FACHINFORMATION

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

VEPESID® K 100 mg VEPESID® K 50 mg

Wirkstoff: Etoposid

2.    Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig.

3.    Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1    Stoff- oder Indikationsgruppe

Zytostatikum aus der Gruppe der Podophyllotoxinderivate.

3.2    Arzneilich wirksame Bestandteile

VEPESID K 100 mg: 1 Kapsel enthält 100 mg Etoposid.

VEPESID K 50 mg: 1 Kapsel enthält 50 mg Etoposid.

3.3    Sonstige Bestandteile VEPESID K 100 mg/K 50 mg:

Kapselinhalt: Citronensäure, Macrogol 400, Glycerol, gereinigtes Wasser.

Kapselhülle: Gelatine; Glycerol; gereinigtes Wasser; Ethyl-(4-Hydroxybenzoat), Natriumsalz; Propyl-(4-Hydroxybenzoat), Natriumsalz; Farbstoffe E 171, E 172.

4.    Anwendungsgebiete

VEPESID K 100 mg/K 50 mg ist in Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Präparaten bei der Behandlung folgender bösartiger Neubildungen angezeigt:

-    Palliative Therapie des fortgeschrittenen, kleinzelligen Bronchialkarzinoms

-    Palliative Therapie des fortgeschrittenen, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms

-    Reinduktionstherapie bei Morbus Hodgkin nach Versagen (nicht vollständiges Ansprechen auf die Therapie bzw. Wiederauftreten der Erkrankung) von Standardtherapien

-    Non-Hodgkin-Lymphome von intermediärem und hohem Malignitätsgrad nach Versagen (nicht vollständiges Ansprechen auf die Therapie bzw. Wiederauftreten der Erkrankung) von Standardtherapien

In der Mono- und Polychemotherapie ist VEPESID K 100 mg/K 50 mg angezeigt zur Behandlung der akuten myeloischen Leukämie bei Patienten, für die eine intensive, myeloablative Therapie nicht geeignet ist.

In der Monotherapie ist VEPESID K 100 mg/K 50 mg angezeigt

-    zur Behandlung des rezidivierten oder therapierefraktären Hodenkarzinoms

-    zur palliativen systemischen Behandlung fortgeschrittener Ovarialkarzinome nach Versagen von platinhaltigen Standardtherapien.

5.    Gegenanzeigen

VEPESID K 100 mg/K 50 mg ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Etoposid, Podophyllotoxin und Podophyllotoxinderivate und andere Bestandteile der Zubereitung sowie bei schweren Leber- und/oder Nierenschäden.

Relative Gegenanzeigen: Herzinfarktgefahr, verringerte Knochenmarkreserve.

Vor Therapiebeginn, während der Therapie und vor jedem Behandlungskursus sollten das Blutbild (Leukozyten, Thrombozyten und Hämoglobin), die Leber- und Nierenfunktion überprüft und die neurologischen Funktionen untersucht werden.

Therapiekurse mit VEPESID K 100 mg/K 50 mg sollten im Allgemeinen nur bei normaler Funktion von Leber und Nieren durchgeführt werden. Bei gestörter Funktion von Leber oder Nieren sollte nur dann mit VEPESID K 100 mg/K 50 mg behandelt werden, wenn die Störung auf das Grundleiden zurückzuführen ist.

Außerdem sollten Therapiekurse mit VEPESID K 100 mg/K 50 mg nur bei normaler Funktion des peripheren Nervensystems durchgeführt werden.

Kommt es infolge der antineoplastischen Therapie zu einer Leuko- und/oder Thrombopenie, sollte eine weitere Behandlung mit VEPESID K 100 mg/K 50 mg erst nach Erholung des Blutbildes (Leukozyten > 4.000/pl, Thrombozyten > 100.000/pl) durchgeführt werden. Nach Behandlung mit Etoposid wurde über Myelosuppression mit Todesfolge berichtet.

Bei Patienten mit niedrigem Serumalbuminspiegel kann das Risiko für Etoposid-bedingte Toxizität erhöht sein.

Bei einem möglichen Auftreten von anaphylaktoiden Reaktionen, die schon bei der initialen Dosis auftreten können, mit Schüttelfrost, Fieber, Tachykardie, Bronchospasmus, Dyspnoe und Blutdruckabfall ist die Behandlung sofort abzusetzen und Sympathomimetika, Corticosteroide, Antihistaminika oder Plasmaersatzmittel zu verabreichen.

Es muss sichergestellt sein, dass eine schwere Infektion und/oder Blutungsepisode rasch und wirksam behandelt werden kann. Bestehende Infektionen sollten vor Beginn einer Therapie mit VEPESID K 100 mg/K 50 mg behandelt werden.

Etoposid kann Erbgut schädigend wirken. Männern, die mit Etoposid behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität nach einer Therapie mit Etoposid über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Patienten, die mit Etoposid behandelt werden und immunsupprimiert sind, dürfen nicht mit Lebendimpfstoffen geimpft werden.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit

Etoposid sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Frauen dürfen während einer Behandlung mit Etoposid nicht schwanger werden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Während der Behandlung darf nicht gestillt werden, da nicht bekannt ist, ob Etoposid in die Muttermilch übertritt.

6.    Nebenwirkungen

Blutbildendes System, Blut:

Die wichtigste und dosislimitierende Nebenwirkung ist die reversible Knochenmarkhemmung, deren Schweregrad dosisabhängig ist und letal sein kann. Verminderung der Leukozytenzahl wurde bei

60 - 91%, schwerwiegende Verminderung der Leukozytenzahl (weniger als 1.000/pl) bei 7 - 17%, Verminderung der Thrombozytenzahl bei 28 - 41% und schwerwiegende Verminderung der Thrombozytenzahl (weniger als 50.000/pl) bei 4 - 20% der Patienten beobachtet. Der Tiefstwert der Leukozyten und Thrombozyten wurde nach 7 - 14 Tagen erreicht. Ein Hämoglobinabfall wird bei ca. 40% der Patienten beobachtet.

Nach etwa 20 Tagen hat sich das Blutbild im Allgemeinen wieder normalisiert. Die Etoposid-Wirkung auf das Knochenmark ist nicht kumulativ.

Eine schwerwiegende Knochenmarkhemmung kann Infektionen oder Blutungen nach sich ziehen.

In Einzelfällen wurde über das Auftreten einer akuten Leukämie als Spätfolge nach einer Behandlung mit Etoposid, insbesondere in Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Medikamenten, berichtet. Das Risiko sekundärer Leukämie bei Patienten mit Keimzelltumoren nach der Behandlung mit Etoposid liegt bei etwa 1%. Diese Leukämie zeichnet sich durch eine relativ kurze Latenzzeit (im Durchschnitt 32 Monate), einen monozytischen oder myelomonozytären FAB-Untertyp, Chromosomenabnormitäten bei 11q23 in etwa 50% der Fälle, und gutes Ansprechen auf Chemotherapie aus. Eine gesamte kumulative Dosis (Etoposid > 2 g/m²) geht mit erhöhtem Risiko einher.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Häufig (>1/100, <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)

Selten (>1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000, auch Einzelfälle)

Unbekannt: seit Markteinführung berichtet

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:	Häufig:	Schwere Infektionen (z.B. Pneumonie, Sepsis)
Erkrankungen des Blutes	Sehr häufig	Reversible dosisabhängige Myelosuppression*, schwere
und des Lymphsystems:		Leukopenie, schwere Neutropenie, schwere Thrombozytopenie, Anämie.
	Häufig:	schwere Anämie.
Herz - und	Häufig:	Herzinfarkt, Herzrhythmusstörungen, Hypertonie,
Gefäßerkrankungen:		Hypotonie2
Erkrankungen des	Häufig	Überempfindlichkeitsreaktionen wie Schüttelfrost, Fieber,
Immunsystems		Tachykardie, Bronchospasmus4, Dyspnoe, Schwitzen, Juckreiz, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg bzw. -abfall, Bewusstlosigkeit oder Hautrötungen1.
	Selten:	Anaphylaktische Reaktionen**
Erkrankungen des	Gelegentlich:	zentralnervöse Störungen: Benommenheit, Verwirrtheit,
Nervensystems:		Somnolenz, Hyperkinesie, Akinesie; vorübergehender,
	Selten:	zentral bedingter Sehverlust und Optikusneuritis3,
	Sehr selten:	periphere Neuropathie, Krampfanfälle***
Erkrankungen der	Häufig:	vorübergehende Dyspnoe.
Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:	Gelegentlich:	interstitielle Pneumonie/Lungenfibrose, Hämoptyse.
Erkrankungen des	Sehr häufig:	Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Mukositis,
Gastrointestinaltrakts:		Verstopfung, Durchfall.
	Häufig:	Obstipation, Bauchschmerzen, Geschmacksstörungen, schwerwiegende Mukositis.
	Gelegentlich:	Schluckbeschwerden.
Leber- und Gallenerkrankungen	Sehr häufig:	Hepatotoxizität

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:	Sehr häufig: Gelegentlich: sehr selten:	reversible Alopezie, manchmal mit Verlust der gesamten Körperbehaarung. Pruritus, Petechien und Blutungen, Hautrötungen, Hautausschlag, Verfärbung der Haut (Pigmentierung). entzündliche, juckende Hautrötung und Dermatitis im Bestrahlungsfeld nach Strahlentherapie und nachfolgender Behandlung mit Etoposid; Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse4
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:	Sehr häufig: Häufig: Gelegentlich: Unbekannt :	Schwäche, Unwohlsein, Schüttelfrost, Fieber. Schwindel, Kopfschmerzen, Venenentzündung (Phlebitis) im Bereich der Injektionsstelle. Brustschmerzen. Lokale Toxizität wurde nach Extravasation5 von ETOPOPHOS 100 mg beobachtet. Infiltration von ETOPOPHOS 100 mg kann zu Schwellungen, Schmerzen, Erythema, Brennen und Hautnekrose führen.
Untersuchungen und Laborwerte:	Häufig: Gelegentlich:	starke Erhöhung (> 5-facher oberer Normwert) der AST (SGOT), der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins. starke Erhöhung der Harnsäurewerte in Folge eines raschen Kernzerfalls, der durch Gabe von Allopurinol behandelt werden kann. Dies ist besonders bei Patienten mit Gicht in der Krankenvorgeschichte zu berücksichtigen.

* Myelosuppression mit letalem Ausgang wurde berichtet.

** Anaphylaktische Reaktionen können tödlich sein.

*** manchmal mit allergischen Reaktionen verbunden.

¹: Diese Reaktionen normalisierten sich meist nach Absetzen der Infusion und Einleitung entsprechender Behandlungsmaßnahmen (Adrenalin, Antihistaminika, Glucocorticoide, Plasmaexpander); jedoch sind Todesfälle aufgetreten. Der Blutdruck normalisierte sich meist innerhalb weniger Stunden nach Absetzen der Infusion. Anaphylaktoide Reaktionen können während oder unmittelbar nach der ersten i.v. Verabreichung von Etoposidphosphat auftreten. Sie können sich äußern als Gesichts- oder Zungenödem, Husten, Schwitzen, Zyanose, Enge im Rachen, Laryngospasmus, Rückenschmerzen, Bewusstlosigkeit. Über Apnoe wurde berichtet, ebenso über Hautrötung, Urtikaria und/oder Juckreiz. Bei experimentell erhöhter Dosierung wurde über generalisierten juckenden erythematösen makulopapulösen Ausschlag, als Zeichen einer Perivaskulitis, berichtet.

²: Insbesondere bei zu schneller intravenöser Infusion. Bei klinisch relevanter Hyper- oder Hypotonie sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden (siehe Abschnitt "Therapie von Intoxikationen und Nebenwirkungen").

³: Nicht eindeutig auf das Arzneimittel zurückführbar.

⁴: Auch mit letalem Ausgang.

⁵: Nach Markteinführung wurde von diesen Komplikationen im Zusammenhang mit Extravasationen berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem BfArM anzuzeigen (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de).

Hinweis für Verkehrsteilnehmer und für die Bedienung von Maschinen:

Bei der Behandlung mit VEPESID K 100 mg/K 50 mg kann es zu Müdigkeit, Übelkeit und Erbrechen sowie zu akuten Überempfindlichkeitsreaktionen mit Blutdruckabfall kommen und damit indirekt zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit und der Bedienung von Maschinen.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Durch zusätzliche Verabreichung von knochenmarkhemmend wirkenden Substanzen - wie z.B. N-Lost, Cyclophosphamid, BCNU, CCNU, 5-FU, Vinblastin, Adriamycin, Cisplatin u.a. - kann die Wirkung von VEPESID K 100 mg/K 50 mg und/oder der zusätzlich verordneten Medikamente auf das Knochenmark verstärkt werden.

In vitro beträgt die Plasmaproteinbindung 97%. Phenylbutazon, Natriumsalicylat und Acetylsalicylsäure können Etoposid aus der Plasmaproteinbindung verdrängen. Etoposid kann Cumarine (Warfarin oder Phenprocoumon) aus ihrer Eiweißbindung verdrängen und damit die antikoagulative Wirkung verstärken (Einzelfallbericht).

Zwischen Anthrazyklinen und Etoposid wurden experimentell gesicherte Kreuzresistenzen beobachtet.

Gleichzeitige Verabreichung von hohen Dosen Ciclosporin (> 2.000 ng/ml) und Etoposid oral führten im Vergleich zu Etoposid-Monotherapie zu um 80 % erhöhten AUC-Werten für Etoposid und zu einer um 38 % reduzierten Clearance.

Gleichzeitige Gabe von Phenytoin kann die Ausscheidung von Etoposid verstärken und zu einer verminderten Wirksamkeit führen.

8.    Warnhinweise

Aufgrund des Gehaltes an Ethyl-(4-hydroxybenzoat) und Propyl-(4-hydroxybenzoat) kann bei Anwendung dieses Arzneimittels Urtikaria auftreten. Möglich sind auch Spätreaktionen, wie Kontaktdermatitis. Selten sind Sofortreaktionen mit Urtikaria und Bronchospasmus.

9.    Wichtigste Inkompatibilitäten

Keine.

10.    Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Die üblichen Dosierungen von VEPESID K 100 mg/K 50 mg für Kinder und Erwachsene liegen im Bereich von täglich 100 - 200 mg Etoposid/m² Körperoberfläche an den Tagen 1 - 5 (ca. 4 - 8 Kapseln VEPESID K 50 mg bzw. 2 - 4 Kapseln VEPESID K 100 mg täglich). Das Therapieintervall beträgt in Abhängigkeit von der Erholung der hämatologischen Parameter (Leukozyten, Thrombozyten) 3 - 4 Wochen (s.a. Pkt. 5 "Gegenanzeigen").

Die auf die initiale Dosis folgenden Dosen sollten bei einer Neutrophilenzahl unter 500 Zellen /mm³ an mehr als 5 Tagen angepasst werden. Ebenso sollte die Dosis bei Fieber und Infektionen angepasst werden, sowie bei einer Thrombozytenzahl von unter 25.000 Zellen/mm³, die nicht erkrankungsbedingt ist. Weiterhin sollten die Folgedosen angepasst werden, wenn Grad 3-4-Toxizitäten auftreten oder die Kreatinin-Ausscheidung über die Nieren unter 50 ml/min beträgt. Bei einer verminderten Ausscheidung von Kreatinin von 15-50 ml/min wird eine Reduktion der Dosis um 25 % empfohlen.

Bei nachfolgenden Therapiezyklen kann die Dosis unter Berücksichtigung des Ansprechens des Tumors und der Verträglichkeit modifiziert werden. Hierbei muss besonders auf das Verhalten der hämatologischen Parameter, vor allem auf den Leukozyten-Nadir, unter dem vorangegangenen Kurs geachtet werden.

Bei täglicher Gabe kleinerer Dosen VEPESID K 100 mg/K 50 mg über einen längeren Zeitraum (bis zu 21 Tagen) ist wegen potenziell höherer Toxizität im Vergleich zur üblichen Dosierung (siehe oben) eine besonders engmaschige Kontrolle der hämatologischen Parameter geboten.

Die exakte Dosierung im Rahmen einer Polychemotherapie ist Behandlungsprotokollen zu entnehmen, die oral zu applizierendes Etoposid enthalten und die sich in der Therapie der jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben.

Die myelosuppressiven Effekte anderer im Rahmen einer Polychemotherapie eingesetzten Substanzen oder einer vorangegangenen Radio- bzw. Chemotherapie sind zu berücksichtigen; gegebenenfalls ist die Dosierung von Etoposid anzupassen.

Hinweis:

In bewährten Behandlungsprotokollen darf intravenös zu applizierendes Etoposid wegen der unterschiedlichen Bioverfügbarkeit nicht durch VEPESID K100 mg/K 50 mg Kapseln ausgetauscht werden.

11.    Art und Dauer der Anwendung

Hinweis:

Bei der oralen Behandlung muss die dosisabhängige Bioverfügbarkeit berücksichtigt werden. Die relative Bioverfügbarkeit von Etoposid aus Kapseln beträgt etwa 50 % für einen Dosisbereich bis zu 250 mg/m² Körperoberfläche. Die Bioverfügbarkeit kann für die verschiedenen Patienten sehr unterschiedlich sein. Dies und die ebenfalls starken intraindividuellen Schwankungen müssen bei der Dosiseinstellung berücksichtigt werden. Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzuführen.

Art der Anwendung

Die Behandlung sollte nur durch Ärzte, die in der Tumorbehandlung erfahren sind, erfolgen.

Die Kapseln können vor, während oder nach den Mahlzeiten mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Therapie bestimmt der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung des Krankheitsbildes, des angewendeten Therapieprotokolls und der individuellen Therapiesituation. Bei Nichtansprechen des Tumors, progressiver Erkrankung und/oder beim Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen sollte VEPESID K 100 mg/K 50 mg abgesetzt werden.

Die Anwendung von VEPESID K 100 mg/K 50 mg erfolgt in sogenannten Therapiekursen. Zwischen dem letzten Tag eines Therapiekurses und dem ersten eines neuen Therapiekurses sollten je nach Therapieschema behandlungsfreie Intervalle eingeschoben werden, bis sich das Blutbild wieder erholt hat (siehe Pkt.5, "Gegenanzeigen").

12.    Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Symptome der Intoxikation

Überdosierung kann eine schwere Myelosuppression innerhalb von 1 - 2 Wochen verursachen. Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung.

Therapie von Intoxikationen

Die symptomatische Therapie sollte Transfusion der fehlenden Blutbestandteile, Infektionsprophylaxe und -therapie umfassen.

Therapie anderer Nebenwirkungen Übelkeit, Erbrechen:

Diese Nebenwirkungen können durch Antiemetika kontrolliert werden.

Allergische Reaktionen:

VEPESID K 100 mg/K 50 mg absetzen. Gabe von Corticosteroiden, Sympathomimetika, Antihistaminika, evtl. Plasmaersatzmittel.

Bronchospasmus:

Gabe von Aminophyllin, Corticosteroiden.

Hypotonie:

VEPESID K 100 mg/K 50 mg absetzen. Evtl. Volumen-Auffüllung.

Anstieg von Harnsäure im Blut:

Kann mit Allopurinol behandelt werden.

13.    Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1    Pharmakologische Eigenschaften

Etoposid entfaltet seine zytostatische Aktivität durch Hemmung des Zellzyklus in der S- und G2-Phase. Es interagiert mit der DNA-Topoisomerase II; die Zytotoxizität beruht auf der Verursachung von DNA-Strangbrüchen, die Anordnung der Mikrotubuli wird durch Etoposid nicht beeinflusst. Etoposid in hohen Konzentrationen wirkt auch auf ruhende Zellen zytozid.

13.2    Toxikologische Eigenschaften Reproduktionstoxizität

Etoposid wirkt im Tierversuch embryotoxisch und teratogen. Bei männlichen Ratten und Mäusen zeigten sich nach der Gabe von Etoposid Testisatrophie und Spermatogenesestörungen.

Immunologie

Etoposid wirkt im Tierexperiment immunsuppressiv.

Mutagenität

Zu Etoposid liegen aus in-vitro- und in-vivo-Tests positive Ergebnisse zur Induktion von Gen- und Chromosomenmutationen vor. Die Ergebnisse begründen den Verdacht einer mutagenen Wirkung beim Menschen.

Kanzerogenität

Tierversuche zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt. Aufgrund der DNA-schädigenden Wirkung und der nachgewiesenen Gentoxizität muss davon ausgegangen werden, dass Etoposid ein kanzerogenes Potenzial besitzt.

13.3    Pharmakokinetik

Bei oraler Verabreichung von Etoposid-Kapseln beträgt die relative Bioverfügbarkeit von Etoposid durchschnittlich 50 % (25 - 75 %) im Dosierungsbereich bis zu 250 mg/m² Körperoberfläche.

Der maximale Plasmaspiegel wird 0,5 - 5 h nach der Einnahme erreicht. Der Plasmaspiegel verläuft danach monophasisch oder biphasisch exponentiell mit einer t1/2 von 1 h und der t1/2 von 7,2 h. Die Etoposid-Plasmaclearance beträgt 1,44 l/h/m², das Verteilungsvolumen 15,2 ± 6,3 l/m². 15 - 20 % der verabreichten Etoposiddosis werden innerhalb von 24 h renal eliminiert.

14.    Sonstige Hinweise

Vor Therapiebeginn und während der Therapie soll die Kreatinin-Clearance überwacht werden.

15.    Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit des Fertigarzneimittels beträgt 3 Jahre.

16.    Besondere Lager- und Aufbewahrungsbedingungen

Nicht über +25°C lagern.

17.    Darreichungsformen und Packungsgrößen

VEPESID K100 mg:

10 Kapseln (N1)

VEPESID K 50 mg:

20 Kapseln (N1)

50 Kapseln (N2)

18.    Stand der Information

März 2014

19.    Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA

Arnulfstraße 29

80636 München

Tel.: (089) 121 42-0

Fax: (089) 121 42-392

Postanschrift: 80632 München

Medical Information Telefon: 0800 0752002 E-Mail: medwiss.info@bms.com