1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Vaprino Gegen akuten Durchfall Junior 30 mg

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ein Beutel enthält 30 mg Racecadotril Ein Beutel enthält 2,9 g Sucrose

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen Weißes Pulver mit charakteristischem Aprikosengeruch.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Ergänzende symptomatische Behandlung der akuten Diarrhoe bei Kindern ab dem vollendeten 12. Lebensjahr und Jugendlichen, gemeinsam mit oraler Rehydratation und üblichen unterstützenden Maßnahmen, wenn diese Maßnahmen allein nicht ausreichen, den klinischen Zustand zu kontrollieren und wenn eine kausale Therapie nicht möglich ist.

Wenn eine kausale Therapie möglich ist, kann Racecadotril als ergänzende Behandlung verabreicht werden.

4.2 Dosierung und Art Anwendung

Dosierung

Vaprino Gegen akuten Durchfall Junior wird oral angewendet bei gleichzeitiger oraler Rehydratation (siehe Abschnitt 4.4).

Vaprino Gegen akuten Durchfall Junior ist für Kinder ab dem vollendeten 12. Lebensjahr und Jugendliche bestimmt.

Für Kinder ab dem vollendeten 12. Lebensjahr und Jugendliche:    2 Beutel 3 mal

täglich.

Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange der Stuhl ungeformt (flüssig) ist. Die Behandlungsdauer sollte 3 Tage nicht überschreiten.

Anwendung bei Kindern:

Vaprino Gegen akuten Durchfall Junior ist für Kinder unter 12 Jahren aufgrund des hohen Wirkstoffgehaltes für diese Altersgruppe nicht geeignet. Hierfür sind nach ärztlicher Verordnung andere Dosierungen des Wirkstoffes vorgesehen.

Für Erwachsene stehen Vaprino Gegen akuten Durchfall 100 mg Hartkapseln zur Verfügung. Spezielle Patientengruppen:

Studien an Kindern und jugendlichen mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion liegen nicht vor (siehe Abschnitt 4.4).

Vorsicht ist bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion geboten.

Art der Anwendung

Das Granulat kann der Nahrung oder einem Glas Wasser zugegeben werden. Nach gründlicher Mischung soll die Einnahme der gesamten Menge unverzüglich erfolgen.

4.3 Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

•    Vaprino Gegen akuten Durchfall Junior darf nicht angewendet werden bei Durchfallen, die mit Fieber und/oder blutigem oder schleimigem (eitrigem) Stuhl einhergehen, da diese auf das Vorliegen invasiver Bakterien oder anderer schwerer Erkrankungen hinweisen. In diesen Fällen sollte ein Arzt aufgesucht werden.

•    Vaprino Gegen akuten Durchfall Junior darf nicht angewendet werden bei Durchfällen, die während oder nach der Einnahme von Antibiotika auftreten (pseudomembranöse Colitis)

•    Chronische Durchfallerkrankungen dürfen nur nach ärztlicher Verordnung mit Vaprino Gegen akuten Durchfall Junior behandelt werden.

•    Patienten, bei denen unter der Therapie mit ACE Hemmern (z.B. Captopril, Enalapril, Lisinopril, Perindopril, Ramipril) Angioödeme aufgetreten sind.

•    Kinder mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion: Aufgrund des Mangels an Informationen zur Einnahme in dieser Patientengruppe darf dieses Arzneimittel unabhängig vom Schweregrad der Schädigung nicht angewendet werden.

•    Kinder unter 12 Jahren

Dieses Arzneimittel enthält Sucrose.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder

Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Vaprino Gegen akuten Durchfall Junior nicht einnehmen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Einnahme von Vaprino Gegen akuten Durchfall Junior verändert nicht die üblichen Rehydratationsmaßnahmen.

Bei einem akuten Schub einer Colitis ulcerosa sollte ein Arzt aufgesucht werden.

Rehydratation ist bei der Behandlung von Diarrhoe bei Kindern und Jugendlichen äußerst wichtig. Die Anforderungen an Rehydratation und Verabreichungsart sollten an Alter und Gewicht des Patienten sowie Stadium und Schweregrad der Erkrankung angepasst werden. Dies gilt besonders für schwere oder langanhaltende Diarrhoe mit ausgeprägtem Erbrechen oder Appetitmangel.

Bei schweren oder langanhaltenden Durchfällen mit schweren Erbrechen oder Appetitmangel, sollte eine intravenöse Rehydratation in Betracht gezogen werden.

Warnhinweise

Bei Patienten mit Diabetes mellitus sollte berücksichtigt werden, dass ein Beutel 2.9 g Sucrose enthält. Wenn mit einer Tagesdosis an Vaprino Gegen akuten Durchfall Junior die Menge von 5 g Sucrose (Glucose- und Fructosequelle) überschritten wird, sollte dies bei der täglichen Zuckerzufuhr berücksichtigt werden.

Aufgrund einer möglicherweise reduzierten Bioverfügbarkeit darf dieses Arzneimittel im Falle von länger anhaltendem oder unkontrolliertem Erbrechen nicht angewendet werden.

Unter Anwendung von Vaprino Gegen akuten Durchfall Junior wurden Hautreaktionen berichtet. In den meisten Fällen sind diese mild ausgeprägt und bedürfen keiner Behandlung. In einigen Fällen können diese jedoch schwerwiegend bis lebensbedrohlich sein. Ein Zusammenhang mit Racecadotril kann nicht vollständig ausgeschlossen werden. Daher soll bei Auftreten von schweren Hautreaktionen die Behandlung mit Vaprino Gegen akuten Durchfall Junior sofort beendet werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

ACE-Hemmer (z.B. Captopril, Enalapril, Fasidotril, Lisinopril, Perindopril, Ramipril) sind dafür bekannt, Angioödeme zu verursachen. Dieses Risiko könnte erhöht sein bei gleichzeitiger Anwendung von Vaprino Gegen akuten Durchfall Junior.

Eine kombinierte Behandlung mit Racecadotril und Loperamid oder Nifuroxazid verändert die Kinetik von Racecadotril beim Menschen nicht.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität:

Fertilitätsstudien mit Racecadotril an Ratten zeigten keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit. Schwangerschaft:

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Racecadotril bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, Fertilität, embryo-fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen. Da jedoch keine spezifischen klinischen Studien verfügbar sind, sollte Racecadotril schwangeren Frauen nicht verabreicht werden.

Stillzeit:

Aufgrund mangelnder Daten zum Übertritt von Racecadotril in die Muttermilch sollte dieses Arzneimittel bei stillenden Frauen nicht angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Racecadotril hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Es stehen Daten aus klinischen Studien zu akutem Durchfall von 860 pädiatrischen mit Racecadotril behandelten Patienten und 441 mit einem Placebo behandelten Patienten zur Verfügung.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig	> 1/10
Häufig	> 1/100 bis < 1/10
Gelegentlich	> 1/1.000 bis < 1/100
Selten	> 1/10.000 bis < 1/1.000
Sehr selten	< 1/10.000
Nicht bekannt	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich:	Tonsillitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes (siehe Abschnitt 4.4)
Gelegentlich:	Hautausschlag, Erythem
Nicht bekannt:	Erythema multiforme, Zungenödem, Gesichtsödem, Lippenödem, Augenlidödem, Angioödem, Urtikaria, Erythema nodosum, papulöser Hautausschlag, Prurigo, Pruritus.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Bei Erwachsenen hatten Einmalgaben von über 2 g, entsprechend der 20fachen Menge der therapeutischen Dosis keine schädlichen Wirkungen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antidiarrhoika.

ATC-Code: A07XA04.

Racecadotril ist ein ,,pro-drug‘‘, das zu dem aktiven Metaboliten Thiorphan hydrolisiert wird. Dieser ist ein Inhibitor der Enkephalinase, einer Zellmembran-Peptidase, die in verschiedenen Geweben, insbesondere im Dünndarmepithel lokalisiert ist. Dieses Enzym trägt sowohl zur Hydrolyse exogener Peptide als auch zum Abbau endogener Peptide wie den Enkephalinen bei. Racecadotril schützt die Enkephaline vor enzymatischem Abbau (der bei akutem Durchfall verstärkt ist), wodurch ihre Wirkung an den enkephalinergen Synapsen im Dünndarm verlängert und damit die Hypersekretion verringert wird, ohne dass die basale Sekretion beeinflusst wird.

Racecadotril wirkt ausschließlich im Darm antisekretorisch. Es verringert die durch Choleratoxine oder Entzündungen bedingte intestinale Hypersekretion von Wasser und Elektrolyten und hat keinen Effekt auf die basale Sekretion. Racecadotril übt eine schnelle antidiarrhoische Wirkung aus, ohne die Verweildauer im Darm zu beeinflussen.

In zwei klinischen Studien an Kindern reduzierte Racecadotril die Stuhlgewichte in den ersten 48 Stunden um 40 % bzw. um 46 %. Eine signifikante Reduktion der Dauer der Durchfallerkrankung und die Notwendigkeit für eine Rehydratisierung wurden ebenfalls beobachtet.

Eine individuelle Patientendaten Meta-Analyse (9 randomisierte klinische Studien mit Racecadotril im Vergleich zu Placebo, zusätzlich zur oralen Rehydratation Lösung) sammelte individuelle Patientendaten von 1384 Jungen und Mädchen mit akuter Diarrhoe diverser Schweregrade, die als In-bzw. Out-Patienten behandelt wurden. Das Durchschnittsalter betrug 12 Monate (Quartilsabstand: 6 bis 39 Monate). Insgesamt 714 Patienten waren <1 Jahr und 670 Patienten waren >1 Jahr alt. Das mittlere Gewicht reichte bei den Studien von 7,4 kg bis 12,2 kg. Die mediane Durchfalldauer nach Studien-Einschluss betrug 2,81 Tage für das Placebo und 1,75 Tage für Racecadotril. Der Anteil der geheilten Patienten war in den Racecadotril Gruppen im Vergleich zum Placebo höher [Hazard Ratio (HR): 2,04; 95 %, CI: 1,85 bis 2,32; p < 0,001; Cox Proportional Hazards Regression]. Die Ergebnisse waren sehr ähnlich für Säuglinge (<1 Jahr) (HR: 2,01; 95 %, CI: 1,71 zu 2,36; p < 0,001) und Kleinkinder (>1 Jahr) (HR: 2,16; 95%, CI: 1,83 zu 2,57; p < 0,001). Bei stationären Studien (n=637 Patienten) war das Verhältnis des mittleren Stuhlgangs von Racecadotril/Placebo 0,59 (95 %, CI: 0,51 zu 0,74); p < 0,001). Bei ambulanten Studien (n = 695 Patienten) war das Verhältnis der Mittelwerte der Durchfallstühle von Racecadotril/Placebo 0,63 (95 %CI: 0,47 zu 0,85; p < 0,001).

Racecadotril bewirkt kein geblähtes Abdomen. Im Verlauf der klinischen Untersuchungen war das Auftreten einer sekundären Obstipation unter Racecadotril vergleichbar mit dem Placebo.

Bei oraler Anwendung ist die Aktivität ausschließlich peripher, ohne Auswirkungen auf das Zentralnervensystem.

Eine randomisierte Crossover-Studie zeigte, dass Racecadotril 100mg Kapsel bei therapeutischer Dosierung (1 Kapsel) oder bei supratherapeutischen Dosis (4 Kapseln) keine QT/QTc-Verlängerung bei 56 gesunden erwachsenen Probanden induzierte (im Gegensatz zu Moxifloxacin, welches als positive Kontrolle verwendet wurde).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe wird Racecadotril schnell resorbiert.

Die Steady-State-Exposition ist vergleichbar mit der Exposition nach Einzeldosis.

Die Bioverfügbarkeit von Racecadotril wird durch Nahrung nicht verändert, aber die Spitzenaktivität ist um ungefähr 1 !4 Stunden verzögert.

Verteilung

Nach oraler Gabe von C_J4-markiertem Racecadotril bei gesunden erwachsenen Probanden, war die Racecadotril-Konzentration im Plasma mehr als 200-fach höher als in Blutzellen und im Plasma 3fach höher als im gesamten Blut. Somit hat der Wirkstoff nicht in signifikantem Umfang an Blutzellen gebunden. Die Radiocarbonverteilung in anderen Körpergeweben war moderat, wie es das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen im Plasma von 66,4 kg andeutet.

90 % des aktiven Metaboliten von Racecadotril, Thiorphan (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptomethyl)-3-phenylpropyl)glycin, liegt an Plasmaproteine (hauptsächlich Albumin) gebunden vor.

Die Dauer und Wirksamkeit von Racecadotril sind dosisabhängig. Die Zeit bis zum Peak der Plasma-Enkephalinase Hemmung beträgt etwa 2 Stunden, und entspricht einer Hemmung von 90 % bei einer Dosis von 1,5 mg/kg Körpergewicht. Die Dauer der Plasma-Enkephalinase Hemmung beträgt etwa 8 Stunden.

Biotransformation

Die Halbwertszeit von Racecadotril, gemessen als Plasma Enkephalinase Hemmung, beträgt etwa 3 Stunden. Racecadotril wird schnell zu dem aktiven Metaboliten Thiorphan (RS)-N-(1-oxo-2-(Mercaptomethyl)-3-phenylpropyl)glycin hydrolysiert, der wiederum zu inaktiven Metaboliten transformiert wird, die als Sulfoxyde von Smethylthiorphan, S-Methyl-Thiorphan, 2-Methanesulfinylmethyl Propionsäure und 2-Methylsulfanylmethyl Propionsäure identifiziert wurden. Die Menge dieser gebildeten Metaboliten übersteigt jeweils 10 % der systemischen Exposition des Ausgangswirkstoffs.

Weitere unbedeutende Metaboliten wurden ebenfalls nachgewiesen und im Urin und Stuhl quantifiziert.

In-vitro-Daten zeigen, dass Racecadotril / Thiorphan und die vier inaktiven Hauptmetaboliten die wichtigsten CYP- Isoenzyme 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 und 2C19 nicht in einem klinisch relevanten Ausmaß inhibieren. In-vitro-Daten zeigen, dass Racecadotril / Thiorphan und die vier inaktiven Hauptmetaboliten die CYP-Isoenzyme (3A Familie, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, 1A Familie, 2E1) und UGT Konjugations-Enzyme nicht in einem klinisch relevanten Ausmaß induzieren.

In der pädiatrischen Population sind die pharmakokinetischen Ergebnisse denen der erwachsenen Population ähnlich und erreichen nach Verabreichung die C_max nach 2 Stunden 30 Minuten. Nach Verabreichung einer Mehrfachdosis jeweils alle 8 Stunden über 7 Tage wurde keine Kumulation beobachtet.

Elimination

Racecadotril wird in Form von aktiven und inaktiven Metaboliten eliminiert. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Nieren (81,4 %), und in einem viel geringerem Maße über den Stuhl (ca. 8 %). Die pulmonale Ausscheidung ist nicht signifikant (weniger als 1 % der Dosis).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische 4-Wochen- Toxizitätstudien an Affen und Hunden, die für die Dauer der Behandlung beim Menschen relevant sind, zeigten keine Auswirkungen bei Dosen bis zu 1250 mg/kg/Tag und 200 mg/kg, jeweils entsprechend den Sicherheitsabständen von 625 und 62 (vs Mensch). Racecadotril zeigte in Mäusen bei Verabreichung bis zu 1 Monat keine immuntoxische Wirkung. Längere Exposition (1 Jahr) bei Affen zeigten bei einer Dosis von 500 mg/kg/Tag generalisierte Infektionen und reduzierte Antikörper-Reaktionen auf eine Impfung und keine Infektion/Immundepression bei 120 mg/kg/Tag. Ähnlich waren einige Infektions-/Immunsystems-Parameter bei den Hunden, die 200 mg/kg/Tag für 26 Wochen erhalten haben, betroffen. Die klinische Relevanz ist unbekannt siehe Abschnitt 4.8.

In Standard in-vitro- und in-vivo-Tests wurden keine mutagenen oder clastogenen Wirkungen von Racecadotril gefunden.

Studien zur Karzinogenität wurden mit Racecadotril nicht durchgeführt, da das Medikament für eine kurzfristige Behandlung vorgesehen ist.

Reproduktions-und Entwicklungstoxizität (Fertilität und frühe embryonale Entwicklung, pränatale und postnatale Entwicklung, einschließlich maternale Funktion, embryo-fetale Entwicklungsstudien) haben keine besonderen Auswirkungen von Racecadotril aufgezeigt.

Andere präklinischen Effekte (z. B. schwere, wahrscheinliche aplastische Anämie, erhöhte Diurese, Ketonurie, Durchfall,) wurden nur über der als ausreichend betrachteten maximalen Exposition beobachtet. Deren klinische Relevanz ist unbekannt.

Andere Studien zur pharmakologischen Sicherheit wiesen keine schädlichen Auswirkungen von Racecadotril auf das zentrale Nervensystem, das Herz-Kreislaufsystem und die Atemfunktion auf.

Bei Tieren verstärkte Racecadotril die Wirkung von Butylhyoscin auf die Darmpassage und die antikonvulsive Wirkung von Phenytoin.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Sucrose,

hochdisperses Siliciumdioxid,

Polyacrylat-Dispersion 30 %,

Aprikosen-Aroma.

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses <und spezielles Zubehör für den Gebrauch, die Anwendung oder die Implantation>

Beutel aus Papier-Aluminium-Polyethylen Verbundmaterial.

Packungen mit 10 und 16 Beuteln. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Vertriebslinie Thomae

Binger Straße 173

55216 Ingelheim am Rhein

Telefon 0 800/77 90 900

Telefax 0 61 32/72 99 99

info@boehringer-ingelheim.de

www.vaprino.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

91712.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG lü.Oktober 2016

10.    STAND DER INFORMATION

April 2016

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Apothekenpflichtig

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