Venlafaxin Heumann 75 Mg Tabletten
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Fachinformation/SmPC
64000/076/11/1 |
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FACHINFORMATION
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Venlafaxin Heumann 75 mg Tabletten
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Wirkstoff: Venlafaxinhydrochlorid
Eine Tablette enthält 84,87 mg Venlafaxinhydrochlorid, entsprechend 75 mg Venlafaxin.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Tablette
Gelbe, kapselförmige Tablette mit der Prägung „75“ auf der einen, und einer Bruchrille auf der anderen Seite.
Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
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Depressive Erkrankungen, einschließlich Depressionen mit begleitenden Angstzuständen
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Erhaltungstherapie und Rezidivprophylaxe depressiver Erkrankungen (Prävention eines Rückfalls nach Remission der depressiven Symptomatik bzw. Prävention des Wiederauftretens neuer depressiver Episoden).
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung
Die empfohlene Initialdosis beträgt in der Regel 75 mg Venlafaxin pro Tag auf zwei Einzeldosen verteilt. Die Dosis kann bei Bedarf auf 150 mg Venlafaxin täglich, auf zwei Einzeldosen verteilt, heraufgesetzt werden; falls erforderlich, kann die Tagesdosis weiter bis auf 225 mg Venlafaxin, auf 3 Einzeldosen verteilt, erhöht werden.
Die Dosiserhöhung sollte gewöhnlich in Abständen von etwa 2 Wochen, frühestens jedoch nach 4 Tagen erfolgen.
Wenn ein schneller Wirkungseintritt erwünscht ist, z. B. bei schwer depressiven oder stationären Patienten, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 75 – 150 mg Venlafaxin täglich, verteilt auf 2 Einzelgaben. Innerhalb einer Woche wird die Tagesdosis dann alle 2 – 3 Tage um etwa 75 mg bis auf 300 mg Venlafaxin gesteigert. Die höchste empfohlene Tagesdosis beträgt 375 mg Venlafaxin. Tagesdosen oberhalb der Anfangsdosis sollten auf 3 Einzelgaben aufgeteilt werden. Die Erhaltungsdosis ist in Abhängigkeit vom therapeutischen Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit zu ermitteln.
Der Nutzen höherer Tagesdosen (über 200 mg Venlafaxin) über mehr als 4 Wochen ist bisher nicht nachgewiesen.
Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion
Patienten mit Einschränkung der Nieren- oder Leberfunktion sollten niedrigere Venlafaxindosen erhalten. Bei niereninsuffizienten Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von 10 – 70 ml/min ist die Dosis um 25 – 50 % zu senken. Dialysepflichtige Patienten erhalten eine um 50 % reduzierte Dosis, wobei darauf zu achten ist, dass die Einnahme erst nach Beendigung der Dialyse erfolgt.
Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionseinschränkung erhalten eine um 50 % reduzierte Dosis. Bei einigen Patienten kann eine weitere Dosissenkung erforderlich sein.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten wird keine Dosisanpassung ausschließlich aufgrund ihres Alters empfohlen. Wenn die Dosis ermittelt wird, erfordert die Dosiserhöhung ganz besondere Sorgfalt.
Art und Dauer der Anwendung
Venlafaxin Heumann sollte zu den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Wenn zwei Einzeldosen täglich angezeigt sind, sollten sie mit dem Frühstück und dem Abendessen genommen werden, wenn eine dritte Dosis am Tag verschrieben wird, sollte diese zum Mittagessen eingenommen werden.
Langzeitbehandlung
Zur Prävention eines Rückfalls oder zur Rezidivprophylaxe depressiver Erkrankungen kann es erforderlich sein, dass die Behandlung über mehrere Monate bzw. dauerhaft fortgeführt wird. Dabei werden normalerweise die gleichen Dosierungen angewendet wie bei der Akutbehandlung. Die Notwendigkeit einer Langzeitbehandlung mit Venlafaxin Heumann 75 mg sollte für den jeweiligen Patienten von Zeit zu Zeit überprüft werden.
Absetzsymptome bei Beendigung einer Behandlung mit SSRIs
Ein plötzliches Absetzen sollte vermieden werden. Bei Beendigung einer Behandlung mit Venlafaxin Heumann 75 mg sollte die Dosis über einen Zeitraum von mindestens ein bis zwei Wochen schrittweise reduziert werden, um das Risiko von Absetzerscheinungen zu verringern (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8). Falls nach Dosisverringerung oder Absetzen des Arzneimittels stark beeinträchtigende Absetzerscheinungen auftreten, sollte erwogen werden, die zuletzt eingenommene Dosis erneut einzunehmen, um diese dann nach Anweisung des Arztes in kleineren Schritten zu reduzieren.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Venlafaxin Heumann 75 mg darf nicht gleichzeitig mit MAO-Hemmern eingenommen werden. Nach der Einnahme eines MAO-Hemmers sollten mindestens 14 Tage vergehen, bevor Venlafaxin Heumann 75 mg angewandt wird; nach Einnahme reversibler MAO-Hemmer (z. B. Moclobemid) kann dieser Zeitraum auch kürzer sein, eine adäquate Auswaschphase sollte jedoch eingehalten werden. Bei einem Wechsel von Venlafaxin Heumann 75 mg zu einem MAO-Hemmer sollte der MAO-Hemmer frühestens 14 Tage nach Beendigung der Einnahme von Venlafaxin Heumann 75 mg angewandt werden.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Warnhinweise
Die Patienten sollten besonders bei Beginn der Therapie sowie bei Änderung der Dosis oder des Dosierungsschemas genau auf eine klinische Verschlechterung und Suizidalität beobachtet werden. Ein Suizidrisiko muss besonders bei depressiven Patienten berücksichtigt werden. Um das Risiko einer absichtlichen Überdosierung möglichst gering zu halten, sollten Verschreibungen von Venlafaxin Heumann 75 mg in der kleinsten, noch mit einer guten Patientenführung vereinbaren Packungsgröße erfolgen.
Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung
Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.
Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Venlafaxin Heumann 75 mg verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher sollten bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.
Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder ‑versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.
Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Venlafaxin Heumann 75 mg sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Placebo behandelt wurden. Sollte aufgrund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient im Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung. Wird Venlafaxin bei Kindern und Jugendlichen eingesetzt, sollten Gewicht und Blutdruck regelmäßig bestimmt werden. Es sollte erwogen werden, bei Kindern und Jugendlichen mit einem lang anhaltenden Blutdruckanstieg die Behandlung zu beenden, bzw. bei einer Langzeitbehandlung die Cholesterinwerte zu bestimmen (siehe Abschnitt 4.8). Die Sicherheit bei Kindern unter 6 Jahren wurde nicht evaluiert.
Akathisie/psychomotorische Unruhe
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Venlafaxin kam es zur Entwicklung von Akathisien, die charakterisiert sind durch eine subjektiv unangenehme oder als quälend erlebte Ruhelosigkeit und Notwendigkeit sich zu bewegen, oft zusammen mit einer Unfähigkeit still zu sitzen oder still zu stehen. Dies tritt am ehesten während der ersten Behandlungswochen auf. Für Patienten, bei denen solche Symptome auftreten, kann eine Dosiserhöhung schädlich sein.
Absetzreaktionen bei Beendigung einer Behandlung mit einem Serotoninwiederaufnahme-Hemmer
Absetzreaktionen treten bei einer Beendigung der Behandlung häufig auf, besonders wenn die Behandlung plötzlich abgebrochen wird (siehe Abschnitt 4.8).
Das Risiko von Absetzreaktionen kann von mehreren Faktoren abhängen, einschließlich Dauer der Behandlung, Dosis und Geschwindigkeit der Dosisreduktion. Schwindelgefühl, Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesien), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Erregtheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Zittern und Kopfschmerzen sind die am häufigsten berichteten Reaktionen. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mäßig schwer, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein.
Sie treten normalerweise innerhalb der ersten Tage nach Absetzen der Behandlung auf, aber in sehr seltenen Fällen wurde von solchen Symptomen bei Patienten nach unbeabsichtigtem Auslassen einer Dosis berichtet. Im Allgemeinen bilden sich diese Symptome von selbst zurück und klingen innerhalb von 2 Wochen ab. Bei einigen Personen können sie länger anhalten (2-3 Monate oder länger). Es wird daher empfohlen, bei einer Beendigung der Behandlung mit Venlafaxin Heumann 75 mg die Dosis über einen Zeitraum von mehreren Wochen oder Monaten schrittweise zu reduzieren, entsprechend den Bedürfnissen des Patienten (siehe „Absetzreaktionen bei Beendigung der Behandlung mit SSRIs“ in Abschnitt 4.2).
Vorsichtsmaßnahmen
Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Einschränkung der Nieren- oder Leberfunktion oder Leberzirrhose ist Vorsicht geboten (siehe Dosierungshinweise unter Abschnitt 4.2).
Unter der Behandlung mit Venlafaxin wurden vereinzelt Krampfanfälle beobachtet. Bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese sollte Venlafaxin Heumann 75 mg daher nur mit Vorsicht angewendet werden. Wenn ein Patient unter der Behandlung Krampfanfälle entwickelt, ist Venlafaxin Heumann 75 mg abzusetzen.
Vorsicht ist gleichfalls geboten bei Patienten, die zuvor einer Elektroheilkrampfbehandlung unterzogen wurden. Erfahrungen mit der gleichzeitigen Anwendung von Elektroheilkrämpfen und Venlafaxin liegen nicht vor.
Unter der Behandlung mit Venlafaxin Heumann 75 mg kann es zu einem dosisabhängigen Blutdruckanstieg kommen, der gelegentlich auch als klinisch bedeutsam angesehen werden muss. Daher werden regelmäßige Kontrollen des Blutdrucks empfohlen.
Aufgrund bisher unzureichender Erfahrungen sollte Venlafaxin Heumann 75 mg nur unter entsprechender Vorsicht bei Patienten mit kürzlich zurückliegendem Herzinfarkt oder nicht stabilisierten Herzerkrankungen angewendet werden. Eine vorsichtige Dosiseinstellung wird empfohlen.
Insbesondere bei höherer Dosierung kann es zu einer Erhöhung der Herzfrequenz kommen. Vorsicht ist geboten bei Patienten, deren Gesundheitszustand durch eine Erhöhung der Herzfrequenz beeinträchtigt werden könnte.
Bei Anwendung von Venlafaxin Heumann 75 mg kann eine Mydriasis auftreten. Deshalb sollten Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck oder solche, bei denen das Risiko, an einem akuten Engwinkelglaukom (bzw. Winkelblockglaukom) zu erkranken, erhöht ist, sorgfältig beobachtet werden.
Unter der Behandlung mit Venlafaxin kann eine Hyponatriämie und/oder das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) auftreten. Betroffen sind gewöhnlich Patienten mit Volumenmangel oder dehydrierte Patienten, wie z. B. ältere Patienten oder Patienten unter Therapie mit Diuretika. Deshalb ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht geboten.
Bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung, die Antidepressiva (eingeschlossen Venlafaxin) erhalten haben, kann eine Manie oder Hypomanie auftreten. Wie bei anderen Antidepressiva auch, kann unter der Behandlung mit Venlafaxin Heumann 75 mg bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung plötzlich eine Manie oder Hypomanie auftreten. Venlafaxin Heumann 75 mg sollte bei Patienten mit manischen Episoden in ihrer bzw. der familiären Vorgeschichte mit Vorsicht verwendet und bei jedem Patienten abgesetzt werden, der in eine manische Phase übergeht.
Aggression kann bei einem geringen Teil der Patienten, die Antidepressiva (eingeschlossen eine Behandlung mit Venlafaxin, Dosisänderung bzw. Absetzen) erhalten haben, auftreten. Bei Patienten mit Aggression in der Vorgeschichte sollte Venlafaxin, wie andere Antidepressiva auch, mit Vorsicht verwendet werden.
Da ein potentielles Missbrauchs- und Abhängigkeitspotential von Venlafaxin Heumann 75 mg aufgrund der bisherigen Erfahrungen noch nicht sicher abschätzbar ist, sollten aus generellen Erwägungen Patienten mit Missbrauchs- und Abhängigkeitsanamnese engmaschig auf Zeichen eines Missbrauchs von Venlafaxin Heumann 75 mg hin überwacht werden.
Möglicherweise ist das Risiko von Haut- oder Schleimhautblutungen während der Behandlung mit Venlafaxin erhöht. Entsprechend prädisponierte Patienten sollten unter diesen Gesichtspunkten sorgfältig beobachtet werden.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie ihren Arzt aufsuchen, wenn sie irgendwelche Anzeichen einer Allergie entwickeln.
Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Behandlung mit Venlafaxin in Kombination mit Wirkstoffen zur Gewichtsreduktion, einschließlich Phentermin, sind nicht erwiesen, eine Kombination von Venlafaxin mit solchen Stoffen wird nicht empfohlen. Venlafaxin ist weder in Mono- noch in Kombinationstherapie für die Gewichtsreduktion zugelassen.
In placebokontrollierten Studien wurde bei 5,3 % der Patienten (und 0,0 % mit Placebo), die mindestens 3 Monate lang mit Venlafaxin behandelt wurden, eine klinisch relevante Cholesterinspiegelerhöhung beobachtet. Bei einer Langzeitbehandlung sollte eine Bestimmung des Cholesterinspiegels erwogen werden.
Bei Antidepressiva ist das Auftreten von Absetzerscheinungen gut bekannt. Nach einer Behandlung mit Venlafaxin kann es in Abhängigkeit von der eingenommenen Dosis und der Behandlungsdauer zu Absetzerscheinungen besonders dann kommen, wenn die Behandlung plötzlich beendet wird. Für die Beendigung einer Behandlung wird daher empfohlen, die Dosis schrittweise zu verringern und den Patienten zu überwachen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wenn Venlafaxin Heumann 75 mg und MAO-Hemmer gleichzeitig oder unmittelbar nacheinander angewendet werden, können potentiell lebensbedrohliche Interaktionen nicht ausgeschlossen werden. Beobachtet wurden Symptome wie Tremor, Myoklonus, Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen, Hitzewallungen, Benommenheit und Fieber mit Merkmalen, die dem malignen neuroleptischen Syndrom ähnelten, sowie Krampfanfälle und Todesfälle. Daher sind die unter ,,Gegenanzeigen‘‘ aufgeführten Hinweise strikt zu beachten. Aufgrund des Wirkmechanismus von Venlafaxin und der Möglichkeit eines Serotonin-Syndroms ist Vorsicht ratsam bei einer Kombination mit anderen Wirkstoffen, die das serotonerge Neurotransmittersystem beeinflussen können [z. B. mit Lithium, Triptanen, selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI)].
Eine Interaktionsstudie mit Haloperidol ergab für Haloperidol Folgendes: Abnahme der totalen Clearance um 42 %, Zunahme der AUC um 70 %, Anstieg von Cmaxum 88 %, jedoch keine Änderung der Halbwertszeit. Dies sollte beachtet werden, wenn Patienten gleichzeitig mit Venlafaxin und Haloperidol behandelt werden.
Bei einigen Patienten, die Clozapin erhielten, kam es nach zusätzlicher Gabe von Venlafaxin zu erhöhten Clozapin-Spiegeln, die vorübergehend von Nebenwirkungen (z. B. Krampfanfälle) begleitet waren.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Venlafaxin und Risperidon ist die Bioverfügbarkeit des Risperidons erhöht, das pharmakokinetische Gesamtprofil von Risperidon und 9-Hydroxyrisperidon wird allerdings nicht signifikant verändert.
Eine Zunahme der Thromboplastinzeit, der partiellen Thromboplastinzeit oder der INR wurde nach Gabe von Venlafaxin bei Patienten beobachtet, die unter Therapie mit Warfarin standen. Es wird eine engmaschige Kontrolle von Patienten unter Antikoagulantien-Therapie empfohlen.
Cimetidin hemmt die Verstoffwechselung von Venlafaxin bei der ersten Leberpassage. Es besitzt aber keine signifikante Wirkung auf die Bildung und Elimination von O-Desmethylvenlafaxin, das in wesentlich größeren Mengen im Kreislauf auftritt. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Venlafaxin Heumann 75 mg gleichzeitig mit Cimetidin eingesetzt wird. Bei älteren Patienten oder bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen könnte die Wechselwirkung möglicherweise ausgeprägter sein; daher ist bei solchen Patienten ggf. eine niedrigere Anfangsdosierung und eine entsprechende Überwachung bezüglich eventuell auftretender Nebenwirkungen angezeigt, wenn Venlafaxin Heumann 75 mg gleichzeitig mit Cimetidin eingesetzt wird.
Imipramin hat keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin. Venlafaxin selbst beeinflusst die Pharmakokinetik von Imipramin und 2-Hydroxyimipramin ebenfalls nicht; allerdings sind die Blutspiegel des aktiven Metaboliten Desipramin bei gleichzeitiger Gabe von Venlafaxin leicht, und die von 2-Hydroxydesipramin deutlich erhöht.
In einer pharmakokinetischen Studie bei CYP2D6-extensiven Metabolisierern (EM) bzw. schwachen Metabolisierern (poor Metabolizer = PM) führte die Gabe von Ketoconazol zur erhöhten Plasmakonzentration von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin. Die Zunahme der Cmaxfür Venlafaxin betrug 26 % (EM) bzw. 48 % (PM) sowie für O-Desmethylvenlafaxin 14 % (EM) bzw. 29 % (PM). Die Zunahme der AUC für Venlafaxin betrug 21 % (EM) bzw. 70 % (PM) sowie für O- Desmethylvenlafaxin 23 % (EM) bzw. 141 % (PM); siehe auch Abschnitt 5.2.
In einer fünftägigen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Venlafaxin (50 mg alle 8 h) und Metoprolol (100 mg alle 24 h) zu einer Erhöhung der Metoprolol-Plasmakonzentration um ca. 30 – 40 % bei unveränderter Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten a-Hydroxy-Metoprolol. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt. Metoprolol veränderte das pharmakokinetische Profil von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin (ODV) nicht.
Die steady-state Pharmakokinetik von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin wird durch die gleichzeitige Gabe von Lithium nicht beeinflusst. Venlafaxin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lithium.
Untersuchungen mit Diazepam und Alkohol (siehe auch Abschnitt 4.7) erbrachten keine Hinweise auf Wechselwirkungen mit Venlafaxin.
Für die gleichzeitige Anwendung von Venlafaxin mit Arzneimitteln, die über Cytochrom P450-Isoenzyme verstoffwechselt werden, gilt Folgendes: Venlafaxin hemmt CYP2D6 nur schwach, eine Inhibition der Isoenzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4 und CYP2C19 wurde in vitro nicht beobachtet. Entsprechende Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über diese Enzymsysteme verstoffwechselt werden, sind deshalb nicht zu erwarten (siehe Abschnitt 5.2).
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Venlafaxin bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Venlafaxin sollte nicht während der Schwangerschaft eingesetzt werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn Venlafaxin vor der Geburt angewendet wird, kann es beim Neugeborenen zu Entzugserscheinungen kommen. Manche Neugeborene, die Venlafaxin spät im dritten Trimenon exponiert waren, entwickelten Komplikationen, die Unterstützung der Atmung und verlängerten Klinikaufenthalt erforderten. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie ihren Arzt umgehend informieren sollen, wenn sie schwanger werden oder beabsichtigen, unter der Therapie mit Venlafaxin Heumann 75 mg schwanger zu werden.
Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Obwohl es keine Studien gibt, die einen Zusammenhang zwischen der Behandlung mit SNRI und dem Auftreten von PPHN untersucht haben, kann dieses potentielle Risiko für Venlafaxin Heumann nicht ausgeschlossen werden, wenn man den zugehörigen Wirkmechanismus (Inhibition der Wiederaufnahme von Serotonin) berücksichtigt.
Stillzeit
Venlafaxin und sein aktiver Metabolit O-Desmethylvenlafaxin gehen in die Muttermilch über. Daher sollte die Entscheidung, ob gestillt/abgestillt oder ob die Therapie mit Venlafaxin fortgesetzt/abgesetzt werden soll, unter Berücksichtigung der Vorteile des Stillens für das Kind und des Nutzens der Venlafaxin-Therapie für die Mutter getroffen werden. Gestillte Säuglinge sind auf Symptome wie gesteigerte Erregbarkeit, Schlaflosigkeit und schlechte Nahrungsaufnahme streng zu überwachen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Experimentelle Untersuchungen an Probanden haben ergeben, dass Venlafaxin Heumann 75 mg psychomotorische und kognitive Funktionen sowie komplexes Verhalten nicht negativ beeinflusst. Da im individuellen Fall jedoch eine Beeinträchtigung des Urteilsvermögens, des Denkvermögens oder der motorischen Fähigkeiten nicht auszuschließen ist, sollten die Patienten gewarnt werden, dass sie gefährliche Maschinen so lange nicht bedienen und Fahrzeuge so lange nicht führen sollten, bis sie hinreichend sicher sind, dass die Behandlung mit dem Arzneimittel ihr Reaktionsvermögen nicht beeinträchtigt.
Obwohl Venlafaxin Heumann 75 mg eine Verminderung des Reaktionsvermögens unter Alkohol nicht weiter zu verstärken scheint, sollte aus allgemeinen Erwägungen vom gleichzeitigen Alkoholgenuss abgeraten werden.
4.8 Nebenwirkungen
Nebenwirkungen treten meist dosisabhängig und vor allem zu Beginn der Behandlung auf.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
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Sehr häufig: |
≥ 1/10 |
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Häufig: |
≥ 1/100, <1/10 |
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Gelegentlich: |
≥ 1/1.000, <1/100 |
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Selten: |
≥ 1/10.000, <1/1.000 |
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Sehr selten: |
<1/10.000, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
Dabei basieren die Häufigkeitsangaben der Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien mit einer Häufigkeit von mehr als 1/1.000 auftraten, auf den Häufigkeitsunterschieden zwischen Venlafaxin und Placebo. Für die anderen Nebenwirkungen werden absolute oder geschätzte Häufigkeiten angegeben.
Allgemeine Symptome
Häufig: Asthenie/Erschöpfung.
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Licht.
Sehr selten: Anaphylaxie.
Kardiovaskuläres System
Häufig: Blutdruckanstieg, Vasodilatation (meist Hitzewallungen).
Gelegentlich: Synkopen, Tachykardie, Hypotonie, orthostatische Hypotonie.
Sehr selten: QT- und QRS-Verlängerung, Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie (einschließlich Torsades de pointes).
Blut- und Lymphsystem
Gelegentlich: kleinflächige Hautblutungen, Schleimhautblutungen.
Selten: verlängerte Blutungsdauer, Thrombopenie.
Sehr selten: Blutbildveränderungen (Agranulozytose, aplastische Anämie, Neutropenie, Panzytopenie).
Atmung
Häufig: Gähnen.
Sehr selten: pulmonale Eosinophilie.
Gastrointestinalsystem
Sehr häufig: Übelkeit.
Häufig: Erbrechen, Appetitlosigkeit, Verstopfung.
Gelegentlich: Bruxismus, Diarrhoe.
Sehr selten: Pankreatitis.
Stoffwechsel
Häufig: erhöhte Cholesterinwerte (insbesondere bei längerer Anwendung und möglicherweise höherer Dosierung), Gewichtsabnahme.
Gelegentlich: Leberwertveränderungen, Gewichtszunahme, Hyponatriämie.
Selten: Hepatitis, Syndrom der inadäquaten Ausschüttung des antidiuretischen Hormons (SIADH) (siehe auch Abschnitt 4.4).
Sehr selten: Prolaktinspiegel-Erhöhung.
Skelettmuskulatur und Bindegewebe
Sehr selten: Rhabdomyolyse.
Psychische Störungen
Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit Venlafaxin Heumann 75 mg oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).
Zentrales Nervensystem
Häufig: Schwindel, Mundtrockenheit, Schlaflosigkeit, Nervosität, Sedierung, ungewöhnliche Trauminhalte, Libidoabnahme, Parästhesien, Zittern, erhöhte Muskelspannung.
Gelegentlich: Apathie, Halluzinationen, Myoklonus, Agitiertheit.
Selten: Krampfanfälle, Manie, malignes neuroleptisches Syndrom, Serotonin-Syndrom, Suizidgedanken und suizidales Verhalten (siehe Abschnitt 4.4), Akathisie/psychomotorische Unruhe (siehe Abschnitt 4.4).
Sehr selten: Delirium, extrapyramidale Reaktionen (einschließlich Dystonien, Dyskinesien, tardive Dyskinesien).
Sinnesorgane
Häufig: Akkommodationsstörungen des Auges, Mydriasis, Sehstörungen.
Gelegentlich: Geschmacksveränderungen, Tinnitus.
Sehr selten: Engwinkelglaukom (bzw. Winkelblockglaukom).
Haut
Häufig: Schwitzen (einschließlich Nachtschweiß).
Gelegentlich: Ausschlag, Alopezie.
Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Pruritus, Urtikaria.
Urogenitalsystem
Häufig: Ejakulations-, Orgasmus- und Potenzstörungen beim Mann, Probleme beim Wasserlassen (meistens Verzögerung).
Gelegentlich: Orgasmusstörungen bei der Frau, Menorrhagie, Harnverhaltung.
Pädiatrische Patienten
In placebokontrollierten klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen ähnelte das Nebenwirkungsprofil insgesamt dem bei Erwachsenen. In pädiatrischen klinischen Studien traten vermehrt Berichte über Feindseligkeit und, speziell bei schwerer Depression, über mit Suizid assoziierbare Ereignisse (wie Suizidgedanken und Selbstverletzung) auf.
Wie bei Erwachsenen wurden verminderter Appetit, Gewichtsabnahme, Blutdruckanstieg und erhöhte Cholesterinwerte beobachtet (siehe Abschnitt 4.4 Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Außerdem wurden Bauchschmerzen, Agitiertheit, Dyspepsie, kleinflächige Hautblutungen, Nasenbluten und Myalgien beobachtet.
Absetzreaktionen bei Beendigung einer Behandlung mit Venlafaxin Heumann 75 mg
Das Absetzen von Venlafaxin führt, insbesondere wenn es abrupt geschieht, häufig zu Absetzreaktionen. Schwindelgefühl, Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesien), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Erregtheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Zittern und Kopfschmerzen sind die am häufigsten berichteten Reaktionen.
Weitere Absetzreaktionen sind Müdigkeit, Schläfrigkeit, Tinnitus, zerebrale Krämpfe, Benommenheit, Verwirrtheit, Nervosität, Hypomanie, Mundtrockenheit, Appetitlosigkeit, Durchfall und Schwitzen.
Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mäßig schwer und gehen von selbst zurück, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein und länger andauern (siehe Abschnitt 4.4). Es wird daher geraten, wenn eine Behandlung mit Venlafaxin Heumann 75 mg nicht mehr erforderlich ist, die Dosis schrittweise zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
4.9 Überdosierung
Symptome der Intoxikation
Aus dem Spontanerfassungssystem wurden Fälle von Überdosierung mit Venlafaxin, vor allem in Verbindung mit anderen Arzneimitteln und/oder Alkohol, bekannt, bei denen EKG-Veränderungen (z. B. Verlängerung der QT- und QRS-Strecke, Schenkelblock), Sinus- und Kammertachykardie, Bradykardie, Blutdruckabfall, Schwindel, Bewusstseinstrübungen (von Somnolenz bis Koma), Krämpfe und Todesfälle auftraten.
Therapie von Intoxikationen
Empfohlen werden die allgemein üblichen unterstützenden und symptomatischen Maßnahmen; Herzrhythmus und Vitalparameter sind zu überwachen. Wenn die Gefahr einer Aspiration besteht, wird das Herbeiführen von Erbrechen nicht empfohlen. Eine Magenspülung kann angezeigt sein, wenn sie frühzeitig erfolgt, oder bei Patienten mit Intoxikationserscheinungen. Auch durch Anwendung von Aktivkohle kann die Resorption begrenzt werden. Forcierte Diurese, Dialyse, Hämoperfusion und Blutaustauschtransfusion sind wahrscheinlich ohne Nutzen. Spezifische Gegenmittel für Venlafaxin sind nicht bekannt.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidepressivum, Anxiolytikum, Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI)
ATC-Code: N06A X16
Venlafaxin und sein aktiver Metabolit, O-Desmethylvenlafaxin (ODV), sind starke Inhibitoren der neuronalen Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin und schwache Inhibitoren der Dopamin-Wiederaufnahme. Die antidepressive Wirkung von Venlafaxin wird u. a. mit einer Erhöhung der Neurotransmitteraktivität im ZNS erklärt.
Im Unterschied zu trizyklischen Antidepressiva hat Venlafaxin keine Affinität zu histaminergen (H1), cholinergen (M) oder adrenergen (α1, α2) Rezeptoren. Venlafaxin besitzt auch praktisch keine Affinität zu Opiat-, Benzodiazepin-, Phenzyklidin(PCP)- oder N-Methyl-d-Aspartam(NMDA)-Rezeptoren. Die Monoaminoxidase (MAO) wird durch Venlafaxin nicht beeinflusst.
Mit Venlafaxin ergaben sich im Tiermodell Hinweise auf antidepressive sowie anxiolytische Wirkungen. Es fanden sich keine Hinweise auf sedative, muskelrelaxierende, anorektische oder antipsychotische Effekte. Die allgemeinen ZNS-Effekte von Venlafaxin im Tierversuch sind eher unauffällig. In Diskriminationsversuchen bei Primaten zeigte Venlafaxin kein signifikantes Missbrauchspotential aufgrund stimulierender oder dämpfender Wirkungen.
Venlafaxin zeigte lokalanästhetische und mäßige analgetische Wirkungen. Die Glukosehomöostase wird durch Venlafaxin nicht tangiert. Statistisch signifikante Blutdrucksteigerungen wurden bei Venlafaxin-Behandlung im Vergleich zu Placebo beobachtet. Diese können teilweise mit dem Wirkmechanismus zusammenhängen. Beeinflussungen des Blutgerinnungssystems wurden nicht beobachtet.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Venlafaxin wird gut resorbiert und unterliegt einer erheblichen Metabolisierung bei der ersten Leberpassage. Durchschnittliche Maxima der Plasmakonzentration von Venlafaxin und des aktiven Hauptmetaboliten, O-Desmethylvenlafaxin, liegen in einem Bereich von etwa 33 bis 172 bzw. 61 bis 325 ng/ml nach Einzeldosen von 25 bis 150 mg. Sie werden nach 2,1 – 2,4 bzw. 4 – 4,6 Stunden erreicht. Die Plasmaspiegel von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin sind im Wesentlichen dosisproportional.
Bei chronischer Gabe wurde keine Akkumulation des Venlafaxins oder O-Desmethylvenlafaxins bei Probanden beobachtet.
Die Gabe von Venlafaxin zusammen mit Mahlzeiten hat keine signifikante Auswirkung auf die Resorption des Venlafaxins und die nachfolgende Bildung des O-Desmethylvenlafaxins.
Verteilung
Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin liegen zu 27 % bzw. 30 % proteingebunden vor. Das Verteilungsvolumen von Venlafaxin beträgt 4,4 ± 1,9 l/kg nach i.v. Gabe.
Verstoffwechselung
Venlafaxin wird in der Leber extensiv metabolisiert. Die Verstoffwechselung zum aktiven Hauptmetaboliten, O-Desmethylvenlafaxin, erfolgt über das Cytochrom P450-Isoenzym CYP2D6. Obwohl die relative Aktivität von CYP2D6 individuell unterschiedlich sein kann, ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich, da Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin vergleichbare pharmakologische Eigenschaften haben. Die metabolische Elimination von Venlafaxin erfolgt außer über CYP2D6 auch über das Cytochrom P450-Isoenzym CYP3A4. Studien zeigten, dass Venlafaxin selbst CYP2D6 nur schwach hemmt, eine Inhibition der Isoenzyme CYP1A2, CYP2C9 und CYP3A4 ließ sich in In-vitro-Untersuchungen nicht nachweisen. Dies wurde in vivo durch entsprechende Interaktionsstudien mit den folgenden Wirkstoffen bestätigt: Alprazolam (CYP3A4), Koffein (CYP1A2), Carbamazepin (CYP3A4), Diazepam (CYP3A4 und CYP2C19) sowie Tolbutamid (CYP2C9).
Elimination
Die durchschnittliche Halbwertszeit von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin beträgt etwa 5 bzw. 11 Stunden.
Venlafaxin und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Etwa 87 % der verabreichten Venlafaxindosis werden innerhalb von 48 Stunden im Urin als unverändertes Venlafaxin, als O-Desmethylvenlafaxin, als Konjugate des O-Desmethylvenlafaxins oder als weitere in geringerer Konzentration auftretende Metaboliten ausgeschieden.
Besondere Patientengruppen
Alter und Geschlecht haben keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin.
Bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose (mäßiger Leberbeeinträchtigung) war die Verteilung sowohl von Venlafaxin als auch O-Desmethylvenlafaxin (ODV) signifikant verändert. Die verringerte Metabolisierung des Venlafaxins und die verringerte Elimination des O-Desmethylvenlafaxins führte zu erhöhten Plasmakonzentrationen sowohl des Venlafaxins als auch des O-Desmethylvenlafaxins. In einer weiteren Studie mit oraler und intravenöser Venlafaxin-Gabe an 21 Probanden mit Leberbeeinträchtigung [leicht (Child-Pugh A), n=11 bzw. mäßig (Child Pugh B), n=10] waren bei oraler Gabe von Venlafaxin die Bioverfügbarkeit und die Eliminationshalbwertszeit verglichen mit normalen Probanden annähernd verdoppelt und die Clearance um mehr als die Hälfte reduziert. Die Eliminationshalbwertszeit von ODV war um ca. 40 % verlängert, die Clearance war ähnlich der bei normalen Probanden. Es wurde eine große interindividuelle Variabilität beobachtet.
Bei Patienten mit mäßiger bis starker Einschränkung der Nierenfunktion wurde die totale Clearance sowohl des Venlafaxins als auch des O-Desmethylvenlafaxins verringert, und die Halbwertszeit verlängerte sich.
Bioverfügbarkeit
Die Wiederfindungsrate radioaktiv markierten Venlafaxins im Urin betrug 92 % nach einer oralen Einzeldosis von 50 mg, ein Hinweis auf eine fast vollständige Resorption. Aufgrund der extensiven Metabolisierung bei der ersten Leberpassage, bei der in der Hauptsache der aktive Metabolit O-Desmethylvenlafaxin gebildet wird, verringert sich jedoch die absolute Bioverfügbarkeit des Venlafaxins selbst auf 40 – 45 %.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In Untersuchungen zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Venlafaxin standen ZNS-Wirkungen im Vordergrund. Venlafaxin und sein Hauptmetabolit beim Menschen erwiesen sich in umfangreichen Tests als nicht mutagen. Langzeitstudien an Ratten und Mäusen ergaben keine Hinweise auf kanzerogene Wirkungen.
In Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen wurden keine teratogenen Effekte, aber embryotoxische Effekte beobachtet. Bei Ratten trat Fetotoxizität in Form von Wachstumsretardierung in der niedrigsten geprüften Dosis von 10 mg/kg auf. Oberhalb einer Dosis von 10 mg/kg wurde eine erhöhte peri- und postnatale Sterblichkeit, wahrscheinlich bedingt durch maternale Toxizität, beobachtet.
Bei Ratten wurden die männliche und weibliche Fertilität in Reproduktions- und Fertilitätsstudien bei Dosen bis zum Achtfachen (auf Basis mg/kg) bzw. dem Zweifachen (auf Basis mg/m2) der beim Menschen empfohlenen täglichen Maximaldosis nicht beeinflusst.
Eine reduzierte Fertilität wurde in einer Studie an männlichen und weiblichen Ratten, welche dem Hauptmetaboliten von Venlafaxin, O-Desmethylvenlafaxin (ODV), exponiert waren, beobachtet. Die Höhe der ODV-Exposition entsprach etwa der 2 - 3fachen beim Menschen bei einer Venlafaxin-Dosis von 225 mg/Tag. Die Bedeutung dieses Ergebnisses für den Menschen ist unbekannt.
Präklinische Studien mit Venlafaxin deuteten auf eine teilweise Blockade von kardialen Natrium-Ionenkanälen bei mikromolaren Konzentrationen hin. Ein Zusammenhang mit dem Auftreten von Arrhythmien und Kammerflimmern bei Überdosierung (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9) oder bei Hemmung des Venlafaxin-Metabolismus ist unklar.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mikrokristalline Cellulose
Maisstärke
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)
Carboxymethylstärke Natrium (Typ A) (Ph.Eur)
Magnesiumstearat (Ph.Eur)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
60 Monate
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Alu/Alu-Blisteroder HDPE/HDPE Flasche
Alu/Alu-Blister: Packungen mit 20 (N1), 50 (N2), 100 (N3) Tabletten
HDPE/HDPE Flasche: Packungen mit 100 (N3) Tabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. Inhaberder Zulassung
HEUMANN PHARMA
GmbH & Co. Generica KG
Südwestpark 50
90449 Nürnberg
Telefon/Telefax: 0700 4386 2667
E-Mail: info@heumann.de
8. Zulassungsnummer
65963.00.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung
03.12.2007
10. Stand der Information
November 2011
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig