1. Bezeichnung der Arzneimittel

Venlafaxin AWD^®75 mg

Venlafaxin AWD^®150 mg

Hartkapsel, retardiert

Wirkstoff: Venlafaxinhydrochlorid

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Venlafaxin AWD 75 mg

Eine Hartkapsel, retardiert enthält 84,86 mg Venlafaxinhydrochlorid, entsprechend 75 mg Venlafaxin.

Venlafaxin AWD 150 mg

Eine Hartkapsel, retardiert enthält 169,7 mg Venlafaxinhydrochlorid, entsprechend 150 mg Venlafaxin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Hartkapsel, retardiert

Venlafaxin AWD 75 mg

Die Hartkapseln, retardiert bestehen aus einem gelben Kapseloberteil und einem transparenten Kapselunterteil, gefüllt mit weißen bis fast weißen Pellets.

Venlafaxin AWD 150 mg

Die Hartkapseln, retardiert bestehen aus einem lederfarbenen Kapseloberteil und einem transparenten Kapselunterteil, gefüllt mit weißen bis fast weißen Pellets.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

• Depressive Erkrankungen, einschließlich Depressionen mit begleitenden Angstzuständen

• Erhaltungstherapie und Rezidivprophylaxe depressiver Erkrankungen (Prävention eines Rückfalls nach Remission der depressiven Symptomatik bzw. Prävention des Wiederauftretens neuer depressiver Episoden)

• Soziale Angststörung (soziale Phobie)

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Sowohl bei depressiven Erkrankungen als auch bei sozialer Phobie beträgt die empfohlene Dosierung zu Beginn der Behandlung in der Regel 75 mg Venlafaxin einmal täglich. Die Dosis kann bei Bedarf auf 150 mg Venlafaxin einmal täglich heraufgesetzt werden; falls erforderlich, kann bei Patienten mit depressiven Erkrankungen bzw. sozialer Phobie die Dosis weiter bis auf 225 mg Venlafaxin einmal täglich erhöht werden. Die Dosiserhöhung sollte gewöhnlich in Abständen von etwa 2 Wochen, frühestens jedoch nach 4 Tagen erfolgen.

Wenn bei depressiven Erkrankungen ein schneller Wirkungseintritt erwünscht ist, z. B. bei schwer depressiven oder stationären Patienten, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 75 bis 150 mg Venlafaxin einmal täglich. Diese Dosis kann alle 2 bis 3 Tage um 75 mg bis auf 300 mg Venlafaxin gesteigert werden. Die höchste empfohlene Tagesdosis bei depressiven Erkrankungenbeträgt 375 mg Venlafaxin einmal täglich. Die Erhaltungsdosis ist in Abhängigkeit vom therapeutischen Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit zu ermitteln.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Patienten mit Einschränkung der Nieren- oder Leberfunktion sollten niedrigere Venlafaxin-Dosen erhalten. Es kann bei diesen Patienten erforderlich sein, die Behandlung mit niedriger dosierten Tabletten zu beginnen.

Bei niereninsuffizienten Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von 10-70 ml/min ist die Dosis um 25-50 % zu senken. Dialysepflichtige Patienten erhalten eine um 50 % reduzierte Dosis, wobei darauf zu achten ist, dass die Einnahme erst nach Beendigung der Dialyse erfolgt.

Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionseinschränkung erhalten eine um 50 %reduzierte Dosis. Bei einigen Patienten kann eine weitere Dosissenkung erforderlich sein.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten wird keine Dosisanpassung ausschließlich auf Grund ihres Alters empfohlen. Wenn die Dosis ermittelt wird, erfordert die Dosiserhöhung ganz besondere Sorgfalt.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

Venlafaxin sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden, siehe Abschnitt 4.4 - Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung.

Art und Dauer der Anwendung

Die tägliche Einnahme von Venlafaxin AWD sollte jeweils zur gleichen Zeit, entweder morgens oder abends mit einer Mahlzeit und mit ausreichend Flüssigkeit erfolgen.

Langzeitbehandlung

Zur Prävention eines Rückfalls oder zur Rezidivprophylaxe depressiver Erkrankungen sowie bei Patienten mit sozialer Phobie kann es erforderlich sein, dass die Behandlung über mehrere Monate bzw. dauerhaft fortgeführt wird. Dabei werden normalerweise die gleichen Dosierungen angewendet wie bei der Akutbehandlung. Die Notwendigkeit einer Langzeitbehandlung mit Venlafaxin AWD sollte für den jeweiligen Patienten von Zeit zu Zeit überprüft werden.

Absetzsymptome bei Beendigung einer Behandlung mit SSRIs

Ein plötzliches Absetzen sollte vermieden werden. Bei Beendigung einer Behandlung mit Venlafaxin AWD sollte die Dosis über einen Zeitraum von mindestens ein bis zwei Wochen schrittweise reduziert werden, um das Risiko von Absetzerscheinungen zu verringern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8 - Nebenwirkungen). Falls nach Dosisverringerung oder Absetzen des Arzneimittels stark beeinträchtigende Absetzerscheinungen auftreten, sollte erwogen werden, die zuletzt eingenommene Dosis erneut einzunehmen, um diese dann nach Anweisung des Arztes in nunmehr kleineren Schritten zu reduzieren.

4.3 Gegenanzeigen

Venlafaxin AWD 75 mg darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegenüber Venlafaxinhydrochlorid, Gelborange S, Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) und Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) oder einem der sonstigen Bestandteile.

Venlafaxin AWD 150 mg darf nicht angewendet werden bei:

Venlafaxin AWD darf nicht gleichzeitig mit MAO-Hemmern eingenommen werden. Nach der Einnahme eines MAO-Hemmers sollten mindestens 14 Tage vergehen, bevor Venlafaxin AWD angewandt wird; nach Einnahme reversibler MAO-Hemmer (z. B. Moclobemid) kann dieser Zeitraum auch kürzer sein, eine adäquate Auswaschphase sollte jedoch eingehalten werden. Bei einem Wechsel von Venlafaxin AWD zu einem MAO-Hemmer sollte der MAO-Hemmer frühestens 14 Tage nach Beendigung der Einnahme von Venlafaxin AWD angewandt werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Die Patienten sollten, besonders bei Beginn der Therapie sowie bei Änderung der Dosis oder des Dosierungsschemas, genau auf eine klinische Verschlechterung und Suizidalität hin beobachtet werden. Ein Suizidrisiko muss besonders bei depressiven Patienten berücksichtigt werden. Um das Risiko einer absichtlichen Überdosierung möglichst gering zu halten, sollten Verschreibungen von Venlafaxin AWD in der kleinsten, noch mit einer guten Patientenführung zu vereinbarenden Packungsgröße erfolgen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

Venlafaxin AWD sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch, Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Placebo behandelt wurden. Sollte auf Grund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient im Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung. Wird Venlafaxin bei Kindern und Jugendlichen eingesetzt, sollten Gewicht und Blutdruck regelmäßig bestimmt werden. Es sollte erwogen werden, bei Kindern und Jugendlichen mit einem lang anhaltenden Blutdruckanstieg die Behandlung zu beenden bzw. bei einer Langzeitbehandlung die Cholesterinwerte zu bestimmen (siehe Abschnitt 4.8 - Nebenwirkungen). Die Sicherheit bei Kindern unter 6 Jahren wurde nicht evaluiert.

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während den ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Venlafaxin AWD verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher sollten bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlichen Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Akathisie/psychomotorische Unruhe

Die Anwendung von Venlafaxin AWD wurde mit der Entwicklung von Akathisien in Verbindung gebracht, die charakterisiert sind durch eine subjektiv unangenehme oder als quälend erlebte Ruhelosigkeit und Notwendigkeit sich zu bewegen, oft zusammen mit einer Unfähigkeit still zu sitzen oder still zu stehen. Dies tritt am ehesten während der ersten Behandlungswochen auf. Für Patienten, bei denen solche Symptome auftreten, kann eine Dosiserhöhung schädlich sein.

Absetzreaktionen bei Beendigung einer Behandlung mit einem Serotoninwiederaufnahmehemmer

Absetzreaktionen treten bei einer Beendigung der Behandlung häufig auf, besonders wenn die Behandlung plötzlich abgebrochen wird (siehe Abschnitt 4.8).

Das Risiko von Absetzreaktionen kann von mehreren Faktoren abhängen, einschließlich Dauer der Behandlung, Dosis und Geschwindigkeit der Dosisreduktion. Schwindelgefühl, Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesien), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensive Träume), Erregtheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Zittern und Kopfschmerzen sind die am häufigsten berichteten Reaktionen. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mäßig schwer, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein.

Sie treten normalerweise innerhalb der ersten Tage nach Absetzen der Behandlung auf, aber in sehr seltenen Fällen wurde von solchen Symptomen bei Patienten nach unbeabsichtigtem Auslassen einer Dosis berichtet. Im Allgemeinen bilden sich diese Symptome von selbst zurück und klingen innerhalb von 2 Wochen ab. Bei einigen Personen können sie länger anhalten (2-3 Monate oder länger). Es wird daher empfohlen, bei einer Beendigung der Behandlung mit Venlafaxin AWD, die Dosis über einen Zeitraum von mehreren Wochen oder Monaten schrittweise zu reduzieren, entsprechend den Bedürfnissen des Patienten (siehe „Absetzreaktionen bei Beendigung der Behandlung mit SSRIs“ im Abschnitt 4.2).

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Venlafaxin AWD nicht einnehmen.

Warnhinweis

Dieses Arzneimittel enthält Tartrazin und Gelborange S, die bei Personen, die gegen diese Stoffe besonders empfindlich sind, allergieartige Reaktionen hervorrufen können.

Vorsichtsmaßnahmen

Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Einschränkung der Nieren- oder Leberfunktion oder Leberzirrhose ist Vorsicht geboten (siehe Dosierungshinweise unter Abschnitt 4.2).

Unter der Behandlung mit Venlafaxin wurden vereinzelt Krampfanfälle beobachtet. Bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese sollte Venlafaxin AWD daher nur mit Vorsicht angewandt werden. Wenn ein Patient unter der Behandlung Krampfanfälle entwickelt, ist Venlafaxin AWD abzusetzen.

Vorsicht ist gleichfalls geboten bei Patienten, die zuvor einer Elektroheilkrampfbehandlung unterzogen wurden. Erfahrungen mit der gleichzeitigen Anwendung von Elektroheilkrämpfen und Venlafaxin AWD liegen nicht vor.

Unter der Behandlung mit Venlafaxin AWD kann es zu einem dosisabhängigen Blutdruckanstieg kommen. Es wurden Fälle von starkem Blutdruckanstieg berichtet, die eine sofortige Behandlung - darunter bei einigen Patienten eine stationäre Behandlung - erforderten. Daher werden regelmäßige Kontrollen des Blutdrucks empfohlen. Ein schon bestehender Bluthochdruck sollte vor einer Behandlung mit Venlafaxin eingestellt werden.

Auf Grund bisher unzureichender Erfahrungen sollte Venlafaxin AWD nur unter entsprechender Vorsicht bei Patienten mit kürzlich zurückliegendem Herzinfarkt oder nicht stabilisierten Herzerkrankungen angewandt werden. Eine vorsichtige Dosiseinstellung wird empfohlen.

Insbesondere bei höherer Dosierung kann es zu einer Erhöhung der Herzfrequenz kommen. Vorsicht ist geboten bei Patienten, deren Gesundheitszustand durch eine Erhöhung der Herzfrequenz beeinträchtigt werden könnte.

Bei Anwendung von Venlafaxin AWD kann gelegentlich eine Mydriasis auftreten. Deshalb sollten Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck oder solche, bei denen das Risiko, an einem akuten Engwinkelglaukom zu erkranken, erhöht ist, sorgfältig beobachtet werden.

Unter der Behandlung mit Venlafaxin können eine Hyponatriämie und/oder das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) auftreten. Betroffen sind gewöhnlich Patienten mit Volumenmangel oder dehydrierte Patienten wie z. B. ältere Patienten oder Patienten unter Therapie mit Diuretika. Deshalb ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht geboten.

Bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung, die Antidepressiva (eingeschlossen Venlafaxin) erhalten haben, kann eine Manie oder Hypomanie auftreten. Wie bei anderen Antidepressiva auch, sollte Venlafaxin bei Patienten mit manischen Episoden in ihrer bzw. der familiären Vorgeschichte mit Vorsicht verwendet und bei jedem Patienten abgesetzt werden, der in eine manische Phase übergeht.

Da ein potentielles Missbrauchs- und Abhängigkeitspotential von Venlafaxin AWD auf Grund der bisherigen Erfahrungen noch nicht sicher abschätzbar ist, sollten aus generellen Erwägungen Patienten mit Missbrauchs- und Abhängigkeitsanamnese engmaschig auf Zeichen eines Missbrauchs von Venlafaxin AWD hin überwacht werden.

Das Suizidrisiko muss bei allen depressiven Patienten berücksichtigt werden. Verschreibungen von Venlafaxin AWD sollten in der kleinsten Packungsgröße erfolgen, die noch mit einer guten Patientenführung vereinbar ist, um das Risiko einer absichtlichen Überdosierung möglichst gering zu halten.

Möglicherweise ist das Risiko von Haut- oder Schleimhautblutungen während der Behandlung mit Venlafaxin erhöht. Entsprechend prädisponierte Patienten sollten unter diesen Gesichtspunkten sorgfältig beobachtet werden.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie ihren Arzt aufsuchen, wenn sie irgendwelche Anzeichen einer Allergie entwickeln.

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Behandlung mit Venlafaxin in Kombination mit Wirkstoffen zur Gewichtsreduktion, einschließlich Phentermin, sind nicht erwiesen, eine Kombination von Venlafaxin mit solchen Soffen wird nicht empfohlen. Venlafaxin ist weder in Mono- noch in Kombinationstherapie für die Gewichtsreduktion zugelassen.

In placebokontrollierten Studien wurde bei 5,3 % der Patienten (und 0,0 % mit Placebo), die mindestens 3 Monate lang mit Venlafaxin behandelt wurden, eine klinisch relevante Cholesterinspiegelerhöhung beobachtet. Bei einer Langzeitbehandlung sollte eine Bestimmung des Cholesterinspiegels erwogen werden.

Aggression kann bei einem geringen Teil der Patienten, die Antidepressiva (eingeschlossen eine Behandlung mit Venlafaxin, Dosisänderung bzw. Absetzen) erhalten haben, auftreten. Bei Patienten mit Aggression in der Vorgeschichte sollte Venlafaxin wie andere Antidepressiva auch mit Vorsicht verwendet werden.

Bei Antidepressiva ist das Auftreten von Absetzerscheinungen gut bekannt. Nach einer Behandlung mit Venlafaxin kann es in Abhängigkeit von der eingenommenen Dosis und der Behandlungsdauer zu Absetzerscheinungen besonders dann kommen, wenn die Behandlung plötzlich beendet wird. Für die Beendigung einer Behandlung wird daher empfohlen, die Dosis schrittweise zu verringern und den Patienten zu überwachen (siehe Abschnitte 4.2 - Art und Dauer der Anwendung und 4.8 - Nebenwirkungen).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wenn Venlafaxin AWD und MAO-Hemmer gleichzeitig oder unmittelbar nacheinander angewendet werden, können potentiell lebensbedrohliche Interaktionen nicht ausgeschlossen werden. Beobachtet wurden Symptome wie Tremor, Myoklonus, Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen, Hitzewallungen, Benommenheit und Fieber mit Merkmalen, die dem malignen neuroleptischen Syndrom ähnelten sowie Krampfanfälle und Todesfälle. Daher sind die unter ,,Gegenanzeigen‘‘ aufgeführten Hinweise strikt zu beachten.

Auf Grund des Wirkmechanismus von Venlafaxin und der Möglichkeit eines Serotonin-Syndroms ist Vorsicht ratsam bei einer Kombination mit anderen Wirkstoffen, die das serotonerge Neurotransmittersystem beeinflussen können [z. B. mit Lithium, Triptanen, selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI)].

Eine Interaktionsstudie mit Haloperidol ergab für Haloperidol folgendes:

Abnahme der totalen Clearance um 42 %‚ Zunahme der AUC um 70 %‚ Anstieg von C_maxum 88 %‚ jedoch keine Änderung der Halbwertszeit. Dies sollte beachtet werden, wenn Patienten gleichzeitig mit Venlafaxin und Haloperidol behandelt werden.

Bei einigen Patienten, die Clozapin erhielten, kam es nach zusätzlicher Gabe von Venlafaxin zu erhöhten Clozapin-Spiegeln, die vorübergehend von Nebenwirkungen (z. B. Krampfanfälle) begleitet waren.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Venlafaxin und Risperidon ist die Bioverfügbarkeit des Risperidons erhöht, das pharmakokinetische Gesamtprofil von Risperidon und 9-Hydroxyrisperidon wird allerdings nicht signifikant verändert.

Eine Zunahme der Thromboplastinzeit, der partiellen Thromboplastinzeit oder der INR wurde nach Gabe von Venlafaxin bei Patienten beobachtet, die unter Therapie mit Warfarin standen. Es wird eine engmaschige Kontrolle von Patienten unter Antikoagulantien-Therapie empfohlen.

Cimetidin hemmt die Verstoffwechselung von Venlafaxin bei der ersten Leberpassage. Es besitzt aber keine signifikante Wirkung auf die Bildung und Elimination von O-Desmethylvenlafaxin, das in wesentlich größeren Mengen im Kreislauf auftritt. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Venlafaxin AWD gleichzeitig mit Cimetidin eingesetzt wird. Bei älteren Patienten oder bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen könnte die Wechselwirkung möglicherweise ausgeprägter sein; daher ist bei solchen Patienten ggf. eine niedrigere Anfangsdosierung und eine entsprechende Überwachung bezüglich eventuell auftretender Nebenwirkungen angezeigt, wenn Venlafaxin AWD gleichzeitig mit Cimetidin eingesetzt wird.

Imipramin hat keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin. Venlafaxin selbst beeinflusst die Pharmakokinetik von Imipramin und 2-Hydroxyimipramin ebenfalls nicht; allerdings sind die Blutspiegel des aktiven Metaboliten Desipramin bei gleichzeitiger Gabe von Venlafaxin leicht und die von 2-Hydroxydesipramin deutlich erhöht.

In einer pharmakokinetischen Studie bei CYP₂D₈-extensiven Metabolisierern (EM) bzw. schwachen Metabolisierern (poor Metabolizer =PM) führte die Gabe von Ketoconazol zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin. Die Zunahme der C_maxfür Venlafaxin betrug 26 % (EM) bzw. 48 % (PM) sowie für O-Desmethylvenlafaxin 14 % (EM) bzw. 29 % (PM). Die Zunahme der AUC für Venlafaxin betrug 21 % (EM) bzw. 70 % (PM) sowie für O-Desmethylvenlafaxin 23 % (EM) bzw. 141 % (PM); siehe auch Abschnitt 5.2 - Pharmakokinetik.

In einer fünftägigen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Venlafaxin (50 mg alle 8 h) und Metoprolol (100 mg alle 24 h) zu einer Erhöhung der Metoprolol-Plasmakonzentration um ca. 30-40 % bei unveränderter Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten α-Hydroxy-Metoprolol. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Metoprolol veränderte das pharmakokinetische Profil von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin (ODV) nicht.

Die steady-state Pharmakokinetik von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin wird durch die gleichzeitige Gabe von Lithium nicht beeinflusst. Venlafaxin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lithium.

Untersuchungen mit Diazepam und Alkohol (siehe auch Abschnitt 4.7) erbrachten keine Hinweise auf Wechselwirkungen mit Venlafaxin.

Für die gleichzeitige Anwendung von Venlafaxin mit Arzneimitteln, die über Cytochrom P₄₅₀-Isoenzyme verstoffwechselt werden, gilt folgendes: Venlafaxin hemmt CYP₂D₆nur schwach, eine Inhibition der Isoenzyme CYP₁A₂, CYP₂C₉, CYP₃A₄ und CYP₂C₁₉wurde in vitro nicht beobachtet. Entsprechende Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über diese Enzymsysteme verstoffwechselt werden, sind deshalb nicht zu erwarten (siehe auch Abschnitt 5.2 - Pharmakokinetik).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Zur Anwendung von Venlafaxin in der Schwangerschaft beim Menschen liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe auch Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Venlafaxin sollte nicht während der Schwangerschaft eingesetzt werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn Venlafaxin vor der Geburt angewendet wird, kann es beim Neugeborenen zu Entzugserscheinungen kommen. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie ihren Arzt umgehend informieren sollen, wenn sie schwanger sind oder beabsichtigen, unter der Therapie mit Venlafaxin AWD schwanger zu werden.

Venlafaxin und sein aktiver Metabolit O-Desmethylvenlafaxin gehen in die Muttermilch über. Deshalb sollte unter der Therapie nicht gestillt oder die Therapie abgesetzt werden. Wird dennoch gestillt, ist der Säugling auf mögliche Wirkungen (gesteigerte Erregbarkeit, Schlaflosigkeit, schlechte Nahrungsaufnahme) streng zu kontrollieren.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Experimentelle Untersuchungen an Probanden haben ergeben, dass Venlafaxin AWD psychomotorische und kognitive Funktionen sowie komplexes Verhalten nicht negativ beeinflusst. Da im individuellen Fall jedoch eine Beeinträchtigung des Urteilsvermögens, des Denkvermögens oder der motorischen Fähigkeiten nicht auszuschließen ist, sollten die Patienten gewarnt werden, dass sie gefährliche Maschinen so lange nicht bedienen und Fahrzeuge so lange nicht führen sollten, bis sie hinreichend sicher sind, dass die Behandlung mit dem Arzneimittel ihr Reaktionsvermögen nicht beeinträchtigt.

Obwohl Venlafaxin AWD eine Verminderung des Reaktionsvermögens unter Alkohol nicht weiter zu verstärken scheint, sollte aus allgemeinen Erwägungen vom gleichzeitigen Alkoholgenuss abgeraten werden.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt:

sehr häufig (≥ 10 %)

häufig (≥ 1 %-< 10 %)

gelegentlich (≥ 0,1 %-< 1 %)

selten (≥ 0,01 %-< 0,1 %)

sehr selten (< 0,01 % oder unbekannt)

Dabei basieren die Häufigkeitsangaben der Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien mit einer Häufigkeit von mehr als 0,1 % auftraten, auf den Häufigkeitsunterschieden zwischen Venlafaxin und Placebo. Für die anderen Nebenwirkungen werden absolute oder geschätzte Häufigkeiten angegeben.

Allgemeine Erscheinungen

Häufig: Asthenie/Erschöpfung.

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Licht.

Sehr selten: Anaphylaxie.

Kardiovaskuläres System

Häufig: Blutdruckanstieg, Vasodilatation (meist Hitzewallungen).

Gelegentlich: Synkopen, Tachykardie, Hypotonie, orthostatische Hypotonie.

Sehrselten: QT- und QRS-Verlängerung, Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie (einschließlich Torsade de pointes).

Blut und Lymphsystem

Gelegentlich: kleinflächige Hautblutungen, Schleimhautblutungen.

Selten: verlängerte Blutungsdauer, Thrombopenie. Weitere Blutbildveränderungen (Agranulozytose, aplastische Anämie, Neutropenie, Panzytopenie) sind berichtet worden.

Atmung

Häufig: Gähnen.

Sehr selten: pulmonale Eosinophilie.

Gastrointestinalsystem

Sehrhäufig: Übelkeit.

Häufig: Erbrechen, Appetitlosigkeit, Verstopfung.

Gelegentlich: Diarrhö.

Sehr selten: Pankreatitis.

Stoffwechsel

Häufig: erhöhte Cholesterinwerte (insbesondere bei längerer Anwendung und möglicherweise höherer Dosierung), Gewichtsabnahme.

Gelegentlich: Leberwertveränderungen, Gewichtszunahme, Hyponatriämie.

Selten: Hepatitis, Syndrom der inadäquaten Ausschüttung des antidiuretischen Hormons (SIADH) (siehe auch Abschnitt 4.4).

Sehr selten: Prolaktinspiegel-Erhöhung.

Skelettmuskulatur und Bindegewebe

Sehr selten: Rhabdomyolyse.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Mundtrockenheit, Schlaflosigkeit, Nervosität, Sedierung, ungewöhnliche Trauminhalte, Libidoabnahme, Parästhesien, Zittern, erhöhte Muskelspannung.

Gelegentlich: Myoklonus, Agitiertheit.

Selten: psychomotorische Unruhe/Akathisie (siehe Abschnitt 4.4), Krampfanfälle, Manie, malignes neuroleptisches Syndrom, Serotonin-Syndrom.

Sehr selten: extrapyramidale Reaktionen (einschließlich Dystonie, Dyskinesie, tardive Dyskinesie).

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Apathie, Halluzinationen, Bruxismus.

Sehr selten: Delirium.

Unbekannt: suizidale Gedanken, suizidales Verhalten.

Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit Venlafaxin oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4 - Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Sinnesorgane

Häufig: Akkommodationsstörungen des Auges, Mydriasis, Sehstörungen.

Gelegentlich: Geschmacksveränderungen, Tinnitus.

Sehr selten: Engwinkelglaukom (bzw. Winkelblockglaukom).

Haut

Häufig: Schwitzen (einschließlich Nachtschweiß).

Gelegentlich: Ausschlag, Alopezie.

Sehrselten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Pruritus, Urtikaria.

Urogenitalsystem

Häufig: Ejakulations-, Orgasmus- und Potenzstörungen beim Mann, Probleme beim Wasserlassen (meistens Verzögerung).

Gelegentlich: Orgasmusstörungen bei der Frau, Menorrhagie, Harnverhaltung.

Absetzreaktionen bei Beendigung einer Behandlung mit Venlafaxin AWD

Das Absetzen von Venlafaxin AWD führt, insbesondere wenn es abrupt geschieht, häufig zu Absetzreaktionen. Schwindelgefühl, Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesien), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensive Träume), Erregtheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Zittern und Kopfschmerzen sind die am häufigsten berichteten Reaktionen. Weitere Absetzreaktionen, die in Verbindung mit SSRIs aufgetreten sind, sind Müdigkeit, Schläfrigkeit, Benommenheit, Nervosität, Verwirrtheit, Hypomanie, Mundtrockenheit, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Schwitzen. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mäßig schwer und gehen von selbst zurück, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein und länger andauern (siehe Abschnitt 4.4). Es wird daher geraten, wenn eine Behandlung mit Venlafaxin AWD nicht mehr erforderlich ist, die Dosis schrittweise zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4).

Pädiatrische Patienten

In placebokontrollierten klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen ähnelt das Nebenwirkungsprofil insgesamt dem bei Erwachsenen. In pädiatrischen klinischen Studien traten vermehrt Berichte über Feindseligkeit und speziell bei schwerer Depression über Suizid assoziierte Ergebnisse (wie Suizidgedanken und Selbstverletzung) auf.

Wie bei Erwachsenen wurden verminderter Appetit, Gewichtsabnahme, Blutdruckanstieg und erhöhte Cholesterinwerte beobachtet (siehe Abschnitt 4.4 - Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Außerdem wurden Bauchschmerzen, Agitiertheit, Dyspepsie, kleinflächige Hautblutungen, Nasenbluten und Myalgien beobachtet.

Tartrazin und Gelborange S können Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen.

Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) und Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) können Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Aus dem Spontanerfassungssystem wurden Fälle von Überdosierung von Venlafaxin, vor allem in Verbindung mit anderen Arzneimitteln und/oder Alkohol bekannt, bei denen EKG-Veränderungen (z. B. Verlängerung der QT- und QRS-Strecke, Schenkelblock), Sinus- und Kammertachykardie, Bradykardie, Blutdruckabfall, Schwindel, Bewusstseinstrübungen (von Somnolenz bis Koma), Krämpfe und Todesfälle auftraten.

Therapie von Intoxikationen

Empfohlen werden die allgemein üblichen unterstützenden und symptomatischen Maßnahmen; Herzrhythmus und Vitalparameter sind zu überwachen. Wenn die Gefahr einer Aspiration besteht, wird das Herbeiführen von Erbrechen nicht empfohlen. Eine Magenspülung kann angezeigt sein, wenn sie frühzeitig erfolgt oder bei Patienten mit Intoxikationserscheinungen. Auch durch Anwendung von Aktivkohle kann die Resorption begrenzt werden. Forcierte Diurese, Dialyse, Hämoperfusion und Blutaustauschtransfusion sind wahrscheinlich ohne Nutzen. Spezifische Gegenmittel für Venlafaxin sind nicht bekannt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidepressivum, Anxiolytikum

Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI)

ATC-Code: N06AX16

Venlafaxin und sein aktiver Metabolit O-Desmethylvenlafaxin (ODV) sind starke Inhibitoren der neuronalen Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin und schwache Inhibitoren der Dopamin-Wiederaufnahme. Die antidepressive Wirkung von Venlafaxin wird u. a. mit einer Erhöhung der Neurotransmitteraktivität im ZNS erklärt.

Im Unterschied zu trizyklischen Antidepressiva hat Venlafaxin keine Affinität zu histaminergen (H₁), cholinergen (M) oder adrenergen (α₁, α₂) Rezeptoren. Venlafaxin besitzt auch praktisch keine Affinität zu Opiat-, Benzodiazepin-, Phenzyklidin(PCP)- oder N-Methyl-d-Aspartam(NMDA)-Rezeptoren. Die Monoaminoxidase (MAO) wird durch Venlafaxin nicht beeinflusst.

Mit Venlafaxin ergaben sich im Tiermodell Hinweise auf antidepressive sowie anxiolytische Wirkungen. Es fanden sich keine Hinweise auf sedative, muskelrelaxierende, anorektische oder antipsychotische Effekte. Die allgemeinen ZNS-Effekte von Venlafaxin im Tierversuch sind eher unauffällig. In Diskriminationsversuchen bei Primaten zeigte Venlafaxin kein signifikantes Missbrauchspotential auf Grund stimulierender oder dämpfender Wirkungen.

Venlafaxin zeigte lokalanästhetische und mäßige analgetische Wirkungen. Die Glukosehomöostase wird durch Venlafaxin nicht tangiert. Statistisch signifikante Blutdrucksteigerungen wurden bei Venlafaxin-Behandlung im Vergleich zu Placebo beobachtet. Diese können teilweise mit dem Wirkmechanismus zusammenhängen. Beeinflussungen des Blutgerinnungssystems wurden nicht beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Venlafaxin wird gut resorbiert und unterliegt einer erheblichen Metabolisierung bei der ersten Leberpassage. Nach Gabe von 25 bis 150 mg als Einzeldosen in Form der schnell freisetzenden Tabletten liegen die durchschnittlichen Maxima der Plasmakonzentration von Venlafaxin und des aktiven Hauptmetaboliten O-Desmethylvenlafaxin in einem Bereich von etwa 37 bis 163 bzw. 61 bis 325 ng/ml; sie werden nach etwa 2,1-2,4 bzw. 4-4,6 Stunden erreicht. Nach Gabe von Venlafaxin AWD wurden im steady-state maximale Plasmaspiegel von 71 ± 40 bzw. 122 ± 48 ng/ml nach 5,5 bzw. 9 Stunden gemessen. Die Plasmaspiegel von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin sind im Wesentlichen dosisproportional.

Bei chronischer Gabe wurde keine Akkumulation des Venlafaxins oder O-Desmethylvenlafaxins bei Probanden beobachtet.

Die Gabe von Venlafaxin AWD zusammen mit Mahlzeiten hat keine signifikante Auswirkung auf die Resorption des Venlafaxins und die nachfolgende Bildung des O-Desmethylvenlafaxins.

Verteilung

Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin liegen zu 27 % bzw. 30 % proteingebunden vor. Das Verteilungsvolumen von Venlafaxin beträgt 4,4 ± 1,9 l/kg nach i.v. Gabe.

Verstoffwechselung

Venlafaxin wird in der Leber extensiv metabolisiert. Die Verstoffwechselung zum aktiven Hauptmetaboliten O-Desmethylvenlafaxin erfolgt über das Cytochrom P₄₅₀-Isoenzym CYP₂D₆. Obwohl die relative Aktivität von CYP₂D₆individuell unterschiedlich sein kann, ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich, da Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin vergleichbare pharmakologische Eigenschaften haben. Die metabolische Elimination von Venlafaxin erfolgt außer über CYP₂D₆auch über das Cytochrom P₄₅₀-Isoenzym CYP₃A₄. Studien zeigten, dass Venlafaxin selbst CYP₂D₆nur schwach hemmt, eine Inhibition der Isoenzyme CYP₁A₂, CYP₂C₉und CYP₃A₄ließ sich in in-vitro-Untersuchungen nicht nachweisen. Dies wurde in vivo durch entsprechende Interaktionsstudien mit den folgenden Wirkstoffen bestätigt: Alprazolam (CYP₃A₄), Koffein (CYP₁A₂), Carbamazepin (CYP₃A₄), Diazepam (CYP₃A₄und CYP₂C₁₉) sowie Tolbutamid (CYP₂C₉).

Elimination

Die durchschnittliche Halbwertszeit von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin beträgt etwa 5 bzw. 11 Stunden. Nach Gabe von Venlafaxin AWD 75 mg betragen die scheinbaren Eliminationshalbwertszeiten 14,1 ± 10,5 bzw. 17,6 ± 6,5 Stunden, die im Wesentlichen von der verzögerten Resorption und weniger von der Elimination bestimmt werden.

Venlafaxin und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Etwa 87 % der verabreichten Venlafaxin-Dosis werden innerhalb von 48 Stunden im Urin als unverändertes Venlafaxin, als O-Desmethylvenlafaxin, als Konjugate des O-Desmethylvenlafaxins oder als weitere in geringerer Konzentration auftretende Metaboliten ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Alter und Geschlecht haben keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die pharmakokinetischen Eigenschaften des Venlafaxins und O-Desmethylvenlafaxins.

Bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose (mäßiger Leberbeeinträchtigung) war die Verteilung sowohl von Venlafaxin als auch O-Desmethylvenlafaxin (ODV) signifikant verändert. Die verringerte Metabolisierung des Venlafaxins und die verringerte Elimination des O-Desmethylvenlafaxins führte zu erhöhten Plasmakonzentrationen sowohl des Venlafaxins als auch des O-Desmethylvenlafaxins. In einer weiteren Studie mit oraler und intravenöser Venlafaxin-Gabe an 21 Probanden mit Leberbeeinträchtigung [leicht (Child-Pugh A), n = 11 bzw. mäßig (Child-Pugh B), n = 10] waren bei oraler Gabe von Venlafaxin die Bioverfügbarkeit und die Eliminationshalbwertszeit verglichen mit normalen Probanden annähernd verdoppelt und die Clearance um mehr als die Hälfte reduziert. Die Eliminationshalbwertszeit von ODV war um ca. 40 % verlängert, die Clearance war ähnlich der bei normalen Probanden. Es wurde eine große interindividuelle Variabilität beobachtet.

Bei Patienten mit mäßiger bis starker Einschränkung der Nierenfunktion wurde die totale Clearance sowohl des Venlafaxins als auch des O-Desmethylvenlafaxins verringert und die Halbwertszeit verlängerte sich.

Bioverfügbarkeit

Die Wiederfindungsrate radioaktiv markierten Venlafaxins im Urin betrug 92 % nach einer oralen Einzeldosis von 50 mg, ein Hinweis auf eine fast vollständige Resorption. Auf Grund der extensiven Metabolisierung bei der ersten Leberpassage, bei der in der Hauptsache der aktive Metabolit O-Desmethylvenlafaxin gebildet wird, verringert sich jedoch die absolute Bioverfügbarkeit des Venlafaxins selbst auf 40-45 %.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Venlafaxin standen ZNS-Wirkungen im Vordergrund.

Venlafaxin und sein Hauptmetabolit erwiesen sich beim Menschen in umfangreichen Tests als nicht mutagen. Langzeitstudien an Ratten und Mäusen gaben keine Hinweise auf kanzerogene Wirkungen. In Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen wurden keine teratogenen Effekte, aber embryotoxische Effekte beobachtet. Bei Ratten trat Fetotoxizität in Form von Wachstumsretardierung in der niedrigsten geprüften Dosis von 10 mg/kg auf. Eine erhöhte peri- und postnatale Sterblichkeit, wahrscheinlich bedingt durch maternale Toxizität, wurde oberhalb einer Dosis von 10 mg/kg beobachtet.

Bei Ratten wurden die männliche und weibliche Fertilität in Reproduktions- und Fertilitätsstudien bei oralen Dosen bis zum 2-fachen der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis nicht beeinflusst. Eine reduzierte Fertilität wurde beobachtet in einer Studie an männlichen und weiblichen Ratten, welche dem Hauptmetaboliten von Venlafaxin, O-Desmethylvenlafaxin (ODV), exponiert waren. Die Höhe dieser Exposition entsprach etwa der 2- bis 3-fachen beim Menschen bei einer Venlafaxin-Dosis von 225 mg/Tag. Die Bedeutung dieses Ergebnisses für den Menschen ist unbekannt.

Präklinische Studien mit Venlafaxin deuten auf eine teilweise Blockade von kardialen Natrium-Ionenkanälen bei mikromolaren Konzentrationen hin. Ein Zusammenhang mit dem Auftreten von Herzrhythmusstörungen bis hin zum Kammerflimmern (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9) bei Überdosierung und/oder bei Hemmung des Venlafaxin-Metabolismus ist unklar.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Venlafaxin AWD 75 mg:

Zucker-Stärke-Pellets, Hyprolose, Propan-2-ol, Hypromellose, Talkum, Surelease^®E-7-7050 (wässrige Ethylcellulosedispersion), Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.), Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.), Natriumdodecylsulfat, Gelatine, Gelborange S (E 110), Chinolingelb (E 104), Titandioxid (E 171).

Venlafaxin AWD 150 mg:

Zucker-Stärke-Pellets, Hyprolose, Propan-2-ol, Hypromellose, Talkum, Surelease^®E-7-7050 (wässrige Ethylcellulosedispersion), Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.), Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.), Natriumdodecylsulfat, Gelatine, Tartrazin (E 102), Gelborange S (E 110), Brillantblau (E 133), Titandioxid (E 171).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Keine besonderen Anforderungen an die Aufbewahrung.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung aus PVC/Aluminiumfolie

Packungen mit 14 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Hartkapseln, retardiert

Klinikpackung (gebündelt) mit 500 (10 x 50) Hartkapseln, retardiert

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassungen

AWD.pharma GmbH & Co. KG

Wasastraße 50

01445 Radebeul

Postfach 100157

01435 Radebeul

Telefon: (0351) 834-0

Telefax: (0351) 834-2199

8. Zulassungsnummern

Venlafaxin AWD 75 mg

60895.00.00

Venlafaxin AWD 150 mg

60896.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassungen / Verlängerung der Zulassungen

19.04.2007

10. Stand der Information

April 2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig