Document: 20.04.2009   Fachinformation (deutsch) change

• 20.04.2009   Fachinformation (deutsch)
• 11.02.2008   Fachinformation (deutsch)

---

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Vancomycin-ratiopharm^®0,5 g

Vancomycin-ratiopharm^®1,0 g

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Vancomycin-ratiopharm^®0,5 g

Jede Durchstechflasche enthält 512,5 mg Vancomycinhydrochlorid (mindestens 1050 I.E./mg) entsprechend 500 mg Vancomycin.

Vancomycin-ratiopharm^®1,0 g

Jede Durchstechflasche enthält 1025 mg Vancomycinhydrochlorid (mindestens 1050 I.E./mg) entsprechend 1000 mg Vancomycin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Lösung zum Einnehmen

Feines, weißes bis leicht rosafarben- oder braun-schimmerndes Pulver.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Orale Anwendung

Vancomycin kann nach Auflösen eingenommen werden zur Behandlung bestimmter Darmentzündungen:

- antibiotikabedingte pseudomembranöse Enterokolitis (z. B. durch Clostridium difficile)

- Staphylokokken-Enterokolitis

Parenteral angewandt ist Vancomycin bei diesen Erkrankungen nicht wirksam.

Intravenöse Infusion

Die parenterale Gabe ist auf schwere Infektionen, die durch gegen andere Antibiotika resistente Erreger verursacht sind, oder bei Patienten mit einer Allergie gegen Betalactam-Antibiotika zu begrenzen:

- Endokarditis

- Infektionen der Knochen (Osteitis, Osteomyelitis) und Gelenke

- Pneumonie

- Septikämie, Sepsis

- Weichteilinfektionen

Zur perioperativen Prophylaxe bei erhöhter Gefährdung des Patienten durch Infektionen mit Gram-positiven Erregern in der Herz- und Gefäßchirurgie sowie bei Knochen- und Gelenkoperationen.

Die offiziellen Richtlinien für die richtige Anwendung antibakterieller Wirkstoffe sollten beachtet werden.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung sollte individuell unter Berücksichtigung von Körpergewicht, Alter und Nierenfunktion angepasst werden.

● Intravenöse Infusion

(Nicht intramuskulär anwenden, siehe Abschnitt 4.4)

Bei intravenöser Anwendung ist Vancomycin nicht wirksam zur Behandlung der Enterokolitis.

Patienten mit normaler Nierenfunktion

Jugendliche (ab 12 Jahre) und Erwachsene

Die übliche intravenöse Dosis beträgt 500 mg alle 6 h oder 1 g alle 12 h.

Ältere Patienten

Die natürliche Abnahme der glomerulären Filtrationsrate mit zunehmendem Lebensalter kann zu erhöhten Vancomycin-Serumkonzentrationen führen, wenn die Dosis nicht angepasst wird (siehe „Nomogramm bei eingeschränkter Nierenfunktion“).

Kinder (unter 12 Jahre)

Die übliche intravenöse Tagesdosis beträgt 40 mg/kg Körpergewicht meistens verteilt auf 4 Einzelgaben, d. h. 10 mg/kg Körpergewicht alle 6 h. Das infundierte Flüssigkeitsvolumen muss als Teil der Gesamtflüssigkeitsaufnahme des Kindes berücksichtigt werden.

Säuglinge und Neugeborene

Für junge Säuglinge und Neugeborene kann die Dosis geringer sein. Die folgende Dosierung wird empfohlen:

Alter	Dosierung
0-7 Tage	Anfangsdosis 15 mg/kg Körpergewicht, gefolgt von Erhaltungsdosen von 10 mg/kg alle 12 Stunden
7-30 Tage	Anfangsdosis 15 mg/kg Körpergewicht, gefolgt von Erhaltungsdosen von 10 mg/kg alle 8 Stunden

Eine Überwachung der Serumkonzentrationen kann nötig sein.

Perioperative Prophylaxe

Dosierungsvorschlag:

Erwachsene erhalten 1 g Vancomycin i.v. vor der Operation (bei Einleitung der Narkose) und je nach Länge und Art der Operation eine oder mehrere Gaben von 1 g Vancomycin i.v. postoperativ.

Kinder erhalten 20 mg Vancomycin/kg Körpergewicht i.v. zu den gleichen Zeitpunkten.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis der Ausscheidungsleistung angepasst werden. Dies ist - besonders bei schwerkranken Patienten mit wechselnder Nierenleistung - sinnvoll. Die Serumspiegel müssen regelmäßig bestimmt werden. Dabei gelten die folgenden Vorgaben: c_max: 30-40 µg/ml; c_min: 5-10 µg/ml; c_ss(mittlerer Blutspiegel im steady state): 15 µg/ml.

Für viele Patienten mit Nierenfunktionsstörungen kann das folgende Nomogramm benutzt werden. Die Kreatinin-Clearance kann bestimmt bzw. näherungsweise ermittelt werden. Die Vancomycin-Gesamttagesdosis (in mg) beträgt ca. 15-mal die glomeruläre Filtrationsrate (in ml/min).

Die Initialdosis sollte immer mindestens 15 mg/kg betragen.

Nomogramm

für Erwachsene mit eingeschränkter Nierenfunktion

(nach Moellering et al., Ann.Intern.Med. [1981]; 94:343)

Das Nomogramm ist nicht anwendbar auf Patienten mit Anurie (mit praktisch nicht vorhandener Nieren­funktion). Diesen Patienten sollte eine Dosis von 15 mg/kg zum Erreichen therapeutischer Serumkonzen­trationen gegeben werden. Die Erhaltungsdosen betragen 1,9 mg/kg/24 Std.

Dosierung bei Hämodialyse

Bei Patienten ohne Nierenfunktion, auch mit regelmäßiger Hämodialyse, ist auch folgende Dosierung möglich:

Sättigungsdosis 1000 mg, Erhaltungsdosis 1000 mg alle 7‑10 Tage.

Werden bei der Hämodialyse Polysulfonmembranen verwendet („high flux dialysis“), verkürzt sich die Halbwertszeit von Vancomycin. Bei Patienten, die regelmäßig hämodialysiert werden, kann eine zusätzliche Erhaltungsdosis erforderlich sein.

Wenn nur der Serumkreatininwert bekannt ist, lässt sich anhand der folgenden Formeln der Wert für die Kreatinin-Clearance annähernd errechnen:

_{(140 - Alter) x Gewicht (kg)}

Cl_{Cr (Cockroft und Gault) =}

A x Kreatinin im Serum (mg/dl)

_{A: für Männer 72}

_{für Frauen 85}

Der Serumkreatininwert muss einem stabilen Zustand der Nierenfunktion entsprechen.

Bei folgenden Patientengruppen liegt der annäherungsweise errechnete Wert meist über der tatsächlichen Kreatinin-Clearance:

• bei Patienten mit abnehmender Nierenleistung (z. B. bei Schock, schwerem Herzversagen oder Oligurie)

• bei fettleibigen Patienten

• bei Patienten mit Lebererkrankungen, Ödem oder Aszites

• bei geschwächten, mangelernährten oder inaktivierten Patienten

Wann immer möglich, sollte die Kreatinin-Clearance direkt bestimmt werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion gelten die gleichen Vorsichtsmaßnahmen wie für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Überwachung der Vancomycin-Serumkonzentrationen

Die Serumkonzentration von Vancomycin sollte am 2. Tag der Behandlung unmittelbar vor Verabreichung der nächsten Dosis und 1 Stunde nach der Infusion überprüft werden. Therapeutische Vancomycin-Konzentrationen im Blut sollten 1 Stunde nach Ende der Infusion zwischen 30 und 40 mg/l (maximal 50 mg/l) liegen, die Talspiegel (unmittelbar vor der nächsten Gabe) zwischen 5 und 10 mg/l.

Die Serumkonzentration sollte normalerweise 2- bis 3-mal pro Woche überprüft werden.

Art der Anwendung

Parenteral darf Vancomycin nur als langsame i.v.-Infusion (nicht mehr als 10 mg/min, Einzeldosen auch von weniger als 600 mg über mindestens 60 min) und in ausreichender Verdünnung (mindestens 100 ml/0,5 g bzw. mindestens 200 ml/1 g) gegeben werden.

Patienten, bei denen die Flüssigkeitsaufnahme eingeschränkt werden muss, kann auch eine Lösung von 0,5 g/50 ml bzw. von 1,0 g/100 ml gegeben werden. Bei dieser höheren Konzentration kann das Risiko infusionsbedingter Erscheinungen erhöht sein.

Zur Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung siehe Abschnitt 6.6.

● Orale Gabe

Erwachsene mit Enterokolitis nehmen üblicherweise 500 mg bis 2 g Vancomycin täglich in 3 oder 4 Teilgaben ein.

Kinder erhalten 40 mg/kg Körpergewicht/Tag in 3 oder 4 Teilgaben. Eine Tagesdosis von 2 g Vancomycin sollte nicht überschritten werden.

Zur Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung siehe Abschnitt 6.6.

Dauer der Anwendung

Die Behandlungsdauer richtet sich nach der Schwere der Infektion sowie nach dem klinischen und bakteriologischen Verlauf.

Bei Enterokolitis sollte Vancomycin oral 7-10 Tage lang eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei akuter Anurie sowie bei Vorschädigung des Cochlea-Apparates darf Vancomycin nur bei vitaler Indikation infundiert werden.

Bei folgenden Patientengruppen bzw. Bedingungen müssen regelmäßig die Nieren- und Gehörfunktion überprüft und die Vancomycin-Serumkonzentrationen sorgfältig überwacht werden (zur Überwachung der Vancomycin-Serumkonzentration siehe Abschnitt 4.2):

- Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

- Patienten mit Beeinträchtigung des Hörvermögens

- ältere Patienten

- bei gleichzeitiger Anwendung anderer oto- oder nephrotoxischer Substanzen (z. B. Aminoglykoside)

- bei längerer Anwendungsdauer

Die Dosierung muss der Nierenfunktionseinschränkung angepasst werden.

Vancomycin ist ototoxisch. Daher sollte seine Anwendung bei Patienten mit Gehörschäden vermieden werden. Wenn Vancomycin für solche Patienten notwendig ist, sollte eine niedrigere Dosis in Betracht gezogen werden. Blutspiegel sollten regelmäßig bestimmt und die Dosis entsprechend festgelegt werden. Einer beginnenden Taubheit kann ein Tinnitus vorausgehen. Das Risiko von Gehörschädigungen ist bei älteren Patienten größer.

Bei mit Vancomycin behandelten Patienten wurden Fälle von reversibler Neutropenie beschrieben. Bei allen mit Vancomycin behandelten Patienten sollten regelmäßig Blut- und Urinuntersuchungen sowie Leber- und Nierenfunktionstests durchgeführt werden. Insbesondere bei Patienten, die über längere Zeit mit Vancomycin behandelt werden sowie bei Patienten, die gleichzeitig Neutropenie-verursachende Substanzen erhalten, ist eine regelmäßige Kontrolle der Leukozyten empfohlen. Nach Absetzen von Vancomycin normalisiert sich das Blutbild meistens schnell.

Vancomycin darf wegen des Nekroserisikos nur als intravenöse Injektion verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Anästhesie:

Die Anwendung von Anästhetika während der Vancomycin-Infusion kann verschiedene Störungen hervorrufen, darunter Hypotonie, Erytheme, Urtikaria sowie anaphylaktische Reaktionen. Diese Erscheinungen lassen sich vermeiden, wenn man die Vancomycin-Infusion mindestens 60 Minuten vor Einleitung der Anästhesie verabreicht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von intrathekal verabreichtem Vancomycin ist nicht hinreichend belegt.

Pädiatrische Anwendung:

Vancomycin sollte bei Frühgeborenen und bei Kindern wegen ihrer noch nicht voll ausgebildeten Nierenfunktion und des möglichen Anstiegs der Serumkonzentrationen der Substanz mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Die Blutkonzentrationen von Vancomycin sollten aus diesem Grund sorgfältig überwacht werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Achtung:

Bei Patienten mit einer entzündlichen Darminfektion können auch nach oraler Anwendung von Vancomycin klinisch bedeutsame Serumkonzentrationen auftreten, vor allem, wenn gleichzeitig eine Nierenfunktionseinschränkung besteht. Dann sind Wechselwirkungen wie nach intravenöser Infusion möglich.

Vancomycin/andere potentiell nieren- bzw. gehörschädigende Medikamente

Eine gleichzeitige oder aufeinander folgende Gabe von Vancomycin und anderen potentiell oto- oder nephrotoxischen Medikamenten kann die Oto- und/oder Nephrotoxizität verstärken. Besonders bei gleichzeitiger Gabe von Aminoglykosiden ist eine sorgfältige Überwachung notwendig. In diesen Fällen ist die Maximaldosis von Vancomycin auf 500 mg alle 8 h zu begrenzen.

Vancomycin/Narkosemittel

Es gibt Berichte, dass die Häufigkeit der im zeitlichen Zusammenhang mit der intravenösen Vancomycin-Infusion möglichen Nebenwirkungen (wie z. B. Hypotonie, Hautrötung, Erythem, Nesselsucht und Juckreiz; siehe auch Abschnitt 4.4 und 4.8) bei gleichzeitiger Gabe von Vancomycin und Narkosemitteln zunimmt.

Vancomycin/Muskelrelaxanzien

Wird Vancomycin unter oder unmittelbar nach Operationen verabreicht, kann bei gleichzeitiger Anwendung von Muskelrelaxanzien (wie z. B. Succinylcholin) deren Wirkung (neuromuskuläre Blockade) verstärkt und verlängert sein.

Vancomycin/hormonale Kontrazeptiva

Vancomycin kann die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva negativ beeinflussen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine ausreichenden Daten zu einer Anwendung von Vancomycin bei Schwangeren vor. Tierversuche haben keine Hinweise auf Missbildungen ergeben, sie sind jedoch unzureichend im Hinblick auf die Beurteilung von Effekten auf Schwangerschaft, Geburt und postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Vancomycin sollte daher bei schwangeren und stillenden Frauen nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Vancomycin geht in die Muttermilch über und sollte daher in der Stillzeit nur bei Versagen anderer Antibiotika angewendet werden. Beim Säugling kann es zu Störungen der Darmflora mit Durchfällen, Sprosspilzbesiedelung und möglicherweise auch zu einer Sensibilisierung kommen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Vancomycin hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Achtung:

Bei Patienten mit einer entzündlichen Darminfektion können auch nach oraler Anwendung von Vancomycin klinisch bedeutsame Serumkonzentrationen auftreten, vor allem, wenn gleichzeitig eine Einschränkung der Nierenfunktion besteht. Dann sind Nebenwirkungen wie nach intravenöser Infusion möglich.

sehr häufig	≥ 1/10
häufig	≥ 1/100 bis < 1/10
gelegentlich	≥ 1/1.000 bis < 1/100
selten	≥ 1/10.000 bis < 1/1.000
sehr selten	< 1/10.000
nicht bekannt	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind Phlebitis und pseudoallergische Reaktionen im Zusammenhang mit einer zu schnellen intravenösen Infusion von Vancomycin.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Die Einnahme von Vancomycin kann zur Überwucherung des Darmtraktes mit resistenten Bakterien oder Pilzen führen. Eine Langzeitanwendung von Vancomycin kann ein Überwuchern von resistenten Bakterienstämmen verursachen. Eine engmaschige Überwachung des Patienten ist wichtig.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten:			Thrombozytopenie, Eosinophilie. Reversible Neutropenie, die gewöhnlich eine Woche nach Therapiebeginn oder später auftritt bzw. nach Infusion einer Gesamtdosis von über 25 g. (Siehe auch Abschnitt 4.4) Reversible Agranulozytose, bei der ein ursächlicher Zusammenhang mit der Vancomycin-Behandlung jedoch nicht belegt wurde. (Siehe auch Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Immunsystems
Selten:			Schwerwiegendere Überempfindlichkeitsreaktionen mit Symptomen wie z. B. Arzneimittelfieber, Eosinophilie, Schüttelfrost, Vaskulitis. Überempfindlichkeitsreaktionen aller Schweregrade - bis zum Schock - sind möglich (siehe “Gegenmaßnahmen bei Nebenwirkungen“).
Augenerkrankungen
Sehr selten:			Vorübergehenden (bis zu 10 h anhaltender) starker Tränenfluss.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Selten:			Schwindel, Tinnitus.
Gelegentlich:	Vorübergehende oder bleibende Verschlechterung des Hörvermögens. Die davon betroffenen Patienten hatten sehr hohe Dosen von Vancomycin oder zusätzlich andere ototoxische Medikamente erhalten oder bei ihnen lag eine Nierenfunktionseinschränkung oder ein bereits beeinträchtigtes Hörvermögen vor. Bei diesen Patienten sind regelmäßige Kontrollen der Hörfunktion angebracht.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Selten:		Übelkeit
Sehr selten:		Pseudomembranöse Enterokolitis (siehe “Gegenmaßnahmen bei Nebenwirkungen“).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig:		Exantheme und Schleimhautentzündungen mit und ohne Juckreiz.
Sehr selten:		Schwere Hauterscheinungen mit lebensbedrohlichen Allgemeinreaktionen (wie z. B. Ig-A lineare Dermatose, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig:		Nierenschädigung, manifestiert vor allem durch erhöhte Serumkreatinin- oder Serumharnstoff-Konzentrationen, meist bei Patienten, die hohe Vancomycin-Dosen erhielten oder bei gleichzeitiger Gabe von Aminoglykosiden oder bereits bestehender Nierenfunktionseinschränkung.
Selten:		Interstitielle Nephritis, akutes Nierenversagen, nach Absetzen meist reversibel.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig:		Venenentzündungen Durch langsame Infusion verdünnter Lösungen (250‑500 mg/100 ml) und Wechsel der Einstichstelle kann man sie vermindern. Versehentliche paravenöse oder intramuskuläre Injektionen führen zu Schmerzen, Gewebsreizungen und Nekrosen.

Im Zusammenhang mit bei der intravenösen Infusion auftretenden Reaktionen (siehe auch „Überempfindlichkeitsreaktionen“)

Während oder kurz nach rascherInfusion von Vancomycin können anaphylaktoide Reaktionen einschließlich Blutdruckabfall, Atemnot, Nesselfieber oder Juckreiz auftreten. Es kann auch zu Hautrötung am Oberkörper („red neck“ bzw. „red man“), zu Schmerzen und Krämpfen der Brust- oder Rückenmuskulatur kommen. Die Reaktionen klingen nach Absetzen der Infusion im Allgemeinen innerhalb von 20 min bis zu einigen Stunden ab. Da diese Erscheinungen bei langsamer Infusion selten auftreten, muss unbedingt darauf geachtet werden, Vancomycin genügend zu verdünnen und über einen ausreichend langen Zeitraum zu infundieren (siehe Abschnitt 4.2).

Wird Vancomycin schnell, z. B. innerhalb einiger Minuten injiziert, kann es zu starkem Blutdruckabfall einschließlich Schock und gelegentlich (≥ 0,1 % - < 1 %) zu Herzstillstand kommen.

Gegenmaßnahmen bei Nebenwirkungen

Pseudomembranöse Enterokolitis

In diesen Fällen ist eine Beendigung der Therapie mit Vancomycin in Abhängigkeit von der Indikation zu erwägen und ggf. sofort eine angemessene Behandlung einzuleiten. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie)

Beim Auftreten schwerer akuter Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxis) muss die Behandlung mit Vancomycin sofort abgebrochen werden und die üblichen entsprechenden Notfallmaßnahmen eingeleitet werden.

4.9 Überdosierung

Berichte über Toxizität durch Überdosierung von Vancomycin liegen vor: Bei einem zweijährigen Kind führte die intravenöse Gabe von 500 mg zu einer letalen Vergiftung. Die Verabreichung von 56 g innerhalb von 10 Tagen führte bei einem Erwachsenen zu Niereninsuffizienz.

Bei bestimmten Risikokonstellationen (z. B. bei stark eingeschränkter Nierenfunktion) kann es zu hohen Serumkonzentrationen und zu ototoxischen und nephrotoxischen Effekten kommen.

- Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

- Hohe Serumkonzentrationen können durch Hämodialyse unter Verwendung von Polysulfonmembranen wirksam reduziert werden, ebenso mit dem Verfahren der Hämofiltration oder Hämoperfusion mit Polysulfonharzen.

- Im Übrigen ist bei Überdosierung eine symptomatische Behandlung unter Aufrechterhaltung der Nierenfunktion erforderlich.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Vancomycin ist ein Antibiotikum aus der Gruppe der Glykopeptide.

ATC-Code: J01XA01

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Vancomycin beruht auf der Hemmung der Transglykosylierungsreaktion, so dass die für die Quervernetzung des Mureins benötigten Vorstufen (N-Acetylglucosamin, N-Acetylmuraminsäure) nicht mehr in die wachsende Zellwand eingebaut werden. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Vancomycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Veränderung der Zielstruktur: Diese Form der Resistenz ist in den letzten Jahren insbesondere bei der Spezies Enterococcus faecium aufgetreten. Die Veränderung beruht auf dem Austausch der endständigen D-Alanin-D-Alanin-Funktion der Aminosäureseitenkette einer Mureinvorstufe durch D-Ala-D-Lactat, so dass die Affinität zum Vancomycin stark vermindert ist. Die hierfür verantwortlichen Enzyme sind eine neu gebildete D-Lactat-Dehydrogenase bzw. Ligase.

• Die verminderte Empfindlichkeit oder Resistenz bei Staphylokokken gegenüber Vancomycin beruht auf der Überproduktion von Vorstufen des Mureins, an die Vancomycin gebunden wird.

Eine partielle Kreuzresistenz von Vancomycin besteht mit dem Glykopeptid-Antibiotikum Teicoplanin.

Grenzwerte

Die Testung von Vancomycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus spp.	4 mg/l	> 8 mg/l
Enterococcus spp.	4 mg/l	> 8 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	4 mg/l	> 4 mg/l
Streptococcus pneumoniae	4 mg/l	> 4 mg/l
Andere Streptokokken	4 mg/l	> 4 mg/l
Nicht speziesspezifische Grenzwerte*	4 mg/l	> 8 mg/l

* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik

• Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

• Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Vancomycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Vancomycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: Dezember 2008):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Corynebacterium jeikeium°

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (inkl. Methicillin-resistenter Stämme)

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Streptococcus agalactiae

Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis° (Streptokokken der Gruppen C & G)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptokokken der „Viridans“-Gruppe°

Anaerobe Mikroorganismen

Clostridium difficile°

Peptococcus spp.°

Peptostreptococcus spp.°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecium

Von Natur aus resistente Spezies

Alle Gram-negativen Bakterien

Andere Mikroorganismen

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Legionella pneumophila

Mycoplasma spp.

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

Sammelbezeichnung für eine heterogene Gruppe von Streptokokken-Spezies. Resistenzrate kann in Abhängigkeit von der vorliegenden Streptokokken-Spezies variieren.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Vancomycin verteilt sich nach i.v.-Gabe in fast allen Geweben. In Pleura-, Perikard-, Aszites- und Synovialflüssigkeit sowie im Herzmuskel und in den Herzklappen werden ähnlich hohe Konzentrationen wie im Blutplasma erreicht. Die Angaben über die Vancomycin-Konzentrationen im Knochen (Spongiosa, Compacta) variieren stark. Das scheinbare Verteilungsvolumen im steady state wird mit 0,43 (bis zu 0,9) l/kg angegeben. Bei nicht entzündeten Meningen passiert Vancomycin die Blut-Hirn-Schranke nur in geringem Umfang.

Vancomycin wird zu 55 % an Plasmaproteine gebunden. Es wird nur zu einem geringen Teil metabolisiert. Nach parenteraler Gabe wird es fast vollständig als mikrobiologisch aktive Substanz (ca. 75-90 % innerhalb von 24 h) durch glomeruläre Filtration über die Nieren ausgeschieden. Die biliäre Ausscheidung ist unbedeutend (< 5 % einer Dosis).

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die Halbwertszeit im Serum ca. 4‑6 (5‑11) h, bei Kindern 2,2‑3 h. Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann die Halbwertszeit von Vancomycin erheblich verlängert sein (bis auf 7,5 Tage); wegen der Ototoxizität von Vancomycin ist in solchen Fällen eine therapiebegleitende Überwachung der Plasmakonzentrationen angezeigt.

Die durchschnittlichen Plasmakonzentrationen nach der i.v.-Infusion von 1 g Vancomycin über 60 min betrugen am Ende der Infusion etwa 63 mg/l, nach 2 h etwa 23 mg/l und nach 11 h etwa 8 mg/l.

Die durchschnittlichen Plasmakonzentrationen nach der i.v.-Infusion von 500 mg Vancomycin über 60 min betragen etwa 32 mg/l am Ende der Infusion, nach 1 h etwa 13 mg/l und nach 4 h etwa 5,7 mg/l.

Die Clearance von Vancomycin aus dem Plasma korreliert annähernd mit der glomerulären Filtrationsrate.

Die gesamte systemische und renale Clearance von Vancomycin kann bei älteren Patienten vermindert sein.

Wie Untersuchungen an anephrischen Patienten gezeigt haben, scheint die metabolische Clearance sehr gering zu sein. Beim Menschen wurden bisher keine Vancomycin-Metabolite identifiziert.

Wird Vancomycin während einer Peritonealdialyse intraperitoneal gegeben, so gelangen während 6 h ca. 60 % in den systemischen Kreislauf. Nach i.p.-Gabe von 30 mg/kg werden Serumspiegel von ca. 10 mg/l erreicht.

Bei oraler Gabe wird das hochpolare Vancomycin praktisch nicht resorbiert. Es erscheint nach oraler Zufuhr in aktiver Form im Stuhl und stellt deshalb für die pseudomembranöse Enterokolitis und Staphylokokken-Enterokolitis ein geeignetes Chemotherapeutikum dar.

Nach wiederholter oraler Gabe von Vancomycin können bei Patienten mit aktiver pseudomembranöser Enterokolitis gelegentlich messbare Serumspiegel auftreten.

Vancomycin passiert die Plazenta und tritt in die Muttermilch über.

2 h nach intravenöser Verabreichung von 50 mg/kg an trächtige Kaninchen am 13. Tag der Gestation betrugen die Konzentrationen im mütterlichen Plasma 20,0, im fetalen Plasma 3,7 und im Fruchtwasser 12,5 Einheiten/ml.

In der Milch laktierender Katzen lagen die Konzentrationen nach i.m.-Verabreichung von Vancomycin zwischen ⅓und ⅔der mütterlichen Serumkonzentration.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Die LD₅₀betrug (in mg/kg KG):

	i.v.	i.p.	oral
Maus	489	-	> 5000
Ratte	319	2218	-
Hund	292	-	-
Meerschweinchen	-	737	-

Ratten und Mäuse starben nach letalen Dosen unmittelbar nach Behandlung aufgrund toxischer Erscheinungen des Zentralnervensystems, Hunde mehrere Tage später an Nierenversagen.

Chronische Toxizität

Bei Ratten, die 35 Tage lang tägliche orale Dosen zwischen 375 und 3000 mg/kg KG erhielten, wurden ab 1500 mg/kg eine Retikulozytose und Lymphozytopenie, ab 750 mg/kg KG im Vergleich zur Kontrollgruppe verminderte Gewichte von Milz und Thymus, beobachtet. In allen Dosisgruppen traten eine Reduktion von Gesamteiweiß, Glucose und Cholesterin im Serum und eine histologisch feststellbare Störung des Coecum-Mukosaepithels auf.

Intravenöse Dosen von 25 mg/kg bei Hunden und 50 mg/kg bei Affen, sowie i.m.-Verabreichung von 50 mg/kg an Katzen führten lediglich zu lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle.

Höhere Dosen ab 50 mg/kg i.v. beim Hund und 350 mg/kg i.p. bei der Ratte erwiesen sich als nephrotoxisch.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Vancomycin wurde nur eingeschränkt bezüglich mutagener Wirkungen geprüft. Bisherige Tests zeigten negative Ergebnisse.

Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential liegen nicht vor.

Reproduktionstoxizität

In Teratogenitätsstudien wurden Ratten Dosierungen bis zu 200 mg/kg KG gegeben und Kaninchen bis zu 120 mg/kg KG. Dabei wurden keine teratogenen Effekte beobachtet.

Tierstudien zur Anwendung in der Peri-/Postnatalperiode und zu Auswirkungen auf die Fertilität liegen nicht vor.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine

6.2 Inkompatibilitäten

Vancomycin-Lösungen haben einen niedrigen pH-Wert. Dies kann zu chemischer oder physikalischer Instabilität führen, wenn sie mit anderen Substanzen gemischt werden. Jede parenterale Lösung sollte daher vor der Anwendung auf Ausfällungen und Verfärbungen visuell überprüft werden. Die zubereitete Lösung kann farblos bis rosa gefärbt sein. Trübungen traten auf, wenn Vancomycin-Lösungen mit Lösungen folgender Substanzen gemischt wurden: Aminophyllin; Barbiturate; Benzylpenicilline; Chloramphenicolhydrogensuccinat; Chlorothiazid-Natrium; Dexamethason-21-dihydrogenphosphat-Dinatrium; Heparin-Natrium; Hydrocortison-21-hydrogensuccinat; Methicillin-Natrium; Natriumhydrogencarbonat; Nitrofurantoin-Natrium; Novobiocin-Natrium; Phenytoin-Natrium; Sulfadiazin-Natrium; Sulfafurazoldiethanolamin.

Kompatibilität mit intravenösen Flüssigkeiten

Vancomycin-Lösung ist, sofern nicht die chemisch-physikalische Verträglichkeit mit anderen Infusionslösungen erwiesen ist, grundsätzlich getrennt von diesen zu verabreichen.

Für Informationen zu kompatiblen Lösungen siehe Abschnitt 6.6.

Kombinationstherapie

Im Falle einer Kombinationstherapie von Vancomycin mit anderen Antibiotika/Chemotherapeutika sollen die Präparate getrennt gegeben werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Haltbarkeit der rekonstituierten Lösung

Die chemische und physikalische Stabilität der in Wasser für Injektionszwecke rekonstituierten Lösung wurde bei einer Temperatur von bis zu 25 °C für eine Dauer von 48 Stunden nachgewiesen.

Haltbarkeit der zubereiteten Infusionslösung

Die chemische und physikalische Stabilität zubereiteter Infusionslösungen (mit 0,9%iger NaCl-Lösung oder 5%iger Glucoselösung) wurde für 48 Stunden bei einer Temperatur von 2-8 °C (Kühlschrank!) nachgewiesen. Vom mikrobiologischen Standpunkt aus sollte die zubereitete Infusionslösung sofort verbraucht werden. Falls dies nicht geschieht, liegt die Verantwortung für die Lagerbedingungen und -dauer beim Anwender. Normalerweise kann eine Lagerdauer von 24 Stunden bei 2-8 °C nur überschritten werden, wenn die Zubereitung der Infusionslösung unter kontrollierten und validierten aseptischen (keimarmen) Bedingungen stattgefunden hat.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten/verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Vancomycin-ratiopharm^®0,5 g

Packungen mit 1 Durchstechflasche mit 512,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Lösung zum Einnehmen (N1)

Vancomycin-ratiopharm^®1,0 g

Packungen mit 1 Durchstechflasche mit 1025 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Lösung zum Einnehmen (N1)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Zubereitung der Lösung zur intravenösen Infusion:

Vor dem Gebrauch das Pulver in Wasser für Injektionszwecke auflösen. Weiteres Verdünnen entsprechend den nachfolgenden Anweisungen ist erforderlich. Die rekonstituierteLösung muss mit kompatiblen Infusionslösungen (z. B. 0,9%ige NaCl-Lösung, 5%ige Glucoselösung) weiter verdünnt werden. Die Vancomycin-Konzentration soll 2,5-5 mg/ml Infusionslösung nicht übersteigen (zur Haltbarkeit der rekonstituierten und fertig zubereiteten Lösungen siehe Abschnitt 6.3).

Der Inhalt einer Durchstechflasche mit 0,5/1,0 g Vancomycin wird in 10/20 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst und mit anderen Infusionslösungen (z. B. 0,9%ige NaCl-Lösung, 5%ige Glucoselösung) weiter auf 100-200 ml/200-400 ml verdünnt (siehe Abschnitt 6.3). Die rekonstituierte sowie die fertig zubereitete Lösung kann farblos bis rosa gefärbt sein.

Zubereitung der Lösung zum Einnehmen:

Der Inhalt einer Durchstechflasche mit 0,5/1,0 g Vancomycin kann in 30/60 ml Wasser aufgelöst und dem Patienten in Teilmengen zu trinken gegeben oder über eine Magensonde zugeführt werden. Dieser Zubereitung kann man ein Geschmackskorrigens hinzufügen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8. Zulassungsnummer(n)

Vancomycin-ratiopharm^®0,5 g

42566.00.00

Vancomycin-ratiopharm^®1,0 g

42566.01.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. Juni 1998

Datum der Verlängerung der Zulassung: 30. Juni 2003

10. Stand der Information

März 2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig