Fachinformation

1.    Bezeichnung der Arzneimittel

Venlafaxin HEXAL 37,5 mg Tabletten Venlafaxin HEXAL 75 mg Tabletten

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Venlafaxin HEXAL 37,5 mg:

Eine Tablette enthält 37,5 mg Venlafaxin als Venlafaxinhydrochlorid. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: enthält 26,08 mg Lactose (als Monohydrat).

Venlafaxin HEXAL 75 mg:

Eine Tablette enthält 75 mg Venlafaxin als Venlafaxinhydrochlorid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: enthält 52,16 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

Tablette

Venlafaxin HEXAL 37,5 mg:

Blass rotbraune oder bräunliche, längliche Tablette mit der Kennzeichnung 3. Venlafaxin HEXAL 75 mg:

Blass rotbraune oder bräunliche, längliche Tablette mit Bruchkerbe und der Kennzeichnung 7 auf jeder Hälfte.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Behandlung von Episoden einer Major Depression.

Zur Prävention des Wiederauftretens von Episoden einer Major Depression.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Episoden einer Major Depression

Die empfohlene Anfangsdosis von schnell freisetzendem Venlafaxin beträgt 75 mg/Tag, verteilt auf zwei bis drei mit einer Mahlzeit einzunehmende Einzeldosen. Patienten, die auf die Initialdosis von 75 mg/Tag nicht ansprechen, können aus einer Dosissteigerung auf höchstens 375 mg/Tag Nutzen ziehen. Dosissteigerungen können in Abständen von 2 Wochen oder länger erfolgen. Falls aufgrund des Schweregrads der Symptomatik klinisch gerechtfertigt, kann die Dosis in kürzeren Intervallen angehoben werden, die jedoch nicht kürzer als 4 Tage sein dürfen.

Aufgrund des Risikos dosisabhängiger Nebenwirkungen sollten Dosissteigerungen nur nach einer klinischen Evaluation vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.4). Als Erhaltungsdosis ist die niedrigste wirksame Dosis zu wählen.

Die Behandlung sollte über einen ausreichend langen Zeitraum erfolgen, in der Regel mehrere Monate oder länger. Die Therapie sollte regelmäßig für jeden Einzelfall neu beurteilt werden. Eine längerfristige Behandlung kommt auch für die Prävention des Wiederauftretens von Episoden einer Major Depression in Betracht. In den meisten Fällen wird hierfür die gleiche Dosis angewendet wie zur Behandlung einer akuten Episode.

Eine Behandlung mit Antidepressiva sollte nach Einsetzen der Remission über mindestens sechs Monate fortgesetzt werden.

Älteren Patienten

Es wird keine spezielle Anpassung der Dosis von Venlafaxin allein aufgrund des Patientenalters für notwendig erachtet. Bei der Behandlung älterer Patienten ist jedoch Vorsicht geboten (z. B. wegen möglicher altersbedingter Nierenfunktionsstörungen oder potentieller Veränderung der Sensitivität und Affinität von Neurotransmittern). Es sollte stets die niedrigste wirksame Dosis angewendet und der Patient bei Notwendigkeit einer Dosissteigerung engmaschig überwacht werden.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Die Anwendung von Venlafaxin wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Kontrollierte klinische Studien an Kindern und Jugendlichen mit einer Major Depression konnten die Wirksamkeit von Venlafaxin nicht belegen und sprechen gegen die Anwendung des Arzneimittels in dieser Patientengruppe (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Venlafaxin für andere Anwendungsgebiete bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht nachgewiesen.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollte die Dosis in der Regel um 50 % reduziert werden. Aufgrund der inter-individuellen Variabilität der Clearance kann jedoch eine individuelle Dosisfindung wünschenswert sein.

Zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung stehen nur begrenzte Daten zur Verfügung. Die Behandlung sollte mit Vorsicht durchgeführt und eine Dosisreduktion um mehr als 50 % in Betracht gezogen werden. Der mögliche Nutzen ist gegen das Risiko einer Behandlung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung abzuwägen.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Obwohl bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von 30-70 ml/Minute keine Änderung der Dosierung notwendig ist, wird zur Vorsicht geraten. Bei Patienten, die eine Hämodialyse benötigen oder deren Nierenfunktion stark eingeschränkt ist (GFR < 30 ml/min), sollte die Dosis um 50 % reduziert werden. Aufgrund der in dieser Patientengruppe bestehenden inter-individuellen Variabilität der Clearance kann eine individuelle Dosisfindung erwünscht sein.

Absetzsymptome bei Beendigung einer Behandlung mit Venlafaxin

Ein plötzliches Absetzen des Arzneimittels ist zu vermeiden. Wenn die Behandlung mit Venlafaxin HEXAL eingestellt wird, sollte die Dosis schrittweise über einen Zeitraum von mindestens ein bis zwei Wochen reduziert werden, um das Risiko von Absetzerscheinungen zu verringern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Falls nach einer Dosisreduktion oder dem Beenden der Behandlung stark beeinträchtigende Symptome auftreten, kann die erneute Gabe der zuvor angewendeten Dosis erwogen werden. Anschließend kann der Arzt mit der Dosisreduktion fortfahren, wobei dies nun jedoch in kleineren Schritten erfolgen sollte.

Zum Einnehmen.

Es wird empfohlen, schnell freisetzende Venlafaxin Tabletten jeden Tag etwa zur gleichen Uhrzeit zu den Mahlzeiten einzunehmen.

Patienten, die mit schnell freisetzenden Venlafaxin Tabletten behandelt werden, können auf Venlafaxin Retardkapseln in einer möglichst äquivalenten Tagesdosis umgestellt werden. Es kann zum Beispiel von schnell freisetzenden Venlafaxin Tabletten 37,5 mg 2-mal täglich zu Venlafaxin Retardkapseln 75 mg einmal täglich gewechselt werden. Eine individuelle Anpassung der Dosierung kann erforderlich sein.

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die gleichzeitige Behandlung mit irreversiblen MAO-Hemmern ist aufgrund des Risikos eines Serotonin-Syndroms mit Symptomen wie Agitiertheit, Tremor und Hyperthermie kontraindiziert. Nach dem Absetzen der Behandlung mit einem irreversiblen MAO-Hemmer darf mit Venlafaxin nicht vor Ablauf von mindestens 14 Tagen begonnen werden.

Venlafaxin muss mindestens 7 Tage vor Beginn einer Behandlung mit einem irreversiblen MAO-Hemmer abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Venlafaxin verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher sollten bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der

Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren Venlafaxin HEXAL sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Placebo behandelt wurden. Sollte aufgrund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient im Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung.

Serotonin- Syndrom

Wie bei anderen serotonergen Wirkstoffen kann ein potentiell lebensbedrohliches Serotonin-Syndrom oder es können Reaktionen ähnlich einem malignen Neuroleptika-Syndrom (MNS) unter Behandlung mit Venlafaxin auftreten, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von anderen serotonergen Wirkstoffen (einschließlich SSRI, SNRI und Triptane), von Wirkstoffen, die den Stoffwechsel von Serotonin beeinträchtigen, z.B. MAO-Inhibitoren (wie Methylenblau) oder von Antipsychotika oder anderen Dopamin-Antagonisten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Zu den möglichen Symptomen eines Serotonin-Syndroms zählen Bewusstseinsstörungen (z. B. Agitiertheit, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, Blutdruckschwankungen, Hyperthermie), neuromuskuläre Störungen (z. B. übersteigerte Reflexe, Koordinationsstörungen) und/oder gastrointestinale Beschwerden (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall). Das Serotonin-Syndrom in seiner schwersten Form kann dem MNS ähneln, das Hyperthermie, Muskelsteife, autonome Instabilität mit möglicherweise raschen Schwankungen von Vitalzeichen und Änderungen des seelischen Zustands umfasst.

Falls die gleichzeitige Behandlung mit Venlafaxin und anderen Wirkstoffen, die das serotonerge und/oder dopaminerge Neurotransmittersystem beeinflussen können, klinisch gerechtfertigt ist, ist eine sorgfältige Überwachung des Patienten angeraten, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhungen.

Die geichzeitige Anwendung von Venlafaxin mit Serotonin-Präkursoren (wie z.B. Tryptophan-Nahrungsergänzungsmitteln) wird nicht empfohlen.

Engwinkelglaukom

In Zusammenhang mit der Anwendung von Venlafaxin kann eine Mydriasis eintreten. Es wird empfohlen, Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck oder solche, bei denen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Engwinkelglaukoms (bzw. Winkelblockglaukoms) besteht, engmaschig zu überwachen.

Blutdruck

Über einen dosisabhängigen Blutdruckanstieg bei Venlafaxin wurde häufig berichtet. Erfahrungen nach Markteinführung zeigten Fälle von starkem Blutdruckanstieg, die eine sofortige Behandlung erforderten. Alle Patienten sind sorgfältig auf Bluthochdruck zu untersuchen; eine bestehende Hypertonie sollte vor Behandlungsbeginn eingestellt werden. Der Blutdruck sollte in regelmäßigen Abständen, nach Beginn der Behandlung sowie nach Dosissteigerungen gemessen werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten, deren Gesundheitszustand durch eine Erhöhung des Blutdrucks beeinträchtigt werden könnte, so z. B. bei Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion.

Herzfrequenz

Insbesondere bei höherer Dosierung kann es zu einer Erhöhung der Herzfrequenz kommen. Vorsicht ist geboten bei Patienten, deren Gesundheitszustand durch eine Erhöhung der Herzfrequenz beeinträchtigt werden könnte.

Herzerkrankungen und Arrhythmierisiko

Venlafaxin wurde bei Patienten mit kürzlich zurückliegendem Myokardinfarkt oder instabiler Herzkrankheit nicht untersucht und sollte bei diesen Patienten deshalb mit entsprechender Vorsicht eingesetzt werden.

Nach Markteinführung wurde unter Behandlung mit Venlafaxin, insbesondere nach Überdosierung, über tödliche kardiale Arrhythmien berichtet. Bevor Venlafaxin Patienten mit hohem Risiko für schwere kardiale Arrhythmie verschrieben wird, ist eine Nutzen-Risiko-Abwägung vorzunehmen.

Krämpfe

Unter der Behandlung mit Venlafaxin kann es zu Krampfanfällen kommen. Bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese sollte Venlafaxin wie alle Antidepressiva vorsichtig eingesetzt werden und eine engmaschige Überwachung erfolgen. Wenn ein Patient unter der Behandlung Krampfanfälle entwickelt, ist das Arzneimittel abzusetzen.

Hyponatriämie

Unter der Behandlung mit Venlafaxin kann eine Hyponatriämie und/oder das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) auftreten. Dies wurde meist bei Patienten mit Volumenmangel oder bei dehydrierten Patienten berichtet. Bei älteren, mit Diuretika behandelten oder anderweitig volumendepletierten Patienten kann daher ein erhöhtes Risiko für dieses Ereignis bestehen.

Anormale Blutung

Serotoninwiederaufnahmehemmer können die Thrombozytenfunktion beeinträchtigen. Möglicherweise ist das Risiko von Haut- oder Schleimhautblutungen einschließlich gastrointestinaler Hämorrhagie während der Behandlung mit Venlafaxin erhöht. Wie bei anderen

Serotoninwiederaufnahmehemmern auch, sollte Venlafaxin bei entsprechend prädisponierten Patienten - einschließlich Patienten unter Gerinnungshemmern oder Thrombozytenaggregationshemmern - mit Vorsicht eingesetzt werden.

Cholesterinspiegel im Serum

In placebokontrollierten klinischen Studien wurde bei 5,3 % der Patienten, die mindestens 3 Monate lang mit Venlafaxin behandelt wurden, eine klinisch relevante Erhöhung des Cholesterinspiegels im Serum beobachtet (gegenüber 0,0 % unter Placebo). Bei einer Langzeitbehandlung sollte eine Bestimmung des Cholesterinspiegels erwogen werden.

Gleichzeitige Anwendung mit Wirkstoffen zur Gewichtsreduktion Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit einer Behandlung mit Venlafaxin in Kombination mit Wirkstoffen zur Gewichtsreduktion, einschließlich Phentermin, sind nicht erwiesen. Die gleichzeitige Verabreichung von Venlafaxin und Wirkstoffen zur Gewichtsreduktion wird nicht empfohlen. Venlafaxin ist weder in Mono- noch in Kombinationstherapie für die Gewichtsreduktion zugelassen.

Manie/Hypomanie

Eine Manie/Hypomanie kann bei einem kleinen Teil der Patienten mit einer affektiven Störung auftreten, die Antidepressiva einschließlich Venlafaxin erhalten haben. Wie bei anderen Antidepressiva auch, sollte Venlafaxin bei Patienten mit einer bipolaren Störung in der eigenen oder Familienanamnese vorsichtig angewendet werden.

Aggression

Aggression kann bei einem geringen Teil der Patienten, die Antidepressiva einschließlich Venlafaxin erhalten haben, auftreten. Diese Wirkung wurde zu Beginn der Behandlung, bei Dosisänderungen und nach dem Absetzen berichtet.

Venlafaxin sollte wie bei anderen Antidepressiva auch, bei Patienten mit aggressivem Verhalten in der Vorgeschichte vorsichtig eingesetzt werden.

Beendigung der Behandlung

Die Beendigung der Behandlung führt häufig zu Absetzsymptomen, insbesondere wenn die Behandlung plötzlich abgebrochen wird (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien traten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit dem Beenden der Behandlung (während und nach dem Ausschleichen) bei etwa 31% der mit Venlafaxin bzw. bei 17 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.

Das Risiko von Absetzsymptomen kann von mehreren Faktoren abhängig sein, so von der Dauer und Dosierung der Therapie oder der Geschwindigkeit der Dosisreduktion. Schwindel, sensorische Störungen (einschließlich Parästhesie), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Agitiertheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen und Kopfschmerzen sind die am häufigsten berichteten Reaktionen. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mittelschwer ausgeprägt; bei manchen Patienten können sie jedoch von starker Intensität sein. Die Beschwerden treten gewöhnlich innerhalb der ersten Tage nach dem Absetzen der Behandlung auf, es liegen aber auch vereinzelte Berichte über das Auftreten solcher Symptome bei Patienten vor, die versehentlich

eine Einnahme ausgelassen haben. Im Allgemeinen bilden sich diese Symptome von selbst zurück und klingen innerhalb von 2 Wochen ab, obwohl sie bei einigen Patienten auch länger (2 bis 3 Monate oder länger) anhalten können. Daher wird empfohlen, Venlafaxin bei Behandlungsende schrittweise über einen Zeitraum von mehreren Wochen oder Monaten entsprechend den Bedürfnissen des Patienten auszuschleichen (siehe „Absetzsymptome bei Beendigung einer Behandlung mit Venlafaxin“, Abschnitt 4.2).

Akathisie/psychomotorische Unruhe

Die Anwendung von Venlafaxin ist mit der Entwicklung von Akathisie in Zusammenhang gebracht worden. Diese ist durch eine subjektiv unangenehme oder als quälend erlebte Unruhe und das Bedürfnis, sich häufig zu bewegen, einhergehend mit der Unfähigkeit still zu sitzen oder still zu stehen, gekennzeichnet. Dies tritt am ehesten in den ersten Wochen der Behandlung auf. Bei Patienten mit diesen Symptomen kann sich eine Dosiserhöhung als nachteilhaft erweisen.

Mundtrockenheit

Mundtrockenheit, die ein erhöhtes Kariesrisiko bedingen kann, wird bei 10 % der mit Venlafaxin behandelten Patienten berichtet. Die Patienten sollten über die Bedeutung der Zahnhygiene aufgeklärt werden.

Diabetes

Bei Patienten mit Diabetes kann die glykämische Kontrolle durch die Anwendung von selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) oder Venlafaxin beeinflusst werden. Die Dosierung von Insulin und oder oralen Antidiabetika muss möglicherweise angepasst werden.

Beeinträchtigung von Urintests

Bei Patienten, die Venlafaxin eingenommen haben, wurden bei Urin-Immuntests falsch-positive Testergebnisse auf Phencyclidin (PCP) und Amphetamine berichtet. Grund dafür ist die fehlende Spezifität der Immuntests. Solche falschpositiven Testergebnisse können über mehrere Tage nach Absetzen der Venlafaxin-Therapie erwartet werden. Bestätigende Untersuchungen wie z. B. Gaschromatographie/Massenspektrometrie werden Venlafaxin gegenüber PCP und Amphetaminen differenzieren.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Monoaminoxidase-Hemmer (MAOI)

Irreversible nichtselektive MAOI

Venlafaxin darf nicht in Kombination mit irreversiblen nichtselektiven MAOI angewendet werden. Die Behandlung mit Venlafaxin darf nicht vor Ablauf von mindestens 14 Tagen nach Absetzen eines irreversiblen nichtselektiven MAOI begonnen und muss mindestens 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit einem irreversiblen nichtselektiven MAOI abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Reversibler, selektiver MAO-A-Hemmer (Moclobemid)

Die Kombination von Venlafaxin mit einem reversiblen, selektiven MAOI wie Moclobemid wird wegen des Risikos eines Serotonin-Syndroms nicht empfohlen. Nach der Behandlung mit einem reversiblen MAO-Hemmer kann die Wartezeit vor Beginn einer Behandlung mit Venlafaxin kürzer als 14 Tage sein. Es wird empfohlen, Venlafaxin mindestens 7 Tage vor Beginn einer Behandlung mit einem reversiblen MAOI abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Reversibler, nichtselektiver MAOI (Linezolid)

Das Antibiotikum Linezolid ist ein schwacher reversibler nichtselektiver MAOI und sollte bei Patienten, die Venlafaxin erhalten, nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, bei denen kurz nach Absetzen eines MAOI eine Behandlung mit Venlafaxin begonnen oder kurz nach Absetzen von Venlafaxin mit einem MAOI begonnen wurde, sind schwere Nebenwirkungen wie Tremor, Myoklonie, Diaphorese, Übelkeit, Erbrechen, Flushing, Schwindel und Hyperthermie mit Symptomen, die an ein malignes neuroleptisches Syndrom erinnern,

Krampfanfälle und Todesfälle berichtet worden.

Serotonin-Syndrom

Wie bei anderen serotonergen Wirkstoffen kann unter der Behandlung mit Venlafaxin ein Serotonin-Syndrom, ein möglicherweise lebensbedrohlicher Zustand, auftreten, insbesondere wenn gleichzeitig andere das serotonerge Neurotransmittersystem beeinflussende Wirkstoffe (einschließlich Triptanen, SSRI, SNRI, Lithium, Sibutramin, Tramadol oder Johanniskraut [Hypericum perforatum]), den Serotoninstoffwechsel beeinträchtigende Arzneimittel (z.B. MAOI wie Methylenblau) oder Serotonin-Präkursoren (wie Tryptophan-Ergänzungsmittel) angewendet werden.

Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit Venlafaxin und einem SSRI, SNRI oder Serotoninrezeptoragonisten (Triptan) klinisch gerechtfertigt ist, wird insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei Dosissteigerungen zu einer sorgfältigen Beobachtung des Patienten geraten. Die gleichzeitige Anwendung von Venlafaxin und Serotoninvorläufern (wie Tryptophan-Ergänzungsmittel) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

ZNS-aktive Substanzen

Das bei Anwendung von Venlafaxin in Kombination mit anderen ZNS-aktiven Substanzen bestehende Risiko wurde nicht systematisch untersucht. Deshalb ist bei Einnahme von Venlafaxin in Kombination mit anderen ZNS-aktiven Substanzen Vorsicht geboten.

Ethanol

Es hat sich gezeigt, dass Venlafaxin die durch Ethanol verursachte Einschränkung der mentalen und motorischen Fähigkeiten nicht verstärkt. Dennoch sollten die Patienten wie bei allen ZNS-aktiven Substanzen angewiesen werden, Alkoholkonsum zu vermeiden.

Einfluss anderer Arzneimittel auf Venlafaxin Ketoconazol (CYP3A4-Hemmer)

In einer pharmakokinetischen Studie bei CYP2D6-extensiven Metabolisierern (EM) bzw. schwachen Metabolisierern (PM) führte die Gabe von Ketoconazol zu einer erhöhten AUC von Venlafaxin (70 % bei CYP2D6-PM bzw. 21 % bei EM) und O-Desmethylvenlafaxin (33 % [PM] bzw. 23 % [EM]). Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Hemmern (z. B. Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Ketoconazol, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin) und Venlafaxin kann eine Erhöhung der Venlafaxin- und O-Desmethylvenlafaxin-Spiegel nach sich ziehen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn die Therapie gleichzeitig Venlafaxin und einen CYP3A4-Hemmer umfasst.

Einfluss von Venlafaxin auf andere Arzneimittel Lithium

Bei gleichzeitiger Anwendung von Venlafaxin und Lithium kann es zu einem Serotonin-Syndrom kommen (siehe Serotonin-Syndrom).

Diazepam

Venlafaxin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Diazepam und dessen aktivem Metaboliten Desmethyldiazepam. Diazepam scheint die Pharmakokinetik von Venlafaxin oder O-Desmethylvenlafaxin nicht zu beeinflussen. Ob eine pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Wechselwirkung mit anderen Benzodiazepinen besteht, ist nicht bekannt.

Imipramin

Venlafaxin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Imipramin und 2-OH-Imipramin gezeigt. Bei Verabreichung von Venlafaxin 75 bis 150 mg täglich wurde ein dosisabhängiger Anstieg der AUC von 2-OH-Desipramin um den Faktor 2,5 bis

4,5 beobachtet. Imipramin hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin. Die klinische Signifikanz dieser Wechselwirkung ist unbekannt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Venlafaxin und Imipramin ist Vorsicht geboten.

Haloperidol

In einer pharmakokinetischen Studie mit Haloperidol waren ein Rückgang der oralen Gesamtclearance um 42 %, ein Anstieg der AUC um 70 % sowie eine Zunahme der C_max um 88 % zu verzeichnen, während sich die Halbwertszeit von Haloperidol nicht veränderte. Dies ist bei Patienten, die gleichzeitig Haloperidol und Venlafaxin erhalten, zu berücksichtigen. Die klinische Signifikanz dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt.

Risperidon

Venlafaxin erhöhte die AUC von Risperidon um 50 %, führte jedoch zu keiner signifikanten Veränderung des pharmakokinetischen Profils des gesamten aktiven Anteils (Risperidon plus 9-Hydroxyrisperidon). Die klinische Signifikanz dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt.

Metoprolol

Die gleichzeitige Anwendung von Venlafaxin und Metoprolol an gesunden Freiwilligen in einer pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudie führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Metoprolol um etwa 30 bis 40 %, während die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten a-Hydroxymetoprolol unverändert blieben. Die klinische Relevanz dieses Befundes für hypertone Patienten ist nicht bekannt. Metoprolol bewirkte keine Veränderung des pharmakokinetischen Profils von Venlafaxin oder von dessen aktivem Metaboliten O-Desmethylvenlafaxin. Bei gleichzeitiger Anwendung von Venlafaxin und Metoprolol ist Vorsicht geboten.

Indinavir

In einer pharmakokinetischen Studie wurden die AUC von Indinavir um 28 % und die C_max um 36 % reduziert. Indinavir nahm keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin. Die klinische Signifikanz dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Venlafaxin bei schwangeren Frauen vor.

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Venlafaxin darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen alle möglichen Risiken überwiegt.

Wie bei anderen Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI/SNRI) kann es beim Neugeborenen zu Absetzerscheinungen kommen, wenn Venlafaxin bis zur oder kurz vor der Geburt angewendet wurde. Manche Neugeborene, die spät im dritten Trimenon gegenüber Venlafaxin exponiert waren, entwickelten Komplikationen, die Sondenernährung, Unterstützung der Atmung oder verlängerten Klinikaufenthalt erforderten. Solche Komplikationen können unmittelbar nach der Geburt auftreten.

Bei Neugeborenen, deren Mütter in der Spät-Schwangerschaft mit einem SSRI/SNRI behandelt wurden, können folgende Symptome auftreten: Reizbarkeit, Tremor, Hypotonie, persistierendes Schreien, Trinkprobleme oder Schlafstörungen. Diese Beschwerden können sowohl durch serotonerge Wirkungen bedingt sein als auch Expositionssymptome darstellen. In der Mehrzahl der Fälle treten diese Komplikationen unmittelbar oder innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt auf.

Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Obwohl es keine Studien gibt, die einen Zusammenhang zwischen der Behandlung mit SNRI und dem Auftreten von PPHN untersucht haben, kann dieses potentielle Risiko für Venlafaxin nicht ausgeschlossen werden, wenn man den zugehörigen Wirkmechanismus (Inhibition der Wiederaufnahme von Serotonin) berücksichtigt.

Stillzeit

Venlafaxin und dessen aktiver Metabolit O-Desmethylvenlafaxin gehen in die Muttermilch über. Berichte nach Markteinführung beschreiben Schreien, Reizbarkeit und Schlafstörungen beim gestillten Säugling. Es wurde berichtet, dass Symptome, welche den Absetzsymptomen bei Beendung der Venlafaxin-Therapie ähneln, nach Beenden des Stillens auftreten können.

Ein Risiko für den gestillten Säugling ist nicht auszuschließen. Daher sollte die Entscheidung, ob gestillt/abgestillt oder ob die Therapie mit Venlafaxin fortgesetzt/abgesetzt werden soll, unter Berücksichtigung der Vorteile des Stillens für das Kind und des Nutzens der Venlafaxin-Therapie für die Mutter getroffen werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Alle psychoaktiven Arzneimittel können das Urteils- und Denkvermögen sowie die motorischen Fähigkeiten beeinträchtigen. Die Patienten sind daher vor dem Bedienen gefährlicher Maschinen und der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr zu warnen.

4.8    Nebenwirkungen

Die in klinischen Studien am häufigsten (>1/10) berichteten Nebenwirkungen waren Übelkeit, Mundtrockenheit, Kopfschmerzen und Schwitzen (einschließlich Nachtschweiß).

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.

Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Organ system	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems					Thrombozytopenie, Blutbildveränderungen (einschließlich Agranulozytose, aplastische Anämie, Neutropenie und Panzytopenie)
Erkrankungen des Immunsystems					anaphylaktische Reaktionen
Endokrine Erkrankungen					Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH),
Stoffwechsel- und Ernährungs störungen		Appetitlosigkeit (Anorexie),			Hyponatriämie
Psychiatrische Erkrankungen		ungewöhnliche Trauminhalte, Libidoabnahme, Schlaflosigkeit, Nervosität, Verwirrtheit, Depersonalisation, Anorgasmie	Apathie, Halluzinationen, Agitiertheit, Derealisation, Orgasmusstörungen (bei der Frau), Hypomanie, Bruxismus	Manie	Delirium, suizidale Gedanken*, suizidales Verhalten*, Aggression**
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen (30,3 %)*** Schwindelgefühl	Schläfrigkeit, erhöhter Muskeltonus (muskuläre Hypertonie), Zittern, Parästhesien	Akathisie/ psychomotorische Unruhe, Myoklonus, Koordinations und Gleichgewichts störungen, Synkope, Geschmacks veränderungen	Krampfanfäl le	Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS), Serotonin- Syndrom, extrapyramidale Störungen (einschließlich Dystonie und Dyskinesie tardive Dyskinesie),
Augenerkrank ungen		Sehstörungen einschließlich verschwommenem Sehen, Mydriasis, Akkommodationsstörungen			Engwinkelglaukom
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Tinnitus			Schwindel

Organ system	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Nicht bekannt
Herzerkran kungen		Palpitationen	Tachykardie		Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie (einschließlich Torsade de pointes)
Gefäßer krankungen		Hypertonie, Vasodilatation (meist Hitzewallungen/Flus hes)	orthostatische Hypotonie,		Hypotonie, Blutungen (Schleimhautblu tungen)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Gähnen	Dyspnoe		pulmonale Eosinophilie
Erkrankungen des Gastrointes tinaltrakts	Übelkeit, Mundtrockenhei t	Verstopfung, Erbrechen, Diarrhoe	gastrointestinale Blutung		Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen					Hepatitis, Leberwertveränderu ngen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell gewebes	Hyperhidrose (einschließlich Nachtschweiß)		Ausschlag, Alopezie, Photosensitivi- tätsreaktion Angioödem, Ekchymose		Erythema multiforme, toxisch epidermale Nekrolyse, StevensJohnson-Syndrom, Pruritus, Urtikaria
Skelettmus kulatur-, Bindegewebs- und Knochener krankungen					Rhabdomyolyse
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Miktionsstörungen (meistens Verzögerung), Pollakisurie	Harnretention	Harninkonti nenz
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse		Anormale Ejakulation/ anormaler Orgasmus (Männer), erektile Dysfunktion (Impotenz), Menstruationsstörungen mit verstärkter Blutung oder verstärkter unregelmäßiger Blutung (z. B. Menorrhagie, Metrorrhagie)

Organ system	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Nicht bekannt
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreich ungsort		Asthenie (Erschöpfung), Schüttelfrost
Untersu chungen		erhöhte Cholesterinwerte	Gewichtszu nahme, Gewichtsab nahme		QT-Verlängerung im EKG, verlängerte Blutungsdauer, Prolaktinspiegelerhöhung

* Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit Venlafaxin oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).** siehe Abschnitt 4.4.

*** In gepoolten klinischen Studien war die Häufigkeit von Kopfschmerz unter Venlafaxin und unter Placebo ähnlich

Das Absetzen von Venlafaxin führt (insbesondere wenn es abrupt geschieht) häufig zu Absetzreaktionen. Die am häufigsten berichteten Reaktionen sind Schwindel, sensorische Störungen (einschließlich Parästhesien), Schlafstörungen (darunter Schlaflosigkeit und intensive Träume), Agitiertheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Tremor, Kopfschmerzen und Grippesyndrom. Diese Symptome sind im Allgemeinen leicht bis mittelschwer ausgeprägt und selbstbegrenzend, können bei manchen Patienten aber auch stark ausgeprägt und/oder länger anhaltend sein. Wenn die Behandlung mit Venlafaxin nicht mehr erforderlich ist, empfiehlt es sich daher, diese durch schrittweise Dosisreduktion ausschleichend abzusetzen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Pädiatrische Patienten

Das Nebenwirkungsprofil von Venlafaxin (in placebokontrollierten klinischen Studien) bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 6 bis 17 Jahren) ähnelte im Allgemeinen dem bei Erwachsenen. Wie bei Erwachsenen wurden verminderter Appetit, Gewichtsabnahme, erhöhter Blutdruck und erhöhte Cholesterinspiegel im Serum beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

In pädiatrischen klinischen Studien wurden Suizidgedanken als Nebenwirkung beobachtet. Außerdem wurden vermehrt Feindseligkeit sowie insbesondere bei einer Major Depression selbstschädigendes Verhalten berichtet.

Bei pädiatrischen Patienten wurden insbesondere folgende Nebenwirkungen beobachtet: Bauchschmerzen, Agitiertheit, Dyspepsie, Ekchymose, Epistaxis und Myalgie.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9    Überdosierung

Erfahrungen nach Markteinführung zeigten Fälle von Überdosierung von Venlafaxin vor allem in Verbindung mit Alkohol und/oder anderen Arzneimitteln. Die am häufigsten bei Überdosierung berichteten Ereignisse umfassen Tachykardie, Änderungen des Bewusstseinsgrades (von Somnolenz bis Koma), Mydriasis, Krämpfe und Erbrechen. Es wurden EKG-Veränderungen (z. B. Verlängerung des QT-Intervalls und der QRS-Strecke, Schenkelblock), ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie, Blutdruckabfall, Drehschwindel und Todesfälle berichtet.

Laut den veröffentlichten retrospektiven Studien kann eine Überdosierung von Venlafaxin mit einem im Vergleich zu SSRI höheren und im Vergleich zu trizyklischen Antidepressiva niedrigeren Risiko für einen tödlichen Ausgang assoziiert sein. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass mit Venlafaxin behandelte Patienten eine höhere Belastung mit Suizid-Risikofaktoren aufwiesen als mit SSRI behandelte Patienten. Inwieweit der Befund des erhöhten Risikos für einen tödlichen Ausgang auf die Toxizität von Venlafaxin bei Überdosierung im Gegensatz zu bestimmten Merkmalen der mit Venlafaxin behandelten Patienten zurückgeführt werden kann, ist unklar. Um das Risiko einer Überdosierung zu reduzieren, sollte Venlafaxin in der kleinsten, noch mit einer guten Patientenführung vereinbarten Packungsgröße verschrieben werden.

Empfohlene Behandlung

Empfohlen werden die allgemein üblichen unterstützenden und symptomatischen Maßnahmen; Herzrhythmus und Vitalparameter sind zu überwachen. Wenn die Gefahr einer Aspiration besteht, wird das Herbeiführen von Erbrechen nicht empfohlen. Eine Magenspülung kann angezeigt sein, wenn sie frühzeitig nach der Einnahme erfolgt oder wenn entsprechende Symptome vorliegen. Die Resorption des Wirkstoffs kann auch durch Verabreichung von Aktivkohle begrenzt werden. Forcierte Diurese, Dialyse, Hämoperfusion und Blutaustauschtransfusion sind wahrscheinlich ohne Nutzen. Spezifische Gegenmittel für Venlafaxin sind nicht bekannt.

5.    Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Antidepressiva ATC-Code: N06A X16

Wirkmechanismus

Man nimmt an, dass die antidepressive Wirkung von Venlafaxin beim Menschen auf einer Verstärkung der Neurotransmitter-Aktivität im Zentralnervensystem beruht. Präklinische Studien haben gezeigt, dass Venlafaxin und sein Hauptmetabolit O-Desmethylvenlafaxin (ODV) eine starke Hemmwirkung auf die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin ausüben. Venlafaxin hemmt auch schwach die Dopaminaufnahme. Venlafaxin und sein aktiver Metabolit vermindern sowohl nach akuter (Einzeldosis) als auch bei chronischer Anwendung die Ansprechbarkeit ß-adrenerger Rezeptoren. Venlafaxin und ODV verhalten sich hinsichtlich ihrer Gesamtwirkung auf die Wiederaufnahme von Neurotransmittern und ihrer Rezeptorbindung sehr ähnlich.

Bei Ratten besitzt Venlafaxin in vitro praktisch keine Affinität zu muskarinischen, cholinergen, H₁-histaminergen oder a₁-adrenergen Rezeptoren im Gehirn. Seine pharmakologische Wirkung auf diese Rezeptoren könnte mit verschiedenen bei anderen Antidepressiva zu beobachtenden anticholinergen, sedierenden und kardiovaskulären Nebenwirkungen zusammenhängen.

Venlafaxin besitzt keine Hemmwirkung auf die Monoaminoxidase (MAO).

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Venlafaxin praktisch keine Affinität zu Opiatoder Benzodiazepin-sensitiven Rezeptoren aufweist.

Episoden einer Major Depression

Die Wirksamkeit von schnell freisetzenden Venlafaxin-Formulierungen in der Behandlung Major-depressiver Episoden wurde in fünf randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Kurzzeitstudien von 4 bis 6 Wochen Dauer für Dosen von bis zu 375 mg täglich nachgewiesen. Der Nachweis der Wirksamkeit von verzögert freigesetzten Venlafaxin-Formulierungen über einen Dosisbereich von 75 bis 225 mg/Tag in der Behandlung von Episoden einer Major Depression erfolgte in zwei placebokontrollierten Kurzzeitstudien von 8 bzw. 12 Wochen Dauer.

In einer Langzeit-Studie wurden ambulant behandelte Erwachsene, die während einer 8-wöchigen offenen Studie auf Venlafaxin mit verzögerter Freisetzung (75, 150 oder 225 mg) angesprochen hatten, einer fortgesetzten Behandlung mit Venlafaxin retard in der gleichen Dosierung oder Placebo randomisiert und über einen Zeitraum von 26 Wochen auf ein Wiederauftreten depressiver Symptome hin beobachtet.

In einer 2.Langzeitstudie wurde die Wirksamkeit von Venlafaxin in der Prävention des Wiederauftretens depressiver Episoden über einen 12-monatigen Zeitraum in einer placebokontrollierten doppelblinden klinischen Studie an erwachsenen ambulanten Patienten mit wiederkehrenden Major-depressiven Episoden nachgewiesen, die bei der letzten zurückliegenden Episode auf Venlafaxin (100 bis 200 mg/Tag aufgeteilt in zwei Einzelgaben) angesprochen hatten.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Venlafaxin unterliegt einer extensiven Metabolisierung, bei der vor allem der aktive Metabolit O-Desmethylvenlafaxin (ODV) gebildet wird. Die mittlere Halbwertszeit (± SD) von Venlafaxin und ODV im Plasma beträgt 5±2 Stunden bzw.

11 ±2 Stunden. Die Steady-State-Konzentrationen von Venlafaxin und ODV werden bei oraler Mehrfachgabe innerhalb von 3 Tagen erreicht. Venlafaxin und ODV weisen über einen Dosisbereich von 75 bis 450 mg/Tag eine lineare Kinetik auf.

Resorption

Nach oraler Einmalgabe von Venlafaxin mit sofortiger Freisetzung werden mindestens 92 % des Venlafaxins resorbiert. Aufgrund des präsystemischen Metabolismus liegt die absolute Bioverfügbarkeit bei 40 % bis 45 %. Nach Einnahme von Venlafaxin mit sofortiger Freisetzung treten die Spitzenkonzentrationen von Venlafaxin und ODV im Plasma nach 2 bzw.

3 Stunden auf. Nach Gabe von Venlafaxin Retardkapseln werden die Spitzenkonzentrationen von Venlafaxin und ODV im Plasma innerhalb von 5,5 bzw. 9 Stunden erreicht. Bei Anwendung gleicher Tagesdosen von Venlafaxin als Tablette mit sofortiger Freisetzung oder als Retardkapsel wird das retardierte

Präparat langsamer, aber -verglichen mit der schnell freisetzenden Tablette- in gleichem Umfang resorbiert. Die Bioverfügbarkeit von Venlafaxin und ODV wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Verteilung

Therapeutische Konzentrationen von Venlafaxin und ODV werden beim Menschen in minimalem Umfang an Plasmaproteine gebunden (27 % bzw. 30 %). Das Distributionsvolumen von Venlafaxin im Steady-State beträgt 4,4±1,6 l/kg nach intravenöser Anwendung.

Biotransformation

Venlafaxin unterliegt einem extensiven hepatischen Metabolismus. In-vitro- und In-vivo-Studien deuten darauf hin, dass Venlafaxin durch CYP2D6 zu seinem aktiven Hauptmetaboliten ODV biotransformiert und durch CYP3A4 zu dem weniger aktiven Nebenmetaboliten N-Desmethylvenlafaxin metabolisiert wird. Venlafaxin hat sich in In-vitro- und In-vivo-Studien als schwacher Inhibitor von CYP2D6 erwiesen. Venlafaxin besitzt keine Hemmwirkung auf CYP1A2, CYP2C9 oder CYP3A4.

Elimination

Venlafaxin und seine Metaboliten werden vorwiegend über die Nieren ausgeschieden. Etwa 87 % der verabreichten Venlafaxindosis tauchen innerhalb von 48 Stunden als unverändertes Venlafaxin (5 %), als unkonjugiertes ODV (29 %), als konjugiertes ODV (26 %) oder in Form anderer inaktiver Nebenmetaboliten (27 %) im Urin auf. Die mittlere Plasmaclearance (± SD) von Venlafaxin und ODV im Steady-State beträgt 1,3±0,6 l/h/kg bzw. 0,4±0,2 l/h/kg.

Besondere Patientengruppen Alter und Geschlecht

Alter und Geschlecht der Probanden nahmen keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Venlafaxin und ODV.

Extensive/schwache C YP2D6-Metabolisierer

Die Plasmakonzentrationen von Venlafaxin sind bei schwachen CYP2D6-Metabolisierern höher als bei extensiven Metaboliserern. Da die Gesamtexposition (AUC) gegenüber Venlafaxin und ODV bei schwachen und extensiven Metabolisierern vergleichbar ist, besteht keine Notwendigkeit für eine unterschiedliche Dosierung in diesen beiden Gruppen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Halbwertszeiten von Venlafaxin und ODV waren bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) und mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) länger als bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Die orale Clearance von Venlafaxin und ODV war vermindert. Es wurde eine starke interindividuelle Variabilität festgestellt. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Dialysepatienten war die Eliminationshalbwertszeit von Venlafaxin gegenüber normalen Probanden um rund 180 % verlängert und die Clearance um etwa 57 % reduziert; für ODV wurden eine Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit um ungefähr 142 % sowie eine Verminderung der Clearance um rund 56 % festgestellt. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und dialysepflichtigen Patienten ist eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Studien mit Venlafaxin an Ratten und Mäusen ergaben keine Hinweise auf Karzinogenität. Venlafaxin hat sich in einer umfangreichen Reihe von In-vitro-und In-vivo-Untersuchungen als nicht mutagen erwiesen.

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität ergaben bei Ratten eine Abnahme des Gewichts der Nachkommen, eine Zunahme der Totgeburten und eine erhöhte Sterblichkeit der Jungen während der ersten 5 Laktationstage. Die Ursache dieser Todesfälle ist unbekannt. Die Effekte traten bei Anwendung von 30 mg/kg/Tag, dem Vierfachen der Humandosis von 375 mg Venlafaxin täglich (auf mg/kg-Basis), auf. Die No-effect-Dosis bezüglich dieser Befunde lag beim 1,3fachen der Humandosis. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

In einer Studie, in der männliche und weibliche Ratten gegenüber ODV exponiert wurden, zeigte sich eine verminderte Fruchtbarkeit. Die Höhe der Exposition entsprach etwa 100 bis 200 % einer Venlafaxindosis von 375 mg/Tag beim Menschen. Die Relevanz dieses Befundes für den Menschen ist nicht bekannt.

6.    Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

•    Mikrokristalline Cellulose

•    Lactose-Monohydrat

•    Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

•    Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

•    Hochdisperses Siliciumdioxid

•    Eisenoxide und -hydroxide (E 172)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung (Al/PVC) Packungsgrößen: 20, 50, 100 Tabletten

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise

zur Handhabung

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