Venlafaxin Sun 37,5 Mg Retardtabletten
FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Venlafaxin SUN 37,5 mg Retardtabletten Venlafaxin SUN 75 mg Retardtabletten Venlafaxin SUN 150 mg Retardtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Venlafaxin SUN 37,5 mg Retardtabletten
Eine Retardtablette enthält 37,5 mg Venlafaxin (als
Venlafaxinhydrochlorid).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Eine Retardtablette enthält 41,63 mg Laktose.
Venlafaxin SUN 75 mg Retardtabletten
Eine Retardtablette enthält 75 mg Venlafaxin (als
Venlafaxinhydrochlorid).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Eine Retardtablette enthält 83,26 mg Laktose.
Venlafaxin SUN 150 mg Retardtabletten
Eine Retardtablette enthält 150 mg Venlafaxin (als
Venlafaxinhydrochlorid).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Eine Retardtablette enthält 166,52 mg Laktose.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Retardtablette.
Venlafaxin SUN 37,5 mg Retardtabletten
Die Retardtablette ist eine runde, pink und weiß gefärbte, bikonvexe überzogene Tablette aus zwei Schichten. Auf einer Seite ist mit schwarzer Tinte der Aufdruck „760" aufgebracht. Die andere Seite ist glatt.
Venlafaxin SUN 75 mg Retardtabletten
Die Retardtablette ist eine runde, pink und weiß gefärbte, bikonvexe überzogene Tablette aus zwei Schichten. Auf einer Seite ist mit schwarzer Tinte der Aufdruck „759" aufgebracht. Die andere Seite ist glatt.
Venlafaxin SUN 150 mg Retardtabletten
Die Retardtablette ist eine runde, pink und weiß gefärbte, bikonvexe überzogene Tablette aus zwei Schichten. Auf einer Seite ist mit schwarzer Tinte der Aufdruck „758" aufgebracht. Die andere Seite ist glatt.
4. KLINISCHE ANGABEN
Anwendungsgebiete
4.1
Behandlung von Episoden einer Major Depression. Rezidivprophylaxe von Episoden einer Major Depression. Behandlung der sozialen Angststörung.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Episoden einer Major Depression
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt für retardiertes Venlafaxin 75 mg einmal täglich. Patienten, die nicht auf die Initialdosis von 75 mg/Tag ansprechen, können aus Dosiserhöhungen bis zu einer maximalen Dosis von 375 mg/Tag Nutzen ziehen. Dosiserhöhungen können in Abständen von 2 Wochen oder mehr erfolgen. Falls aufgrund der Symptomschwere klinisch angezeigt, können Dosiserhöhungen in häufigeren, aber nicht geringeren Abständen als 4 Tagen erfolgen.
Aufgrund des Risikos für dosisabhängige Nebenwirkungen sollten die Dosiserhöhungen nur nach einer klinischen Beurteilung erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Die niedrigste wirksame Dosis sollte beibehalten werden.
Die Patienten sollten über einen ausreichend langen Zeitraum, gewöhnlich über mehrere Monate oder länger, behandelt werden. Die Behandlung sollte in regelmäßigen Zeitabständen fallweise neu überprüft werden. Eine Langzeitbehandlung kann auch bei Rezidivprophylaxe von Episoden einer Major Depression (MDE) angebracht sein. In den meisten Fällen ist die empfohlene Dosis zur Rezidivprophylaxe von Episoden einer Major Depression dieselbe wie die, welche während der aktuellen Episode verwendet wurde.
Nach der Remission sollte die antidepressive medikamentöse Behandlung über mindestens 6 Monate fortgesetzt werden.
Soziale Angststörung
Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt für retardiertes Venlafaxin 75 mg einmal täglich. Es gibt keine Belege dafür, dass höhere Dosen von zusätzlichem Nutzen sind.
Jedoch können bei Patienten, die nicht auf die Initialdosis 75 mg/Tag ansprechen, Dosiserhöhungen bis zu einer maximalen Dosis von 225 mg/Tag erwogen werden. Dosiserhöhungen können in Abständen von 2 Wochen oder länger erfolgen.
Aufgrund des Risikos für dosisabhängige Nebenwirkungen sollten Dosiserhöhungen nur nach einer klinischen Beurteilung erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).
Die niedrigste wirksame Dosis sollte beibehalten werden.
Die Patienten sollten über einen ausreichend langen Zeitraum, gewöhnlich über mehrere Monate oder länger, behandelt werden. Die
Behandlung sollte in regelmäßigen Zeitabständen fallweise neu überprüft werden.
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionseinschränkung sollte im Allgemeinen eine Dosisreduktion um 50% in Betracht gezogen werden. Jedoch kann aufgrund der interindividuellen Variabilität der Clearance eine individuelle Dosisanpassung erwünscht sein.
Es liegen limitierte Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung vor. Vorsicht ist ratsam und eine Dosisreduktion um mehr als 50% sollte in Betracht gezogen werden. Bei der Therapie von Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung sollte der mögliche Nutzen gegen das Risiko abgewogen werden.
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Obwohl keine Änderung der Dosierung bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) zwischen 30-70 ml/min erforderlich ist, wird zur Vorsicht geraten. Bei hämodialysepflichtigen Patienten sowie Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (GFR<30 ml/min), sollte die Dosis um 50% reduziert werden. Aufgrund der interindividuellen Variabilität der Clearance dieser Patienten kann eine individuelle Dosisanpassung erwünscht sein.
Anwendung bei älteren Patienten
Allein aufgrund des Alters wird keine spezifische Dosisanpassung von Venlafaxin für erforderlich gehalten. Jedoch sollte die Behandlung Älterer mit Vorsicht erfolgen (z.B. wegen einer beeinträchtigen Nierenfunktion, der Möglichkeit von Änderungen der Neurotransmitter-Sensitivität oder -Affinität, welche mit zunehmendem Alter auftreten). Es sollte stets die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden, wenn eine Dosiserhöhung erforderlich ist.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Venlafaxin für andere Indikationen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren sind nicht belegt.
Venlafaxin wird zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.
Kontrollierte klinische Studien bei Kindern und Jugendlichen mit einer Major Depression konnten eine Wirksamkeit nicht demonstrieren und stützen die Anwendung von Venlafaxin bei diesen Patienten nicht (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).
Absetzsymptome bei Beendigung einer Behandlung mit Venlafaxin Ein plötzliches Absetzen sollte vermieden werden. Bei Beendigung einer Behandlung mit Venlafaxin sollte die Dosis über einen Zeitraum von mindestens ein bis zwei Wochen schrittweise reduziert werden, um das Risiko von Absetzerscheinungen zur verringern (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8). Wenn nach einer Dosisverringerung oder Absetzen des Arzneimittels stark beeinträchtigende Absetzerscheinungen auftreten, sollte erwogen werden, die zuletzt eingenommene Dosis erneut einzunehmen, um diese dann nach Anweisung des Arztes in nunmehr kleineren Schritten zu reduzieren.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Es wird empfohlen, die retardierten Venlafaxin-Tabletten mit einer Mahlzeit täglich etwa zur gleichen Zeit einzunehmen. Die Tabletten müssen ganz mit Flüssigkeit geschluckt und dürfen nicht geteilt, zerdrückt, gekaut oder aufgelöst werden.
Patienten, die mit Venlafaxin-Tabletten behandelt werden, können auf retardierte Venlafaxin-Tabletten mit der am besten entsprechenden Tagesdosis umgestellt werden. Beispielsweise können Venlafaxin-Tabletten 37,5 mg zweimal täglich auf retardierte Venlafaxin-Tabletten einmal 75 mg täglich umgestellt werden. Individuelle Dosisanpassungen können erforderlich sein.
Retardierte Venlafaxin-Tabletten enthalten Sphäroide, die den Wirkstoff langsam in den Verdauungstrakt abgeben. Der unlösliche Anteil dieser Sphäroide wird ausgeschieden und kann in den Fäzes sichtbar sein.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Eine gleichzeitige Behandlung mit irreversiblen Monoaminooxidase-Inhibitoren (MAOIs) ist aufgrund des Risikos eines SerotoninSyndroms mit Symptomen wie Agitation, Tremor und Hyperthermie kontraindiziert.
Die Behandlung mit Venlafaxin muss mindestens 7 Tage vor Beginn einer Therapie mit einem irreversiblem MAOI beendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die
Anwendung
Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da dies nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.
Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Venlafaxin verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene
Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher sollten bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden, wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.
Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigt für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.
Eine Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnliche Verhaltensänderungen hinzuweisen.
Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.
Kinder und Jugendliche
Venlafaxin SUN sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Placebo behandelt wurden. Sollte aufgrund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient im Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung.
Serotonin-Syndrom
Ein Serotonin-Syndrom, ein potenziell lebensbedrohlicher Zustand, kann unter der Behandlung mit Venlafaxin auftreten, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Substanzen, z.B. MAOInhibitoren, die das serotonerge Neurotransmittersystem beeinflussen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Die Symptome eines Serotonin-Syndroms können Änderungen des mentalen Status (z.B. Agitation, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z.B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Abweichungen (z.B. Hyperreflexie, Inkoordination) und/oder gastrointestinale Symptome (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) einschließen.
Engwinkelglaukom
Unter Venlafaxin kann eine Mydriasis auftreten. Es wird empfohlen, Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck oder Patienten mit einem Risiko für ein akutes Engwinkelglaukom (Winkelblockglaukom) sorgfältig zu überwachen.
Blutdruck
Über einen dosisabhängigen Blutdruckanstieg bei Venlafaxin wurde häufig berichtet. Es wurde nach Markteinführung über einige Fälle von stark erhöhtem Blutdruck berichtet, der eine sofortige Behandlung erforderte. Alle Patienten sollten sorgfältig auf Bluthochdruck überprüft und ein schon bestehender Bluthochdruck sollte vor Behandlungsbeginn eingestellt werden. Der Blutdruck sollte nach Behandlungsbeginn und nach Dosiserhöhungen regelmäßig kontrolliert werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten, deren Gesundheits-zustand durch eine Erhöhung des Blutdrucks beeinträchtigt werden könnte, z.B. bei solchen mit beinträchtiger kardialer Funktion.
Herzfrequenz
Erhöhungen der Herzfrequenz können insbesondere bei höherer Dosierung auftreten. Vorsicht ist geboten bei Patienten, deren Gesundheitszustand durch eine Erhöhung der Herzfrequenz beeinträchtigt werden könnte.
Herzerkrankung und Risiko einer Arrhythmie Venlafaxin wurde nicht bei Patienten mit kürzlich zurückliegendem Myokardinfarkt oder nicht stabilisierter Herzerkrankung evaluiert. Daher sollte es bei diesen Patienten mit Vorsicht angewandt werden.
Seit Markteinführung wurde über tödlich verlaufende Herzrhythmusstörungen bei Anwendung von Venlafaxin, insbesondere bei Überdosierung berichtet. Das Risiko-Nutzen-Verhältnis sollte abgewogen werden, bevor Venlafaxin Patienten mit einem hohen Risiko für schwere Herzrhythmusstörungen verordnet wird.
Krampfanfälle
Unter der Behandlung mit Venlafaxin können Krampfanfälle auftreten. Die Behandlung mit Venlafaxin sollte bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte mit Vorsicht begonnen werden, und die betroffenen Patienten sorgfältig überwacht werden. Die Behandlung sollte bei jedem Patienten beendet werden, bei dem sich Krampfanfälle entwickeln.
Hyponatriämie
Es können Fälle von Hyponatriämie und/oder das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) unter der Behandlung mit Venlafaxin auftreten. Dies wurde meist bei Patienten mit Volumenmangel oder dehydrierten Patienten berichtet. Bei älteren Patienten, bei Diuretika einnehmenden Patienten sowie bei Patienten mit anderweitigem Volumenmangel kann das Risiko hierfür erhöht sein.
Abnorme Blutungen
Arzneimittel, welche die Serotonin-Aufnahme inhibieren, können zu einer reduzierten Plättchenfunktion führen. Das Risiko von Haut- und Schleimhautblutungen einschließlich gastrointestinaler Blutungen kann bei Patienten, die Venlafaxin einnehmen, erhöht sein. Venlafaxin sollte bei Patienten mit einer Prädisposition für Blutungen, einschließlich auf Antikoagulantien oder Thrombozyten-Aggregationshemmer eingestellte Patienten, vorsichtig angewendet werden.
Serum-Cholesterin
Klinisch relevante Cholesterinspiegelerhöhungen wurden bei 5,3% der mit Venlafaxin behandelten Patienten und bei 0,0% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet, die mindestens 3 Monate lang in Placebo-kontrollierten Studien behandelt wurden. Eine Bestimmung des Cholesterinspiegels sollte bei einer Langzeitanwendung erwogen werden.
Gleichzeitige Gabe von Wirkstoffen zur Gewichtsreduktion Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Behandlung mit Venlafaxin in Kombination mit Wirkstoffen zur Gewichtsreduktion, einschließlich Phentermin, sind nicht erwiesen. Eine Kombination von Venlafaxin mit Wirkstoffen zur Gewichtsreduktion wird nicht empfohlen. Venlafaxin ist weder als Mono-, noch als Kombinationstherapie für die Gewichtsreduktion zugelassen.
Manie/Hypomanie
Eine Manie/Hypomanie kann bei einem kleinen Teil der Patienten mit einer affektiven Störung auftreten, die Antidepressiva einschließlich Venlafaxin erhalten. Venlafaxin sollte bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung in ihrer bzw. der familiären Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden.
Aggression
Aggression kann bei einer geringen Anzahl von Patienten auftreten, die Antidepressiva einschließlich Venlafaxin erhalten. Hierüber wurde zu Behandlungsbeginn, bei Änderungen der Dosis und Beendigung der Behandlung berichtet.
Bei Patienten mit Aggression in der Vorgeschichte sollte Venlafaxin mit Vorsicht angewendet werden.
Beendigung der Behandlung
Absetzerscheinung treten bei einer Beendigung der Behandlung häufig auf, besonders wenn die Behandlung plötzlich abgebrochen wird (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien traten Nebenwirkungen bei Beendigung der Behandlung (während und nach der Dosisreduktion) bei etwa 31% der Patienten auf, die mit Venlafaxin behandelt wurden und bei 17% der Patienten, die Placebo einnahmen.
Das Risiko von Absetzerscheinungen kann von mehreren Faktoren abhängen, einschließlich Dauer der Behandlung, Dosis und Geschwindigkeit der Dosisreduktion. Schwindelgefühl, Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesie), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Erregtheit und Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Zittern und Kopfschmerzen sind die am häufigsten berichteten Reaktionen. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mäßig schwer, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein. Sie treten normalerweise innerhalb der ersten Tage nach Absetzen der Behandlung auf, aber in sehr seltenen Fällen wurde von solchen Symptomen bei Patienten nach unbeabsichtigtem Auslassen einer Dosis berichtet. Im Allgemeinen bilden sich diese Symptome von selbst zurück und klingen innerhalb von 2 Wochen ab. Bei einigen Personen können sie länger anhalten (2-3 Monate oder länger). Es wird daher empfohlen, bei einer Beendigung der Behandlung mit Venlafaxin die Dosis über einen Zeitraum von mehreren Wochen oder Monaten schrittweise zu reduzieren, entsprechend den Bedürfnissen des Patienten (siehe Abschnitt 4.2).
Akathisie/pyschomotorische Unruhe
Die Anwendung von Venlafaxin wurde mit der Entwicklung von Akathisien in Verbindung gebracht, die charakterisiert sind durch eine subjektiv unangenehme oder als quälend erlebte Ruhelosigkeit und Notwendigkeit, sich zu bewegen, oft zusammen mit einer Unfähigkeit, still zu sitzen oder still zu stehen. Dies tritt am ehesten während der ersten Behandlungswochen auf. Für Patienten, bei denen solche Symptome auftreten, kann eine Dosiserhöhung schädlich sein.
Mundtrockenheit
Über Mundtrockenheit wurde bei 10% der mit Venlafaxin behandelten Patienten berichtet. Dies kann das Risiko für Karies erhöhen, und die Patienten sollten auf die Wichtigkeit einer Dentalhygiene hingewiesen werden.
Lactose-Intoleranz
Venlafaxin SUN enthält Lactose. Patienten mit den seltenen hereditären Störungen Galaktose-Intoleranz, Laktase-Mangel oder Glucose-Galaktose-Malabsorption sollten Venlafaxin SUN nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen
Monoaminoxidase-Hemmer (MAOI)
Irreversible nicht-selektive MAOIs
Venlafaxin darf nicht in Kombination mit irreversiblen nicht-selektiven MAOI angewendet werden. Eine Behandlung mit Venlafaxin darf frühestens 14 Tage nach Beendigung einer Behandlung mit einem irreversiblen nicht-selektiven MAOI eingeleitet werden. Die Anwendung von Venlafaxin muss mindestens 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit einem irreversiblem nicht-selektiven MAOI beendet sein (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Reversibler selektiver MAO-A-Inhibitor (Moclobemid)
Aufgrund des Risikos eines Serotonin-Syndroms wird die Kombination von Venlafaxin mit einem reversiblen und selektiven MAOI, z.B. Moclobemid, nicht empfohlen. Nach einer Behandlung mit einem reversiblem MAO-Inhibitor kann vor Beginn einer Behandlung mit Venlafaxin eine Absetzperiode verwendet werden, die kürzer als 14 Tage ist. Es wird empfohlen, Venlafaxin mindestens 7 Tage vor Beginn einer Behandlung mit einem reversiblen MAOI abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).
Reversible nicht-selektive MAOI (Linezolid)
Das Antibiotikum Linezolid ist ein schwacher reversibler und nichtselektiver MAOI und sollte Patienten, die mit Venlafaxin behandelt werden, nicht gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).
Schwere Nebenwirkungen wurden bei Patienten berichtete, bei denen ein MAOI kurz vor Beginn der Behandlung mit Venlafaxin bzw. Venlafaxin kurz vor Beginn der Behandlung mit einem MAOI abgesetzt wurde. Diese Nebenwirkungen umfassten Tremor, Myoklonus, Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen, Hitzewallungen, Schwindelgefühl und Fieber mit Merkmalen, die dem maligen neuroleptischen Syndrom ähnelten, Krampfanfälle sowie Todesfälle.
Serotonin-Syndrom
Unter der Behandlung mit Venlafaxin kann ein Serotonin-Syndrom auftreten; insbesondere bei gleichzeitiger Einnahme anderer Wirkstoffe, die das serotonerge Neurotransmittersystem beeinflussen können (einschließlich Triptane, SSRI, SNRI, Lithium, Sibutramin, Tramadol oder Johanniskraut [Hypericum perforatum]), von Arzneimitteln, die den Serotonin-Stoffwechsel beeinträchtigen (einschließlich MAOIs), oder von Serotonin-Präkursoren (wie Tryptophan-Ergänzungsmittel).
Wenn aus klinischen Gründen eine gleichzeitige Behandlung mit Venlafaxin und einem SSRI, einem SNRI oder einem Serotoninrezeptor-Agonisten (Triptan) nötig ist, wird zu einer sorgfältigen Beobachtung des Patienten besonders zu Beginn der Behandlung und bei Dosiserhöhungen geraten. Die gleichzeitige Anwendung von Venlafaxin mit Serotonin-Präkursoren (wie Tryptophan-Ergänzungsmittel) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
ZNS-aktive Substanzen
Das Risiko der Anwendung von Venlafaxin in Kombination mit anderen ZNS-aktiven Substanzen wurde nicht systematisch evaluiert. Daher ist Vorsicht ratsam, wenn Venlafaxin in Kombination mit anderen ZNS-aktiven Substanzen eingenommen wird.
Ethanol
Es wurde gezeigt, dass Venlafaxin die durch Ethanol verursachte Beeinträchtigung geistiger und motorischer Fähigkeiten nicht verstärkt. Jedoch sollten wie bei allen ZNS-aktiven Substanzen die Patienten darauf hingewiesen werden, den Alkoholkonsum zu vermeiden.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Venlafaxin
Ketoconazol (CYP3A4 Inhibitor)
In einer pharmakokinetischen Studie führte die Gabe von Ketoconazol bei CYP2D6-extensiven Metabolisierern (EM) bzw. schwachen Metabolisierern (poor metabolizers = PM) zu einer erhöhten AUC von Venlafaxin (70% bzw. 21% bei Probanden mit CYP2D6 EM bzw. PM) und von O-Desmethylvenlafaxin (33% bzw. 23% bei Probanden mit CYP2D6 EM bzw. PM). Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Ketoconazol, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin) und Venlafaxin kann die Spiegel von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin erhöhen. Daher ist Vorsicht ratsam, wenn die Therapie eines Patienten gleichzeitig Venlafaxin und einen CYP3A4-Inhibitor umfasst.
Wirkung von Venlafaxin auf andere Arzneimittel
Lithium
Ein Serotonin-Syndrom kann bei gleichzeitiger Anwendung von Venlafaxin und Lithium auftreten (siehe Serotonin-Syndrom).
Diazepam
Venlafaxin hat keinen Effekt auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Diazepam und seinem aktiven Metaboliten Desmethyldiazepam. Diazepam scheint die pharmakokinetischen Parameter von Venlafaxin oder O-Desmethyl-venlafaxin nicht zu beeinflussen. Es ist unbekannt, ob eine pharmakokinetische und/oder pharmakdynamische Interaktion mit anderen Benzodiazepinen besteht.
Imipramin
Venlafaxin beeinflusst die Pharmakokinetik von Imipramin und 2-Hydroxy-Imipramin nicht. Die AUC von 2-Hydroxy-Imipramin war dosisabhängig um das 2,5- bis 4,5-fache erhöht, wenn 75 mg bis 150 mg Venlafaxin täglich gegeben wurden. Imipramin beeinflusste die Pharmakokinetik von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin nicht. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht bekannt. Bei gleichzeitiger Gabe von Venlafaxin und Imipramin ist Vorsicht geboten.
Haloperidol
Eine pharmakokinetische Studie mit Haloperidol zeigte eine Abnahme der oralen Gesamtclearance um 42%, eine Zunahme der AUC um 70%, einen Anstieg von Cmax um 88%, jedoch keine Änderung der Halbwertszeit für Haloperidol. Dies sollte bei gleichzeitig mit Haloperidol und Venlafaxin behandelten Patienten beachtet werden. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht bekannt.
Risperidon
Venlafaxin erhöhte die AUC von Risperidon um 50%, veränderte jedoch das pharmakokinetische Profil des gesamten aktiven Anteils (Risperidon plus 9-Hydroxyrisperidon) nicht signifikant. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht bekannt.
Metoprolol
Die gleichzeitige Anwendung von Venlafaxin und Metoprolol bei gesunden Probanden in einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit beiden Arzneimitteln führte zu einer Erhöhung der MetoprololPlasmakonzentration um 30-40% bei unveränderter Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten a-Hydroxymetoprolol. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse für Patienten mit Bluthochdruck ist nicht bekannt. Metoprolol veränderte das pharmakokinetische Profil von Venlafaxin oder seinem aktiven Metaboliten, O-Desmethylvenlafaxin, nicht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Venlafaxin und Metoprolol ist Vorsicht geboten.
Indinavir
Eine pharmakokinetische Studie mit Indinavir zeigte eine Abnahme der AUC um 28% und eine Abnahme von Cmax um 36% für Indinavir. Indinavir beeinflusste die Pharmakokinetik von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin nicht. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht bekannt.
Schwangerschaft
Es liegen keine oder begrenzte Daten zur Anwendung von Venlafaxin bei schwangeren Frauen vor.
Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Venlafaxin wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmittel benutzen, nicht empfohlen.
Bei Neugeborenen können Absetzerscheinungen auftreten, wenn Venlafaxin bis zur oder kurz vor der Geburt angewendet wird. Manche Neugeborene, die Venlafaxin spät im dritten Trimenon exponiert waren, entwickelten Komplikationen, die eine Sonderernährung, eine Unterstützung der Atmung oder einen verlängerten Klinikaufenthalt erforderten. Solche Komplikationen können unmittelbar nach der Geburt auftreten.
Daten aus epidemiologischen Studien weisen darauf hin, dass die Anwendung von Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs) in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer persistierenden pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN) erhöhen kann. Obwohl es keine Studien gibt, die einen Zusammenhang zwischen der Behandlung mit SNRI und dem Auftreten von PPHN untersucht haben, kann dieses potentielle Risiko für Venlafaxin nicht ausgeschlossen werden, wenn man den zugehörigen Wirkmechanismus (Inhibition der Wiederaufnahme von Serotonin) berücksichtigt.
Folgende Symptome können bei Neugeborenen beobachtet werden, falls die Mutter SSRI/SNRI in der späten Schwangerschaft angewendet hat: Irritabilität, Zittern, Hypotonie, anhaltendes Schreien, Schwierigkeiten beim Saugen und Schlafen. Diese Symptome können entweder für serotonerge Effekte oder für die Expositions-Symptome sprechen. In der Mehrzahl der Fälle werden diese Komplikationen unmittelbar oder innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt berichtet.
Stillzeit
Venlafaxin und sein aktiver Metabolit O-Desmethylvenlafaxin gehen beim Menschen in einem Ausmaß in die Muttermilch über, dass Auswirkungen auf das gestillte Kind wahrscheinlich sind. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob abgestillt oder die Behandlung mit Venlafaxin SUN abgebrochen/nicht eingeleitet wird, unter Berücksichtigung der Vorteile des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie für die Mutter.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen
Venlafaxin hat einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Jedes psychoaktive Arzneimittel kann das Urteilsvermögen, das Denkvermögen und die motorischen Fähigkeiten beeinträchtigen. Daher sollte ein Patient, der Venlafaxin erhält, vor einer Einschränkung seiner Fähigkeit, ein Fahrzeug zu führen oder gefährliche Maschinen zu bedienen, gewarnt werden.
4.8 Nebenwirkungen
Die am häufigsten (>1/10) in klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen waren Übelkeit, Mundtrockenheit, Kopfschmerzen und Schwitzen (einschließlich Nachtschweiß).
Im Folgenden sind die Nebenwirkungen, geordnet nach Organklassen und der Häufigkeit ihres Auftretens, aufgeführt.
Die Häufigkeit des Auftretens ist definiert als: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 und <1/10), gelegentlich (> 1/1000 bis <1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), nicht bekannt (Häufigkeit kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
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Systemorgan klasse |
sehr häufig |
häufig |
gelegentlich |
selten |
nicht bekannt |
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Erkrankungen des Blutes und und des Lymphsystems |
Kleinflächige Hautblutungen (Ekchymose), gastrointestinale Blutung |
Schleimhautblutungen, verlängerte Blutungsdauer, Thrombozytopenie, Blutbildveränderungen, (einschließlich Agranulozytose, aplas-tische Anämie, Neutropenie und Panzytopenie) | |||
|
Erkrankungen des Immunsystems |
Lichtüberempfind- lichkeitsreaktio- nen |
Anaphylaxie | |||
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Stoffwechsel- und Ernährungs störungen |
Erhöhte Cholesterinwerte, Gewichtsverlust |
Gewichtszu nahme |
Leberwertveränderungen, Hyponatriämie, Hepatitis, Syndrom der inadäquaten Ausschüttung des antidiuretischen Hormons (SIADH), Prolaktinspiegel-Erhöhung | ||
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Erkrankungen des Nervensystems |
Mund trockenheit (10,0%), Kopf schmerzen (30,3%)* |
Ungewöhnliche Trauminhalte, Libidoabnahme, Schwindelgefühl, erhöhte Muskelspannung (Hypertonus), Schlaflosigkeit, Nervosität, Parästhesien, Sedierung, Tremor, Verwirrtheit, Depersonalisation |
Apathie, Halluzinationen, Myoklonus, Agitiertheit, beeinträchtigte Koordination und Balance |
Akathisie/ psychomotorische Unruhe, Krampfanfälle, Manie |
Malignes neuroleptisches Syndrom (NMS), SerotoninSyndrom, Delirium, extrapyramidale Reaktionen (einschließlich Dystonien und Dyskinesien), tardive Dyskinesie, suizidale Gedanken und suizidales Verhalten** |
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Augenerkran kungen |
Akkomodations störungen, Mydriasis, Sehstörungen |
Engwinkelglaukom |
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Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths |
Tinnitus | ||||
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Herzerkran kungen |
Blutdruckan stieg, Vasodilatation (meist Hitzewallungen), Palpitationen |
Orthostatische Hypotonie, Synkopen, Tachykardie |
Hypotonie, QT-Verlängerung, ventrikuläre Fibrillation, ventrikuläre Tachykardie (einschließlich Torsade de pointes) | ||
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Erkrankungen des Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums |
Gähnen |
Pulmonale Eosinophilie | |||
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Erkrankungen des Gastrointes tinaltraktes |
Übelkeit (20,0%) |
Verminderter Appetit (Anorexie), Verstopfung, Erbrechen |
Geschmacksver änderungen, Bruxismus, Diarrhoe |
Pankreatitis | |
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Schwitzen (einschließlich Nachtschweiß) [12,2%] |
Schüttelfrost |
Ausschlag, Alopezie |
Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson Syndrom, Pruritus, Urtikaria | |
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Skelettmusku latur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen |
Rhabdomyolyse | ||||
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Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
Probleme beim Wasserlassen (meistens Verzögerung), Pollakisurie |
Harnverhalt | |||
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Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse |
Ejakulationsund Orgasmusstörungen (beim Mann), Anorgasmie, erektile Dysfunktion (Impotenz), Störungen der Menstruation verbunden mit verstärkter Blutung oder verstärkt irregulärer Blutung (z.B., Menorrhagie, Metrorrhagie) |
Orgasmusstörungen (bei der Frau) | |||
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Asthenie (Erschöpfung) |
* In gepoolten klinischen Studien betrug die Häufigkeit von Kopfschmerz 30,3% unter Venlafaxin verglichen mit 31,3% unter Placebo.
** Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten wurden während der Therapie mit Venlafaxin oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Das Absetzen von Venlafaxin führt (insbesondere wenn es abrupt geschieht) häufig zu Absetzreaktionen. Schwindelgefühl, Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesien), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Agitiertheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Tremor, Kopfschmerzen und Grippe-Syndrom sind die am häufigsten berichteten Reaktionen. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mäßig schwer und gehen von selbst zurück; bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein und/oder länger andauern. Es wird daher geraten, wenn eine Behandlung mit Venlafaxin nicht mehr erforderlich ist, die Dosis schrittweise zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Kinder und Jugendliche
Insgesamt ähnelte das Nebenwirkungsprofil von Venlafaxin (in Placebo-kontrollierten klinischen Studien) bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 6 bis 17 Jahren) dem bei Erwachsenen.
Wie bei Erwachsenen wurden verminderter Appetit, Gewichtsverlust, Blutdruckanstieg und erhöhte Cholesterinwerte beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).
In pädiatrischen klinischen Studien wurde die Nebenwirkung Suizidgedanken beobachtet. Es wurde vermehrt über Feindseligkeit und speziell bei Major Depression, über Selbstverletzung gesprochen.
Insbesondere wurden die folgenden Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten beobachtet: Bauchschmerzen, Agitiertheit, Dyspepsie, kleinflächige Hautblutungen, Nasenbluten und Myalgie.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Seit Markteinführung wurde über Überdosierung mit Venlafaxin vor allem in Verbindung mit Alkohol und/oder anderen Arzneimitteln berichtet. Die am häufigsten bei Überdosierung berichteten Ereignisse umfassen Tachykardie, Änderungen des Bewusstseinsgrades (von Schläfrigkeit bis Koma), Mydriasis, Krampfanfälle und Erbrechen. Weitere berichtete Ereignisse schließen elektrokardiographische Veränderungen (z.B. Verlängerung des QT-Intervalls, Schenkelblock, Verlängerung der QT-Strecke), ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie, Blutdruckabfall, Schwindel und Todesfälle ein.
In publizierten retrospektiven Studien wird berichtet, dass eine Überdosierung von Venlafaxin mit einem im Vergleich zu SSRI höheren und im Vergleich zu trizyklischen Antidepressiva niedrigerem Risiko für einen tödlichen Ausgang assoziiert sein kann. Epidemiologische Studien zeigen, dass mit Venlafaxin behandelte Patienten eine höhere Belastung mit Suizid-Risikofaktoren aufweisen als mit SSRI behandelte Patienten. Inwieweit der Befund des erhöhten Risikos für einen tödlichen Ausgang der Toxizität von Venlafaxin bei Überdosierung bzw. irgendeinem Merkmal der mit Venlafaxin behandelten Patienten beigemessen werden kann, ist unklar. Verschreibungen von Venlafaxin sollten in der kleinsten mit einer guten Patientenführung zu vereinbarenden Packungsgröße des Arzneimittels erfolgen, um das Risiko einer Überdosierung zu reduzieren.
Empfohlene Behandlung
Empfohlen werden unterstützende und symptomatische Maßnahmen; Herzrhythmus und Vitalparameter sind zu überwachen. Wenn die Gefahr einer Aspiration besteht, wird das Herbeiführen von Erbrechen nicht empfohlen. Eine Magenspülung kann angezeigt sein, wenn wie frühzeitig erfolgt, oder bei Patienten mit Intoxikationserscheinungen. Auch durch die Anwendung von Aktivkohle kann die Resorption des Wirkstoffs begrenzt werden. Forcierte Dialyse, Hämoperfusion und Blutaustauschtransfusion sind wahrscheinlich ohne Nutzen.
Spezifische Gegenmittel für Venlafaxin sind nicht bekannt.
5.
5.1
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Nervensystem; Psychoanaleptika; Antidepressiva; andere Antidepressiva.
ATC Code: N06A X16
Für den antidepressiven Wirkmechanismus von Venlafaxin beim Menschen wird angenommen, dass er mit einer Erhöhung der Neurotransmitter-Aktivität im zentralen Nervensystem assoziiert ist. Präklinische Studien haben gezeigt, dass Venlafaxin und sein Hauptmetabolit, O-Desmethylvenlafaxin (ODV), Inhibitoren der neuronalen Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme sind. Venlafaxin inhibiert außerdem die Dopamin-Wiederaufnahme schwach. Venlafaxin und sein aktiver Metabolit reduzieren die ß-adrenerge Ansprechbarkeit bei Einzelgabe (Einzeldosis) und bei chronischer Gabe. Venlafaxin und ODV sind sich in Bezug auf die Neurotransmitter-Wiederaufnahme und die Rezeptorbindung sehr ähnlich.
Venlafaxin zeigt im Gehirn der Ratte praktisch keine Affinität zu muska-rinischen, cholinergen, Hrhistaminergen oder aradrenergen Rezeptoren in vitro. Eine pharmakologische Aktivität dieser Rezeptoren kann mit verschiedenen mit anderen Antidepressiva beobachteten Nebenwirkungen, z.B. anticholinergen, sedierenden und kardiovaskulären Nebenwirkungen, in Verbindung gebracht werden.
Venlafaxin weist keine inhibitorische Aktivität für Monaminoxidase (MAOI) auf.
In vitro-Studien zeigten, dass Venlafaxin praktisch keine Affinität zu Opiat- oder Benzodiazepin-sensitiven Rezeptoren aufweist.
Episoden einer Major Depression
Die Wirksamkeit von schnell freisetzendem Venlafaxin zur Behandlung von Episoden einer Major Depression wurde in fünf randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Kurzzeitstudien von vier bis sechs Wochen Dauer mit Dosen mit zu 375 mg/Tag nachgewiesen. Die Wirksamkeit von retardiertem Venlafaxin zur Behandlung von Episoden einer Major Depression wurde in zwei placebokontrollierten Kurzzeitstudien von 8 bis 12 Wochen Dauer und einem Dosisbereich von 75 bis 225 mg/Tag nachgewiesen.
In einer länger dauernden Studie erhielten erwachsene ambulante Patienten, welche in einer 8-wöchigen offenen Studie auf retardiertes Venlafaxin (75 mg, 150 mg oder 225 mg) angesprochen hatten, randomisiert die gleiche Dosis Venlafaxin oder Placebo und wurden über bis zu 26 Wochen hinweg auf ein Rezidiv beobachtet.
In einer zweiten Langzeitstudie wurde die Wirksamkeit von Venlafaxin zur Prävention rezidivierender depressiver Episoden über einen Zeitraum von 12 Monaten in einer placebokontrollierten doppelblinden klinischen Studie mit erwachsenen ambulanten Patienten mit rezidivierenden Episoden einer Major Depression, die in der vorigen depressiven Episode auf eine Behandlung mit Venlafaxin (100 bis 200 mg/Tag, in zwei Teildosen am Tag) angesprochen hatten, nachgewiesen.
Generalisierte Angststörung
Die Wirksamkeit von retardiertem Venlafaxin zur Behandlung der generalisierten Angststörung wurde in zwei 8-wöchigen, placeobokontrollierten Studein mit fixer Dosierung (75 bis 225 mg/Tag), einer 6-monatigen, placebo-kontrollierten Studie mit fixer Dosierung (75 bis 225 mg/Tag) und einer 6-monatigen, placebokontrollieten Studie mit flexibler Dosierung (37,5, 75 und 150 mg/Tag) an erwachsenen ambulanten Patienten nachgewiesen.
Während Belege für eine Überlegenheit über Placebo auch für die Dosis von 37,5 mg/Tag vorlagen, war diese Dosis nicht so konsistent wirksam wie die höheren Dosierungen.
Soziale Angststörung
Die Wirksamkeit von retardiertem Venlafaxin zur Behandlung der sozialen Angststörung wurde in vier doppelblinden, zwölfwöchigen, multizentrischen, placebokontrollierten Studien im ParallelgruppenVergleich mit flexibler Dosierung und einer doppelblinden sechsmonatigen, placebokontrollierten Studie im ParallelgruppenVergleich mit fixer/flexibler Dosierung mit erwachsenen ambulanten Patienten nachgewiesen. Die Patienten erhielten Dosen im Bereich von 75 bis 225 mg/Tag. Es gibt keine Belege für eine höhere Wirksamkeit in der Gruppe mit 150 bis 225 mg/Tag, verglichen mit der Gruppe mit 75 mg/Tag in der sechsmonatigen Studie.
Panikstörung
Die Wirksamkeit von retardiertem Venlafaxin zur Behandlung der Panikstörung wurde in zwei doppelblinden, zwölfwöchigen, multizentrischen, placebo-kontrollierten Studien mit erwachsenen ambulanten Patienten mit Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie nachgewiesen. Die Initialdosis in Studien bei Panikstörung betrug 37,5 mg/Tag über 7 Tage. Die Patienten erhielten dann fixe Dosierungen von 75 oder 150 mg7Tag in der einen Studie und 75 oder 225 mg/Tag in der anderen Studie.
Außerdem wurde die Wirksamkeit nachgewiesen in einer doppelblinden, placebokontrollierten Langzeitstudie im Parrallelgruppen-Vergleich zur Langzeitsicherheit, Wirksamkeit und Rezidivprophylaxe mit erwachsenen ambulanten Patienten, welche auf eine offene Behandlung angesprochen hatten. Die Patienten erhielten weiterhin die gleiche Dosis retardierten Venlafaxins, die sie am Ende der offenen Phase eingenommen hatten (75, 150 oder 225 mg).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Venlafaxin unterliegt einer erheblichen Metabolisierung, primär zum aktiven Metaboliten, O-Desmethylvenlafaxin (ODV). Die durchschnittlichen Plasmahalbwertszeiten mit Standardabweichung betragen 5 ± 2 Stunden bei Venlafaxin bzw. 11 ± 2 Stunden bei ODV. Die Steady-State-Konzentrationen von Venlafaxin und ODV werden innerhalb von 3 Tagen nach oraler Mehrfachgabe erreicht. Venlafaxin und ODV zeigen eine lineare Kinetik im Dosisbereich von 75 mg bis 450 mg/Tag.
Resorption
Mindestens 92% des Venlafaxins werden nach Gabe oraler Einzeldosen von schnell freisetzendem Venlafaxin resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt aufgrund des präsystemischen Metabolismus bei 40% bis 45%. Nach Gabe von schnell freisetzendem Venlafaxin treten die Plasmaspitzenkonzentrationen von Venlafaxin und ODV innerhalb von 2 bzw. 3 Stunden auf. Nach Gabe von Venlafaxin-Retardkapseln werden die Plasmaspitzenkonzentrationen von Venlafaxin und ODV innerhalb von 5,5 bzw. 9 Stunden erreicht. Werden gleiche Venlafaxin-Dosen entweder als schnell freisetzende Tablette oder als Retardkapsel angewendet, sorgt retardiertes Venlafaxin für eine geringere Geschwindigkeit, aber das gleiche Ausmaß der Resorption wie die schnell freisetzende Tablette. Nahrung beeinflusst die Bioverfügbarkeit von Venlafaxin oder ODV nicht.
Verteilung
Venlafaxin und ODV werden in therapeutischen Konzentrationen minimal an menschliche Plasmaproteine gebunden (zu 27% bzw.
30%). Das Verteilungsvolumen von Venlafaxin beträgt im Steady State 4,4 ± 1,6 l/kg nach intravenöser Gabe.
Biotransformation
Venlafaxin wird in der Leber extensiv metabolisiert. In vitro- und in vivo-Studien deuten darauf hin, dass Venlafaxin zu seinem aktiven Hauptmetaboliten ODV durch CYP2D6 verstoffwechselt wird. In vitro-und in vivo-Studien deuten darauf hin, dass Venlafaxin durch CYP3A4 zu einem weniger aktiven Nebenmetaboliten, N-Desmethylvenlafaxin
verstoffwechselt wird. In vitro- und in vivo-Studien zeigen, dass Venlafaxin selbst ein schwacher Inhibitor des CYP2D6 ist. Venlafaxin inhibierte CYP1A2, CYP2C9, oder CYP3A4 nicht.
Elimination
Venlafaxin und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Etwa 87% einer Venlafaxindosis werden innerhalb von 48 Stunden im Urin entweder als unverändertes Venlafaxin (5%), als unkonjugiertes ODV (29%) oder als weitere inaktive Nebenmetabolite (27%) ausgeschieden. Die durchschnittliche Plasma-Clearance (± Standardabweichung) von Venlafaxin bzw. ODV im Steady State ist 1,3 ± 0,6 l/h/kg bzw. 0,4 ± 0,2 l/h/kg.
Besondere Patientengruppen
Alter und Geschlecht
Alter und Geschlecht haben keine signifikanten Auswirkungen auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Venlafaxin und ODV.
Extensive/schwache CYP2D6-Metabolisierer Die Venlafaxin-Plasmakonzentrationen sind bei schwachen CYP2D6-Metabo-lisierern höher als bei extensiven Metabolisierern. Da die Gesamtexposition (AUC) von Venlafaxin und ODV bei schwachen und extensiven Metabolisierern ähnlich ist, besteht keine Notwendigkeit für verschiedene Venlafaxin-Dosisschemata bei diesen beiden Gruppen.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Bei Probanden mit Child-Pugh A (leichte Leberfunktionsstörung) und Child-Pugh B (mäßige Leberfunktionsstörung) waren die Halbwertszeiten von Venlafaxin und ODV im Vergleich zu normalen Patienten verlängert. Die orale Clearance sowohl von Venlafaxin als auch von ODV war vermindert. Es wurde eine große interindividuelle Variabilität beobachtet. Es liegen limitierte Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor (siehe Abschnitt 4.2).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Dialyse-Patienten war die Eliminationshalbwertszeit von Venlafaxin im Vergleich zu normalen Probanden um etwa 180% verlängert und die Clearance um etwa 57% vermindert, während die ODV-Eliminationshalbwertszeit um etwa 142% verlängert und die Clearance um etwa 56% vermindert war. Eine Dosisanpassung ist erforderlich bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion und bei dialysepflichtigen Patienten (siehe Abschnitt 4.2).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In Studien mit Venlafaxin an Ratten und Mäusen wurden keine kanzerogenen Wirkungen beobachtet. Venlafaxin erwies sich in verschiedenen in vitro- und in vivo- Tests als nicht mutagen.
Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten bei Ratten ein vermindertes Körpergewicht der Jungtiere, einen Anstieg der Fehlgeburten und einen Anstieg der Todesfälle bei Jungtieren während der ersten 5 Tage des Säugens. Die Ursache für diese Todesfälle ist nicht bekannt. Diese Effekte traten bei 30 mg/kg/Tag auf, dem 4-fachen einer täglichen Venlafaxin-Dosis von 375 mg beim
18
Menschen (auf Basis mg/kg). Die no-effect-Dosis für diese Ergebnisse betrug das 1,3-fache der menschlichen Dosis. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Eine reduzierte Fruchtbarkeit wurde in einer Studie beobachtet, in der männliche und weibliche Ratten ODV exponiert wurden. Diese Exposition entsprach etwa dem Ein- bis Zweifachen einer Venlafaxindosis von 375 mg/Tag beim Menschen. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Verzögert freisetzende Schicht:
Hypromellose Povidon (K-30)
Lactose-Monohydrat
Methacrylsäure-Ethylacrylat (1:1)-Copolymer Talkum
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Sich öffnende Schicht:
Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid beschichtet Crospovidon Typ A Hochdisperses Siliciumdioxid Natriumdodecylsulfat Allurarot-Aluminium-Komplex (E 129 Al)
Talkum
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Filmüberzug
Ethylcellulose (wässrige Dispersion)
Mannitol Povidon K-30 Dibutyldecandioat Triethylcitrat Polysorbat 20 Opadry II 85 F 19250
(besteht aus: Talkum, Macrogol 3350, Polysorbat 80, Polyvinylalkohol)
Drucktinte (Opacode-s-1-17823 schwarz):
Schellack, Eisen(N,NI)oxid (E172), Propylenglykol.
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
19
Blister: In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Blister aus einem OPA/Aluminium/PVC-Film und einer abziehbaren Papier/PET/Aluminium-Folie mit Hitzeversiegelung. Packungsgrößen: 20, 50 oder 100 Retardtabletten.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Erfordernisse.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Sun Pharmaceuticals Germany GmbH Kandelstraße 7 79199 Kirchzarten Deutschland
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Venlafaxin SUN 37,5 mg Retardtabletten
77820.00. 00
Venlafaxin SUN 75 mg Retardtabletten
77821.00. 00
Venlafaxin SUN 150 mg Retardtabletten
77822.00. 00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 07. April 2011
10. STAND DER INFORMATION
Oktober 2014
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
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