomycin über 60 min etwa 32 mg/l am Ende der Infusion, nach 1 h etwa 13 mg/l und nach 4 h etwa 5,7 mg/l.


Die Clearance von Vancomycin aus dem Plasma korreliert annähernd mit der glomerulären Filtrationsrate.


Die gesamte systemische und renale Clearance von Vancomycin kann bei älteren Patienten vermindert sein.


Wie Untersuchungen an anephrischen Patienten gezeigt haben, scheint die metabolische Clearance sehr gering zu sein. Beim Menschen wurden bisher keine Vancomycin-Metabolite identifiziert.


Wird Vancomycin während einer Peritonealdialyse intraperitoneal gegeben, so gelangen während 6 h ca. 60 % in den systemischen Kreislauf. Nach i.p.‑Gabe von 30 mg/kg werden Serumspiegel von ca. 10 mg/l erreicht.


Bei oraler Gabe wird das hochpolare Vancomycin praktisch nicht resorbiert. Es erscheint nach oraler Zufuhr in aktiver Form im Stuhl und stellt deshalb für die pseudomembranöse Kolitis und Staphylokokken-Kolitis ein geeignetes Chemotherapeutikum dar.

Nach wiederholter oraler Gabe von Vancomycin können bei Patienten mit aktiver pseudomembranöser Enterokolitis gelegentlich messbare Serumspiegel auftreten.


Vancomycin passiert die Plazenta und tritt in die Muttermilch über.

2 h nach intravenöser Verabreichung von 50 mg/kg an trächtige Kaninchen am 13. Tag der Gestation betrugen die Konzentrationen im mütterlichen Plasma 20,0, im fetalen Plasma 3,7 und im Fruchtwasser 12,5 Einheiten/ml.

In der Milch laktierender Katzen lagen die Konzentrationen nach i.m.‑Verabreichung von Vancomycin zwischen ⅓und ⅔der mütterlichen Serumkonzentration.



5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit



Akute Toxizität


Die LD50betrug (in mg/kg KG):

i.v.

i.p.

oral

Maus

489

-

> 5000

Ratte

319

2218

-

Hund

292

-

-

Meerschweinchen

-

737

-


Ratten und Mäuse starben nach letalen Dosen unmittelbar nach Behandlung aufgrund toxischer Erscheinungen des Zentralnervensystems, Hunde mehrere Tage später an Nierenversagen.



Chronische Toxizität


Bei Ratten, die 35 Tage lang tägliche orale Dosen zwischen 375 und 3000 mg/kg KG erhielten, wurden ab 1500 mg/kg eine Retikulozytose und Lymphozytopenie, ab 750 mg/kg KG im Vergleich zur Kontrollgruppe verminderte Gewichte von Milz und Thymus, beobachtet. In allen Dosisgruppen trat eine Reduktion von Gesamteiweiß, Glucose und Cholesterin im Serum und eine histologisch feststellbare Störung des Coecum-Mukosaepithels auf.

Intravenöse Dosen von 25 mg/kg bei Hunden und 50 mg/kg bei Affen, sowie i.m.‑Verabreichung von 50 mg/kg an Katzen führten lediglich zu lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle.

Höhere Dosen ab 50 mg/kg i.v. beim Hund und 350 mg/kg i.p. bei der Ratte erwiesen sich als nephrotoxisch.



Mutagenes und tumorerzeugendes Potential


Vancomycin wurde nur eingeschränkt bezüglich mutagener Wirkungen geprüft. Bisherige Tests zeigten negative Ergebnisse.


Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential liegen nicht vor.



Reproduktionstoxizität


In Teratogenitätsstudien wurden Ratten Dosierungen bis zu 200 mg/kg KG gegeben und Kaninchen bis zu 120 mg/kg KG. Dabei wurden keine teratogenen Effekte beobachtet.


Tierstudien zur Anwendung in der Peri-/Postnatalperiode und zu Auswirkungen auf die Fertilität liegen nicht vor.





6. Pharmazeutische Angaben



6.1 Liste der sonstigen Bestandteile



Keine



6.2 Inkompatibilitäten



Vancomycin-Lösungen haben einen niedrigen pH-Wert. Dies kann zu chemischer oder physikalischer Instabilität führen, wenn sie mit anderen Substanzen gemischt werden. Jede parenterale Lösung sollte daher vor der Anwendung auf Ausfällungen und Verfärbungen visuell überprüft werden. Die zubereitete Lösung kann farblos bis rosa gefärbt sein. Trübungen traten auf, wenn Vancomycin-Lösungen mit Lösungen folgender Substanzen gemischt wurden: Aminophyllin; Barbiturate; Benzylpenicilline; Chloramphenicolhydrogensuccinat; Chlorothiazid-Natrium; Dexamethason-21-dihydrogenphosphat-Dinatrium; Heparin-Natrium; Hydrocortison-21-hydrogensuccinat; Methicillin-Natrium; Natriumhydrogencarbonat; Nitrofurantoin-Natrium; Novobiocin-Natrium; Phenytoin-Natrium; Sulfadiazin-Natrium; Sulfafurazoldiethanolamin.


Kompatibilität mit intravenösen Flüssigkeiten

Vancomycin-Lösung ist, sofern nicht die chemisch-physikalische Verträglichkeit mit anderen Infusionslösungen erwiesen ist, grundsätzlich getrennt von diesen zu verabreichen.


Für die Weiterverdünnung wässriger Vancomycin-Lösungen zur Herstellung einer intravenösen Infusionslösung eignen sich aufgrund der nachgewiesenen Kompatibilität/Stabilität sowohl physiologische Kochsalzlösung als auch eine 5%ige Glucoselösung.


Kombinationstherapie

Im Falle einer Kombinationstherapie von Vancomycin mit anderen Antibiotika/Chemotherapeutika sollen die Präparate getrennt gegeben werden.



6.3 Dauer der Haltbarkeit



3 Jahre


Haltbarkeit der rekonstituierten Lösung

Die chemische und physikalische Stabilität der in Wasser für Injektionszwecke rekonstituierten Lösung wurde bei einer Temperatur von bis zu 25 °C für eine Dauer von 48 Stunden nachgewiesen.



Haltbarkeit der zubereiteten Infusionslösung

Die chemische und physikalische Stabilität zubereiteter Infusionslösungen (mit 0,9%iger NaCl-Lösung oder 5%iger Glucoselösung) wurde für 48 Stunden bei einer Temperatur von 2-8 °C (Kühlschrank!) nachgewiesen. Vom mikrobiologischen Standpunkt aus sollte die zubereitete Infusionslösung sofort verbraucht werden. Falls dies nicht geschieht, liegt die Verantwortung für die Lagerbedingungen und -dauer beim Anwender. Normalerweise kann eine Lagerdauer von 24 Stunden bei 2-8 °C nur überschritten werden, wenn die Zubereitung der Infusionslösung unter kontrollierten und validierten aseptischen (keimarmen) Bedingungen stattgefunden hat.



6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung



Nicht über 25 °C lagern.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten/verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.



6.5 Art und Inhalt des Behältnisses



Vancomycin-ratiopharm®0,5 g

Packungen mit 1 Durchstechflasche mit 512,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Lösung zum Einnehmen (N1)



Vancomycin-ratiopharm®1,0 g

Packungen mit 1 Durchstechflasche mit 1025 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Lösung zum Einnehmen (N1)



6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung



Zubereitung der Lösung zur intravenösen Infusion:

Vor dem Gebrauch das Pulver in Wasser für Injektionszwecke auflösen. Weiteres Verdünnen entsprechend den nachfolgenden Anweisungen ist erforderlich. Die rekonstituierteLösung muss mit kompatiblen Infusionslösungen (z. B. 0,9%ige NaCl-Lösung, 5%ige Glucoselösung) weiter verdünnt werden. Die Vancomycin-Konzentration soll 2,5-5 mg/ml Infusionslösung nicht übersteigen (zur Haltbarkeit der rekonstituierten und fertig zubereiteten Lösungen siehe 6.3).


Der Inhalt einer Durchstechflasche mit 0,5/1,0 g Vancomycin wird in 10/20 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst und mit anderen Infusionslösungen (z. B. 0,9%ige NaCl-Lösung, 5%ige Glucoselösung) weiter auf 100-200 ml/200-400 ml verdünnt (siehe 6.3). Die rekonstituierte sowie die fertig zubereitete Lösung kann farblos bis rosa gefärbt sein.


Zubereitung der Lösung zum Einnehmen:

Der Inhalt einer Durchstechflasche mit 0,5/1,0 g Vancomycin kann in 30/60 ml Wasser aufgelöst und dem Patienten in Teilmengen zu trinken gegeben oder über eine Magensonde zugeführt werden. Dieser Zubereitung kann man ein Geschmackskorrigens hinzufügen.





7. INHABER DER ZULASSUNG



ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

www.ratiopharm.de





8. Zulassungsnummer(n)



Vancomycin-ratiopharm®0,5 g

42566.00.00



Vancomycin-ratiopharm®1,0 g

42566.01.00





9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG



Datum der Verlängerung der Zulassung: 30.06.2003





10. Stand der Information



Dezember 2007





11. Verkaufsabgrenzung



Verschreibungspflichtig

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