Vincristinsulfat 2 Mg Hexal

Document: 19.04.2016 Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Vincristinsulfat 2 mg HEXAL Injektionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Durchstechflasche mit 2 ml Injektionslösung enthält 2 mg Vincristinsulfat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Injektionslösung

Klare, farblose Lösung, geruchlos

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Vincristinsulfat HEXAL wird bei folgenden Indikationen in der Regel in der Kombinationschemotherapie angewendet:

- Remissionseinleitung und Konsolidierung bei akuter lymphatischer Leukämie

- Frühstadium des Hodgkin-Lymphoms (Stadium I-II bei schlechter Prognose, fortgeschrittenes Hodgkin-Lymphom (Stadium III-IV)

- Non-Hodgkin-Lymphome

- metastasiertes Mamma-Karzinom (Palliativtherapie bei ansonsten therapieresistenten Fällen)

- kleinzelliges Bronchialkarzinom

- Sarkome (osteogenes Sarkom, Ewing-Sarkom, Rhabdomyosarkom)

- Wilms-Tumor

- Neuroblastome

Monotherapie

- Therapierefraktäre idiopathische Thrombozytopenien (Morbus Werlhof)

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Vincristinsulfat soll nur unter der Aufsicht eines in der Zytostatikatherapie erfahrenen Arztes angewendet werden.

Eine Überdosierung von Vincristinsulfat kann sehr ernste, eventuell tödliche Folgen haben. Daher ist die exakte Berechnung der zulässigen Dosis besonders gewissenhaft vorzunehmen.

Die Dosis ist der Indikation, dem angewendeten Kombinationschemotherapieplan und dem Zustand des Patienten individuell anzupassen.

Vincristinsulfat wird in wöchentlichen Abständen streng intravenös injiziert.

Dosierung

Erwachsene

1,4 mg Vincristinsulfat/m Körperoberfläche intravenös, 1-mal wöchentlich. Die maximale Dosis ist 2 mg pro Patient/Woche.

Kinder mit einem Körpergewicht von bis zu 10 kg

0,05 mg Vincristinsulfat/kg Körpergewicht intravenös, 1-mal wöchentlich.

Hinweis: Die Dosierung bei Kleinkindern wird nach dem jeweiligen Körpergewicht (nicht nach Körperoberfläche) berechnet, da bei Kleinkindern das Verhältnis zwischen Körperoberfläche und Körpergewicht ungünstig ist und es nach einer Chemotherapie bei akuter Leukämie im Vergleich zu größeren Kindern zu stärkeren neurologischen und hepatologi-schen Nebenwirkungen kommen kann.

Kinder mit einem Körpergewicht von 10 kg und mehr 2 mg Vincristinsulfat/m² Körperoberfläche intravenös, 1-mal wöchentlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit einem direkten Serumbilirubin über 3 mg/100 ml wird eine Reduktion der Vincristinsulfat-Dosis um 50 % empfohlen.

Art der Anwendung

Vincristinsulfat darf nur intravenös angewendet werden.

Die Injektion kann entweder direkt intravenös oder in den Schlauch einer laufenden intravenösen Infusion erfolgen und sollte in einer Minute abgeschlossen sein.

Vor der Anwendung sollte die Lösung daraufhin überprüft werden, dass sie frei von Partikeln ist und keine Verfärbung aufweist.

Die Anwendung muss streng intravenös erfolgen. Bei einer versehentlichen Paravasation von Vincristinsulfat bei intravenöser Verabreichung kann es zu schweren bis schwersten lokalen Gewebeirritationen mit entzündlichen und nekrotisierenden Veränderungen und schlecht heilenden Ulzerationen kommen. Die Injektion sollte an dieser Stelle sofort abgebrochen werden und die restliche Injektionsmenge über eine andere Vene injiziert werden. Nach Paravasation sollte sofort eine Unterspritzung des umgebenden Gewebes mit Hyaluronidase erfolgen.

Zusätzlich sollte die Injektionsstelle leicht erwärmt werden, um eine möglichst gleichmäßige Verteilung von Vincristinsulfat und somit eine Reduktion der lokalen Entzündung zu erreichen.

Vincristinsulfat sollte nicht direkt nach einem chirurgischen Eingriff oder bei einer größeren Wunde angewendet werden. Ein beträchtlicher Anteil des injizierbaren Wirkstoffs kann durch Austritt aus verletzten Kapillaren in die Wunde geraten und zu Verhärtungen, Entzündungen und lokalen Gewebsnekrosen führen.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung bzw. während der Anwendung des Arzneimittels

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Dauer der Anwendung

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der Indikation, des angewandten Kombinationschemotherapieplanes und des Zustandes des Patienten.

4.3 Gegenanzeigen

Vincristinsulfat HEXAL darf nicht angewendet werden bei

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

- vorbestehenden neuromuskulären Erkrankungen, speziell bei neuraler Muskelatrophie mit segmentaler Entmarkung (demyelisierende Form des Charcot-Marie-Tooth-Syndroms)

- ausgeprägter Knochenmarksdepression

- bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung

- Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten, wenn das Bestrahlungsfeld die Leber einschließt

- Stillzeit

Vincristinsulfat darf keinesfalls in die Rückenmarksflüssigkeit (intrathekal) gegeben werden, da diese Anwendungsart tödliche Folgen hat (siehe Abschnitt 4.4).

Zur Anwendung von Vincristinsulfat während der Schwangerschaft oder bei Kinderwunsch siehe Abschnitt 4.6.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Versehentliche intrathekale Gabe

Vincristinsulfat darf keinesfalls intrathekal gegeben werden. Eine versehentliche intrathekale Gabe hat eine aufsteigende Lähmung zur Folge, die zum Tod führt.

Bei einer sehr kleinen Anzahl von Patienten konnte eine aufsteigende Lähmung mit Todesfolge verhindert werden. Es kam allerdings zu schwerwiegenden neurologischen Folgeerscheinungen und nur begrenzter späterer Rückbildung dieser.

Aufgrund der veröffentlichten Behandlung dieser überlebenden Fälle, sollte nach einer versehentlichen intrathekalen Gabe von Vincristin sofort nach der Injektion mit der folgenden Behandlung begonnen werden:

1. Entfernung von soviel Zerebrospinalflüssigkeit (Liquor) wie ohne Risiko über einen lumbalen Zugang möglich ist.

2. Einbringen eines Epiduralkatheters in den Subarachnoidalraum über den Intervertebralraum oberhalb des initialen lumbalen Zugangs und Liquorspülung mit Ringer-LaktatLösung. Gefrorenes Frischplasma sollte angefordert werden. Sobald es zur Verfügung steht, sollte die Ringer-Laktat-Lösung mit 25 ml Frischplasma pro Liter versetzt werden.

3. Einbringen eines intraventrikulären Drains oder Katheters durch einen Neurochirurgen und Fortsetzung der Spülung der Zerebrospinalflüssigkeit, wobei Flüssigkeit durch den lumbalen Zugang entfernt wird, der mit einem geschlossenen Drainage-System verbunden ist. Ringer-Laktat-Lösung wird kontinuierlich 150ml/Stunde bzw. 75 ml/Stunde infundiert, nachdem Frischplasma hinzugefügt wurde.

Die Geschwindigkeit der Infusion sollte so angepasst werden, dass die ProteinKonzentration in der Zerebrospinalflüssigkeit 150mg/dl beträgt.

Zusätzlich wurden folgende Maßnahmen angewandt, die möglicherweise aber nicht essenziell sind:

• 100 mg Folinsäure als intravenöse Bolus-Injektion, gefolgt von einer 24stündigen Infusion von 25 mg Folinsäure/Stunde, anschließend 4x 25 mg Folinsäure i.v./Tag (alle 6 Stunden) für eine Woche.

• Intravenöse Infusion von 10 g Glutaminsäure über 24 Stunden, gefolgt von einer täglichen oralen Gabe von 3x 500 mg Glutaminsäure für die Dauer von einem Monat.

• Intravenöse Infusion von 50 mg Pyridoxin alle 8 Stunden über 30 Minuten.

Welche Rolle diese Maßnahmen für die Reduktion der Neurotoxizität spielten, ist unklar.

Kontakt mit Haut oder Schleimhaut

Es ist darauf zu achten, dass Vincristinsulfat HEXAL nicht mit den Augen in Berührung kommt. Dies kann zu einer schweren Reizung oder zu einem Hornhautgeschwür führen (vor allem, wenn das Arzneimittel mit Druck appliziert wurde). Wenn es zum Augenkontakt gekommen ist, müssen die Augen sofort mit sehr viel Wasser gespült werden. Bei anhaltender Augenreizung sollte der Patient einen Arzt oder einen Augenarzt aufsuchen.

Bei versehentlichem Hautkontakt muss man die Haut mit reichlich Wasser abspülen, anschließend mit einer milden Seife waschen und noch einmal gründlich spülen.

Paravasation

Paravasate müssen vermieden werden. Bei einer versehentlichen Paravasation können lokale Entzündungen bis hin zu schweren Nekrosen auftreten. Die Injektion muss sofort abgebrochen werden. Die lokale Injektion von Hyaluronidase 250 IE/ml (die Läsion mit 1 ml subkutan umspritzen) und Anwendung von mäßiger Wärme an der betroffenen Stelle können das Abdiffundieren der Substanz fördern und zur Beschränkung der Beschwerden und einer möglichen Cellulitis auf ein Minimum beitragen.

Auf einer Station, auf der Vincristinsulfat verabreicht wird, muss das Notfallset der Klinik für Zytostatika-Paravasate verfügbar sein.

Myelotoxizität

Da eine Leukopenie auftreten kann, müssen sowohl der Arzt als auch der Patient auf eventuelle Infektionen achten. Bei Auftreten einer Leukopenie sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen; u.a. ist der Zeitpunkt der nächsten Verabreichung von Vincristinsulfat HEXAL sorgsam abzuwägen. Vor Verabreichung jeder Dosis ist ein großes Blutbild anzufertigen. Wegen der erhöhten Gefahr einer Leukopenie und einer Thrombozytopenie müssen Patienten, bei denen durch eine frühere Therapie oder die Krankheit selbst die Knochenmarkfunktion unterdrückt ist, engmaschiger kontrolliert werden.

Neurotoxizität

Besondere Aufmerksamkeit ist Patienten mit bereits bestehenden neurologischen Erkrankungen oder Leberfunktionsstörungen zu widmen. Patienten, die Vincristinsulfat in Kombination mit anderen potenziell neurotoxischen Arzneimitteln erhalten, müssen sorgfältig beobachtet werden. Der neurotoxische Effekt von Vincristinsulfat kann sich zu dem anderer neurotoxischer Wirkstoffe addieren oder aufgrund einer Bestrahlung des Rückenmarks oder einer neurologischen Erkrankung verstärkt sein. Ältere Patienten können für die neurotoxischen Effekte von Vincristinsulfat anfälliger sein.

Leberfunktionsstörungen

Eine Leberfunktionsstörungen kann wegen der überwiegend in der Leber stattfindenden Metabolisierung von Vincristin zu einer erhöhten Kreislaufkonzentration von Vincristin und verlängerter Plasmahalbwertzeit mit verstärkten Nebenwirkungen führen. Vincristin sollte Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten, nicht gegeben werden, wenn das Bestrahlungsfeld die Leber einschließt.

Sonstige Hinweise

Vor Therapiebeginn und während der Behandlung sowie vor jedem Behandlungskurs sollten die Leber- und Nierenfunktion, das Blutbild sowie die neurologischen Funktionen untersucht werden. Bei Zeichen von Knochenmarkdepression ist die nächste Dosis erst nach sorgfältiger Beurteilung des Krankheitsbildes zu applizieren. Ebenso ist beim Auftreten neurologischer Symptome zu verfahren, da sich bei Fortsetzung der Behandlung schwere Neuropathien entwickeln können.

Wenn in der Vorgeschichte eine Hepatitis B- oder Hepatitis C-Erkrankung bestand (ggf. Antikörpertest), sollten während und nach der Behandlung die Leberfunktionsparameter überprüft werden, da eine Reaktivierung der Erkrankung nicht ausgeschlossen werden kann.

Patienten, die eine Chemotherapie mit Vincristin in Kombination mit Tumortherapeutika mit bekannter Karzinogenität erhielten, entwickelten sekundäre Malignome. Ob und wie Vin-cristin an deren Entwicklung beteiligt ist, ist nicht bekannt.

Empfohlen werden Maßnahmen zur Vorbeugung von Verstopfung, z. B. eine entsprechende Ernährung und der Gebrauch von Laxanzien, insbesondere Lactulose.

Vincristin ist bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen mit Vorsicht anzuwenden.

Bei akuter Leukämie kann es während der Remissionsinduktion zu einer akuten Erhöhung der Serum-Harnsäurespiegel kommen. Deshalb sollte der Serum-Harnsäurespiegel während der ersten 3-4 Behandlungswochen häufig gemessen werden oder geeignete Maßnahmen zur Vermeidung einer Harnsäure-Neuropathie ergriffen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da bei Tumorerkrankungen das Thromboserisiko erhöht ist, werden häufig Antikoagulanzien eingesetzt. Die hohe intraindividuelle Variabilität der Blutgerinnung während Krankheiten und eventuelle Wechselwirkungen zwischen oralen Antikoagulantien und antineoplastischen Chemotherapeutika erfordern eine häufigere INR (International Normalised Ratio)-Kontrolle, wenn der Patient mit oralen Gerinnungshemmern behandelt werden soll.

Hemmstoffe der Cytochrom-P450-Isoenzyme und des P-Glycoproteins Vinca-Alkaloide werden über die Cytochrom-P450-3A4-Isoenzyme (CYP3A4) verstoff-wechselt und sind Substrat für P-Glycoprotein. Aufgrund dessen ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Vincristin und CYP3A4- und P-Glycoproteininhibitoren, wie z. B. Ritonavir, Nelfinavir, Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Ciclosporin, Nifedipin und Nefazodon. Es wird angenommen, dass diese Hemmung die Metabolisierung von Vin-cristin verlangsamt.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Vincristinsulfat und Itraconazol kann es zu früher einsetzenden oder verstärkten neuromuskulären Erkrankungen kommen.

Zu beachten ist die mögliche Interaktion zwischen Vincristinsulfat und Calciumantagonisten, speziell Nifedipin, da es bei gleichzeitiger Gabe von Vincristinsulfat und Nifedipin zu einer Herabsetzung der Plasmaclearance von Vincristinsulfat mit der Gefahr erhöhter Toxizität kommen kann.

Phenytoin und Fosphenytoin

Durch Chemotherapie, die auch Vincristinsulfat beinhaltet, kann eine Krampfanfallsprophylaxe mit Phenytoin beeinträchtigt werden, da Vincristinsulfat zu einer Herabsetzung der Phenytoinkonzentration im Blut führt. Aus diesem Grund wird die Kombination nicht empfohlen. Wenn sie jedoch nicht zu vermeiden ist, sollte eine Dosisanpassung aufgrund regelmäßiger Blutspiegelbestimmungen erfolgen.

Andere Zytostatika

Bei gleichzeitiger Anwendung von Vincristinsulfat und anderen Zytostatika muss mit einer Wirkungsverstärkung sowie mit verstärkten Nebenwirkungen gerechnet werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Vincristinsulfat und anderen myelosuppressiven Wirkstoffen wie z. B. Doxorubicin (besonders zusammen mit Prednison) kann sich die suppres-sive Wirkungen auf das Knochenmark verstärken (Knochenmarkdepression).

L-Asparaginase/Isoniazid und andere neurotoxische Arzneimittel

Bei einer Kombinationsbehandlung mit Vincristinsulfat und L-Asparaginase muss Vincristinsulfat 12 - 24 Stunden vor der L-Asparaginase gegeben werden, da sonst eine Verminderung der hepatischen Clearance von Vincristinsulfat mit kumulativer Toxizität in der Leber auftreten kann.

Wegen der Neurotoxizität von Vincristinsulfat sollten andere potenziell neurotoxische Medikamente nicht gleichzeitig gegeben werden. Die gleichzeitige Gabe von Vincristinsulfat und Ciclosporin kann starke Neurotoxizität hervorrufen.

Strahlentherapie

Bestrahlung kann die periphere Neurotoxizität von Vincristinsulfat erhöhen.

Mitomycin C

Eine Kombinationsbehandlung mit Vincristinsulfat und Mitomycin C ist wegen der Gefahr eines ausgeprägten Bronchospasmus und akuter Atemnot zu unterlassen.

Impfstoffe/abgetötete und lebende Viren

Wegen der suppressiven Wirkung von Chemotherapien, die auch Vincristinsulfat beinhalten, auf das Immunsystem kann die Antikörperreaktion bei Impfung mit abgetöteten Viren abgeschwächt sein. Bei Lebendvakzinen besteht die Gefahr einer Impfschädigung. Die Immunisierung dieser Patienten darf nur unter äußerster Vorsicht nach Blutbilduntersuchung und nur mit Kenntnis und Zustimmung des behandelnden Onkologen durchgeführt werden.

Der Zeitraum zwischen dem Absetzen der immunsuppressiv wirkenden Therapie und dem Wiederauftreten einer adäquaten Immunantwort auf die Vakzine hängt von der Intensität und der Art des Medikamentes ab, das die Immunsuppression verursacht hat.

Weiterhin ist er abhängig von der malignen Grunderkrankung und anderen Faktoren. Der Zeitraum kann 3 Monate bis zu 1 Jahr betragen.

Digoxin

Vincristinsulfat enthaltende Therapieschemata können den Digoxinplasmaspiegel senken und die renale Exkretion beeinträchtigen. Eventuell ist eine Dosisanpassung nötig.

Dactinomycin

Bei Patienten mit Wilms-Tumor wurde bei Kombination von Vincristin und Dactinomycin über eine schwere Lebertoxizität berichtet.

Ciclosporin, Tacrolimus

Extreme Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation ist möglich. Kolonie-stimulierenden Faktoren

Bei gleichzeitiger Gabe von Vincristin und Kolonie-stimulierenden Faktoren (G-CSF, GM-CSF) wurde über häufigeres Auftreten einer atypischen Neuropathie mit stechenden oder brennenden Schmerzen in den Füßen berichtet.

Bleomycin

In der Kombination mit Bleomycin kann Vincristinsulfat dosisabhängig ein RaynaudSyndrom verursachen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Vincristinsulfat kann erbgutschädigend und fruchtschädigend wirken.

Schwangerschaft

Vincristinsulfat sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Frauen dürfen während einer Behandlung mit Vincristinsulfat HEXAL und bis zu 6 Monate danach nicht schwanger werden. Männern, die mit Vincristinsulfat HEXAL behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Stillzeit

Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.

Fertilität

Männern, die mit Vincristinsulfat HEXAL behandelt werden, wird empfohlen, sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität nach einer Therapie mit Vincristinsulfat HEXAL über die Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten zu lassen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Vincristin kann durch Nebenwirkungen am Nervensystem und im Magen-Darm-Bereich zu einer Beeinträchtigung der Fahrtauglichkeit oder der Bedienung von Maschinen führen.

4.8 Nebenwirkungen

Die unter der Behandlung mit Vincristinsulfat auftretenden Nebenwirkungen sind häufig dosisabhängig und in der Regel reversibel.

Die wichtigsten toxischen Wirkungen hingen mit dem Zentralnervensystem zusammen, die häufigsten Nebenwirkungen sind Neurotoxizität und Alopezie, die am meisten beeinträchtigenden Nebenwirkungen sind neuromuskulären Ursprungs.

Bei Leberinsuffizienz können die Nebenwirkungen infolge verlangsamter Metabolisierung und verzögerter biliärer Ausscheidung verstärkt auftreten.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nebenwirkungen

Nicht bekannt

Therapiebedingte sekundäre Tumorerkrankungen.

Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Vincristinsulfat und anderen zytotoxischen Arzneimitteln mit bekannter Karzinogenität erhielten, entwickelten sekundäre Malignome.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig	Temporäre Thrombozytose
Gelegentlich	Schwere Knochenmarkdepression, Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig

Akutes Auftreten von Atemnot und Bronchospasmen, die schwerwiegend und lebensbedrohlich sein können.

Diese Symptome wurden nach Gabe von Vinca-Alkaloiden (wie z. B. Vincristin) beobachtet, besonders bei gleichzeitiger Verabreichung von Mitomycin. Die Reaktion kann wenige Minuten bis Stunden nach Gabe eines Vinca- Alkaloids oder bis zu 2 Wochen nach einer Mitomycin-Gabe eintreten.

Selten

Allergische Reaktionen, z. B. Anaphylaxie, Hautausschlag und Ödem, die möglicherweise mit der Vincristin-Therapie zusammenhingen, wurden bei Patienten beobachtet, die Vincristin als Teil einer Mehrfachchemotherapie erhielten.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Die häufigste neurotoxische Nebenwirkung ist periphere Neuropathie (sensomoto-risch gemischt), die bei fast allen Patienten auftritt. Oft entwickeln sich neuromuskuläre Nebenwirkungen in einer bestimmten Abfolge. Zu Beginn treten nur sensorische Störungen und Parästhesien auf. Bei fortgesetzter Behandlung kann es zu Nervenschmerzen (u. a. im Unterkiefer und in den Hoden) und darüber hinaus zu motorischen Problemen kommen. Über den Verlust tiefer Sehnenreflexe, Fallfuß, Muskelschwäche, Ataxie und Paralyse wurde im weiteren Verlauf der Therapie berichtet. Es können Hirnnerven betroffen sein, u.a. mit isolierter Parese und/oder Paralyse von Muskeln, die von einem Kranialnerven gesteuert werden, ohne dass sich anderswo eine Muskelschwäche zeigt.

Hirnnervenlähmungen und Muskelschwäche im Larynx kann zu Heiserkeit und Stimmbandparese führen, auch zur potentiell lebensbedrohlichen bilateralen Stimmbandlähmung. Schwäche der äußeren Augenmuskulatur kann Ptose verursachen; es kann zu Optikus- und extraokularer Neuropathie kommen. Über vorübergehende Rindenblindheit wurde berichtet. Vincristinsulfat verursacht auch autonome Toxizität und Toxizität im zentralen Nervensystem, allerdings seltener als periphere Neuropathie. Doppelbilder und Optikusatrophie werden beobachtet.

Gelegentlich

Bei wenigen Patienten, die Vincristinsulfat erhielten, wurden Krämpfe, oft mit Hypertonie einhergehend, registriert. Bei Kindern wurde vereinzelt über Krampfanfälle mit anschließendem Koma berichtet. Vincristin verursacht autonome Toxizität und ZNS-Toxizität, allerdings seltener als periphere Neuropathie.

ZNS-Wirkungen sind z. B. Bewusstseinsveränderungen und psychische Veränderungen wie Depression, Agitiertheit, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit, Psychosen und Halluzinationen.

Nicht bekannt

Leukenzephalopathie

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich	Taubheit
Herzerkrankungen
Gelegentlich	Koronare Herzkrankheit, Herzinfarkt. Erkrankungen der Koronargefäße und Herzinfarkt traten bei Patienten auf, die mit einer Kombinationschemotherapie mit Vincristinsulfat behandelt wurden und die zuvor eine Strahlentherapie des Mediastinums erhalten hatten.
Selten	Hypertonie und Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Nicht bekannt	Schwere Bronchospasmen und Dyspnoe wurden unter Vinca-Alkaloiden beobachtet, die zum Teil in einer Kombination mit Mitomycin C angewendet wurden.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig	Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Bauchschmerzen. Verstopfung kann Resultat einer Koprostase in oberen Darmabschnitten bei leerem Rektum sein. Dabei können kolikartige Bauchschmerzen auftreten.
Gelegentlich	Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, Anorexie, Diarrhö, paralytischer Ileus. Paralytischer Ileus kann besonders bei jüngeren Kindern auftreten.
Selten	Entzündung der Mundschleimhaut, Darmnekrose und/oder -perforation.
Sehr selten	Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten	Veno-okklusive Erkrankung der Leber, besonders bei Kindern
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig	Alopezie (reversibel nach Beendigung der Anwendung von Vincristin).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich	Polyurie, Dysurie, Harnretention infolge Blasenatonie, Hyperurikämie, Harnsäurenephropathie.
Selten	SIADH-Syndrom (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion). Das Syndrom könnte mit der Neurotoxizität des Arzneimittels zusammenhängen, möglicherweise aufgrund einer direkten Hypothalamuswirkung. Bei diesen Patienten tritt Hyponatriämie mit erhöhter Natriumausscheidung im Harn auf - ohne erkennbare Funktionsstörung der Niere oder Nebenniere -, Hypotonie, Dehydratation, Azotämie oder Ödeme. Eine Einschränkung der Flüssigkeitszufuhr kann die Hyponatriämie und den Natriumverlust über die Nieren abschwächen.
Sehr selten	Inkontinenz
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig	Azoospermie beobachtete man bei Männern, die mit einer Kombinationschemotherapie bestehend aus Vincristinsulfat und Prednison mit Cyclophosphamid oder Mechlorethamin und Procarbazin behandelt wurden.
Gelegentlich	Amenorrhö
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Reizung an der Einstichstelle
Gelegentlich	Fieber, Venenentzündung, Schmerzen, Cellulitis und Nekrose. Diese Symptome können infolge Reizung der Gefäßwand oder Paravasation bei der Verabreichung entstehen
Selten	Kopfschmerzen

Erkrankungen des Nervensystems

Neurologische Toxizität ist die wichtigste Nebenwirkung von Vincristinsulfat. Die Neurotoxi-zität ist dosis- und altersabhängig. Verstärkte Gefahr für das Auftreten von Neurotoxizität besteht bei Patienten mit vorbestehenden neurologischen Erkrankungen. Als Folge der Neurotoxizität kann es auch zu Obstipation und Ileus kommen (siehe „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“).

Es wurden auch beidseitige Facialisparese beobachtet.

Von verschiedenen Autoren wurde empfohlen, die wöchentliche Dosis auf 2 mg Vincristin-sulfat zu begrenzen, um das Auftreten der neuromuskulären Nebenwirkungen zu vermeiden.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Bei älteren Patienten müssen Medikamente, die eine Harnretention verursachen können, in den ersten Tagen nach der Verabreichung von Vincristinsulfat vorübergehend abgesetzt werden.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Irreversible Unfruchtbarkeit nach Chemotherapie mit Vincristinsulfat tritt häufiger bei Männern als bei Frauen auf.

Kinder

Bei Kleinkindern, bei denen das Verhältnis zwischen Körperoberfläche und Körpergewicht noch ungünstig ist, zeigten sich im Vergleich zu größeren Kindern stärkere neurologische und hepatische Nebenwirkungen nach Chemotherapie bei akuter lymphatischer Leukämie.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

a) Symptome einer Überdosierung

Die Nebenwirkungen von Vincristinsulfat sind zumeist dosisabhängig, daher muss bei Überdosierung mit einem verstärkten Auftreten von unerwünschten Begleiterscheinungen gerechnet werden.

Schwerwiegende Folgen können bei Erwachsenen bereits nach Dosen von 3 mg/m² KOF auftreten. Bei Kindern unter 13 Jahren haben 10-fache therapeutische Dosen zum Tode geführt.

Führende klinische Symptome bei Überdosierung von Vincristin sind Abdominalschmerzen, neurotoxische Erscheinungen mit Reflexausfällen, sensorische und motorische Störungen, Somnolenz, Thrombozytopenie, Leukopenie, paralytischer Ileus.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Da ein spezifisches Antidot nicht bekannt ist, sind symptomatische therapeutische Maßnahmen notwendig.

Zu diesen Maßnahmen zählen:

1. Zur Verhütung von Nebenwirkungen, die von einer Störung der Sekretion des antidiuretischen Hormons herrühren, gehört die Einschränkung der Flüssigkeitsaufnahme.

2. Gabe eines Antikonvulsivums für mindestens eine Woche nach der Überdosierung

3. Anwendung von Einläufen, um einem Ileus vorzubeugen.

4. Überwachung des Kreislaufsystems

5. Eventuell tägliche Hämatokrit- bzw. Hämoglobinbestimmung, um den Transfusionsbedarf zu erkennen.

Da nur sehr geringe Mengen Vincristinsulfat im Dialysat erscheinen, ist der Nutzen einer Hämodialyse in Fällen von Überdosierung fraglich.

Nach einem Einzelbericht konnten Nebenwirkungen nach Vincristinüberdosierung durch Plasmapherese abgeschwächt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Vinca-Alkaloide und Analoga ATC-Code: L01CA02

Vincristin ist ein aus Catharantus roseus (Vinca rosea) extrahiertes Alkaloid mit antineoplastischer Wirkung.

Vincristin bindet an mikrotubuläre Proteine und führt zu deren Depolymerisation. Besonders davon betroffen ist das Tubulin, das wichtigste mikrotubuläre Protein eukaryoter Zellen. Die durch Depolymerisation bedingte tubuläre Dysfunktion verhindert die Spindelformation und arretiert die Mitose in der Metaphase. Vincristin wirkt auf diese Weise als Mitosehemmer.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe wird Vincristin praktisch nicht resorbiert.

Nach intravenöser Gabe lassen sich bereits nach wenigen Minuten nur noch geringe Konzentrationen der verabreichten Dosis von Vincristin im Plasma nachweisen. Über 90 % der Substanz werden innerhalb von 15 - 30 Minuten nach der Injektion im Gewebe verteilt. Nach intravenöser Applikation von Vincristin nimmt die Gesamtkonzentration im Plasma triphasisch ab. Die initialen, mittleren und terminalen Halbwertszeiten betragen 5 Minuten,

2,3 Stunden und 85 Stunden, wobei der Bereich für die terminale Halbwertszeit 19 - 155 Stunden umfaßt.

In der Cerebrospinalflüssigkeit lassen sich nach intravenöser Gabe nur sehr geringe, therapeutisch unwirksame Konzentrationen nachweisen. 44 % von Vincristin werden an Plasmaproteine gebunden. Die Elimination von Vincristin erfolgt überwiegend, das heißt zu ca. 80 %, biliär. Bis zu 20 % der verabreichten Dosis werden unverändert bzw. in Form von Metaboliten innerhalb von 24 Stunden über die Nieren ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

LD₅₀ in mg Vincristin/kg KG

Tierart Applikationsform

i.p. i.v.

Maus 4,7-5,2 2,1-3,0

Ratte 1,2 1,0-1,3

Vergiftungszeichen bei Mäusen waren Muskelschwäche und Hinterhandslähmung, bei Ratten Diarrhö, Anorexie, lokomotorische Inaktivität, Diurese, Gewichtsverlust und Dyspnoe.

Eine einmalige intravenöse Dosis von 1 mg/kg KG wurde von Affen im wesentlichen symptomlos vertragen. Acht Tage nach i.v. Verabreichung von 2 mg/kg KG traten Leukopenie und Thrombopenie auf. Ein männlicher Affe starb 30 Stunden nach i.v. Gabe von 4 mg/kg KG. Der histopathologische Befund ergab schwere zytotoxische Effekte auf die granulozytären und erythrozytären Zellreihen des Knochenmarks.

Chronische und subchronische Toxizität

Zu den charakteristischen Stoffeigenschaften von Vincristin zählt ein hemmender Effekt auf die Mikrotubulusbildung der mitotischen Spindel und dadurch ein Festhalten sich teilender Zellen in der Metaphase.

Nach chronischer Verabreichung stehen bei Primaten, Hühnern und Katzen neurotoxische Effekte im Vordergrund.

Beim Hund überwiegen Darmschädigungen und Knochenmarksdepression. Daneben kam es beim Hund nach Verabreichung von 0,08 mg/kg KG i.v./Woche zur Reifestörung der Spermatozyten.

Bei Affen wurden nach Verabreichung von 0,08 - 0,32 mg/kg KG i.v./Woche dosisabhängig Leukopenie, Anämie und Retikulozytose festgestellt.

Bei Ratten (Harlan-Wistar) betrug der NOEL 0,1 mg/kg KG. Nach höheren Dosen kam es zu vorübergehender Leukopenie und zu Thymusatrophien. Neurotoxische Effekte traten selbst bei letalen Dosen nicht auf und wurden auch bei anderen Nagern (Maus, Meerschweinchen) nicht beobachtet.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Vincristin wirkt in Modellsystemen in vitro und in vivo mutagen. Aufgrund der Störung der Spindelfunktion während der Zellteilung werden Fehlverteilungen von Chromosomen induziert (Aneuploidien). Es ist zu erwarten, dass derartige Wirkungen auch beim Menschen auftreten.

Langzeitstudien an Ratten und Mäusen (i.p.), die jedoch unzureichend dokumentiert sind, ergaben keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Vincristin.

Beim Menschen ist intensive Chemotherapie mit einem erhöhten Risiko der akuten nichtlymphozytären Leukämie assoziiert. Angesichts der Kombinationstherapie mit ionisierenden Strahlen und anderen (z. T. im Tierversuch karzinogenen) Zytostatika ist ein kanzerogenes Potenzial von Vincristin nicht zu belegen.

Reproduktionstoxizität

Im Tierversuch (Maus, Hamster, Rhesus-Affe) sind bei Verabreichung von Vincristin während der Organogenese embryoletale und teratogene Wirkungen aufgetreten.

Beim Menschen liegen unzureichende Erfahrungen mit der Anwendung in der Schwangerschaft vor. Es sind ca. 20 Fälle einer Vincristin-Exposition (in Kombination mit anderen An-tineoplastika) beschrieben. Nur bei 6 Fällen erfolgte eine Exposition im ersten Trimenon, davon wies ein Kind Fehlbildungen der Nieren auf. Bei Exposition in der Fetalperiode ist ein Fall von Panzytopenie beschrieben.

Vincristin kann bei Männern und Frauen zu Infertilität führen. Abhängig vom Alter der Patienten und von der Gesamtdosis ist eine Reversibilität dieser Effekte auf die Fertilität möglich.

Es ist nicht bekannt, ob Vincristin in die Muttermilch übergeht.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.)

Natriumhydroxid Schwefelsäure 5%

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch: Die Durchstechflaschen sind zur einmaligen Entnahme bestimmt. Nicht verwendete Arzneimittelreste sind zu verwerfen.

Haltbarkeit nach Verdünnung: Die zubereiteten Injektionslösungen sind bei Raumtemperatur 24 Stunden haltbar.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch sowie nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Farblose Durchstechflaschen aus Glas (Typ I) mit 2 ml Injektionslösung, verschlossen mit einem Gummistopfen gemäß Ph.Eur.

Originalpackung mit 1 und 10 Durchstechflasche(n).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Vor der Anwendung sollte die Lösung daraufhin überprüft werden, dass sie frei von Partikeln ist und keine Verfärbung aufweist.

Vincristinsulfat darf nur mit isotonischer Natriumchloridlösung oder Glucoselösung verdünnt werden. Vincristinsulfat sollte nicht mit Lösungen verdünnt werden, die den pH-Wert über den Bereich von 3,5 - 5 hinaus erhöhen bzw. erniedrigen, und nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Beim Umgang mit Vincristin muss Schutzkleidung getragen werden. Haut- und Schleimhautkontakte sind zu vermeiden (Handschuhe tragen!). Wenn Vincristin mit der Haut, Schleimhaut oder den Augen in Berührung kommt, muss sofort gründlich mit Wasser gespült werden. Zur Reinigung der Haut kann Seife verwendet werden.

Die Empfehlungen der Broschüre M620 „Zytostatika im Gesundheitsdienst - Informationen zur sicheren Handhabung von Zytostatika“ der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege sind zu beachten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Reste des Arzneimittels sowie sämtliche Materialien, die bei der Rekonstitution, Verdünnung und Applikation verwendet wurden, müssen entsprechend krankenhausüblicher Standardverfahren für zytotoxische Stoffe unter Beachtung der gesetzlichen Vorschriften für die Entsorgung überwachungsbedürftiger Abfälle vernichtet werden.

7. Inhaber der Zulassung

Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.de

8. Zulassungsnummer

36201.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

15.01.1998 / 01.10.2003

10. Stand der Information

April 2016

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig