^1. Bezeichnung des Arzneimittels

Verapamil Atid 120 mg retard Retard­tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusam­mensetzung

Wirkstoff: Verapamilhydrochlorid

1 Retardtablette enthält 120 mg Verapamil­hydrochlorid.

Sonstige Bestandteile:

Lactose-Monohydrat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Be­standteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Retardtabletten

Verapamil Atid 120 mg retard sind runde, beige- bis ockerfarbene Retardtabletten mit einseitiger Bruchrille.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Symptomatische koronare Herzkrankheit:

• instabile Angina pectoris (Crescendo­angina, Ruheangina)

• vasospastische Angina pectoris (Prinz­metal-Angina, Variant-Angina)

Störungen der Herzschlagfolge bei:

Hypertonie

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Verapamilhydrochlorid, der Wirkstoff von Verapamil Atid120 mg retard ist individuell, dem Schweregrad der Erkrankung ange­passt zu dosieren. Nach langjähriger klini­scher Erfahrung liegt die durchschnittliche Dosis bei fast allen Indikationen zwischen 240 mg und 360 mg pro Tag.

Eine Tagesdosis von 480 mg sollte als Dauertherapie nicht überschritten werden; eine kurzfristige Erhöhung ist möglich.

Soweit nicht anders verordnet gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

Erwachsene und Jugendliche über 50 kg Körpergewicht:

Koronare Herzkrankheit

Paroxysmale, supraventrikuläre Tachykardie, Vorhofflimmern/Vorhofflattern

Hypertonie

Die empfohlene Dosierung liegt bei 240 mg - 480 mg Verapamilhydrochlorid pro Tag in 2 Einzeldosen, entsprechend:

2mal täglich 1 - 2 Retardtabletten Verapamil Atid 120 mg retard (entsprechend 240 mg - 480 mg Verapamilhydrochlorid pro Tag).

Eingeschränkte Leberfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Leber­funktion wird in Abhängigkeit vom Schwere­grad wegen eines verlangsamten Arznei­mittelabbaus die Wirkung von Verapamil­hydrochlorid verstärkt und verlängert. Des­halb sollte in derartigen Fällen die Dosierung mit besonderer Sorgfalt eingestellt und mit niedrigen Dosen begonnen werden (z. B. bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen zu­nächst 2 – 3mal täglich 40 mg Verapamil­hydrochlorid, entsprechend 80 mg - 120 mg Verapamilhydrochlorid pro Tag).

Die Einnahme erfolgt ungelutscht und unzer­kaut mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser, kein Grapefruitsaft!) am besten zu oder kurz nach den Mahlzeiten.

Verapamil Atid 120 mg retard nicht im Liegen einnehmen.

Verapamilhydrochlorid darf bei Patienten mit Angina pectoris nach Myokardinfarkt erst 7 Tage nach dem akuten Infarktereignis ein­gesetzt werden.

Die Dauer der Anwendung ist nicht begrenzt.

Nach einer längeren Therapie sollte Verapamil Atid 120 mg retard grundsätzlich nicht plötzlich, sondern ausschleichend abgesetzt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Verapamil Atid 120 mg retard darf nicht eingenommen werden bei

Die gleichzeitige intravenöse Applikation von Betarezeptorenblockern darf bei Patienten während der Behandlung mit Verapamil Atid 120 mg retard nicht erfolgen (Aus­nahme Intensivmedizin) (siehe auch Ab­schnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichts­maßnahmen für die Anwendung

Eine besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich bei

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Verapamil Atid 120 mg retard nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arznei­mitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen dieses Arz­neimittels müssen beachtet werden:

Antiarrhythmika, Betarezeptorenblocker, In­halationsanästhetika:

• gegenseitige Verstärkung der kardio­vaskulären Wirkungen (höhergradige AV-Blockierung, höhergradige Senkung der Herzfrequenz, Auftreten einer Herzin­suffizienz, verstärkte Blutdrucksenkung

• die gleichzeitige intravenöse Applikation von Betarezeptorenblockern darf bei Patienten während der Behandlung mit Verapamil Atid 120 mg retard nicht erfolgen (Ausnahme Intensivmedizin) (siehe auch unter Abschnitt 4.3)

Antihypertensiva, Diuretika, Vasodilatatoren:

Verstärkung des antihypertensiven Effekts.

Digoxin:

Erhöhung der Digoxin-Plasmaspiegel auf­grund verminderter renaler Ausscheidung (vorsorglich auf Symptome einer Digoxin-Überdosierung achten und, falls notwendig, Reduktion der Glykosiddosis, evtl. nach Bestimmung der Digoxin-Plasmaspiegel).

Chinidin:

Verstärkter Blutdruckabfall ist möglich, bei Patienten mit hypertropher obstruktiver Kar­diomyopathie kann das Auftreten eines Lungenödems möglich sein, Erhöhung des Chinidin-Plasmaspiegels.

Carbamazepin:

Carbamazepin-Wirkung wird verstärkt, Zu­nahme der neurotoxischen Nebenwirkung.

Lithium:

Wirkungsabschwächung von Lithium, Er­höhung der Neurotoxizität.

Muskelrelaxantien:

Mögliche Wirkungsverstärkung durch Vera­pamilhydrochlorid.

Acetylsalicylsäure:

Verstärkte Blutungsneigung.

Ethanol:

Verzögerung des Ethanolabbaus und Er­höhung der Ethanolplasmaspiegel, somit Verstärkung der Alkoholwirkung durch Verapamil.

Wechselwirkungen aufgrund von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4

Verapamilhydrochlorid wird in der Leber hauptsächlich durch das Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 metabolisiert und inhibiert dieses Enzym.

In diesem Zusammenhang müssen fol­gende Wechselwirkungen beachtet wer­den:

Andere Inhibitoren des Cytochrom P450 Isoenzyms 3A4 wie z. B. Azol-Fungistatika (z. B. Clotrimazol oder Ketoconazol) Pro­teaseinhibitoren (z. B. Ritonavir oder Indina­vir), Makrolide (z. B. Erythromycin oder Clarithromycin) und Cimetidin:

Erhöhung des Verapamilhydrochlorid-Plas­maspiegels und/oder der Plasmaspiegel dieser Arzneimittel durch (gegenseitige) Beeinflussung des Abbaus.

Induktoren des Cytochrom P450 Isoenzyms 3A4 wie z. B. Phenytoin, Rifampicin, Pheno­barbital, Carbamazepin:

Senkung des Verapamilhydrochlorid-Plas­maspiegels und Abschwächung der Wirkung von Verapamilhydrochlorid.

Substrate des Cytochrom P450 Isoenzyms 3A4 z. B. Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron oder Chinidin), CSE-Hemmer (z. B. Lova­statin oder Atorvastatin), Midazolam, Cyclosporin, Theophyllin, Prazosin:

Erhöhung der Plasmaspiegel dieser Arznei­mittel.

Simvastatin:

Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und Simvastatin in höheren Dosen ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse er­höht. Die Simvastatindosis sollte entsprechend angepasst werden (siehe Produktinformation des Herstellers) (siehe auch Abschnitt 4.4).

Hinweis:

Während der Anwendung von Verapamil Atid 120 mg retard sollten grapefruithaltige Speisen und Getränke gemieden werden. Grapefruit kann den Plasmaspiegel von Verapamilhydrochlorid erhöhen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Verapamilhydrochlorid ist plazentagängig. Die Plasmakonzentration im Nabelvenenblut beträgt 20 % – 92 % der Plasmakonzen­tration des mütterlichen Blutes. Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Verapamilhydrochlorid wäh­rend der Schwangerschaft vor. Daten über eine begrenzte Anzahl von oral behandelten Schwangeren lassen jedoch nicht auf tera­togene Wirkungen von Verapamilhydrochlo­rid schließen. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daher soll Verapamilhydro­chlorid im ersten und zweiten Trimenon der Schwangerschaft nicht eingenommen wer­den. Eine Einnahme im dritten Trimenon der Schwangerschaft darf nur bei zwingender Indikation unter Berücksichtigung des Risi­kos für Mutter und Kind erfolgen.

Stillzeit

Verapamilhydrochlorid soll während der Still­zeit nicht eingenommen werden, da der Wirkstoff in die Muttermilch übergeht (Milch­konzentration ca. 23 % der mütterlichen Plasmakonzentration). Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass Verapamilhydrochlorid in Einzel­fällen Hyperprolaktinämie und Galaktorrhoe verursachen kann.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung mit Verapamil Atid 120 mg retard bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unter­schiedliche Reaktionen kann das Reaktions­vermögen soweit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßen­verkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beein­trächtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwir­ken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Unter der Therapie mit Verapamil Atid 120 mg retard können die nachfolgend genannten Nebenwirkungen auftreten.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig: (>1/10)

Häufig: (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich: (>1/1.000 bis <1/100)

Selten: (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten: (<1/10.000)

Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Stoffwechsel:

Gelegentlich: Verminderung der Glukosetole­ranz.

Psyche:

Häufig: Müdigkeit, Nervosität.

Nervensystem:

Häufig: Schwindel bzw. Benommenheit, Pa­rästhesien, Neuropathie und Tremor.

Sehr selten: Extrapyramidale Symptome (Parkinson-Syndrom, Choreoathetose, dysto­ne Syndrome): bilden sich nach bisherigen Erfahrungen nach Absetzen von Verapamil Atid 120 mg retard zurück.

Herz-Kreislauf-System

Häufig: Entstehung einer Herzinsuffizienz bzw. Verschlimmerung einer vorbestehenden Herzinsuffizienz, übermäßiger Blutdruckab­fall und/oder orthostatische Regulationsstö­rungen, Sinusbradykardie, AV-Block I. Gra­des, Knöchelödeme, Flush, Hautrötung und Wärmegefühl.

Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie, AV-Block II. oder III. Grades.

Sehr selten: Sinusstillstand mit Asystolie.

Atemwege:

Gelegentlich: Bronchospasmus.

Ohr und Labyrinth:

Gelegentlich: Tinnitus.

Gastrointestinaltrakt:

Sehr häufig: Übelkeit, Völlegefühl, Obstipa­tion.

Gelegentlich: Erbrechen

Sehr selten: Ileus, Gingivahyperplasie (Gingi­vitis, Blutung): bildet sich nach Absetzen von Verapamil Atid 120 mg retard zurück.

Leber:

Gelegentlich: Wahrscheinlich allergisch be­dingte Hepatitis mit reversibler Erhöhung der leberspezifischen Enzyme.

Haut und Schleimhaut (allergische Reak­tionen):

Häufig: Allergische Reaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria, makulopapulöse Exan­theme, Erythromelalgie.

Selten: Purpura.

Sehr selten: Angioneurotisches Ödem, Stevens-Johnson-Syndrom, Photodermatitis.

Bewegungsapparat:

Selten: Gelenkschmerzen, Muskelschmer­zen, Muskelschwäche.

Sehr selten: Verschlimmerung einer Myas­thenia gravis, eines Lambert-Eaton-Syn­droms und einer fortgeschrittenen Du­chenne-Muskeldystrophie.

Brust und Fortpflanzungsorgane:

Gelegentlich: Impotenz.

Selten: Gynäkomastie unter Langzeitbehand­lung bei älteren Patienten: bildet sich nach bisherigen Erfahrungen nach Absetzen von Verapamil Atid 120 mg retard zurück.

Sehr selten: Erhöhung der Prolaktinspiegel, Galaktorrhoe.

Allgemein:

Häufig: Kopfschmerzen.

Hinweis

Bei Patienten mit Herzschrittmacher kann eine Erhöhung der Pacing- und Sensing­schwelle unter Verapamilhydrochlorid nicht ausgeschlossen werden.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung:

Die Intoxikationssymptome nach Vergif­tungen mit Verapamilhydrochlorid verlaufen in Abhängigkeit von der zugeführten Menge, dem Zeitpunkt der Entgiftungsmaßnahmen und der kontraktilen Funktionsfähigkeit des Myokards (Altersabhängigkeit).

Folgende Symptome werden bei einer schweren Vergiftung mit Verapamil beob­achtet:

schwerer Blutdruckabfall, Herzinsuffizienz, bradykarde oder tachykarde Herzrhythmus­störungen (z. B. junktionaler Rhythmus mit AV-Dissoziation und höhergradigem AV-Block), die zum Herz-Kreislauf-Schock und Herzstillstand führen können.

Bewusstseinstrübung bis zum Koma, Hyper­glykämie, Hypokaliämie, metabolische Azi­dose, Hypoxie, kardiogener Schock mit Lungenödem, Beeinträchtigung der Nieren­funktion und Konvulsionen. Todesfälle wur­den gelegentlich berichtet.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung:

Therapeutisch stehen die Giftelimination und die Wiederherstellung stabiler Herz-Kreis­lauf-Verhältnisse im Vordergrund.

Die Therapiemaßnahmen richten sich nach Zeitpunkt und Art der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Vergiftungssymp­tome.

Bei Vergiftungen mit größeren Mengen von Retardpräparaten ist zu beachten, dass eine Wirkstofffreisetzung und Resorption im Darm noch länger als 48 Stunden nach der Ein­nahme erfolgen kann.

Eine Magenspülung ist nach oraler Intoxi­kation mit Verapamilhydrochlorid anzuraten, auch noch später als 12 Stunden nach der Einnahme, falls keine Magen-Darm-Motilität (Darmgeräusche) nachweisbar ist.

Bei Verdacht auf Vergiftung mit Retardpräpa­raten sind umfangreiche Eliminationsmaß­nahmen indiziert, wie induziertes Erbrechen, Absaugen von Magen- und Dünndarminhalt unter endoskopischer Kontrolle, Darmspü­lung, Abführen, hohe Einläufe.

Eine Hämodialyse ist wegen fehlender Dialy­sierbarkeit von Verapamilhydrochlorid nicht sinnvoll, eine Hämofiltration und evtl. eine Plasmapherese (hohe Plasmaeiweißbindung der Calcium-Antagonisten) wird jedoch empfohlen.

Übliche intensivmedizinische Wiederbele­bungsmaßnahmen, wie extrathorakale Herz­massage, Beatmung, Defibrillation bzw. Schrittmachertherapie.

Spezifische Maßnahmen:

Beseitigung von kardiodepressorischen Ef­fekten, von Hypotonie und Bradykardie.

Bradykarde Herzrhythmusstörungen werden symptomatisch mit Atropin und/oder Beta-Sympathomimetika (Isoprenalin, Orciprena­lin) behandelt, bei bedrohlichen bradykarden Herzrhythmusstörungen ist eine temporäre Schrittmachertherapie erforderlich.

Als spezifischer Antidot gilt Calcium, z. B. 10 ml - 20 ml einer 10%-igen Calciumglu­conatlösung intravenös (2,25 bis 4,5 mmol), erforderlichenfalls wiederholt oder als Dauer­tropfinfusion (z. B. 5 mmol/Stunde).

Die Hypotonie als Folge von kardiogenem Schock und arterieller Vasodilatation wird mit Dopamin (bis 25 µg je kg Körpergewicht je Minute), Dobutamin (bis 15 µg je kg Körper­gewicht je Minute), Epinephrin bzw. Norepi­nephrin behandelt. Die Dosierung dieser Medikamente orientiert sich allein an der erzielten Wirkung. Der Serum-Calciumspie­gel sollte hochnormal bis leicht erhöht ge­halten werden. In der Frühphase wird auf­grund der arteriellen Vasodilatation zu­sätzlich Flüssigkeit substituiert (Ringer- oder Natriumchloridlösung).

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Calciumantagonist

ATC-Code: C08DA01

Verapamilhydrochlorid gehört zu der Gruppe der Calciumantagonisten. Diese Substanzen haben eine hemmende Wirkung auf den Calciumeinstrom durch Muskelzellmembra­nen.

Verapamilhydrochlorid wirkt auch als Cal­ciumantagonist an der glatten Muskulatur, insbesondere im Bereich der Gefäße und des Magen-Darm-Traktes. Der Effekt auf die glatte Gefäßmuskulatur äußert sich in einer Vasodilatation.

Verapamilhydrochlorid hat als Calciumanta­gonist auch einen deutlichen Effekt auf das Myokard. Die Wirkung auf den AV-Knoten äußert sich in einer Verlängerung der Über­leitungszeit. Im Bereich des Arbeitsmyokards kann es zu einem negativ inotropen Effekt kommen.

Beim Menschen verursacht Verapamil­hydrochlorid infolge der Vasodilatation eine Abnahme des totalen peripheren Wider­standes. Es kommt zu keiner reflektorischen Zunahme des Herzminutenvolumens. Dem­entsprechend sinkt der Blutdruck.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe wird Verapamilhydro­chlorid rasch zu 80 % - 90 % aus dem Dünndarm resorbiert. Die biologische Ver­fügbarkeit beträgt wegen eines ausgeprägten "First-pass-Metabolismus" nur ca. 20 %. Bei oraler Gabe werden nach 1 - 2 Stunden maximale Plasmaspiegel erreicht. Verapa­milhydrochlorid wird zu etwa 90 % an Plas­maproteine gebunden.

Die Substanz wird in hohem Maße zu einer Vielzahl von Metaboliten verstoffwechselt, von denen nur das Norverapamil eine geringe Wirksamkeit besitzt, die im Vergleich zur Muttersubstanz bei 20 % liegt. Die Eliminationshalbwertszeit von Verapamilhy­drochlorid liegt bei 3 - 7 Stunden. Bei Patien­ten mit eingeschränkter Leberfunktion ist mit einer verzögerten Elimination zu rechnen. Verapamilhydrochlorid wird zu etwa 70 % mit dem Urin überwiegend als Metabolite ausge­schieden, der unveränderte Anteil liegt bei 3 % - 4 %. Folglich wird die Pharmakokinetik von Verapamilhydrochlorid durch renale Insuffizienz nicht beeinflusst. Mit den Faeces werden etwa 16 % der verabreichten Dosis eliminiert.

Bioverfügbarkeit:

Eine im Jahr 1992/93 durchgeführte Biover­fügbarkeitsstudie an 24 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

	Test­präparat	Referenz­präparat
Maximale Plasma­konzentra­tion (cmax) [ng/ml]:	127,8 56,9	122,3 56,9
Zeitpunkt der maximalen Plasmakon­zentration (tmax) [h]:	4,42 2,22	3,37 1,41
Fläche unter der Konzentra­tions-Zeit-Kurve (AUC ) [ngh/ml]:	1781 711	1632 602

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen er­brachten keine Hinweise auf mutagene Wirkungen von Verapamilhydrochlorid.

Eine Langzeitstudie an der Ratte ergab keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potential von Verapamilhydrochlorid.

Embryotoxizitätsstudien an Kaninchen und Ratte haben bis zu Tagesdosen von 15 bzw. 60 mg/kg keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben. Bei der Ratte traten je­doch im maternal-toxischen Bereich Embryo­letalität und Wachstumsretardie­rungen auf.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile:

Natriumalginat, Povidon (K25), Mikrokristal­line Cellulose, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Lactose-Mono­hydrat, Hypromellose, Titandioxid, Macrogol 4000, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H20

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 4 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern!

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen im Umkarton mit

30 Retardtabletten (N1)

50 Retardtabletten (N2)

100 Retardtabletten (N3)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfall­material ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

DEXCEL PHARMA GmbH

Röntgenstraße 1

D - 63755 Alzenau

Tel.: (06023) 9480 - 0

Fax: (06023) 9480 - 50

8. Zulassungsnummer

33950.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

18.06.1996 / 23.04.2003

10. Stand der Information

September 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig