Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

VeraHEXAL^®40 mg Filmtabletten

VeraHEXAL^®80 mg Filmtabletten

VeraHEXAL^®120 mg Filmtabletten

VeraHEXAL^®120 mg retard Hartkapseln, retardiert

VeraHEXAL^®180 mg retard Hartkapseln, retardiert

VeraHEXAL^®240 mg retard Hartkapseln, retardiert

VeraHEXAL^®KHK 120 mg retard Retardtabletten

VeraHEXAL^®RR 240 mg retard Retardtabletten

Verapamilhydrochlorid

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

VeraHEXAL^®40

1 Filmtablette enthält 40 mg Verapamilhydrochlorid.

Sonstige Bestandteile: Lactose-Monohydrat.

VeraHEXAL^®80

1 Filmtablette enthält 80 mg Verapamilhydrochlorid.

Sonstige Bestandteile: Lactose-Monohydrat.

VeraHEXAL^®120

1 Filmtablette enthält 120 mg Verapamilhydrochlorid.

Sonstige Bestandteile: Lactose-Monohydrat.

VeraHEXAL^®120 mg retard

1 retardierte Hartkapsel enthält 120 mg Verapamilhydrochlorid.

Sonstige Bestandteile: Sucrose.

VeraHEXAL^®180 mg retard

1 retardierte Hartkapsel enthält 180 mg Verapamilhydrochlorid.

Sonstige Bestandteile: Sucrose.

VeraHEXAL^®240 mg retard

1 retardierte Hartkapsel enthält 240 mg Verapamilhydrochlorid.

Sonstige Bestandteile: Sucrose.

VeraHEXAL^®KHK 120 mg retard

1 Retardtablette enthält 120 mg Verapamilhydrochlorid.

Sonstige Bestandteile: Lactose-Monohydrat.

VeraHEXAL^®RR 240 mg retard

1 Retardtablette enthält 240 mg Verapamilhydrochlorid.

Sonstige Bestandteile: Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

VeraHEXAL® 40/ -80/ -120

Filmtablette

VeraHEXAL® 40ist eine weiße, runde, beidseitig gewölbte Filmtablette.

VeraHEXAL® 80 ist eine weiße, runde, beidseitig gewölbte Filmtablette mit einseitiger Bruchkerbe.

Die Tablette kann in zwei gleiche Hälften geteilt werden.

VeraHEXAL® 120 ist eine weiße, runde, beidseitig gewölbte Filmtablette mit einseitiger Bruchkerbe.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

VeraHEXAL^®120 mg retard/ -180 mg retard/ - 240 mg retard

Hartkapsel, retardiert

VeraHEXAL® 120 mg retard ist eine Kapsel mit zwei rosa-farbenen Kapsel-Hälften, in der weiße bis gelbliche Pellets enthalten sind.

VeraHEXAL® 180 mg retard ist eine Kapsel mit einer transparenten und einer rot-braunen Kapsel-Hälfte, in der weiße bis gelbliche Pellets enthalten sind.

VeraHEXAL® 240 mg retard ist eine Kapsel mit zwei rot-braunen Kapsel-Hälften, in der weiße bis gelbliche Pellets enthalten sind.

VeraHEXAL® KHK 120 mg retard/ - RR 240 mg retard

Retardtablette

VeraHEXAL® KHK 120 mg retard ist eine beige- bis ocker-farbene, runde Filmtablette mit einseitiger Bruchkerbe.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

VeraHEXAL® RR 240 mg retard ist eine grüne, längliche, beidseitig leicht gewölbte Filmtablette mit beidseitiger Bruchkerbe.

Die Tablette kann in zwei gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

• - chronisch stabile Angina pectoris (Belastungsangina)

• - instabile Angina pectoris (Crescendoangina, Ruheangina)

• - vasospastische Angina pectoris (Prinzmetal-Angina, Variant-Angina)

• - Angina pectoris bei Zustand nach Myokardinfarkt bei Patienten ohne Herzinsuffizienz, wenn Betarezeptorenblocker nicht angezeigt sind.

• - paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie

• - Vorhofflimmern/Vorhofflattern mit schneller AV-Überleitung (außer bei WPW-Syndrom, siehe unter Abschnitt 4.3).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Verapamilhydrochlorid, der Wirkstoff von VeraHEXAL®, ist individuell, dem Schweregrad der Erkrankung angepasst, zu dosieren. Nach langjähriger klinischer Erfahrung liegt die durchschnittliche Dosis bei fast allen Indikationen zwischen 240 mg und 360 mg pro Tag.

Eine Tagesdosis von 480 mg sollte als Dauertherapie nicht überschritten werden; eine kurzfristige Erhöhung ist möglich.

Soweit nicht anders verordnet gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

DOSIERUNG	VeraHEXAL® 40 VeraHEXAL® 80 VeraHEXAL® 120 Filmtabletten	VeraHEXAL® 120 mg retard VeraHEXAL® 180 mg retard Hartkapseln, retardiert VeraHEXAL® KHK 120 mg retard Retardtablette	VeraHEXAL® 240 mg retard Hartkapseln, retardiert VeraHEXAL® RR 240 mg retard Retardtablette
Erwachsene und Jugendliche über 50 kg Körpergewicht
Koronare Herzkrankheit	Empfohlene Dosierung: 1,2 (120)–240–480 mg Verapamilhydrochlorid pro Tag in 3–4 Einzeldosen	Empfohlene Dosierung: 3 240–480 mg Verapamilhydrochlorid pro Tag in 2 Einzeldosen
Hypertonie	Empfohlene Dosierung: 1,2 (120)–240–360 mg Verapamilhydrochlorid pro Tag in 3 Einzeldosen	Empfohlene Dosierung: 240–480 mg Verapamilhydrochlorid pro Tag in 2 Einzeldosen	Empfohlene Dosierung: 240–480 mg Verapamilhydrochlorid pro Tag in 1–2 Einzeldosen (1 Einzeldosis morgens; bei unzureichender Wirksamkeit zusätzlich 1 Einzeldosis abends)
Paroxysmale, supraventrikuläre Tachykardie, Vorhofflimmern/ Vorhofflattern	Empfohlene Dosierung: 1,2 (120)–240–480 mg Verapamilhydrochlorid pro Tag in 3–4 Einzeldosen	Empfohlene Dosierung: 3 240–480 mg Verapamilhydrochlorid pro Tag in 2 Einzeldosen
Kinder (Nur bei Störungen der Herzschlagfolge)
Ältere Vorschulkinder bis 6 Jahre	Empfohlene Dosierung: 80–120 mg Verapamilhydrochlorid pro Tag in 2–3 Einzeldosen
Schulkinder 6–14 Jahre	Empfohlene Dosierung: 4 80–360 mg Verapamilhydrochlorid pro Tag in 2–4 Einzeldosen

¹Die Anwendung von VeraHEXAL® 40 ist angezeigt bei Patienten, bei denen eine ausreichende Wirksamkeit
bereits nach niedrigen Dosen erwartet werden kann (z.B. bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen oder
älteren Patienten).
² VeraHEXAL® 120 wird angewendet, sofern mit niedrigeren Dosen (z. B. 240 mg Verapamilhydrochlorid pro Tag) keine ausreichende Wirkung erzielt wurde.

³Vera HEXAL® 240 retard/ - RR 240 retard wird angewendet, sofern mit niedrigeren Dosen (z. B. 240 mg
Verapamilhydrochlorid pro Tag) keine ausreichende Wirkung erzielt wurde.

⁴VeraHEXAL® 80/ -120 wird bei Schulkindern angewendet, sofern mit niedrigeren Dosen (z. B. 80–120 mg
Verapamilhydrochlorid pro Tag) keine ausreichende Wirkung erzielt wurde.

Für alle Darreichungsformen:

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird, in Abhängigkeit vom Schweregrad, wegen eines verlangsamten Arzneimittelabbaus die Wirkung von Verapamilhydrochlorid verstärkt und verlängert. Deshalb sollte in derartigen Fällen die Dosierung mit besonderer Sorgfalt eingestellt und mit niedrigen Dosen begonnen werden (z. B. bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen zunächst 2- bis 3-mal täglich 40 mg Verapamilhydrochlorid, entsprechend 80120 mg Verapamilhydrochlorid pro Tag).

Die Einnahme erfolgt ungelutscht und unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser, kein Grapefruitsaft!) am besten zu oder kurz nach den Mahlzeiten.

VeraHEXAL® nicht im Liegen einnehmen.

Verapamilhydrochlorid darf bei Patienten mit Angina pectoris nach Myokardinfarkt erst 7 Tage nach dem akuten Infarktereignis eingesetzt werden.

Die Dauer der Anwendung ist nicht begrenzt.

Nach einer längeren Therapie sollte VeraHEXAL® grundsätzlich nicht plötzlich, sondern ausschleichend abgesetzt werden.

4.3 Gegenanzeigen

VeraHEXAL® darf nicht eingenommen werden bei:

• - Überempfindlichkeit (Allergie) gegen den Wirkstoff Verapamilhydrochlorid oder einen der sonstigen Bestandteile von VeraHEXAL®

• - Herz-Kreislauf-Schock

• - akutem Myokardinfarkt mit Komplikationen (Bradykardie, Hypotonie, Linksherzinsuffizienz)

• - ausgeprägten Reizleitungsstörungen (wie z. B. SA- bzw. AV-Block II. und III. Grades)

• - Sinusknotensyndrom

• - manifester Herzinsuffizienz

• - Vorhofflimmern/-flattern und gleichzeitigem Vorliegen eines WPW-Syndroms (erhöhtes Risiko, eine Kammertachykardie auszulösen)

• Die gleichzeitige intravenöse Applikation von Betarezeptorenblockern darf bei Patienten während der Behandlung mit VeraHEXAL® nicht erfolgen (Ausnahme Intensivmedizin) (siehe auch Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich bei:

- AV-Block I. Grades

- Hypotonie (weniger als 90 mmHg systolisch)

- Bradykardie (Puls unter 50 Schlägen pro Minute)

- stark eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2)

- Erkrankungen mit beeinträchtigter neuromuskulärer Transmission (Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Syndrom, fortgeschrittene Duchenne-Muskeldystrophie)

Obwohl in Vergleichsstudien zuverlässig gezeigt wurde, dass die beeinträchtigte Nierenfunktion bei Patienten mit terminalem Nierenversagen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Verapamil hat, legen einzelne Fallberichte nahe, dass Verapamil bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion nur mit Vorsicht und unter sorgfältiger Überwachung angewendet werden sollte. Verapamil kann nicht mittels Hämodialyse entfernt werden.

Arzneimittelwechselwirkungen:

Verapamil ist Substrat und Inhibitor des Cytochroms P450 3A4. Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin, welches über Cytochrom P450 3A4 metabolisiert wird, kann Verapamil die Blutspiegel von Simvastatin erhöhen und dadurch kann das Risiko muskulärer Toxizität erhöht werden. Die Simvastatindosis sollte entsprechend angepasst werden (siehe Produktinformation des Herstellers, siehe auch Abschnitt 4.5).

Zusätzlich für VeraHEXAL^®40/- 80/- 120/- KHK 120 mg retard/- RR 240 mg retard

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten VeraHEXAL^®40/- 80/- 120/- KHK 120 mg retard und RR 240 mg retardnicht einnehmen.

Zusätzlich für VeraHEXAL^®120 mg retard/- 180 mg retard/- 240 mg retard

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten VeraHEXAL^®120 mg retard/- 180 mg retard und
- 240 mg retard nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen dieser Arzneimittel müssen beachtet werden:

Antiarrhythmika (z.B. Flecainid, Disopyramid), Betarezeptorenblocker (z.B. Metoprolol, Propranolol), Inhalationsanästhetika

Gegenseitige Verstärkung der kardiovaskulären Wirkungen (höhergradige AV-Blockierung, höhergradige Senkung der Herzfrequenz, Auftreten einer Herzinsuffizienz, verstärkte Blutdrucksenkung).

• Die gleichzeitige intravenöse Applikation von Betarezeptorenblockern darf bei Patienten während der Behandlung mit VeraHEXAL® nicht erfolgen (Ausnahme Intensivmedizin) (siehe auch Abschnitt 4.3).

Antihypertensiva, Diuretika, Vasodilatatoren

Verstärkung des antihypertensiven Effekts.

Digoxin, Digitoxin

Erhöhung der Digoxin- bzw. Digitoxin-Plasmaspiegel aufgrund verminderter renaler Ausscheidung (vorsorglich auf Symptome einer Digoxin- bzw. Digitoxin-Überdosierung achten und, falls notwendig, Reduktion der Glykosiddosis, evtl. nach Bestimmung der Digoxin- bzw. Digitoxin-Plasmaspiegel).

Chinidin

Verstärkter Blutdruckabfall ist möglich; bei Patienten mit hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie kann das Auftreten eines Lungenödems möglich sein; Erhöhung des Chinidin-Plasmaspiegels.

Carbamazepin

Carbamazepin-Wirkung wird verstärkt, Zunahme der neurotoxischen Nebenwirkung.

Lithium

Wirkungsabschwächung von Lithium, Erhöhung der Neurotoxizität.

Muskelrelaxantien

Mögliche Wirkungsverstärkung durch Verapamilhydrochlorid.

Acetylsalicylsäure

Verstärkte Blutungsneigung.

Doxorubicin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Doxorubicin und Verapamil oral werden die Bioverfügbarkeit und der maximale Plasmaspiegel von Doxorubicin bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom erhöht. Bei Patienten in fortgeschrittenem Tumorstadium wurden keine signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik von Doxorubicin bei gleichzeitiger intravenöser Applikation von Verapamil beobachtet.

Ethanol

Verzögerung des Ethanolabbaus und Erhöhung der Ethanolplasmaspiegel, somit Verstärkung der Alkoholwirkung durch Verapamil.

• Wechselwirkungen aufgrund von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4

• Verapamilhydrochlorid wird in der Leber hauptsächlich durch das Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 metabolisiert und inhibiert dieses Enzym.

Darüber hinaus inhibiert Verapamil das P-Glycoprotein (P-gp).

• In diesem Zusammenhang müssen folgende Wechselwirkungen beachtet werden:

• Andere Inhibitoren des Cytochrom-P450-Isoenzyms 3A4 wie z.B. Azol-Fungistatika (z. B. Clotrimazol, Ketoconazol oder Itraconazol), Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir oder Indinavir), Makrolide (z. B. Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin), Cimetidin, Serotonin-Rezeptorenantagonisten (z. B. Almotriptan), Antidepressiva (z. B. Imipramin), Antidiabetika (z.B. Glibenclamid), Benzodiazepine und andere Anxiolytika (z. B. Buspiron):

• Erhöhung des Verapamilhydrochlorid-Plasmaspiegels und/oder der Plasmaspiegel dieser Arzneimittel durch (gegenseitige) Beeinflussung des Abbaus.

• Induktoren des Cytochrom P450 Isoenzyms 3A4 wie z.B. Phenytoin, Rifampicin, Phenobarbital, Carbamazepin, Urikosurika (z. B. Sulfinpyrazon), Hypericum perforatum (Johanniskrautextrakt):Senkung des Verapamilhydrochlorid-Plasmaspiegels und Abschwächung der Wirkung von Verapamilhydrochlorid.

• Substrate des Cytochrom-P450-Isoenzyms 3A4, z.B. Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron oder Chinidin), CSE-Hemmer (z. B. Simvastatin, Lovastatin oder Atorvastatin), Midazolam, Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus, Theophyllin, Prazosin, Terazosin:

• Erhöhung der Plasmaspiegel dieser Arzneimittel.

Colchicin

Colchicin ist Substrat sowohl des Cytochrom P450 Isoenzyms CYP3A4 als auch des Efflux-Transporters, P-Glycoprotein (P-gp). Verapamil hemmt CYP3A4 und P-gp. Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und Colchicin kann die Inhibierung von CYP3A4 und/oder P-gp durch Verapamil zu erhöhten Plasmaspiegeln von Colchicin führen. Die gleichzeitige Anwendung von Verapamil und Colchicin wird nicht empfohlen.

CSE-Hemmer (Statine):

Bei Patienten, die Verapamil einnehmen, sollte die Behandlung mit einem CSE-Hemmer (z. B. Simvastatin, Atorvastatin oder Lovastatin) mit der geringsten möglichen Dosis begonnen und hochtitriert werden. Wird eine Behandlung mit Verapamil zu einer bestehenden Therapie mit CSE-Hemmern (z. B. Simvastatin, Atorvastatin oder Lovastatin) hinzugefügt, sollte an eine Reduktion der Statin-Dosis gedacht werden, wobei gegen die Serum-Cholesterin-Konzentration zurück zu titrieren ist.

• Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und Simvastatin in höheren Dosen ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse erhöht. Die Simvastatindosis sollte entsprechend angepasst werden (siehe Produktinformation des Herstellers, vgl auch Abschnitt 4.4).

• Fluvastatin, Provastatin und Rosuvastatin werden nicht über das Cytochrom-P450-Isoenzym 3A4 metabolisiert. Eine Wechselwirkung mit Verapamil ist weniger wahrscheinlich.

• Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und Atorvastatin erhöht sich die Bioverfügbarkeit von Verapamil.

Hinweis:

Während der Anwendung von VeraHEXAL® sollten grapefruithaltige Speisen und Getränke gemieden werden. Grapefruit kann den Plasmaspiegel von Verapamilhydrochlorid erhöhen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Verapamilhydrochlorid ist plazentagängig. Die Plasmakonzentration im Nabelvenenblut beträgt 20 – 92 % der Plasmakonzentration des mütterlichen Blutes. Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Verapamilhydrochlorid während der Schwangerschaft vor. Daten über eine begrenzte Anzahl von oral behandelten Schwangeren lassen jedoch nicht auf teratogene Wirkungen von Verapamilhydrochlorid schließen. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Daher soll Verapamilhydrochlorid im ersten und zweiten Trimenon der Schwangerschaft nicht eingenommen werden. Eine Einnahme im dritten Trimenon der Schwangerschaft darf nur bei zwingender Indikation, unter Berücksichtigung des Risikos für Mutter und Kind, erfolgen.

Stillzeit

Verapamil geht in die Muttermilch über (Milchkonzentration ca. 23% der mütterlichen Plasmakonzentration).

Begrenzte Humandaten nach oraler Einnahme haben gezeigt, dass der Säugling nur eine geringe Wirkstoffmenge aufnimmt (0,1 bis 1 % der mütterlichen Dosis) und daher die Einnahme von Verapamil mit dem Stillen möglicherweise vereinbar ist.

Wegen der Gefahr schwerwiegender Nebenwirkungen beim Säugling sollte Verapamil während der Stillzeit jedoch nur dann verwendet werden, wenn dies für das Wohlergehen der Mutter unbedingt notwendig ist.

Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass Verapamilhydrochlorid in Einzelfällen Hyperprolaktinämie und Galaktorrhoe verursachen kann.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung mit VeraHEXAL® bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen soweit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Unter der Therapie mit VeraHEXAL® können die nachfolgend genannten Nebenwirkungen auftreten.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig: 1/10

Häufig: 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich: 1/1.000 bis < 1/100

Selten: 1/10.000 bis < 1/1.000

Sehr selten: < 1/10.000

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Verminderung der Glukosetoleranz.

Psychiatrische Erkankungen

Häufig: Müdigkeit, Nervosität.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel- bzw. Benommenheitsgefühl, Parästhesien, Neuropathie und Tremor.

Sehr selten: Extrapyramidale Symptome (Parkinson-Syndrom, Choreoathetose, dystone Syndrome): bilden sich nach bisherigen Erfahrungen nach Absetzen von VeraHEXAL zurück.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und Colchicin (Wirkstoff zur Gichtbehandlung) wurde in einem Einzelfall über Lähmungen (Paralyse) und zwar Schwäche in Armen und Beinen (Tetraparese) berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Verapamil und Colchicin wird nicht empfohlen.

Herzerkrankungen

Häufig: Entstehung einer Herzinsuffizienz bzw. Verschlimmerung einer vorbestehenden Herzinsuffizienz, übermäßiger Blutdruckabfall und/oder orthostatische Regulationsstörungen, Sinusbradykardie, AV-Block I. Grades, Knöchelödeme, Flush, Hautrötung und Wärmegefühl.

Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie, AV-Block II. oder III. Grades.

Sehr selten: Sinusstillstand mit Asystolie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Mediastinums

Gelegentlich: Bronchospasmus.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Schwindel (Vertigo), Tinnitus.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit, Brechreiz, Völlegefühl, Obstipation.

Gelegentlich: Abdominale Beschwerden, Erbrechen.

Sehr selten: Ileus, Gingivahyperplasie (Gingivitis, Blutung): bildet sich nach Absetzen von VeraHEXAL zurück.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Wahrscheinlich allergisch bedingte Hepatitis mit reversibler Erhöhung der leberspezifischen Enzyme.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Allergische Reaktionen, wie Erythem, Pruritus, Urtikaria, makulopapulöse Exantheme, Erythromelalgie.

Selten: Purpura.

Sehr selten: Angioneurotisches Ödem, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Photodermatitis, Haarausfall.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Muskelschwäche.

Sehr selten: Verschlimmerung einer Myasthenia gravis, eines Lambert-Eaton-Syndroms und einer fortgeschrittenen Duchenne-Muskeldystrophie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Impotenz.

Selten: Gynäkomastie unter Langzeitbehandlung bei älteren Patienten: bildet sich nach bisherigen Erfahrungen nach Absetzen von VeraHEXAL zurück.

Sehr selten: Erhöhung der Prolaktinspiegel, Galaktorrhoe.

Hinweis

Bei Patienten mit Herzschrittmacher kann eine Erhöhung der Pacing- und Sensingschwelle unter Verapamilhydrochlorid nicht ausgeschlossen werden.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Die Intoxikationssymptome nach Vergiftungen mit Verapamilhydrochlorid verlaufen in Abhängigkeit von der zugeführten Menge, dem Zeitpunkt der Entgiftungsmaßnahmen und der kontraktilen Funktionsfähigkeit des Myokards (Altersabhängigkeit).

Folgende Symptome werden bei einer schweren Vergiftung mit Verapamil beobachtet:

schwerer Blutdruckabfall, Herzinsuffizienz, bradykarde oder tachykarde Herzrhythmusstörungen (z. B. junktionaler Rhythmus mit AV-Dissoziation und höhergradigem AV-Block), die zum Herz-Kreislauf-Schock und Herzstillstand führen können.

Bewusstseinstrübung bis zum Koma, Hyperglykämie, Hypokaliämie, metabolische Azidose, Hypoxie, kardiogener Schock mit Lungenödem, Beeinträchtigung der Nierenfunktion und Konvulsionen. Über Todesfälle wurde gelegentlich berichtet.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Therapeutisch stehen die Giftelimination und die Wiederherstellung stabiler Herz-Kreislauf-Verhältnisse im Vordergrund.

Die Therapiemaßnahmen richten sich nach Zeitpunkt und Art der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Vergiftungssymptome.

Bei Vergiftungen mit größeren Mengen von Retardpräparaten ist zu beachten, dass eine Wirkstofffreisetzung und Resorption im Darm noch länger als 48 Stunden nach der Einnahme erfolgen kann.

Eine Magenspülung ist nach oraler Intoxikation mit Verapamilhydrochlorid anzuraten, auch noch später als 12 Stunden nach der Einnahme, falls keine Magen-Darm-Motilität (Darmgeräusche) nachweisbar ist. Bei Verdacht auf Vergiftung mit Retardpräparaten sind umfangreiche Eliminationsmaßnahmen indiziert, wie induziertes Erbrechen, Absaugen von Magen- und Dünndarminhalt unter endoskopischer Kontrolle, Darmspülung, Abführen, hohe Einläufe.

Eine Hämodialyse ist wegen fehlender Dialysierbarkeit von Verapamilhydrochlorid nicht sinnvoll, eine Hämofiltration und evtl. eine Plasmapherese (hohe Plasmaeiweißbindung der Calcium-Antagonisten) wird jedoch empfohlen.

Übliche intensivmedizinische Wiederbelebungsmaßnahmen, wie extrathorakale Herzmassage, Beatmung, Defibrillation bzw. Schrittmachertherapie.

Spezifische Maßnahmen

Beseitigung von kardiodepressorischen Effekten, von Hypotonie und Bradykardie.

Bradykarde Herzrhythmusstörungen werden symptomatisch mit Atropin und/oder Beta-Sympathomimetika (Isoprenalin, Orciprenalin) behandelt, bei bedrohlichen bradykarden Herzrhythmusstörungen ist eine temporäre Schrittmachertherapie erforderlich.

Als spezifisches Antidot gilt Calcium, z. B. 10-20 ml einer 10 %igen Calciumgluconatlösung intravenös (2,25 bis 4,5 mmol), erforderlichenfalls wiederholt oder als Dauertropfinfusion (z. B. 5 mmol/Stunde).

Die Hypotonie, als Folge von kardiogenem Schock und arterieller Vasodilatation, wird mit Dopamin (bis 25 µg je kg Körpergewicht je Minute), Dobutamin (bis 15 µg je kg Körpergewicht je Minute), Epinephrin bzw. Norepinephrin behandelt. Die Dosierung dieser Medikamente orientiert sich allein an der gezielten Wirkung. Der Serum-Calcium-Spiegel sollte hochnormal bis leicht erhöht gehalten werden. In der Frühphase wird aufgrund der arteriellen Vasodilatation zusätzlich Flüssigkeit substituiert (Ringer- oder Natriumchloridlösung).

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Calciumantagonist

ATC-Code: C08DA01

Verapamilhydrochlorid gehört zu der Gruppe der Calciumantagonisten. Diese Substanzen haben eine hemmende Wirkung auf den Calciumeinstrom durch Muskelzellmembranen.

Verapamilhydrochlorid wirkt auch als Calciumantagonist an der glatten Muskulatur, insbesondere im Bereich der Gefäße und des Magen-Darm-Traktes. Der Effekt auf die glatte Gefäßmuskulatur äußert sich in einer Vasodilatation.

Verapamilhydrochlorid hat als Calciumantagonist auch einen deutlichen Effekt auf das Myokard. Die Wirkung auf den AV-Knoten äußert sich in einer Verlängerung der Überleitungszeit. Im Bereich des Arbeitsmyokards kann es zu einem negativ inotropen Effekt kommen.

Beim Menschen verursacht Verapamilhydrochlorid infolge der Vasodilatation eine Abnahme des totalen peripheren Widerstandes. Es kommt zu keiner reflektorischen Zunahme des Herzminutenvolumens. Dementsprechend sinkt der Blutdruck.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe wird Verapamilhydrochlorid rasch zu 8090 % aus dem Dünndarm resorbiert. Die biologische Verfügbarkeit beträgt wegen eines ausgeprägten “First-pass-Metabolismus” nur ca. 20 %. Bei oraler Gabe von nicht retardiertem Verapamilhydrochlorid werden nach 12 Stunden maximale Plasmaspiegel erreicht. Verapamilhydrochlorid wird zu etwa 90 % an Plasmaproteine gebunden.

Die Substanz wird in hohem Maße zu einer Vielzahl von Metaboliten verstoffwechselt, von denen nur das Norverapamil eine geringe Wirksamkeit besitzt, die im Vergleich zur Muttersubstanz bei 20 % liegt. Die Eliminationshalbwertzeit von Verapamilhydrochlorid liegt bei 37 Stunden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist mit einer verzögerten Elimination zu rechnen. Verapamilhydrochlorid wird zu etwa 70 % mit dem Urin, überwiegend als Metabolite ausgeschieden, der unveränderte Anteil liegt bei 34 %. Folglich wird die Pharmakokinetik von Verapamilhydrochlorid durch renale Insuffizienz nicht beeinflusst. Mit den Fäzes werden etwa 16 % der verabreichten Dosis eliminiert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

• In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen erbrachten keine Hinweise auf mutagene Wirkungen von Verapamilhydrochlorid.

• Eine Langzeitstudie an der Ratte ergab keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Verapamilhydrochlorid.

Embryotoxizitätsstudien an Kaninchen und Ratte haben bis zu Tagesdosen von 15 mg/kg bzw. 60 mg/kg keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial ergeben. Bei der Ratte traten jedoch im maternal-toxischen Bereich Embryoletalität und Wachstumsretardierungen auf.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

VeraHEXAL^®40/- 80/- 120

Mikrokristalline Cellulose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Maisstärke

Povidon (K 25)

hochdisperses Siliciumdioxid

Titandioxid (E 171)

Zusätzlich für VeraHEXAL^®40/- 80

Hyprolose

Macrogol 6000

Zusätzlich für VeraHEXAL^®120

Macrogol 4000

VeraHEXAL® 120 mg retard/- 180 mg retard/- 240 mg retard

Ethylcellulose

Gelatine

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Maisstärke

Poly(methacrylsäure, ethylacrylat)

Povidon (K 30)

Sucrose

Talkum

Triethylcitrat

Gereinigtes Wasser

Eisen(III)-oxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

VeraHEXAL® KHK 120 mg retard/- RR 240 mg retard

Mikrokristalline Cellulose

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Macrogol 4000

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Natriumalginat

Povidon (K 25)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Zusätzlich für VeraHEXALl® KHK 120 mg retard

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

Zusätzlich für VeraHEXAL® RR 240 mg retard

Chinolingelb (E 104)

Indigocarmin (E 132)

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

VeraHEXAL^®40/- 80/- 120

5 Jahre

VeraHEXAL® 120 mg retard/- 180 mg retard/- 240 mg retard/- KHK 120 mg retard/- RR 240 mg retard

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

VeraHEXAL^®80

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

VeraHEXAL® 40/- 120/- 120 mg retard/- 180 mg retard/- 240 mg retard/- KHK 120 mg retard/- RR 240 mg retard

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt der Behältnisse

VeraHEXAL^®40/- 80/- 120

Packungen mit 30, 50 und 100 Filmtabletten

VeraHEXAL® 120 mg retard/- 180 mg retard/- 240 mg retard

Packungen mit 30, 50 und 100 Hartkapseln, retardiert

VeraHEXAL® KHK 120 mg retard/- RR 240 mg retard

Packungen mit 30, 50 und 100 Retardtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassungen

HEXAL ag

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

e-mail: medwiss@hexal.com

8. ZulassungsnummerN

VeraHEXAL^®40: 26214.00.00

VeraHEXAL^®80: 7676.00.00

VeraHEXAL^®120: 7676.01.00

VeraHEXAL^®120 mg retard: 7721.00.01

VeraHEXAL^®180 mg retard: 7721.01.01

VeraHEXAL^®240 mg retard: 7721.02.01

VeraHEXAL^®KHK 120 mg retard: 33952.01.00

VeraHEXAL^®RR 240 mg retard: 33952.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

VeraHEXAL^®40: 29.04.2003

VeraHEXAL^®80: 09.05.2003

VeraHEXAL^®120: 09.05.2003

VeraHEXAL^®120 mg retard: 29.04.2003

VeraHEXAL^®180 mg retard: 09.12.2003

VeraHEXAL^®240 mg retard: 29.04.2003

VeraHEXAL^®KHK 120 mg retard: 06.05.2003

VeraHEXAL^®RR 240 mg retard: 29.04.2003

10. Stand der Information

März 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Bioverfügbarkeit

VeraHEXAL^®40

Eine im Jahr 1993 durchgeführte Bioverfügbarkeitsstudie an 24 männlichen Probanden ergab für VeraHEXAL^®40 im Vergleich zum Referenzpräparat:

Testpräparat Referenzpräparat

C_max[ng/ml] 71,4 ± 35,4 71,0 ± 35,5

maximale Serum-

konzentration

t_max[h] 1,12 ± 0,43 1,07 ± 0,41

Zeitpunkt der ma-

ximalen Serum-

konzentration

AUC_ss [ng*h/ml] 290,0 ± 169,8 291,4 ± 169,6

Fläche unter der

Konzentrations-

Zeit-Kurve

PTF [%] 1,66 ± 0,58 1,62 ± 0,55

Peak-Trough-

Fluctuation

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite

Die Bestimmung der Serumspiegel über 8 Stunden erfolgte am 4. Tag im steady-state, nachdem 3 Tage 3-mal täglich mit Verapamil 40 mg aufgesättigt wurde.

M ittlere Serumspiegelverläufe von Verapamil im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

VeraHEXAL® 80

Eine im Jahr 1993 durchgeführte Bioverfügbarkeitsstudie an 24 männlichen Probanden ergab für VeraHEXAL® 80 im Vergleich zum Referenzpräparat:

Testpräparat Referenzpräparat

C_max[ng/ml] 179,8 ± 107,8 169,9 ± 91,1

maximale Serum-

konzentration

t_max[h] 0,99 ± 0,49 0,98 ± 0,37

Zeitpunkt der ma-

ximalen Serum-

konzentration

AUC_ss[ng*h/ml] 675 ± 350 633 ± 304

Fläche unter der

Konzentrations-

Zeit-Kurve

PTF [%] 2,67 ± 0,67 2,71 ± 0,75

Peak-Trough-

Fluctuation

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite

Die Bestimmung der Serumspiegel über 12 Stunden erfolgte am 4. Tag im steady-state, nachdem 3 Tage 2-mal täglich mit Verapamil 80 mg aufgesättigt wurde.

M ittlere Serumspiegelverläufe von Verapamil im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

VeraHEXAL® 120

Eine im Jahr 1993 durchgeführte Bioverfügbarkeitsstudie an 24 männlichen Probanden mit VeraHEXAL^®120 ergab für Verapamil im Vergleich zum Referenzpräparat:

Testpräparat Referenzpräparat

C_max[ng/ml] 293 ± 119 316 ± 172

maximale Serum-

konzentration

t_max[h] 0,89 ± 0,24 0,83 ± 0,27

Zeitpunkt der ma-

ximalen Serum-

konzentration

t_cav[h] 4,34 ± 0,18 4,41 ± 0,32

Zeitintervall über

der mittleren

steady-state Kon-

zentration

AUC_ss[ng*h/ml] 1224 ± 576 1273 ± 672

Fläche unter der

Konzentrations-

Zeit-Kurve

PTF [%] 2,65 ± 0,58 2,67 ± 0,54

Peak-Trough-

Fluctuation

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite

Die Bestimmung der Serumspiegel über 12 Stunden erfolgte im steady-state, nachdem 3 Tage 2-mal täglich mit Verapamil 120 mg aufgesättigt wurde.

Mittlere Serumspiegelverläufe von Verapamilim Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

VeraHEXAL^®240 mg retard

Eine im Jahr 1999 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 24 gesunden männlichen Probanden (2243 Jahre) ergab nach Mehrfachgabe (1 retardierte Hartkapsel, entsprechend 240 mg Verapamilhydrochlorid pro Tag über einen Zeitraum von 5 Tagen) im Vergleich zum Referenzpräparat (1 Retardtablette entsprechend 240 mg Verapamilhydrochlorid, pro Tag über einen Zeitraum von 5 Tagen) folgende Werte:

Verapamil

Testpräparat Referenzpräparat

C_max[ng/ml] 163,07 ± 63,23 191,80 ± 134,18

maximale Plas-

makonzentration

t_max[h] 5,06 ± 1,21 5,46 ± 2,48

Zeitpunkt der ma-

ximalen Plasma-

konzentration

AUC_0-t [ng/ml*h] 1943,08 ± 846,10 2043,63 ± 1106,34

Fläche unter der

Konzentrations-

Zeit-Kurve

PTF [%] 161,42 ± 42,11 170,87 ± 63,73

Peak Trough

Fluctuation

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung)

Die Bestimmung der Plasmaspiegel über ein Dosisintervall erfolgte am 5. Tag.

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Verapamil im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Norverapamil

Testpräparat Referenzpräparat

C_{max [}ng/ml] 155,67 ± 38,78 165,82 ± 70,46

maximale Plas-

makonzentration

t_max[h] 5,90 ± 1,59 6,42 ± 2,34

Zeitpunkt der ma-

ximalen Plasma-

konzentration

AUC_0-t[ng/ml*h] 2519,26 ± 756,81 2587,23 ± 913,87

Fläche unter der

Konzentrations-

Zeit-Kurve

PTF [%] 90,06 ± 23,12 92,39 ± 34,00

Peak Trough

Fluctuation

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung)

Die Bestimmung der Plasmaspiegel über ein Dosisintervall erfolgte am 5. Tag.

M ittlere Plasmaspiegelverläufe von Norverapamil im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

VeraHEXAL^®KHK 120 mg retard

Eine im Jahr 1993 durchgeführte Bioverfügbarkeitsstudie an 24 männlichen Probanden ergab für VeraHEXAL^®KHK 120 mg retard im Vergleich zum Referenzpräparat:

Testpräparat Referenzpräparat

C_max[ng/ml] 127,8 ± 56,9 122,3 ± 56,9

maximale Se-

rumkonzentration

t_max[h] 4,42 ± 2,22 3,37 ± 1,41

Zeitpunkt der ma-

ximalen Serum-

konzentration

t_cav[h] 9,75 ± 1,67 9,85 ± 1,87

Zeitintervall über

der mittleren Steady-

State-Konzentration

AUC_ss[ng/ml*h] 1781 ± 711 1632 ± 602

Fläche unter der

Konzentrations-

Zeit-Kurve

PTF [%] 1,11 ± 0,39 1,17 ± 0,38

Peak-Trough-

Fluctuation

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite

Die Bestimmung der Serumspiegel über 24 Stunden erfolgte am 4. Tag im Steady State, nachdem 3 Tage 2-mal täglich mit Verapamil 120 mg aufgesättigt wurde.

M ittlere Serumspiegelverläufe von Verapamil im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

VeraHEXAL® RR 240 mg retard

Eine im Jahr 1998 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 25 gesunden männlichen Probanden (1829 Jahre) ergab nach Mehrfachgabe (1 Retardtablette, entsprechend 240 mg Verapamilhydrochlorid, pro Tag über einen Zeitraum von 5 Tagen) im Vergleich zum Referenzpräparat:

Verapamil

Testpräparat Referenzpräparat

C_max[ng/ml] 220,81 ± 112,62 211,70 ± 97,01

maximale Plasma-

konzentration

t_max[h] 4,84 ± 0,85 4,92 ± 1,32

Zeitpunkt der ma-

ximalen Plasma-

konzentration

AUC_ss[ng/ml*h] 2155,58 ± 1037,64 2031,57 ± 830,17

Fläche unter der

Konzentrations-

Zeit-Kurve

PTF [%] 209,79 ± 46,14 213,65 ± 54,72

Peak-Trough-

Fluctuation

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung)

Die Bestimmung der Plasmaspiegel erfolgte über 24 Stunden im Steady state.

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Verapamilim Vergleich zu einem Referenzpräparat in e inem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Norverapamil

Testpräparat Referenzpräparat

C_max[ng/ml] 164,74 ± 55,02 164,31 ± 48,95

maximale Plasma-

konzentration

t_max[h] 5,84 ± 1,11 5,84 ± 1,38

Zeitpunkt der ma-

ximalen Plasma-

konzentration

AUC_ss[ng/ml*h] 2324,50 ± 763,35 2241,08 ± 601,39

Fläche unter der

Konzentrations-

Zeit-Kurve

PTF [%] 120,43 ± 26,90 125,82 ± 30,64

Peak-Trough-

Fluctuation

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung)

Die Bestimmung der Plasmaspiegel erfolgte über 24 Stunden im Steady State.

M ittlere Plasmaspiegelverläufe von Norverapamil im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm: