1. Bezeichnung des Arzneimittels

Veratide^®

160 mg/50 mg/25 mg

Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoffe:

1 Filmtablette enthält 160 mg Verapamilhydrochlorid, 50 mg Triamteren und 25 mg Hydrochlorothiazid

Sonstige Bestandteile:
Eine Tablette enthält 61,61 mg Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Veratide^® ist eine gelbe, gewölbte Filmtablette mit einseitiger Bruchkerbe und einseitiger Gravur „V“ auf beiden Teilstücken.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Die fixe Kombination Veratide^®
(160 mg Verapamilhydrochlorid,
50 mg Triamteren, 25 mg Hydro-chlorothiazid) ist angezeigt bei Patienten, deren Blutdruck mit Verapamil oder Diuretika nicht ausreichend eingestellt werden kann.

Die fixe Kombination Veratide^® ist nicht zur Dosiseinstellung geeignet, sondern zum Ersatz der Einzelkomponenten, wenn die Erhaltungsdosen der Einzelwirkstoffe denen der fixen Kombination entsprechen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Grundsätzlich sollte die Behandlung des Bluthochdrucks mit niedrigen Dosen eines Einzelwirkstoffes einschleichend begonnen werden. Eine Kombinationstherapie wird grundsätzlich dann empfohlen, wenn eine Monotherapie, mit der die ErsteinsteIlung eines zu hohen Blutdrucks erfolgen sollte, unzureichend wirkt.

Die fixe Kombination Veratide^® aus 160 mg Verapamilhydrochlorid,
50 mg Triamteren und 12,5 mg Hydrochlorothiazid sollte erst nach vorangegangener Therapie mit der freien Kombination aus Verapamil-hydrochlorid, Triamteren und Hydrochlorothiazid angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosen der Einzelwirkstoffe denen der fixen Kombination entsprechen und damit eine Normalisierung des Blutdrucks bewirkt werden konnte. Bei der Umstellung von der freien auf die fixe Kombination ist mit einer geringen Wirkungsverstärkung (Blutdruck- und Herzfrequenzsenkung) zu rechnen.

Empfohlene Dosierung für Erwachsene:

1-2 Veratide^® Filmtabletten täglich (entsprechend 160-320 mg Verapamil-hydrochlorid + 50-100 mg Triamteren + 25-50 mg Hydrochlorothiazid pro Tag.

Die jeweilige Tagesdosis sollte möglichst auf zwei Einzelgaben verteilt werden.

Bei einer Tagesdosis von
1 Veratide^® Filmtablette wird empfohlen, jeweils ½ Veratide^® Filmtablette morgens und ½ Veratide^® Filmtablette mittags einzunehmen.

Sind zu einer befriedigenden Blutdrucksenkung zwei 1 Veratide^® Filmtabletten notwendig, empfiehlt sich die Einnahme von jeweils
1 Veratide^® Filmtablette morgens und 1 Veratide^® Filmtablette mittags.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Nierenfunktionsstörungen sollte Veratide^® der Einschränkung entsprechend dosiert werden (s. Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen").

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kommt es zu einer verzögerten Ausscheidung der Hydrochlorothiazidkomponente und der Triamterenkomponente und deren aktivem Hauptmetaboliten. Um eine Kumulation zu vermeiden, sollte die in Veratide^® enthaltene Triamteren- Menge die folgenden Werte nicht überschreiten:

Bei nachlassender Nierenleistung (Kreatinin-Clearance 50-30 ml/min) soll die Dosierung von ½ Veratide^® Filmtablette pro Tag (entsprechend
80 mg Verapamilhydrochlorid +
25 mg Triamteren + 12,5 mg Hydrochlorothiazid pro Tag) nicht überschritten werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird in Abhängigkeit vom Schweregrad wegen eines verlangsamten Arzneimittelabbaus die Wirkung der Verapamilkomponente von Veratide^® verstärkt und verlängert. Deshalb sollte in derartigen Fällen die Dosierung mit besonderer Sorgfalt individuell eingestellt werden, beginnend mit einer Tagesdosis von ½ Veratide^® Filmtablette. Die Dosis kann in täglichen oder wöchentlichen Intervallen bis zum Erreichen einer zufrieden stellenden klinischen Wirkung innerhalb des angegebenen Dosierungsintervalls gesteigert werden.

Ältere Patienten:

Bei der Therapie älterer Patienten sollte sich die Dosis nach der Nierenfunktion des Patienten richten.

Kinder und Jugendliche:

Veratide^® wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vorliegen.

Art und Dauer der Anwendung:

Es wird empfohlen, Veratide^® ungelutscht und unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. ein Glas Wasser, kein Grapefruitsaft! [so auch Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimittel und sonstige Wechselwirkungen"]) unmittelbar nach den Mahlzeiten einzunehmen.

Veratide^® nicht im Liegen einnehmen.

Die Dauer der Anwendung ist nicht begrenzt.

Nach einer längeren Behandlung sollte Veratide^® grundsätzlich nicht plötzlich, sondern ausschleichend abgesetzt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Veratide^® darf nicht eingenommen werden bei:

• Überempfindlichkeit (Allergie) gegenüber Verapamilhydrochlorid oder einen der sonstigen Bestandteile von Veratide^®

• Überempfindlichkeit (Allergie) gegen Triamteren, Hydrochlorothiazid sowie andere Thiazide oder Sulfonamide (mögliche Kreuzresistenz beachten)

• Herz-Kreislauf Schock

• akutem Myokardinfarkt mit Komplikationen (Bradykardie, Hypotonie, Linksherzinsuffizienz)

• ausgeprägte Reizleitungsstörungen (wie z.B. SA- bzw. AV-Block II. und III. Grades)

• Sinusknotensyndrom

• manifeste Herzinsuffizienz

• Vorhofflimmern/-flattern und gleichzeitigem Vorliegen eines WPW-Syndroms (erhöhtes Risiko, eine Kammertachykardie auszulösen).

• schwere Nierenfunktionsstörungen (Niereninsuffizienz mit Oligurie oder Anurie; Kreatinin-Clearance kleiner als 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/ 100 ml)

• akute Glomerulonephritis

• Koma und Praecoma hepaticum

• Hyperkaliämie

• Hypokaliämie, die auf eine Behandlung nicht anspricht

• Hyponatriämie

• Hypovolämie und Dehydratation

• Hyperkalziämie

Die gleichzeitige intravenöse Applikation von Betarezeptorenblockern darf bei Patienten während der Behandlung mit Veratide^® nicht erfolgen (Ausnahme Intensivmedizin) (siehe auch Abschnitt 4.5).

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich bei:

• AV-Block I. Grades

• Bradykardie (Puls unter
  50 Schläge pro Minute)

• Hypotonie (weniger als
  90 mmHg systolisch)

• Erkrankungen mit beeinträchtigter neuromuskulärer Transmission (Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Syndrom, fortgeschrittene Duchenne-Muskeldystrophie).

• Gicht, Hyperurikämie

• Eingeschränkter Nierenfunktion (leichte Einschränkung der Kreatinin-Clearance [30-60 ml/min] und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/dl)

• eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2)

• manifestem oder latenten Diabetes mellitus (regelmäßige Blutzuckerkontrolle ist erforderlich)

• Verdacht auf Folsäuremangel (z.B. bei Leberzirrhose, bei chronischem Alkoholabusus)

• Koronarer Herzkrankheit

• Zerebrovaskulären Durchblutungsstörungen

Die Behandlung des Bluthochdrucks bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle.

Während der Therapie mit Veratide^® müssen die Serumelektrolyte (insbesondere Kalium, Natrium, Calcium, Magnesium), die harnpflichtigen Substanzen (Serum-Kreatinin und Harnstoff), die Blutfette (Cholesterin und Triglyceride) sowie Blutzucker, ggf. auch die Serumharnsäure und die Transaminasen (Leberenzyme) regelmäßig kontrolliert werden.

Besonders bei Patienten mit gleichzeitiger Herzglykosid-, Gluko-kortikoid- oder Laxantientherapie sowie bei geriatrischen Patienten müssen Kalium, Kreatinin und Glukose im Plasma häufiger kontrolliert werden.

Einer engmaschigeren Überwachung der Elektrolyte und des Kreatinins bedürfen auch Patienten mit primär verändertem Elektrolyt- und Wasserhaushalt.

Bei der gleichzeitigen Behandlung mit Veratide^® und anderen kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Amilorid), kaliumhaltigen Präparaten oder ACE-Hemmern besteht eine erhöhte Gefahr für das Auftreten einer Hyperkaliämie. Die Kombination der vorgenannten Arzneimittel mit Veratide^® sollte daher vermieden werden.

Die Wirkung von Insulin oder oralen Antidiabetika kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Veratide^® abgeschwächt werden. Die Blutzuckerwerte sollten deshalb besonders sorgfältig überprüft werden. Ein manifester Diabetes mellitus oder eine Gicht kann sich bei Dauerbehandlung verschlechtern. Ein latenter Diabetes mellitus kann in Erscheinung treten.

Vor Behandlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen sollten außerdem die Thrombozytenzahl sowie das Blutbild und Differentialblutbild bestimmt werden.

Bei schwerer Niereninsuffizienz (Glomerulumfiltrat unter 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Veratide^® unwirksam und, da die glomeruläre Filtrationsrate weiter gesenkt wird, sogar schädlich (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Niereninsuffizienz (Serumkreatinin von 1,1-1,8 mg/
100 ml bzw. leichter Einschränkung der Kreatinin-Clearance [30-60 ml/ min]) darf die Kombination nur nach Dosisanpassung der einzelnen Komponenten angewendet werden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion mit Serumkreatininwerten zwischen 1,2 und 1,8 mg/dl und einer Kreatinin-Clearance zwischen
60 ml/min und 30 ml/min sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die zu einem Anstieg des SerumKaliumspiegels führen können, sollte die Behandlung mit Veratide^® nur unter häufiger Kontrolle des Serum-Kalium-Spiegels erfolgen. Dasselbe gilt für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und Diabetes mellitus.

Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung können Thiazide eine Azotämie auslösen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können kumulative Effekte des Arzneimittels entstehen. Bei einem Fortschreiten der Niereninsuffizienz, charakterisiert durch ein Ansteigen des Gesamtstickstoffgehalts des Blutes ohne Eiweißstickstoff, muss kritisch über ein Weiterführen der Behandlung entschieden werden. Ein Absetzen der Diuretikatherapie sollte in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei chronischem Diuretika-Abusus kann ein Pseudo-Bartter-Syndrom mit der Folge von Ödemen auftreten. Die Ödeme sind Ausdruck eines Anstiegs des Renins mit der Folge eines sekundären Hyperaldos-teronismus.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann die biologische Verfügbarkeit von Verapamil erheblich zunehmen. Deshalb sollte bei diesen Patienten die Dosierung mit besonderer Sorgfalt eingestellt und mit niedrigen Dosen begonnen werden. Thiazide sollten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da geringfügige Veränderungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ein hepatisches Koma auslösen können (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit Verdacht auf Folsäuremangel (Leberzirrhose bei chronischem Alkoholabusus, Gravidität mit Mangelernährung) sollte auf Veränderungen des Blutbildes geachtet werden, da Triamteren (als schwacher Folsäureantagonist) unter diesen Bedingungen das Entstehen einer Megaloblastose begünstigen kann.

Gegebenenfalls kann die Therapie unter Gabe von Folsäure fortgeführt werden.

Veratide^® muss vor einer Prüfung der Nebenschilddrüsenfunktion und mindestens drei Tage vor Durchführung eines Glukosetoleranztests abgesetzt werden.

Während der Behandlung mit Veratide^® sollten die Patienten auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme achten.

Über die Sicherheit der Anwendung von Veratide^® bei Kindern liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Sie sind daher von der Behandlung mit Veratide^® auszuschließen.

Die Anwendung von Veratide^® kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Die Anwendung von Veratide^® als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

Arzneimittelwechselwirkungen:

Verapamil ist Substrat und Inhibitor des Cytochroms P450 3A4. Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin, welches über Cytochrom P450 3A4 metabolisiert wird, kann Verapamil die Blutspiegel von Simvastatin erhöhen und dadurch kann das Risiko muskulärer Toxizität erhöht werden. Die Simvastatindosis sollte entsprechend angepasst werden (siehe Produktinformation des Herstellers)
(s. auch Abschnitt 4.5).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen müssen beachtet werden:

Antiarrhythmika, Betarezeptorenblocker, Inhalationsanästhetika:

Gegenseitige Verstärkung der kardiovaskulären Wirkungen (höhergradige AV-Blockierung, höhergradige Senkung der Herzfrequenz, Auftreten einer Herzinsuffizienz, verstärkte Blutdrucksenkung).

Die gleichzeitige intravenöse Applikation von Betarezeptorenblockern darf bei Patienten während der Behandlung mit Veratide^® nicht erfolgen (Ausnahme Intensivmedizin)(siehe auch unter Abschnitt 4.3).

Disopyramid:

Das Antiarrhythmikum Disopyramid soll nur bis 48 Stunden vor Gabe bzw. erst wieder 24 Stunden nach Absetzen von Veratide^® gegeben werden, da die Möglichkeit einer gegenseitigen Verstärkung der negativ-inotropen Effekt von Disopyramid und der Verapamilkomponente von Veratide^® besteht.

Andere Antihypertensiva, andere Diuretika, Beta-Rezeptorenblocker, Nitrate, Vasodilatatoren, Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Anti-depressivea:

Verstärkung des antihypertensiven Effekts von Veratide^®.

Digoxin:

Erhöhung der Digoxin- Plasmaspiegel aufgrund verminderter renaler Ausscheidung von Digoxin. Deshalb sollte vorsorglich auf Symptome einer Digoxin-Überdosierung geachtet werden und, falls notwendig, eine Reduktion der Glykosiddosis, evtl. nach Bestimmung der Digoxin-Plasmaspiegel, erfolgen.

Chinidin:

Ein verstärkter Blutdruckabfall ist möglich und bei Patienten mit hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie kann das Auftreten eines Lungenödems möglich sein.

Die Chinidin-Plasmaspiegel sind unter Veratide^® erhöht.

Carbamazepin:

Carbamazepin-Wirkung wird verstärkt und damit Zunahme der neurotoxischen Nebenwirkung.

Acetylsalicylsäure:

Verstärkte Blutungsneigung.

Ethanol:

Verzögerung des Ethanolabbaus und Erhöhung der Ethanolplasma-spiegel, somit Verstärkung der Alkoholwirkung durch Verapamilhydro-chlorid.

ACE-Hemmer (z.B. Captopril, Enalapril):

Unter der Behandlung mit Veratide^® besteht bei zusätzlicher Einnahme von ACE-Hemmern (z.B. Captopril, Enalapril) zu Behandlungsbeginn das Risiko eines massiven Blutdruckabfalls sowie einer Verschlechterung der Nierenfunktion.

Eine Diuretikatherapie sollte daher 2-3 Tage vor Beginn einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer abgesetzt werden, um die Möglichkeit einer Hypotonie zu Therapiebeginn zu vermindern.

Nicht-steroidale Antiphlogistika (z.B. Indometacin, Diclofenac) und Salizylate:

Nicht-steroidale Antiphlogistika (z.B. Indometacin, Diclofenac) und Salizylate können die antihypertensive und diuretische Wirkung von Veratide^® vermindern. Bei hochdosierter Salizylateinnahme kann die toxische Wirkung der Salizylate auf das zentrale Nervensystem verstärkt werden. Bei Patienten, die unter der Therapie mit Veratide^® eine Hypovolämie entwickeln, kann die gleichzeitige Gabe nicht-steroidaler Antiphlogistika ein akutes Nierenversagen auslösen.

Indometacin, ACE-Hemmer, Kaliumsalzen, anderen kaliumsparenden Arzneimittel:

Bei zusätzlicher Gabe dieser Arzneimittel mit Veratide^® wird die Gefahr des Auftretens einer Hyperkaliämie erhöht.

Colestyramin, Colestipol:

Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin oder Colestipol vermindert die Absorption des in Veratide^® enthaltenen Hydrochloro-thiazid. Veratide^® sollte deshalb mindestens eine Stunde vor oder vier bis sechs Stunden nach diesen Arzneimitteln eingenommen werden.

Insulin, orale Antidiabetika, harnsäuresenkende Arzneimittel, gefäßverengende Substanzen (Sympathomimetika: Adrenalin,
Noradrenalin):

Die Wirkung dieser Arzneimittel kann bei gleichzeitiger Anwendung von Veratide^® abgeschwächt werden.

Beta-Rezeptorenblocker:

Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Hyperglykämie bei gleichzeitiger Gabe von Veratide^® und Beta-Rezeptoren-blockern.

Herzglykoside:

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Herzglykosiden ist zu beachten, dass bei einer sich unter der Therapie mit Veratide^® entwickelnden Hypokaliämie und/ oder Hypomag-nesiämie die Empfindlichkeit des Myokards gegenüber Herzglykosiden erhöht ist und die Wirkungen und Nebenwirkungen der Herzglykoside entsprechend verstärkt werden.

Katecholamine:

Bei Kombination mit Katecholaminen kann es durch Diuretika-induzierte Hypokaliämie zum Auftreten von Herzrhythmusstörungen kommen.

Kaliuretische Diuretika (z.B. Furosemid), Glukokortikoide, ACTH, Carbenoxolon, Penicillin G, Salizylate, stimulierende Laxanzien, Ampho-tericin B (parenteral):

Die gleichzeitige Anwendung von Veratide^® und diesen Arzneimitteln kann zu Störungen im Elektrolythaushalt, insbesondere zu verstärkten Kaliumverlusten, führen.

Zytostatika (z.B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat):

Bei gleichzeitiger Anwendung von Zytostatika (z.B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat) ist mit verstärkter Knochenmarkstoxizität (insbesondere Granulozytopenie) zu rechnen.

Lithium:

Die gleichzeitige Gabe von Veratide^® und Lithium führt über eine verminderte Lithiumausscheidung zu einer Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkung von Lithium.

Nicht-depolarisierende (curareartige) Muskelrelaxanzien (z.B. Tubocurarinchlorid):

Die Wirkung curareartiger Muskel-relaxanzien kann durch Veratide^® verstärkt oder verlängert werden. Für den Fall, dass Veratide^® vor der Anwendung curareartiger Muskel-relaxanzien nicht abgesetzt werden kann, muss der Narkosearzt über die Behandlung mit Veratide^® informiert werden.

Methyldopa:

Bei gleichzeitiger Anwendung von Methyldopa sind in Einzelfällen Hämolysen durch Bildung von Antikörpern gegen Hydrochlorothiazid beschrieben worden.

Substanzen, die „Torsade de pointes" auslösen können:

Wegen des Risikos einer Hypokaliämie ist Vorsicht geboten, wenn Veratide^® zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die Torsade de pointes auslösen können (z.B. einige Antiarrhythmika oder Antipsychotika).

Calciumsalze:

Bei gleichzeitiger Gabe von Thiazid-diuretika und Calciumsalzen können erhöhte Calciumspiegel im Serum infolge einer verringerten Ausscheidung auftreten.

Wechselwirkungen aufgrund von Cvtochrom P450 Isoenzvm 3A4

Verapamilhydrochlorid wird in der Leber hauptsächlich durch das Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 metabolisiert und inhibiert dieses Enzym.

In diesem Zusammenhang müssen folgende Wechselwirkungen beachtet werden:

Andere Inhibitoren des Cytochrom P450 Isoenzyms 3A4 wie z.B. Azol-Fungistatika (z.B. Clotrimazol oder Ketoconazol) Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir oder Indinavir), Makrolide (z.B. Erythromycin oder Clarithromycin) und Cimetedin:

Erhöhung des Verapamilhydro-chlorid- Plasmaspiegels und/oder der Plasmaspiegel dieser Arzneimittel durch (gegenseitige) Beeinflussung des Abbaus.

Induktoren des Cytochrom P450 Isoenzyms 3A4 wie z.B. Phenytoin, Rifampicin, Phenobarbital, Carbama-zepin:

Senkung des Verapamilhydrochlorid-Plasmaspiegels und Abschwächung der Wirkung von Verapamilhydro-chlorid.

Substrate des Cytochrom P450 Isoenzyms 3A4 z.B. Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron oder Chinidin), CSE-Hemmer (z.B. Lovastatin oder Atorvastatin), Midazolam, Cyclo-sporin, Theophyllin, Prazosin:

Erhöhung der Plasmaspiegel dieser Arzneimittel.

Simvastatin:

Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und Simvastatin in höheren Dosen ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse erhöht. Die Simvastatindosis sollte entsprechend angepasst werden (siehe Produktinformation des Herstellers)(s. auch Abschnitt 4.4).

Hinweis:

Während der Anwendung von Veratide^® sollten grapefruithaltige Speisen und Getränke gemieden werden. Grapefruit kann den Plasmaspiegel von Verapamilhydro-chlorid erhöhen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Verapamil ist plazentagängig. Die Plasmakonzentration im Nabelvenenblut beträgt 20 - 92 % der Plasmakonzentration des mütterlichen Blutes.

Nachteilige Folgen für die Neugeborenen wurden bei einer Anwendung nahe am Geburtstermin nicht beschrieben, jedoch ist die Fallzahl zu gering, um die Unbedenklichkeit dieser Anwendung zu belegen. Erfahrungen mit der Anwendung im 1. und 2. Trimester der Schwangerschaft liegen nicht vor.

Die Anwendung von Diuretika während der Schwangerschaft ist außer bei speziellen Indikationen (Herzkrankheit, Herzversagen) nicht zu einer Reduzierung des Blutdrucks geeignet, da dadurch der für den Zustand normalen Volumenexpansion entgegengewirkt wird.

Hinweise für eine teratogene Wirkung für Hydrochlorothiazid und Triamteren liegen nicht vor. Hydrochlorothiazid passiert die Plazentaschranke.

Erhöhte Harnsäure- und Kreatinin-konzentrationen sind in der Amnionflüssigkeit nachweisbar. Auswirkungen von Störungen des Elektrolythaushaltes der Schwangeren auf den Feten sowie eine verminderte Plazentadurchblutung sind möglich. Bei Exposition in der 2. Hälfte der Schwangerschaft kann beim Neugeborenen eine Thrombozytopenie durch Thiazide ausgelöst werden.

Verapamil geht in geringen Mengen in die Muttermilch über (Milchkonzentration ca. 23 % der mütterlichen Plasmakonzentration). Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass Verapamil in Einzelfällen die Prolaktin-Sekretion steigern und eine Galaktorrhöe auslösen kann.

Auch Triamteren und HCT treten in die Muttermilch über.

Aufgrund der vorliegenden Daten ist daher die Verabreichung von Veratide^® in der Schwangerschaft kontraindiziert. Auch stillende Mütter sollen kein Veratide^® erhalten oder abstillen (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung mit Veratide^® bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen soweit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparate-wechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Unter der Therapie mit Veratide^® können die nachfolgend genannten Nebenwirkungen auftreten.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig: ≥ 10 %

Häufig: ≥ 1 % - < 10 %

Gelegentlich: ≥0,1 %- < 1 %

Selten: ≥0,01 % - < 0,1 %

Sehr selten: <0,01 %, einschl. Einzelfälle

Nicht bekannt: Häufigkeit aufgrund der Datenlage nicht abschätzbar

Auf den Verapamilhydrochlorid-anteil in Veratide^® zurückzuführende Nebenwirkungen:

Stoffwechsel

Gelegentlich:

Verminderung der Glukosetoleranz.

Psyche

Häufig:

Müdigkeit, Nervosität.

Nervensystem

Häufig:

Schwindel bzw. Benommenheit, Parästhesien, Neuropathie und Tremor.

Sehr selten:

Extrapyramidale Symptome (Parkinson-Syndrom, Choreoathetose, dystone Syndrome): bilden sich nach bisherigen Erfahrungen nach Absetzen von Veratide^® zurück.

Herz-Kreislauf-System

Häufig:

Entstehung einer Herzinsuffizienz bzw. Verschlimmerung einer vorbestehenden Herzinsuffizienz, übermäßiger Blutdruckabfall und/oder orthostatische Regulationsstörungen, Sinusbradykardie, AV-Block I. Grades, Knöchelödeme, Flush, Hautrötung und Wärmegefühl.

Gelegentlich:

Palpitationen, Tachykardie, AV-Block II. oder III. Grades.

Sehr selten:

Sinusstillstand mit Asystolie.

Atemwege

Gelegentlich:

Bronchospasmus.

Ohr und Labyrinth

Gelegentlich:

Tinnitus.

Gastrointestinaltrakt

Sehr häufig:

Übelkeit, Völlegefühl, Obstipation.

Gelegentlich:

Erbrechen, Schwindel

Sehr selten:

Ileus, Gingivahyperplasie (Gingivitis, Blutung): bildet sich nach Absetzen von Veratide^® zurück.

Leber

Gelegentlich:

Wahrscheinlich allergisch bedingte Hepatitis mit reversibler Erhöhung der leberspezifischen Enzyme.

Haut und Schleimhaut (allergische Reaktionen)

Häufig:

Allergische Reaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria, makulopapulöse Exantheme, Erythromelalgie.

Selten: Purpura.

Sehr selten:

Angioneurotisches Ödem, Stevens-Johnson-Syndrom, Photodermatitis.

Bewegungsapparat

Selten:

Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Muskelschwäche.

Sehr selten:

Verschlimmerung einer Myasthenia gravis, eines Lambert-Eaton-Syndroms und einer fortgeschrittenen Duchenne-Muskeldystrophie.

Brust und Fortpflanzungsorgane

Gelegentlich: Impotenz.

Selten:

Gynäkomastie unter Langzeitbehandlung bei älteren Patienten: bildet sich nach bisherigen Erfahrungen nach Absetzen von Veratide^® zurück.

Sehr selten:

Erhöhung der Prolaktinspiegel, Galaktorrhoe.

Allgemein

Häufig:

Kopfschmerzen.

Hinweis

Bei Patienten mit Herzschrittmacher kann eine Erhöhung der Pacing- und Sensingschwelle unter Verapamil-hydrochlorid nicht ausgeschlossen werden.

Auf den Triamteren und Hydrochloro-thiazidanteil in Veratide^® zurückzuführende Nebenwirkungen:

Blut und Lymphsystem:

Häufig:

Thrombozytopenie

Gelegentlich:

Hämokonzentration mit Thrombosen und Embolien infolge Dehydratation und Hypovolämie bei exzessiver Diurese.

Selten:

Leukopenie, Neutropenie, hämolytische Anämie, megaloblastäre und aplastische Anämie, Agranulozytose.

Hinweise auf eine Agranulozytose können Fieber mit Schüttelfrost, Schleimhautveränderungen und Halsschmerzen sein.

Infolge der Bildung von Antikörpern gegen Hydrochlorothiazid bei gleichzeitiger Einnahme von Methyldopa wurde eine immunhämolytische Anämie beobachtet. Vor Therapiebeginn und in regelmäßigen Abständen sollten die Thrombozyten sowie das Blutbild und Differentialblutbild bestimmt werden.

Immunsystem / Überempfindlichkeitsreaktionen:

Gelegentlich:

allergische Reaktionen; diese können als Haut- und Schleimhautreaktionen (siehe Nebenwirkungen bei „Haut und Unterhautzellgewebe") auftreten, selten als akute interstitielle Nephritis, cholestatischer Ikterus, Vaskulitis, Blutbildveränderungen (siehe Nebenwirkungen bei „Blut und Lymphsystem") oder Arzneimittelfieber.

Selten:

anaphylaktische oder anaphylaktoide Rektionen (z.B. mit Schock).

Erste Anzeichen für einen Schock sind u. a. Hautreaktionen wie Flush oder Urtikaria, Unruhe, Kopfschmerz, Schweißausbruch, Übelkeit, Zyanose, allergische Reaktionen.

Elektrolyte und Stoffwechsel:

Sehr häufig:

Dosis- und altersabhängig kommt es bei der Therapie mit Veratide^® insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion - als Folge der vermehrten Flüssigkeits- und Elektrolytausscheidung zu Störungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt, insbesondere zur Hypokaliämie, Hyponatriämie und Hypochlorämie sowie zur Hyperkalzämie.

Als Folge der Elektrolytstörungen im Blut kann es zu Müdigkeit, Benommenheit, Muskelschwäche, Blutdruckabfall und Herzrhythmusstörungen kommen.

Daher sind regelmäßige Kontrollen der Serumelektrolyte (insbesondere Kalium, Natrium, Calcium, Magnesium) angezeigt.

Bei Behandlungsbeginn und längerer Anwendung von Veratide^® muss insbesondere der Serumkaliumspiegel regelmäßig kontrolliert werden, um das Auftreten zu niedriger oder zu stark erhöhter Kaliumspiegel im Blut zu verhindern.

Bei hoher Dosierung kann es infolge übermäßiger Diurese zu Flüssigkeits- und Natriumverlusten (Hypovolämie und Hyponatriämie) kommen. Dies kann sich in Appetitlosigkeit, Mundtrockenheit und Durst, Erbrechen, Kopfschmerzen bzw. Kopfdruck, Schwäche, Schwindel, Schläfrigkeit, Sehstörungen, Apathie, Verwirrtheitszuständen, Nervosität, Muskelschmerzen oder Muskelkrämpfen (z.B. Wadenkrämpfen), Herzklopfen, Hypotonie, orthostatischen Regulationsstörungen und Synkopen äußern. Daher ist es wichtig, unerwünschte Flüssigkeitsverluste (z.B. bei Erbrechen, Durchfall, starkem Schwitzen) auszugleichen.

Bei exzessiver Diurese kann es infolge Dehydratation und Hypo-volämie zur Hämokonzentration und in seltenen Fällen zu Konvulsionen, Verwirrtheitszuständen, Bewusstseinsstörungen bis zum Koma, Kreislaufkollaps und zu einem akuten Nierenversagen kommen. Als Folge der Hämokonzentration kann es - insbesondere bei Vorliegen von Venenerkrankungen oder bei älteren Patienten - zu Thrombosen und Embolien kommen.

Insbesondere bei gleichzeitig verminderter Kaliumzufuhr und/oder erhöhten extrarenalen Kaliumverlusten (z.B. bei Erbrechen oder chronischem Durchfall) kann als Folge erhöhter renaler Kaliumverluste eine Hypokali-ämie auftreten, die sich in folgenden Symptomen äußern kann:

neurologische Sympmptomatik: Müdigkeit, Schläfrigkeit, Apathie;

neuromuskuläre Symptomatik: Muskelschwäche, Parästhesien, Paresen;

intestinale Symptomatik: Übelkeit, Erbrechen, Adynamie der glatten Muskulatur mit Obstipation, Meteorismus;

renale Symptomatik: Polyurie, Polydipsie;

kardiale Symptomatik: Herzrhythmusstörungen, Reizbildungs- und Reizleitungsstörungen am Herzen.

Schwere Kaliumverluste können zu einem Subileus bis hin zum paralytischen Ileus, zu EKG-Veränderungen und zu Bewusstseinsstörungen bis zum Koma führen.

Unter Veratide^® wurde bei erhöhten renalen Magnesiumverlusten als Folge einer Hypomagnesiämie in seltenen Fällen eine Tetanie oder das Auftreten von Herzrhythmusstörungen beobachtet.

Häufig kann es zu einer Hyperamy-lasämie kommen.

Gelegentlich kann es zu einem reversiblen Anstieg der harnpflichtigen Substanzen (Kreatinin, Harnstoff) kommen.

Häufig kommt es unter der Behandlung mit Veratide^® zu einer Hyperurikämie. Dies kann bei prädisponierten Patienten zu Gichtanfällen führen.

Häufig treten unter Veratide^® eine Hyperglykämie und Glukosurie sowohl bei Stoffwechselgesunden als auch bei Patienten mit latentem oder manifestem Diabetes mellitus bzw. bei Patienten mit Kaliummangel auf. Dies kann bei Patienten mit manifestem Diabetes mellitus zu einer Verschlechterung der Stoffwechsellage führen. Ein latenter Diabetes mellitus kann in Erscheinung treten.

Häufig kommt es unter Veratide^® zu einer Erhöhung der Serumlipide (Cholesterin, Triglyceride).

Daher sollten während der Therapie mit Veratide^® neben den Serumelektrolyten auch die Konzentrationen der harnpflichtigen Substanzen (Serum-Kreatinin, Harnstoff), die Serumlipide (Cholesterin und Triglyceride) sowie der Blutzucker und die Harnsäure regelmäßig kontrolliert werden.

Gelegentlich:

Hyperkaliämie, besonders bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei Müdigkeit, Schwächegefühl, Muskelschwäche (z.B. in den Beinen), Parästhesien und Muskellähmungserscheinungen (schlaffe Paralysen) sowie bei Bradykardie oder anderen Herzrhythmusstörungen muss besonders an die Möglichkeit einer Hyperkaliämie gedacht werden. Nach Einnahme von hohen Dosen wurden Lethargie und Verwirrtheitszustände beobachtet. Die zusätzliche Gabe von Kalium, anderen kaliumsparenden Diuretika oder eine kaliumreiche Diät sind daher zu vermeiden.

Störungen im Säure-Basen-Haushalt sind möglich: Metabolische Azidose, metabolische Alkalose.

Häufigkeit nicht bekannt:

Bei chronischem Diuretika-Abusus kann ein Pseudo-Bartter-Syndrom mit der Folge von Ödemen auftreten. Die Ödeme sind Ausdruck eines Renin-Anstiegs mit der Folge eines sekundären Hyperaldosteronismus.

Psyche:

Sehr häufig: Nervosität, Apathie infolge von Wasser- und Elektrolytstörungen.

Gelegentlich:

Verwirrtheitszustände infolge Dehydratation und Hypovolämie bei exzessiver Diurese.

Selten:

Depressionen, Schlaflosigkeit, Unruhe.

Nervensystem:

Sehr häufig:

Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, Schläfrigkeit

Gelegentlich:

Konvulsionen infolge Dehydratation und Hypovolämie bei exzessiver Diurese; Müdigkeit, Ataxie, Schwäche, Geschmacksstörungen

Selten: Parästhesien, Paresen, schlaffe Paralysen, Tremor, Stupor, Enzephalopathie, Bewusstseinsstörungen, Benommenheit, Koma

Augen:

Häufig:

Sehstörungen (z.B. verschwommenes Sehen, Xanthopsie)

Gelegentlich: Einschränkung der Bildung von Tränenflüssigkeit (Vorsicht beim Tragen von Kontaktlinsen).

Herz/ Kreislauf:

Gelegentlich:

EKG-Veränderungen (Bradykardie oder andere Herzrhythmusstörungen), gesteigerte Glykosidempfindlichkeit, Palpitationen (Herzklopfen).

Gelegentlich:

Infolge übermäßiger Diurese kann es aufgrund einer Hypovolämie und Dehydratation zu orthostatischen Regulationsstörungen oder zu Blutdruckabfall bis zum Kreislaufkollaps (Synkopen) kommen. Bei exzessiver Diurese kann es infolge Dehydratation und Hypovolämie zur Hämokonzentration kommen. Als Folge der Hämokonzen-tration kann - insbesondere bei älteren Patienten - eine erhöhte Neigung zu Thrombosen und Embolien auftreten.

Selten:

pectanginöse Beschwerden, Tachykardie

Gefäße:

Gelegentlich:

allergische Reaktionen wie Vaskulitis

Atemwege, Brustraum, Mediasti-num:

Selten:

Akute interstitielle Pneumonie, Dyspnoe, Atembeschwerden, verstopfte Nase, Husten.

Sehr selten:

Plötzlich auftretendes Lungenödem mit Schocksymptomatik. Eine allergische Reaktion gegenüber Hydro-chlorothiazid wird angenommen.

Magen-Darm-Trakt:

Gelegentlich:

Mundtrockenheit, Appetitlosigkeit, Magen-Darm-Beschwerden (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Obstipation, Schmerzen und Krämpfe im Bauchraum); diese Nebenwirkungen lassen sich in der Regel vermeiden, wenn Veratide^® nach dem Essen eingenommen wird.

Häufigkeit nicht bekannt:

Adynamie der glatten Muskulatur mit Obstipation infolge einer Hypokali-ämie. Schwere Kaliumverluste können zu einem Subileus bis hin zum paralytischen Ileus führen.

Leber / Gallenblase / Bauchspeicheldrüse:

Häufig:

Pankreatitis, Hyperamylasämie, akute Cholezystitis bei vorbestehender

Cholelithiasis.

Gelegentlich:

Intrahepatischer cholestatischer Ikterus, Leberfunktionsstörungen

(Anstieg von GOT, GPT).

Haut und Unterhautzellgewebe:

Gelegentlich:

allergische Haut- und Schleimhautreaktionen (z.B. Pruritus, Hautrötung, Hautausschlag, Urtikaria, chronische Lichtüberempfindlichkeitsreaktionen), bullöse Exantheme, Purpura, vermehrtes Schwitzen, toxische epidermale Nekrolyse.

In Einzelfällen können ein kutaner Lupus erythematodes, kutane Lupus-erythematodes-artige Reaktionen oder die Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes auftreten.

Skelettmuskulatur, Bindegewebe und Knochen:

Häufig:

Muskelverspannungen, Hypotonie der Skelettmuskulatur infolge einer Hypokaliämie, Schmerzen in den Extremitäten, Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Schmerzen in Nacken und/oder Schultern, Muskelkrämpfe (z.B. Wadenkrämpfe).

Niere und Harnwege:

Häufig:

Erhöhung der Serumkonzentrationen der harnpflichtigen stickstoffhaltigen Substanzen Kreatinin und Harnstoff (Azotämie) und Ausbildung von Harnsteinen.

Gelegentlich:

Akutes Nierenversagen infolge Dehydratation und Hypovolämie bei exzessiver Diurese.

Sehr selten:

Verschlimmerung eines akuten Nierenversagens sowie abakterielle interstitielle Nephritis mit konsekutivem Nierenversagen.

Nach längerer Einnahme von Triamteren wurde sehr selten das Entstehen von Nierensteinen beobachtet. Bei den meisten Patienten fanden sich jedoch Hinweise auf früher schon aufgetretene Oxalat- oder Uratsteine, die nicht im Zusammenhang mit einer Triamteren-Einnahme standen.

Geschlechtsorgane und Brustdrüse:

Häufig:

In Kombination mit Betarezeptorenblockern, wahrscheinlich aber auch bei Monotherapie mit Veratide^®, können Potenzstörungen auftreten.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig:

Müdigkeit, Schwäche

Gelegentlich:

Arzneimittelfieber

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung:

Verapamilhydrochlroidanteil von Veratide^®

Die Intoxikationssymptome nach Vergiftungen mit Verapamilhydrochlorid verlaufen in Abhängigkeit von der zugeführten Menge, dem Zeitpunkt der Entgiftungsmaßnahmen und der kontraktilen Funktionsfähigkeit des Myokards (Altersabhängigkeit).

Folgende Symptome werden bei einer schweren Vergiftung mit Verapamil beobachtet:

schwerer Blutdruckabfall, Herzinsuffizienz, bradykarde oder tachykarde Herzrhythmusstörungen (z.B. junktionaler Rhythmus mit AV- Dissoziation und höhergradigem AV-Block), die zum Herz-Kreislauf-Schock und Herzstillstand führen können.

Bewusstseinstrübung bis zum Koma, Hyperglykämie, Hypokaliämie, metabolische Azidose, Hypoxie, kardiogener Schock mit Lungenödem, Beeinträchtigung der Nierenfunktion und Konvulsionen. Todesfälle wurden gelegentlich berichtet.

Triamteren- und Hydrochloro-thiazidanteil von Veratide^®:

Das klinische Bild bei akuter oder chronischer Überdosierung ist vom Ausmaß des Wasser- und Elektrolytverlustes (Hypo- oder Hyper-kaliämie, Hyponatriämie, Hypochlor-ämie) abhängig.

Eine Überdosierung kann bei ausgeprägten Flüssigkeits- und Natriumverlusten zu Durst, Schwäche- und Schwindelgefühl, Muskelschmerzen und Muskelkrämpfen (z.B. Wadenkrämpfe), Kopfschmerzen, Tachykardie, Hypotonie und orthostatischen Regulationsstörungen führen. Infolge Hypovolämie und Dehydratation kann es zur Hämokonzentration mit Thromboseneigung, zu Konvulsionen, Somnolenz, Verwirrtheitszustände, Kreislaufkollaps, Bewusstseinstör-ungen bis zum Koma oder zu einem akuten Nierenversagen kommen. Bei raschen Wasser- und Elektrolytverlusten können delirante Zustandsbilder auftreten.

Selten tritt ein anaphylaktischer Schock (Symptome: u. a. Schweißausbruch, Übelkeit, Zyanose, starker Blutdruckabfall, Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma) ein.

Eine Hyperkaliämie kann zu Herzrhythmusstörungen (z.B. AV-Block, Vorhofflimmern, Kammerflimmern), Herzstillstand, EKG-Veränderungen (hohe zeltförmige T-Zacken und zunehmende Verbreiterung des QRS-Komplexes), Blutdruckabfall mit peripherem Kreislaufkollaps und neurologischen Störungen (schlaffe Lähmungen, Apathie, Verwirrtheitszustände) führen.

Eine Hyperkaliämie kann klinisch durch Allgemeinsymptome (Müdigkeit, allgemeines Schwäche- und Unlustgefühl), kardiovaskuläre (Herzrhythmusstörungen, Blutdruckabfall) und neurologische Symptome (Parästhesien, schlaffe Paralysen, Apathie, Verwirrtheitszustände) in Erscheinung treten.

Infolge einer Hypokaliämie kann es zu Müdigkeit, Muskelschwäche, Parästhesien, Paresen, Apathie, Meteorismus, Obstipation und zu Herzrhythmusstörungen kommen. Schwere Kaliumverluste können zu einem paralytischen Ileus oder zu Bewusstseinsstörungen bis zum hypokaliämischen Koma führen. Bei gleichzeitiger Digitalisgabe können Arrhythmien durch eine eventuelle Hypokaliämie verstärkt werden.

Durch den Triamteren-Anteil von Veratide^® kann sich eine metabolische Azidose ausbilden.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung:

Verapamilhydrochloridanteil von Veratide^®:

Therapeutisch stehen die Giftelimination und die Wiederherstellung stabiler Herz-Kreislauf-Verhältnisse im Vordergrund.

Die Therapiemaßnahmen richten sich nach Zeitpunkt und Art der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Vergiftungssymptome.

Eine Magenspülung ist nach oraler Intoxikation mit Verapamilhydro-chlorid anzuraten, auch noch später als 12 Stunden nach der Einnahme, falls keine Magen-Darm-Motilität (Darmgeräusche) nachweisbar ist.

Eine Hämodialyse ist wegen fehlender Dialysierbarkeit von Verapamil-hydrochlorid nicht sinnvoll, eine Hämofiltration und evtl. eine Plasmapherese (hohe Plasmaeiweißbindung der Calcium-Antagonisten) wird jedoch empfohlen.

Übliche intensivmedizinische Wie-derbelebungsmaßnahmen, wie extrathorakale Herzmassage, Beatmung, Defibrillation bzw. Schrittmachertherapie.

Spezifische Maßnahmen:

Beseitigung von kardiodepres-sorischen Effekten, von Hypotonie und Bradykardie. Bradykarde Herzrhythmusstörungen werden symptomatisch mit Atropin und/oder Beta-Sympathomimetika (Isoprenalin, Orciprenalin) behandelt, bei bedrohlichen bradykarden Herzrhythmusstörungen ist eine temporäre Schrittmachertherapie erforderlich.

Als spezifisches Antidot gilt Calcium, z.B. 10-20 ml einer 10%igen Calciumgluconatlösung intravenös (2,25 bis 4,5 mmol), erforderlichenfalls wiederholt oder als Dauertropfinfusion (z.B. 5 mmoI/Stunde).

Die Hypotonie als Folge von kardiogenem Schock und arterieller Vasodilatation wird mit Dopamin (bis 25 µg je kg Körpergewicht je Minute), Dobutamin (bis 15 µg je kg Körpergewicht je Minute), Epinephrin bzw. Norepinephrin behandelt. Die Dosierung dieser Medikamente orientiert sich allein an der gezielten Wirkung. Der Serum-Calciumspiegel sollte hochnormal bis leicht erhöht gehalten werden. In der Frühphase wird aufgrund der arteriellen Vasodilatation zusätzlich Flüssigkeit substituiert (Ringer- oder Natriumchloridlösung).

Triamteren- und Hydrochloro-thiazidanteil von Veratide^®:

Bei Anzeichen einer Überdosierung muss die Behandlung mit Veratide^® umgehend abgesetzt werden.

Bei nur kurze Zeit zurückliegender Einnahme kann durch Maßnahmen der primären Giftelimination (induziertes Erbrechen, Magenspülung) oder resorptionsmindernde Maßnahmen (medizinische Kohle) versucht werden, die systemische Aufnahme von Veratide^® zu vermindern.

Neben der Überwachung der vitalen Parameter unter intensivmedizinischen Bedingungen müssen wiederholt Kontrollen des Wasser- und Elektrolythaushalts, des Säure-Basen-Haushalts, des Blutzuckers und der harnpflichtigen Substanzen durchgeführt werden und die Abweichungen ggf. korrigiert werden.

Spezifische Antidots gegen Triam-teren und Hydrochlorothiazid sind nicht bekannt.

Spezifische Maßnahmen

• bei Hypovolämie und Hyponatriämie: Natrium- und Volumensubstitution

• bei Kreislaufkollaps: Schocklagerung, falls nötig Schocktherapie

• bei Hypokaliämie: Kaliumsubstitution bzw. bei gleichzeitiger metabolischer Azidose

• Substitution mit Kaliumhydrogencarbonat

• bei Hyperkaliämie: weitere Kaliumzufuhr unterbinden

Bedrohliche Hyperkaliämien müssen unverzüglich einer Intensivbehandlung zugeführt

werden:

Normalisierung des Verhältnisses zwischen intra- und extrazellulärer Kaliumkonzentration:

Natriumhydrogencarbonat erhöht über einen direkten Mechanismus die Kaliumaufnahme der Zelle: Infusion von 50 - 100 ml einer 1 molaren (8,4%igen) Natriumhydrogencarbo-natlösung i.v. (Wirkungseintritt: nach wenigen Minuten; Wirkungsdauer: mehrere Stunden).

Der Kaliumeinstrom in die Zelle wird besonders durch Glukose gefördert: z.B. 200 ml einer 25 %igen
(1,4 mol/I) Glukoselösung und
25 I.E. Altinsulin (1 I.E. Altinsulin pro 2 g Glukose) i.v. innerhalb von 30 - 60 Minuten infundieren (Wirkungsdauer: mehrere Stunden).

Elimination eines ggf. vorhandenen Kaliumüberschusses:

Nach den oben erwähnten Notfallmaßnahmen sollte überschüssiges Kalium durch längerfristig wirkende Maßnahmen aus dem Körper eliminiert werden. Lässt sich die renale Ausscheidung nicht steigern (z.B. durch Injektion von Furosemid), sind extrarenale Eliminationswege zu wählen. Hier ist die orale Gabe von KationenAustauschharzen (z.B. Resonium A oder Calcium-Resonium) zu empfehlen:

1 g der Harze bindet ca. 1 mmol Kalium im Darmlumen. Das gebundene Kalium wird mit den Fäzes ausgeschieden.

Lässt sich mit den o. g. Maßnahmen keine Normalisierung der extrazellulären Kaliumkonzentration erreichen, ist eine Peritoneal- oder Hämo-dialyse unumgänglich.

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine temporäre Schrittmachertherapie durchgeführt werden.

Bei Azidose: Hydrogencarbonat-lösung-Infusion.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:
Calciumkanalblocker und Diuretika

ATC-Code: C08GA02

Verapamil

Verapamilhydrochlorid gehört zu der Gruppe der Calciumantagonisten. Diese Substanzen haben eine hemmende Wirkung auf den Calciumeinstrom durch Muskelzellmembranen. Verapamilhydrochlorid wirkt auch als Calciumantagonist an der glatten Muskulatur, insbesondere im Bereich der Gefäße und des Magen-Darm-Traktes. Der Effekt auf die glatte Gefäßmuskulatur äußert sich in einer Vasodilatation. Verapamilhydrochlorid hat als Calciumantagonist auch einen deutlichen Effekt auf das Myokard. Die Wirkung auf den AV-Knoten äußert sich in einer Verlängerung der Überleitungszeit. Im Bereich des Arbeitsmyokards kann es zu einem negativ inotropen Effekt kommen.

Beim Menschen verursacht Verapa-milhydrochlorid infolge der Vasodila-tation ein Abnahme des totalen peripheren Widerstandes. Es kommt zu keiner reflektorischen Zunahme des Herzminutenvolumens. Dementsprechend sinkt der Blutdruck.

Triamteren

Das schwach diuretisch wirkende, kaliumsparende Diuretikum Triam-teren reduziert am spätdistalen Teil des Tubulus den Austausch von Natrium- gegen Kalium- und Wasserstoff-Ionen, so dass eine verstärkte Natriurese erfolgt; die renale Ausscheidung von Kalium wird verringert. Es kommt zur Ausscheidung eines alkalischen Harns und zu einer geringgradigen metabolischen Azidose.

Durch vermehrte Wasser- und Natriumelimination wirkt Triamteren schwach antiödematös. Die blutdrucksenkende Wirkung von Triam-teren beruht vermutlich initial auf einer Verminderung des Extrazellularvolumens und später auf einer Senkung der Natrium-Konzentration in den Gefäßwänden. Die Ansprech-barkeit der Gefäßmuskulatur für sympathische Erregung ist vermindert.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Benzothia-diazinderivat, das primär eine Mehrausscheidung von Elektrolyten bewirkt und sekundär durch das osmotisch gebundene Wasser den Harnfluss vergrößert.

Hydrochlorothiazid hemmt vorwiegend im distalen Tubulus die Natriumresorption, wobei maximal etwa 15 % des glomerulär filtrierten Natriums ausgeschieden werden können. Das Ausmaß der Chloridaus-scheidung entspricht in etwa dem der Natriumausscheidung.

Durch Hydrochlorothiazid nimmt auch die Kaliumausscheidung zu, die im Wesentlichen durch die Kaliumsekretion im distalen Tubulus und im Sammelrohr bestimmt wird (vermehrter Austausch zwischen Natrium- und Kaliumionen). Durch hohe Hydrochlorothiazid-Dosen kann Bikarbonat infolge einer Hemmung der Carboanhydratase vermehrt ausgeschieden werden, wodurch der Harn alkalisiert wird.

Durch Azidose oder Alkalose wird die saluretische bzw. diuretische Wirkung des Hydrochlorothiazids nicht wesentlich beeinflusst.

Die glomeruläre Filtrationsrate wird initial geringgradig vermindert.

Während einer Langzeittherapie mit Hydrochlorothiazid wird die Calciumausscheidung über die Nieren vermindert, so dass eine Hyper-kalzämie resultieren kann.

Magnesium wird vermehrt ausgeschieden.

Der Mechanismus der antihyper-tensiven Wirkung von Thiaziden ist noch nicht gänzlich bekannt. Es wird ein veränderter Natriumhaushalt, eine Reduktion des extrazellulären Wasser- und Plasmavolumens, eine Änderung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine reduzierte Ansprechbarkeit auf Norepinephrin und Angiotensin II diskutiert.

Bei chronisch niereninsuffizienten Patienten (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/ oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam.

Bei Patienten mit renalem und ADH-sensiblem Diabetes insipidus wirkt Hydrochlorothiazid antidiuretisch.

Die diuretische Wirkung setzt nach ca. 2 Stunden ein, sie erreicht nach 4 Stunden ihr Maximum und hält dosisabhängig über 6 bis 12 Stunden an. Oberhalb einer bestimmten Dosis bleibt die therapeutische Wirkung gleich, während die Nebenwirkungen weiterhin zunehmen. Wenn die Behandlung keine Wirkung zeigt, ist es nicht sinnvoll, die Dosis über die empfohlene Dosis hinaus anzuheben; oft führt dies zu einer Zunahme der Nebenwirkungen.

Die Wirkung der fixen Kombination Verapamilhydrochlorid + Triamteren + Hydrochlorothiazid auf die Mortalität und die kardiovaskuläre Morbidität ist zurzeit nicht bekannt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verapamilhydrochlorid:

Nach oraler Gabe wird Verapamil-hydrochlorid rasch zu 80 - 90 % aus dem Dünndarm resorbiert. Die biologische Verfügbarkeit beträgt wegen eines ausgeprägten "First-pass-Metabolismus" nur ca. 20 %. Bei oraler Gabe werden nach 1 - 2 Stunden maximale Plasmaspiegel erreicht. Verapamilhydrochlorid wird zu etwa 90 % an Plasmaproteine gebunden.

Die Substanz wird in hohem Maße zu einer Vielzahl von Metaboliten verstoffwechselt, von denen nur das Norverapamil eine geringe Wirksamkeit besitzt, die im Vergleich zur Muttersubstanz bei 20 % liegt. Die Eliminationshalbwertszeit von Verapamil liegt bei 3 - 7 Stunden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist mit einer verzögerten Elimination zu rechnen. Verapamilhydrochlorid wird zu etwa 70 % mit dem Urin überwiegend als Metabolite ausgeschieden, der unveränderte Anteil liegt bei 3 - 4 %. Folglich wird die Pharmakokinetik von Verapamilhydrochlorid durch renale Insuffizienz nicht beeinflußt. Mit den Faeces werden etwa 16 % der verabreichten Dosis eliminiert.

Triamteren

Absorption:

Nach oraler Gabe wird Triamteren schnell enteral resorbiert und erreicht ein Maximum der natriuretischen Wirkung nach
2-3 Stunden. Die kaliumretinierende Wirkung hält bis zu 24 Stunden an. Die system ische Bioverfügbarkeit liegt zwischen 30 und 70%. Die Zeit bis zum Erreichen der höchsten Plasmakonzentration beträgt 1,5 - 3 Stunden.

Verteilung:

Die Plasmaproteinbindung von Triamteren liegt zwischen 43 und 53%.

Metabolismus:

Es erfolgt eine weitgehend vollständige Metabolisierung zu zwei aktiven Metaboliten, wobei primär am aromatischen Kern in p-Stellung hydroxyliert wird. Es entsteht pHydroxytriamteren. Daraus erfolgt fast vollständig in einem 2. Schritt die Bildung des Hauptmetaboliten p- Hydroxytriamterensulfatester, der bereits wenige Minuten nach oraler Applikation im Plasma von Probanden nachgewiesen werden kann und zwar in 10fach höherer Konzentration als natives Triamteren.

Elimination:

Die Plasmahalbwertszeit beträgt 4-
7 Stunden. Die Elimination von Triamteren und seinen Metaboliten erfolgt renal durch Filtration und tubuläre Ausscheidung; biliäre Ausscheidung findet nur in geringem Umfang statt.

Die Eliminationshalbwertszeit für Triamteren ist bei Niereninsuffizienz verlängert (bis zu 10 Stunden)
(s. auch Abschnitt 4.3).

Hydrochlorothiazid:

Absorption:

Nach oraler Gabe wird Hydro-chlorothiazid zu etwa 80% aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit liegt bei etwa 70%. Spitzenplasmakonzentrationen werden in der Regel nach
2-5 Stunden gemessen.

Verteilung:

Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlorothiazid beträgt 64%; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5 bis 1,1 I/kg.

Metabolismus:

Bei gesunden Probanden wird Hydrochlorothiazid über die Niere zu mehr als 95% unverändert ausgeschieden.

Elimination:

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei normaler Nierenfunktion etwa 6-8 Stunden.

Sie erhöht sich bei eingeschränkter Nierenfunktion und liegt bei terminal

niereninsuffizienten Patienten bei ca. 20 Stunden. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid zeigt dabei eine enge Korrelation zur Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit Restfiltraten (10 ml/min GFR) konnten nur noch 10% der verabfolgten Dosis im Urin nachgewiesen werden.

Bei Leberzirrhose zeigte sich keine relevante Veränderung der Pharma-kokinetik von Hydrochlorothiazid. Untersuchungen der Kinetik bei Patienten mit Herzinsuffizienz liegen nicht vor.

Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta, aber nicht die Blut-Hirn-Schranke, und geht in die Muttermilch über.

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1985 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 12 Probanden ergab im Vergleich zu einer handelsüblichen Verapamil-formulierung sowie zu Dytide^®H als Referenzpräparate:

(C_max) = maximale Plasmakonzentration

(t_max) = Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration

(AUC) = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite.

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu dem jeweiligen Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm: