Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Verapamil dura® 120 mg Retardkapseln

Wirkstoff: Verapamilhydrochlorid

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Verapamil dura 120 mg Retardkapseln:

1 Hartkapsel, retardiert enthält 120 mg Verapamilhydrochlorid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Hartkapsel, retardiert

Verapamil dura 120 mg Retardkapseln haben ein pinkfarbenes, opakes Ober- und Unterteil.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

• chronisch stabile Angina pectoris (Belastungsangina)

• instabile Angina pectoris (Crescendoangina, Ruheangina)

• vasospastische Angina pectoris (Prinzmetal-Angina, Variant-Angina)

• Angina pectoris bei Zustand nach Myokardinfarkt bei Patienten ohne Herzinsuffizienz, wenn Betarezeptorenblocker nicht angezeigt sind.

• paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie

• Vorhofflimmern/Vorhofflattern mit schneller AV-Überleitung (außer bei WPW-Syndrom, siehe unter Abschnitt 4.3).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Verapamilhydrochlorid, der Wirkstoff von Verapamil dura Retardkapselnist individuell, dem Schweregrad der Erkrankung angepasst zu dosieren. Nach langjähriger klinischer Erfahrung liegt die durchschnittliche Dosis bei fast allen Indikationen zwischen 240 mg und 360 mg pro Tag.

Eine Tagesdosis von 480 mg sollte als Dauertherapie nicht überschritten werden; eine kurzfristige Erhöhung ist möglich.

Soweit nicht anders verordnet gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

Erwachsene und Jugendliche über 50 kg Körpergewicht:

Koronare Herzkrankheit

Die empfohlene Dosierung liegt bei 240 mg - 480 mg Verapamilhydrochlorid pro Tag in 2 Einzeldosen, entsprechend:

2-mal täglich 1-2 Retardkapsel/n Verapamil dura 120 mg Retardkapseln(entsprechend 240 mg - 480 mg Verapamilhydrochlorid pro Tag).

Hypertonie

Die empfohlene Dosierung liegt bei 240 mg - 480 mg Verapamilhydrochlorid pro Tag in 2 Einzeldosen, entsprechend:

2-mal täglich 1-2 Retardkapsel/n Verapamil dura 120 mg Retardkapseln(entsprechend 240 mg - 480 mg Verapamilhydrochlorid pro Tag).

Paroxysmale, supraventrikuläre Tachykardie, Vorhofflimmern/Vorhofflattern

Die empfohlene Dosierung liegt bei 240 mg - 480 mg Verapamilhydrochlorid pro Tag in 2 Einzeldosen, entsprechend:

2-mal täglich 1-2 Retardkapsel/n Verapamil dura 120 mg Retardkapseln(entsprechend 240 mg - 480 mg Verapamilhydrochlorid pro Tag).

Eingeschränkte Leberfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird in Abhängigkeit vom Schweregrad wegen eines verlangsamten Arzneimittelabbaus die Wirkung von Verapamilhydrochlorid verstärkt und verlängert. Deshalb sollte in derartigen Fällen die Dosierung mit besonderer Sorgfalt eingestellt und mit niedrigen Dosen begonnen werden (z.B. bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen zunächst 2-3 mal täglich 40 mg Verapamilhydrochlorid, entsprechend 80 mg - 120 mg Verapamilhydrochlorid pro Tag).

Die Einnahme erfolgt ungelutscht und unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser, kein Grapefruitsaft!) am besten zu oder kurz nach den Mahlzeiten.

Verapamil dura Retardkapselnnicht im Liegen einnehmen.

Die Dauer der Anwendung ist nicht begrenzt.

Nach einer längeren Therapie sollte Verapamil dura Retardkapselngrundsätzlich nicht plötzlich, sondern ausschleichend abgesetzt werden.

Verapamilhydrochlorid darf bei Patienten mit Angina pectoris nach Myokardinfarkt erst 7 Tage nach dem akuten Infarktereignis eingesetzt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Verapamil dura Retardkapselndarf nicht eingenommen werden bei:

• Überempfindlichkeit (Allergie) gegen den Wirkstoff Verapamilhydrochlorid oder einen der sonstigen Bestandteile von Verapamil dura Retardkapseln

• Herz-Kreislauf Schock

• akutem Myokardinfarkt mit Komplikationen (Bradykardie, Hypotonie, Linksherzinsuffizienz)

• ausgeprägten Reizleitungsstörungen (wie z.B. SA- bzw. AV-Block II. und III. Grades)

• Sinusknotensyndrom

• manifester Herzinsuffizienz

• Vorhofflimmern/-flattern und gleichzeitigem Vorliegen eines WPW-Syndroms (erhöhtes Risiko, eine Kammertachykardie auszulösen).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich bei:

• AV-Block I. Grades

• Hypotonie (weniger als 90 mmHg systolisch)

• Bradykardie (Puls unter 50 Schläge pro Minute)

• stark eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2)

• Erkrankungen mit beeinträchtigter neuromuskulärer Transmission (Myastenia gravis, Lambert-Eaton-Syndrom, fortgeschrittene Duchenne-Muskeldystrophie).

Arzneimittelwirkungen:

Verapamil ist Substrat und Inhibitor des Cytochroms P450 3A4. Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin, welches über Cytochrom P450 3A4 metabolisiert wird, kann Verapamil die Blutspiegel von Simvastatin erhöhen und dadurch kann das Risiko muskulärer Toxizität erhöht werden. Die Simvastatindosis sollte entsprechend angepasst werden (siehe Produktinformation des Herstellers) (siehe auch Abschnitt 4.5).

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Verapamil duraRetardkapselnnicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen dieses Arzneimittels müssen beachtet werden:

Antiarrhythmika, Betarezeptorenblocker, Inhalationsanästhetika:

Gegenseitige Verstärkung der kardiovaskulären Wirkungen (höhergradige AV-Blockierung, höhergradige Senkung der Herzfrequenz, Auftreten einer Herzinsuffizienz, verstärkte Blutdrucksenkung.

Antihypertensiva, Diuretika, Vasodilatatoren:

Verstärkung des antihypertensiven Effekts.

Digoxin:

Erhöhung der Digoxin-Plasmaspiegel aufgrund verminderter renaler Ausscheidung (vorsorglich auf Symptome einer Digoxin-Überdosierung achten und, falls notwendig, Reduktion der Glykosiddosis, evtl. nach Bestimmung der Digoxin-Plasmaspiegel).

Chinidin:

Verstärkter Blutdruckabfall ist möglich, bei Patienten mit hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie kann das Auftreten eines Lungenödems möglich sein, Erhöhung des Chinidin-Plasmaspiegels.

Carbamazepin:

Carbamazepin-Wirkung wird verstärkt, Zunahme der neurotoxischen Nebenwirkung.

Lithium:

Wirkungsabschwächung von Lithium, Erhöhung der Neurotoxizität.

Muskelrelaxantien:

Mögliche Wirkungsverstärkung durch Verapamilhydrochlorid.

Acetylsalicylsäure:

Verstärkte Blutungsneigung.

Doxorubicin:

Bei gleichzeitiger Anwendung von Doxorubicin und Verapamil oral werden die Bioverfügbarkeit und der maximale Plasmaspiegel von Doxorubicin bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom erhöht.

Bei Patienten in fortgeschrittenem Tumorstadium wurden keine signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik von Doxorubicin bei gleichzeitiger intravenöser Applikation von Verapamil beobachtet.

Ethanol:

Verzögerung des Ethanolabbaus und Erhöhung der Ethanolplasmaspiegel, somit Verstärkung der Alkoholwirkung durch Verapamil.

Hinweis:

Während der Anwendung von Verapamil dura Retardkapselnsollten grapefruithaltige Speisen und Getränke gemieden werden. Grapefruit kann den Plasmaspiegel von Verapamilhydrochlorid erhöhen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Verapamilhydrochlorid ist plazentagängig. Die Plasmakonzentration im Nabelvenenblut beträgt 20 - 92 % der Plasmakonzentration des mütterlichen Blutes. Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Verapamilhydrochlorid während der Schwangerschaft vor. Daten über eine begrenzte Anzahl von oral behandelten Schwangeren lassen jedoch nicht auf teratogene Wirkungen von Verapamilhydrochlorid schließen. Tierexperimentelle Studien haben Reprodudktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Daher soll Verapamilhydrochlorid im ersten und zweiten Trimenon der Schwangerschaft nicht eingenommen werden. Eine Einnahme im dritten Trimenon der Schwangerschaft darf nur bei zwingender Indikation unter Berücksichtigung des Risikos für Mutter und Kind erfolgen.

Stillzeit

Verapamilhydrochlorid soll während der Stillzeit nicht eingenommen werden, da der Wirkstoff in die Muttermilch übergeht (Milchkonzentration ca. 23% der mütterlichen Plasmakonzentration). Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass Verapamilhydrochlorid in Einzelfällen Hyperprolaktinämie und Galaktorrhö verursachen kann.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung mit Verapamil dura Retardkapselnbedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen soweit verändert sein, daß die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Unter der Therapie mit Verapamil dura Retardkapselnkönnen die nachfolgend genannten Nebenwirkungen auftreten.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)

Selten (≥1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Herz- und Gefäßerkrankungen

Häufig: Entstehung einer Herzinsuffizienz bzw. Verschlimmerung einer vorbestehenden Herzinsuffizienz, übermäßiger Blutdruckabfall und/oder orthostatische Regulationsstörungen, Sinusbradykardie, AV-Block I. Grades, Knöchelödeme, Flush, Hautrötung und Wärmegefühl.

Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie, AV-Block II. oder III. Grades.

Sehr selten: Sinusstillstand mit Asystolie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel bzw. Benommenheit, Parästhesien, Neuropathie und Tremor.

Sehr selten: Extrapyramidale Symptome (Parkinson-Syndrom, Choreoathetose, dystone Syndrome): bilden sich nach bisherigen Erfahrungen nach Absetzen von Verapamil dura Retardkapselnzurück.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und Colchicin (Wirkstoff zur Gichtbehandlung) wurde in einem Einzelfall über Lähmungen (Paralyse) und zwar Schwäche in Armen und Beinen (Tetraparese) berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Verapamil und Colchicin wird nicht empfohlen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Gelegentlich: Bronchospasmus.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit, Völlegefühl, Obstipation.

Gelegentlich: Erbrechen.

Sehr selten: Ileus, Gingivahyperplasie (Gingivitis, Blutung): bildet sich nach Absetzen von Verapamil dura Retardkapselnzurück.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Allergische Reaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria, makulopapulöse Exantheme, Erythromelalgie.

Selten: Purpura.

Sehr selten: Angioneurotisches Ödem, Stevens-Johnson-Syndrom, Photodermatitis.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Muskelschwäche.

Sehr selten: Verschlimmerung einer Myasthenia gravis, eines Lambert-Eaton-Syndroms und einer fortgeschrittenen Duchenne-Muskeldystrophie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Verminderung der Glukosetoleranz.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Kopfschmerzen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Wahrscheinlich allergisch bedingte Hepatitis mit reversibler Erhöhung der leberspezifischen Enzyme.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Impotenz.

Selten: Gynäkomastie unter Langzeitbehandlung bei älteren Patienten: bildet sich nach bisherigen Erfahrungen nach Absetzen von Verapamil dura Retardkapselnzurück.

Sehr selten: Erhöhung der Prolaktinspiegel, Galaktorrhö.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Müdigkeit, Nervosität.

Hinweis

Bei Patienten mit Herzschrittmacher kann eine Erhöhung der Pacing- und Sensingschwelle unter Verapamilhydrochlorid nicht ausgeschlossen werden.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung:

Die Intoxikationssymptome nach Vergiftungen mit Verapamilhydrochlorid verlaufen in Abhängigkeit von der zugeführten Menge, dem Zeitpunkt der Entgiftungsmaßnahmen und der kontraktilen Funktionsfähigkeit des Myokards (Altersabhängigkeit).

Folgende Symptome werden bei einer schweren Vergiftung mit Verapamil beobachtet:

Schwerer Blutdruckabfall, Herzinsuffizienz, bradykarde oder tachykarde Herzrhythmusstörungen, (z.B. junktionaler Rhythmus mit AV-Dissoziation und höhergradigem AV-Block), die zum Herz-Kreislauf-Schock und Herzstillstand führen können Bewusstseinstrübung bis zum Koma, Hyperglykämie, Hypokaliämie, metabolische Azidose, Hypoxie, kardiogener Schock mit Lungenödem, Beeinträchtigung der Nierenfunktion und Konvulsionen. Todesfälle wurden gelegentlich berichtet.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung:

Therapeutisch stehen die Giftelimination und die Wiederherstellung stabiler Herz-Kreislauf-Verhältnisse im Vordergrund.

Die Therapiemaßnahmen richten sich nach Zeitpunkt und Art der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Vergiftungssymptome.

Bei Vergiftungen mit größeren Mengen von Retardpräparaten ist zu beachten, dass eine Wirkstofffreisetzung und Resorption im Darm noch länger als 48 Stunden nach der Einnahme erfolgen kann.

Eine Magenspülung ist nach oraler Intoxikation mit Verapamilhydrochlorid anzuraten, auch noch später als 12 Stunden nach der Einnahme, falls keine Magen-Darm-Mortalität (Darmgeräusche) nachweisbar ist. Bei Verdacht auf Vergiftung mit Retardpräparaten sind umfangreiche Eliminationsmaßnahmen indiziert, wie induziertes Erbrechen, Ab­saugen von Magen- und Dünndarminhalt unter endoskopischer Kontrolle, Darmspülung, Abführen, hohe Einläufe.

Eine Hämodialyse ist wegen fehlender Dialysierbarkeit von Verapamilhydrochlorid nicht sinnvoll, eine Hämofiltration und evtl. eine Plasmapherese (hohe Plasmaeiweißbindung der Calcium-Antagonisten) wird jedoch empfohlen.

Übliche intensivmedizinische Wiederbelebungsmaßnahmen, wie extrathorakale Herzmassage, Beatmung, Defibrillation bzw. Schrittmachertherapie.

Spezifische Maßnahmen:

Beseitigung von kardiodepressorischen Effekten, von Hypotonie und Bradykardie.

Bradykarde Herzrhythmusstörungen werden symptomatisch mit Atropin und/oder Beta-Sympathomimetika (Isoprenalin, Orciprenalin) behandelt, bei bedrohlichen bradykarden Herzrhythmusstörungen ist eine temporäre Schrittmachertherapie erforderlich.

Als spezifisches Antidot gilt Calcium, z.B. 10-20 ml einer 10%igen Calciumgluconatlösung intravenös (2,25 bis 4,5 mmol), erforderlichenfalls wiederholt oder als Dauertropfinfusion (z.B. 5 mmol/Stunde).

Die Hypotonie als Folge von kardiogenem Schock und arterieller Vasodilatation wird mit Dopamin (bis 25 µg je kg Körpergewicht je Minute), Dobutamin (bis 15 µg je kg Körpergewicht je Minute), Epinephrin bzw. Norepinephrin behandelt. Die Dosierung dieser Medikamente orientiert sich allein an der gezielten Wirkung. Der Serum-Calciumspiegel sollte hochnormal bis leicht erhöht gehalten werden. In der Frühphase wird aufgrund der arteriellen Vasodilatation zusätzlich Flüssigkeit substituiert (Ringer- oder Natriumchloridlösung).

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Calciumantagonist

ATC-Code: C08DA01

Verapamilhydrochlorid gehört zu der Gruppe der Calciumantagonisten. Diese Substanzen haben eine hemmende Wirkung auf den Calciumeinstrom durch Muskelzellmembranen. Verapamilhydrochlorid wirkt auch als Calciumantagonist an der glatten Muskulatur, insbesondere im Bereich der Gefäße und des Magen-Darm-Traktes. Der Effekt auf die glatte Gefäßmuskulatur äußert sich in einer Vasodilatation. Verapamilhydrochlorid hat als Calciumantagonist auch einen deutlichen Effekt auf das Myokard. Die Wirkung auf den AV-Knoten äußert sich in einer Verlängerung der Überleitungszeit. Im Bereich des Arbeitsmyokards kann es zu einem negativ inotropen Effekt kommen.

Beim Menschen verursacht Verapamilhydrochlorid infolge der Vasodilatation eine Abnahme des totalen peripheren Widerstandes. Es kommt zu keiner reflektorischen Zunahme des Herzminutenvolumens. Dementsprechend sinkt der Blutdruck.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe wird Verapamilhydrochlorid rasch zu 80 - 90 % aus dem Dünndarm resorbiert. Die biologische Verfügbarkeit beträgt wegen eines ausgeprägten "First-pass-Metabolismus" nur ca. 20 %. Bei oraler Gabe werden nach 1 - 2 Stunden maximale Plasmaspiegel erreicht. Verapamilhydrochlorid wird zu etwa 90 % an Plasmaproteine gebunden.

Die Substanz wird in hohem Maße zu einer Vielzahl von Metaboliten verstoffwechselt, von denen nur das Norverapamil eine geringe Wirksamkeit besitzt, die im Vergleich zur Muttersubstanz bei 20 % liegt. Die Eliminationshalbwertszeit von Verapamilhydrochlorid liegt bei 3-7 Stunden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist mit einer verzögerten Elimination zu rechnen. Verapamilhydrochlorid wird zu etwa 70 % mit dem Urin überwiegend als Metabolite ausgeschieden, der unveränderte Anteil liegt bei 3-4 %. Folglich wird die Pharmakokinetik von Verapamilhydrochlorid durch renale Insuffizienz nicht beeinflusst. Mit den Faeces werden etwa 16 % der verabreichten Dosis eliminiert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Embryotoxizitätsstudien an Kaninchen und Ratte haben bis zu Tagesdosen von 15 mg/kg bzw. 60 mg/kg keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben. Bei der Ratte traten jedoch im maternal-toxischen Bereich Embryoletalität und Wachstumsretardierungen auf.

6. Pharmazeutische Angaben

Sucrosemonostearat; mikrokristalline Cellulose; Carmellose-Natrium; Poly(ethylacrylat-co-methylmethacrylat) (2:1); Hypromelloseacetatsuccinat; Talkum; Povidon K30; Simeticon-Emulsion (enthält u.a. Sorbinsäure [E 200] und Benzoesäure [E 210]); Polysorbat 80; Gelatine; Titandioxid (E 171); Erythrosin (E 127).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/PVC-Blister

Packungen mit 30 (N1), 50 (N2) oder 100 (N3) Hartkapseln, retardiert.

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Mylan dura GmbH

Postfach 10 06 35

64206 Darmstadt

8. Zulassungsnummer

Verapamil dura 120 mg Retardkapseln: 53961.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

Verapamil dura 120 mg Retardkapseln: 28.11.2003

10. Stand der Information

August 2008

Zusätzliche Angaben der Firma Mylan dura GmbH

zur Bioverfügbarkeit von Verapamil dura 120 mg Retardkapseln

Eine im Jahr 1991 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 12 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

Pharmakokinetische Parameter für Verapamil

	AUC (ng hour/ml)	Cmax (ng/ml)	Tmax (hours)
Testpräparat	1949,8 178,4	145,13 11,54	6,1 1,6
Referenzpräparat	2161,6 261,3	168,12 19,43	6,8 2,2

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

Pharmakokinetische Parameter für Nor-Verapamil

	AUC (ng hour/ml)	Cmax (ng/ml)	Tmax (hours)
Testpräparat	2307 172,3	141,9 9,87	8,5 1,5
Referenzpräparat	2720 227,2	165,9 14,87	8,5 1,7

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

Abb.: Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm: