Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Vincristinsulfat-GRY^®1 mg / 1 ml Injektionslösung

Vincristinsulfat-GRY^®2 mg / 2 ml Injektionslösung

Vincristinsulfat-GRY^®5 mg / 5 ml Injektionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Vincristinsulfat-GRY^®1 mg / 1 ml Injektionslösung:

1 Durchstechflasche mit 1 ml Injektionslösung enthält 1 mg Vincristinsulfat.

Vincristinsulfat-GRY^®2 mg / 2 ml Injektionslösung:

1 Durchstechflasche mit 2 ml Injektionslösung enthält 2 mg Vincristinsulfat.

Vincristinsulfat-GRY^®5 mg / 5 ml Injektionslösung:

1 Durchstechflasche mit 5 ml Injektionslösung enthält 5 mg Vincristinsulfat.

Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Injektionslösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Vincristinsulfat-GRY^® wird bei folgenden Indikationen in der Regel in der Kombinationschemotherapie angewendet:

• Remissionseinleitung und Konsolidierung bei akuter lymphatischer Leukämie,

• Hodgkin-Lymphome,

• Non-Hodgkin-Lymphome,

• Metastasiertes Mammakarzinom (Palliativtherapie bei ansonsten therapieresistenten Fällen),

• Kleinzelliges Bronchialkarzinom,

• Sarkome (osteogenes Sarkom, Ewing-Sarkom, Rhabdomyosarkom),

• Wilms-Tumor,

• Neuroblastome.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Vincristinsulfat-GRY^®soll nur unter Aufsicht eines in der Zytostatikatherapie erfahrenen Arztes angewendet werden.

Eine Überdosierung von Vincristinsulfat kann sehr ernste, eventuell tödliche Folgen haben. Daher ist die exakte Berechnung der zulässigen Dosis besonders gewissenhaft vorzunehmen. Die Anwendung muss streng intravenös erfolgen. Paravenöse Injektionen führen im betroffenen Bereich zu ausgedehnten Nekrosen (siehe "lokale Nebenwirkungen").

Die Dosis ist der Indikation, dem angewandten Kombinationschemotherapieplan und dem Zustand des Patienten individuell anzupassen.

Vincristinsulfat-GRY^®wird in wöchentlichen Abständen streng intravenös injiziert.

Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

Erwachsene:

1,4 mg Vincristinsulfat/m² Körperoberfläche intravenös einmal wöchentlich.

Die maximale Gesamtdosis ist 2 mg pro Patient/Woche.

Kinder mit einem Körpergewicht von bis zu 10 kg (nur für Vincristinsulfat-GRY^® 1 mg / 1 ml Injektionslösung):

0,05 mg Vincristinsulfat/kg Körpergewicht intravenös einmal wöchentlich.

(Die Dosierung bei Kleinkindern wird nach dem jeweiligen Körpergewicht (nicht nach der Köperoberfläche) berechnet, da bei Kleinkindern das Verhältnis zwischen Köperoberfläche und Körpergewicht ungünstig ist und es nach einer Chemotherapie bei akuten Leukämien im Vergleich zu größeren Kindern zu stärkeren neurologischen und hepatologischen Nebenwirkungen kommen kann.)

Kinder mit einem Körpergewicht von 10 kg und mehr:
Übliche Einzeldosen liegen im Bereich von 1,5 mg Vincristinsulfat/m² Körperoberfläche intravenös einmal wöchentlich.

Die maximale Gesamtdosis ist 2 mg pro Patient/Woche.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:
Bei Patienten mit einem direkten Serumbilirubin über 3 mg/100 ml wird eine Reduktion der Vincristinsulfat-Dosis um 50 % empfohlen.

Art und Dauer der Anwendung

Vincristinsulfat-GRY^® darf nur intravenösangewendet werden.

Eine paravenöse Injektion ist sorgfältig zu vermeiden (siehe „lokale Nebenwirkungen“). Vor der Applikation von Vincristinsulfat ist die Injektion von physiologischer Kochsalzlösung ratsam, um sich von der richtigen Lage der Kanüle zu überzeugen. Ein Durchspülen der Kanüle am Ende der Vincristinsulfatinjektion kann lokalen Reizungen an der Injektionsstelle vorbeugen.

Vincristinsulfat-GRY^® darf nur mit isotonischer Natriumchloridlösung oder Glukoselösung verdünnt werden.

Vincristinsulfat-GRY^® sollte nicht mit Lösungen verdünnt werden, die den pH-Wert über den Bereich von 3,5 - 5 hinaus erhöhen bzw. erniedrigen und nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Vor der Anwendung sollte die Lösung daraufhin überprüft werden, dass sie frei von Partikeln ist und keine Verfärbung aufweist.

Die Injektion kann entweder direkt intravenös oder in den Schlauch einer laufenden intravenösen Infusion erfolgen und sollte in einer Minute abgeschlossen sein.

Hinweise für die Handhabung:siehe 6.6 „Hinweise für die Handhabung und Entsorgung“

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der Indikation, des angewandten Kombinationschemotherapieplanes und des Zustandes des Patienten.

4.3 Gegenanzeigen

Vincristinsulfat-GRY^®darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegenüber Vincristinsulfat, Methyl(4-hydroxybenzoat) und Propyl(4-hydroxybenzoat) oder einem der sonstigen Bestandteile,
  
  

• vorbestehenden neuromuskulären Erkrankungen, speziell bei neuraler Muskelatrophie mit segmentaler Entmarkung (demyelisierende Form des Charcot-Marie-Tooth-Syndroms),
  
  

• ausgeprägter Knochenmarkdepression,
  
  

• bei Patienten mit Obstipation und Subileus, insbesondere bei Kindern.

Vincristinsulfat-GRY^® darf keinesfalls in die Rückenmarksflüssigkeit(intrathekale Applikationsart) verabreicht werden, da diese Anwendungsart tödliche Folgenhat.

Vorsicht ist geboten bei Leberfunktionsstörungen wegen der überwiegend in der Leber stattfindenden Metabolisierung.

Vincristinsulfat-GRY^® soll Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten, nicht gegeben werden, wenn das Bestrahlungsfeld die Leber einschließt.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vincristinsulfat-GRY^®darf keinesfalls intrathekalgegeben werden, da diese Anwendungsart tödliche Folgen hat!

Gelangt Vincristinsulfat in die Augen, kann es zu schweren Reizerscheinungen bis zu Hornhautulzerationen kommen. Sofortiges Spülen mit Wasser!

Vincristinsulfat sollte nicht direkt nach einem chirurgischen Eingriff oder bei einer größeren Wunde angewendet werden. Ein beträchtlicher Anteil des injizierten Wirkstoffs kann durch Austritt aus verletzten Kapillaren in die Wunde geraten und zu Verhärtungen, Entzündungen und lokalen Gewebsnekrosen führen.

Vor Therapiebeginn und während der Behandlung sowie vor jedem Behandlungskurs sollten die Leber- und Nierenfunktion, das Blutbild sowie die neurologischen Funktionen untersucht werden. Bei Zeichen von Knochenmarkdepression ist die nächste Dosis erst nach sorgfältiger Beurteilung des Krankheitsbildes zu applizieren. Ebenso ist beim Auftreten neurologischer Symptome zu verfahren, da sich bei Fortsetzung der Behandlung schwere Neuropathien entwickeln können.

Zur Sicherstellung der normalen Darmtätigkeit und zur Vermeidung von Obstipation werden Maßnahmen, wie z.B. eine spezielle Diät oder der Gebrauch von Laxantien, insbesondere Lactulose, empfohlen.

Eine regelmäßige Kontrolle der Harnsäurespiegel im Serum zu Beginn der Behandlung wird empfohlen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wegen der Neurotoxizität von Vincristinsulfat sollten andere potentiell neurotoxische Medikamente nicht gleichzeitig gegeben werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Vincristinsulfat und anderen Zytostatika muss mit einer Wirkungsverstärkung sowie mit verstärkten Nebenwirkungen gerechnet werden.

Die gleichzeitige Gabe von Vincristinsulfat und Cyclosporin A kann starke Neurotoxizität hervorrufen.

Eine Kombinationsbehandlung mit Vincristinsulfat und Mitomycin ist wegen der Gefahr eines ausgeprägten Bronchospasmus und akuter Atemnot zu unterlassen.

Bei einer Kombinationsbehandlung mit Vincristinsulfat und L-Asparaginase muss Vincristinsulfat 12-24 Stunden vorder L-Asparaginase gegeben werden, da sonst eine Verminderung der hepatischen Clearance von Vincristinsulfat mit kumulativer Toxizität in der Leber auftreten kann.

Zu beachten ist die mögliche Interaktion zwischen Vincristinsulfat und Calciumantagonisten, speziell Nifedipin, da es bei gleichzeitiger Gabe von Vincristinsulfat und Nifedipin zu einer Herabsetzung der Plasma-Clearance von Vincristinsulfat mit der Gefahr erhöhter Toxizität (Schädigung) kommen kann.

Durch Chemotherapie, die auch Vincristinsulfat beinhaltet, kann eine Krampfanfallsprophylaxe mit Phenytoin beeinträchtigt werden, da Vincristinsulfat zu einer Herabsetzung der Phenytoinspiegel im Blut führt. Eine Dosisanpassung sollte aufgrund regelmäßiger Blutspiegelbestimmungen erfolgen.

Vincristinsulfat enthaltende Therapieschemata können den Digoxin-Plasmaspiegel senken und die renale Exkretion beeinträchtigen.

Dactinomycin: Bei Patienten mit Wilms-Tumor wurde bei Kombination von Vincristinsulfat und Dactinomycin über eine schwere Lebertoxizität berichtet.

In der Kombination mit Bleomycin kann Vincristinsulfat dosisabhängig ein Raynaud-Syndrom verursachen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Vincristinsulfat und anderen myelosuppressiven Wirkstoffen wie z.B. Doxorubicin (besonders zusammen mit Prednison) addiert sich die suppressive Wirkung auf das Knochenmark.

Wegen der suppressiven Wirkung von Vincristinsulfat auf das Immunsystem kann die Antikörperreaktion bei Impfung mit abgetöteten Viren oder Lebendvakzinen abgeschwächt sein. Der Zeitraum zwischen dem Absetzen der immunsuppressiv wirkenden Therapie und dem Wiederauftreten einer adäquaten Immunantwort auf die Vakzine hängt von der Intensität und der Art des Medikamentes ab, das die Immunsuppression verursacht hat. Weiterhin ist er abhängig von der malignen Grunderkrankung und anderen Faktoren. Der Zeitraum kann 3 Monate bis zu 1 Jahr betragen.

Bei Verabreichung einer Lebendvakzine kann eine Potenzierung der Vakzine-Virus-Replikation auftreten und somit Nebenwirkungen der Vakzine verursachen bzw. erhöhen. Die Immunisierung dieser Patienten darf nur unter äußerster Vorsicht nach Blutbilduntersuchung und nur mit Kenntnis und Zustimmung des behandelnden Onkologen durchgeführt werden. Patienten mit Leukämie, die sich in Remission befinden, sollten vor Ablauf von 3 Monaten nach Chemotherapie keine Lebendvakzine erhalten.

Bestrahlung kann die periphere Neurotoxizität von Vincristinsulfat erhöhen.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Vincristinsulfat und Hemmstoffen des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP3A.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Vincristinsulfat und Itraconazol, ein potenter Hemmstoff dieses Isoenzyms, kann es zu früher einsetzenden oder verstärkten neuromuskulären Erkrankungen kommen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Vincristinsulfat, der Wirkstoff von Vincristinsulfat-GRY^® kann erbgutschädigend und fruchtschädigend wirken. Männern, die mit Vincristinsulfat behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität nach einer Therapie mit Vincristinsulfat über die Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten zu lassen.

Vincristinsulfat-GRY^® sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen. Frauen dürfen während der Behandlung mit Vincristinsulfat-GRY^® und bis zu 6 Monaten danach nicht schwanger werden.

Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Vincristinsulfat kann durch Nebenwirkungen am Nervensystem und im Magen-Darm-Bereich zu einer Beeinträchtigung der Fahrtauglichkeit oder der Bedienung von Maschinen führen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Die unter der Behandlung mit Vincristinsulfat-GRY^®auftretenden Nebenwirkungen sind sehr häufig dosisabhängig und in der Regel reversibel. Bei Leberinsuffizienz können die Nebenwirkungen infolge verlangsamter Metabolisierung und verzögerter biliärer Ausscheidung verstärkt auftreten.

Neurologische Nebenwirkungen:

Verstärkte Gefahr für das Auftreten von Neurotoxizität besteht bei Patienten mit vorbestehenden neurologischen Erkrankungen.

Das Auftreten neurologischer Nebenwirkungen ist dosis- und altersabhängig.

Bei Kleinkindern, bei denen das Verhältnis zwischen Körperoberfläche und Körpergewicht noch ungünstig ist, zeigten sich im Vergleich zu größeren Kindern stärkere neurologische und hepatische Nebenwirkungen nach Chemotherapie bei akuter lymphatischer Leukämie.

Bei Kindern ist ein regelmäßiger Status der intellektuellen, emotionalen, linguistischen und neuropsychologischen Reaktionen und Fähigkeiten erforderlich.

Am häufigsten werden neuromuskuläre Störungen beobachtet. Die neuromuskulären Erscheinungen treten in Form von Sensibilitätsstörungen, Parästhesien und Taubheit der Finger- und Zehenspitzen sowie neuralgischen Schmerzen in der Kieferregion und in den Hoden auf. Bei Fortsetzung der Behandlung können neuritisartige Schmerzen und motorische Ausfälle verschiedener Lokalisation beobachtet werden, des Weiteren Reflexausfall, unter anderem der tiefen Sehnenreflexe, Spitzfußstellung, Muskelschwäche, Ataxie und Lähmungen.

Manifestationen an den Hirnnerven in Form isolierter Paresen und/oder Muskellähmungen können auch bei Fehlen sonstiger motorischer Störungen auftreten.

Gelegentlich werden temporäre oder permanente Hörstörungen (partielle Taubheit), Gleichgewichtsstörungen mit Benommenheit, Nystagmus und Schwindel und Erblindung registriert. Im Zusammenhang mit einer Vincristinsulfattherapie wurde über das Auftreten von Rindenblindheit und Stimmbänderlähmung, einschließlich bilateraler Stimmbänderlähmung (reversibel) berichtet. Es wurden auch Heiserkeit, Ptosis, Doppelsichtigkeit, Optikusneuropathien oder -atrophien sowie bilaterale Facialisparese beobachtet.

Gelegentlich wurden Krämpfe (sehr häufig zusammen mit Bluthochdruck), bei Kindern auch Krämpfe mit anschließender Bewusstlosigkeit registriert.

Gelegentlich treten zentralnervöse Störungen mit Bewusstseinsminderung, Depressionen, Erregung, Schlaflosigkeit, Verwirrtheitszuständen, Psychosen, Halluzinationen, Delirien und Koma auf.

Von verschiedenen Autoren wurde empfohlen, die wöchentliche Dosis auf 2 mg Vincristinsulfat zu begrenzen, um das Auftreten der neuromuskulären Nebenwirkungen zu vermeiden.

Gastrointestinale Nebenwirkungen:

Gastrointestinale Nebenwirkungen treten durch neuroviszerale Schädigung sehr häufig in Form von Obstipation, in Form von abdominellen Krämpfen und gelegentlich in Form von Übelkeit, Erbrechen, Durchfällen, Appetitlosigkeit, Inkontinenz, Gewichtsverlust und Anorexie auf.

Über Entzündungen und Ulzerationen an der Mundschleimhaut sowie gastrointestinale Blutungen, Nekrosen und/oder Perforationen des Intestinums wurde berichtet. Es kann insbesondere bei Kindern zu paralytischem Ileus kommen. Sehr selten wurde eine Pankreatitis beobachtet.

Hepatotoxizität:

Selten wurde, insbesondere bei Kindern, über ein Budd-Chiari-Syndrom (Verschluss der Lebervenen) berichtet.

Pulmonale Nebenwirkungen:

Gelegentlich wurde über ausgeprägten Bronchospasmus und akute Atemnot (ARDS) berichtet, im Allgemeinen im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Mitomycin (siehe Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderen Mitteln“). Diese Reaktionen können im zeitlichen Zusammenhang mit der Gabe von Vincristinsulfat, aber auch verzögert auftreten.

Renale Nebenwirkungen:

Es wurden Polyurie und Dysurie berichtet.

Auch Harnverhaltung und Blasenatonie traten auf.

Gelegentlich wurde das Syndrom der gestörten ADH-Sekretion (SIADH; Schwartz-Bartter-Syndrom) mit Hyponatriämie und Wasserretention beobachtet.

Die Harnsäurekonzentration im Blut und Urin kann unter der Therapie mit Vincristinsulfat erhöht sein.

Wie bei allen Zytostatikatherapien kann es auch nach Vincristinsulfat-Gabe zu einer akuten Niereninsuffizienz infolge Hyperurikämie kommen.

Knochenmarktoxizität:

Eine Myelosuppression tritt bei üblicher Dosierung gelegentlich und dosisabhängig auf, sie ist jedoch in der Regel reversibel und eher geringgradig. Es werden Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie beobachtet.

Über eine vorübergehende Thrombozytose wurde oft berichtet.

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen:

Gelegentlich treten kardiotoxische Reaktionen auf.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen.

Vincristinsulfat enthaltende Zytostatikakombinationstherapien werden in Zusammenhang gebracht mit koronarer Herzkrankheit und Myokardinfarkt bei Patienten, welche zuvor eine Mediastinum-Bestrahlung erhalten hatten.

Ferner wurde über Kopfschmerzen (selten) sowie arterielle Hyper- bzw. Hypotonie unter Vincristinsulfat berichtet.

Lokale Nebenwirkungen:

An der Injektionsstelle können Reizungen und Entzündungen auftreten.

Bei einer versehentlichen Paravasation von Vincristinsulfat bei intravenöser Verabreichung kann es zu schweren bis schwersten lokalen Gewebeirritationen mit entzündlichen und nekrotisierenden Veränderungen und schlecht heilenden Ulzerationen kommen. Die Heilung kann mehrere Wochen dauern und von starken Schmerzen begleitet sein. Die Beschwerden können nach Abheilung persistieren.

Sonstige Nebenwirkungen:

Sehr häufig tritt eine in der Regel reversible Alopezie auf. Gelegentlich wurden allergische Reaktionen wie Anaphylaxie, Hautausschlag, Fieber und Ödeme beobachtet.

Vincristinsulfat kann sehr häufig bei Männern zu Infertilität (Azoospermie) führen. Abhängig vom Alter der Patienten und von der Gesamtdosis ist eine Reversibilität der Effekte auf die Fertilität möglich.

Methyl(4-hydroxybenzoat) und Propyl(4-hydroxybenzoat) können Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen und selten Bronchospasmen (Bronchialkrampf).

4.9 Überdosierung

a) Symptome einer Überdosierung

Die Nebenwirkungen von Vincristinsulfat sind zumeist dosisabhängig, daher muss bei Überdosierung mit einem verstärkten Auftreten von unerwünschten Begleiterscheinungen gerechnet werden.

Schwerwiegende Folgen können bereits nach Dosen von 3 mg Vincristinsulfat/m² Körperoberfläche auftreten. Führende klinische Symptome bei Überdosierung von Vincristinsulfat sind Abdominalschmerzen, neurotoxische Erscheinungen mit Reflexausfällen, sensorische und motorische Störungen, Somnolenz, Thrombozytopenie, Leukozytopenie und paralytischer Ileus.

Bei Kindern unter 13 Jahren haben 10fache therapeutische Dosen zum Tode geführt.

b) Notfallmaßnahmen

Da ein spezifisches Antidot nicht bekannt ist, sind symptomatische therapeutische Maßnahmen notwendig.

Zu diesen Maßnahmen zählen:

1. Zur Verhütung von Nebenwirkungen, die von einer Störung der Sekretion des antidiuretischen Hormons herrühren, gehört die Einschränkung der Flüssigkeitsaufnahme.

2. Gabe eines Antikonvulsivums für mindestens eine Woche nach der Überdosierung.

3. Anwendung von Einläufen, um einem Ileus vorzubeugen.

4. Überwachung des Kreislaufsystems.

5. Eventuell tägliche Hämatokrit- bzw. Hämoglobinbestimmung, um den Transfusionsbedarf zu erkennen.

Gegebenenfalls kann Folinsäure angewandt werden. Empfohlen wird die intravenöse Gabe von 100 mg alle 3 Stunden für 24 Stunden und danach alle 6 Stunden für mindestens 48 Stunden.

Da nur sehr geringe Mengen Vincristinsulfat im Dialysat erscheinen, ist der Nutzen einer Hämodialyse in Fällen von Überdosierung fraglich.

Nach einem Einzelbericht konnten Nebenwirkungen nach Vincristinsulfat-Überdosierung durch Plasmapherese abgeschwächt werden.

Versehentliche orale Einnahme

Wenn Vincristinsulfat-GRY^®versehentlich oral eingenommen wurde, kann Aktivkohle und ein Abführmittel gegeben werden. Nach oraler Gabe wird Vincristinsulfat praktisch nicht resorbiert.

Versehentliche intrathekale Gabe

Eine versehentliche intrathekale Gabe hat eine aufsteigende Lähmung zur Folge, die zum Tode führt. Bei einer kleinen Anzahl Patienten konnte eine lebensbedrohliche Lähmung mit anschließendem Tod verhindert werden. Es kam allerdings zu schwerwiegenden neurologischen Folgeerscheinungen und nur begrenzter späterer Erholung.

Aufgrund der veröffentlichten Behandlung dieser überlebenden Fälle, sollte nach einer versehentlichen intrathekalen Gabe von Vincristinsulfat sofort mit der folgenden Behandlung begonnen werden:

Folgende Maßnahmen wurden zusätzlich angewandt, ohne dass ihr Nutzen unmittelbar bewiesen ist:

Eine Infusion von 10 g Glutaminsäure über 24 Stunden, gefolgt von einer täglichen oralen Gabe von 3 x 500 mg Glutaminsäure für die Dauer von 3 Monaten.

100 mg Folinsäure als Bolusinjektion, gefolgt von einer 24stündigen Infusion von 25 mg Folinsäure/Stunde, anschließend 4 x 25 mg Folinsäure i.v./Tag für eine Woche.

50 mg Pyridoxin wurden alle 8 Stunden über 30 Minuten intravenös infundiert.

Versehentliche paravenöse Injektion

Bei einem versehentlichen Paravasat ist die Injektion sofort zu stoppen. Nach Paravasation sollte sofort eine Unterspritzung des umgebenden Gewebes mit Hyaluronidase erfolgen. Zusätzlich sollte die Injektionsstelle leicht erwärmt werden, um eine möglichst gleichmäßige Verteilung von Vincristinsulfat und somit eine Reduktion der lokalen Entzündung zu erreichen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatikum aus der Gruppe der Vinca-Alkaloide.

ATC-Code: L01CA02

Vincristinsulfat ist ein aus Catharantus roseus (Vinca rosea) extrahiertes Alkaloid mit antineoplastischer Wirkung.

Vincristinsulfat bindet sich an mikrotubuläre Proteine und führt zu deren Depolymerisation. Besonders davon betroffen ist das Tubulin, das wichtigste mikrotubuläre Protein eukaryoter Zellen. Die durch Depolymerisation bedingte tubuläre Dysfunktion verhindert die Spindelformation und arretiert die Mitose in der Metaphase. Vincristinsulfat wirkt auf diese Weise als Mitosehemmer.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe wird Vincristinsulfat praktisch nicht resorbiert. Nach intravenöser Gabe lassen sich bereits nach wenigen Minuten nur noch geringe Konzentrationen der verabreichten Dosis von Vincristinsulfat im Plasma nachweisen. Über 90% der Substanz werden innerhalb von 15 - 30 Minuten nach der Injektion im Gewebe verteilt.

Nach intravenöser Applikation von Vincristinsulfat nimmt die Gesamtkonzentration im Plasma triphasisch ab. Die initialen, mittleren und terminalen Halbwertszeiten betragen 5 Minuten, 2,3 Stunden und 85 Stunden, wobei der Bereich für die terminale Halbwertszeit 19 - 155 Stunden umfasst.

In der Zerebrospinalflüssigkeit lassen sich nach intravenöser Gabe nur sehr geringe, therapeutisch unwirksame Konzentrationen nachweisen.

44 % von Vincristinsulfat werden an Plasmaproteine gebunden. Die Elimination von Vincristinsulfat erfolgt überwiegend, das heißt zu ca. 80 % biliär. Bis zu 20% der Dosis werden unverändert bzw. in Form von Metaboliten innerhalb von 24 Stunden über die Nieren ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

LD₅₀in mg Vincristinsulfat/kg Körpergewicht (KG)
-----------------------------------------------------------------

Tierart Applikationsform
i.p. i.v.
----------------------------------------------------------------

Maus 4,7 - 5,2 2,1 - 3,0
Ratte 1,2 1,0 - 1,3

Vergiftungszeichen bei Mäusen waren Muskelschwäche und Hinterhandlähmung, bei Ratten Diarrhöe, Anorexie, lokomotorische Inaktivität, Diurese, Gewichtsverlust und Dyspnoe.

Eine einmalige intravenöse Dosis von 1 mg/kg KG wurde von Affen im Wesentlichen symptomlos vertragen. 8 Tage nach i.v.-Verabreichung von 2 mg/kg KG traten Leukopenie und Thrombozytopenie auf. Ein männlicher Affe starb 30 Stunden nach i.v.-Gabe von 4 mg/kg KG. Der histopathologische Befund ergab schwere zytotoxische Effekte auf die granulozytären und erythrozytären Zellreihen des Knochenmarks.

b) Chronische Toxizität/Subchronische Toxizität

Zu den charakteristischen Stoffeigenschaften von Vincristinsulfat zählt ein hemmender Effekt auf die Mikrotubulusbildung der mitotischen Spindel und dadurch ein Festhalten sich teilender Zellen in der Metaphase.

Nach chronischer Verabreichung von Vincristinsulfat stehen bei Primaten, Hühnern und Katzen neurotoxische Effekte im Vordergrund. Beim Hund überwiegen Darmschädigungen und Knochenmarkdepression.

Daneben kam es beim Hund nach 0,08 mg/kg KG i.v. pro Woche zur Reifestörung der Spermatozyten. Bei Affen wurden nach 0,08 - 0,32 mg/kg KG i.v./Woche dosisabhängig Leukopenie, Anämie und Retikulozytose festgestellt.

Bei Ratten (Harlan-Wistar) betrug der NOEL 0,1 mg/kg. Nach höheren Dosen kam es zu vorübergehender Leukozytopenie und zu Thymusatrophien. Neurotoxische Effekte traten selbst bei letalen Dosen nicht auf und wurden auch bei anderen Nagern (Maus, Meerschweinchen) nicht beobachtet.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Vincristinsulfat wirkt in Modellsystemen in-vitro und in-vivo mutagen. Aufgrund der Störung der Spindelfunktion während der Zellteilung werden Fehlverteilungen von Chromosomen induziert (Aneuploiden). Es ist zu erwarten, dass derartige Wirkungen auch beim Menschen auftreten.

Langzeitstudien an Ratten und Mäusen (i.p.), die jedoch unzureichend dokumentiert sind, gaben keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potential von Vincristinsulfat.

Beim Menschen ist intensive Chemotherapie mit einem erhöhten Risiko der akuten nichtlymphozytären Leukämie assoziiert. Angesichts der Kombinationstherapie mit ionisierenden Strahlen und anderen (z.T. im Tierversuch karzinogenen) Chemotherapeutika ist ein kanzerogenes Potential von Vincristinsulfat nicht zu belegen.

d) Reproduktionstoxizität

Im Tierversuch (Maus, Hamster, Rhesus-Affe) sind bei Verabreichung von Vincristinsulfat während der Organogenese embryoletale und teratogene Wirkungen aufgetreten. Beim Menschen liegen unzureichende Erfahrungen mit der Anwendung in der Schwangerschaft vor. Es sind ca. 20 Fälle einer Vincristin-Exposition (in Kombination mit anderen Antineoplastika) beschrieben. Nur bei 6 Fällen erfolgte eine Exposition im ersten Trimenon, davon wies 1 Kind Fehlbildungen der Nieren auf. Bei Exposition in der Fetalperiode ist ein Fall von Panzytopenie beschrieben.

Vincristinsulfat kann bei Männern und Frauen zu Infertilität führen. Abhängig vom Alter der Patienten und von der Gesamtdosis ist eine Reversibilität der Effekte auf die Fertilität möglich.

Es ist nicht bekannt, ob Vincristinsulfat in die Muttermilch übergeht.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Sonstige Bestandteile

Vincristinsulfat-GRY^®1 mg / 1 ml Injektionslösung:

1 Durchstechflasche mit 1 ml Injektionslösung enthält:
100,0 mg D-Mannitol, 1,8 mg Methyl(4-hydroxybenzoat) (Parabene),
0,2 mg Propyl(4-hydroxybenzoat) (Parabene),
Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke

Vincristinsulfat-GRY^®2 mg / 2 ml Injektionslösung:

1 Durchstechflasche mit 2 ml Injektionslösung enthält:
200,0 mg D-Mannitol, 3,6 mg Methyl(4-hydroxybenzoat) (Parabene),
0,4 mg Propyl(4-hydroxybenzoat) (Parabene),
Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke

Vincristinsulfat-GRY^®5 mg / 5 ml Injektionslösung:

1 Durchstechflasche mit 5 ml Injektionslösung enthält:
500,0 mg D-Mannitol, 9 mg Methyl(4-hydroxybenzoat) (Parabene),
1 mg Propyl(4-hydroxybenzoat) (Parabene),
Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Vincristinsulfat-GRY^®darf nur mit isotonischer Natriumchloridlösung oder Glukoselösung verdünnt werden. Es sollte nicht mit Lösungen verdünnt werden, die den pH-Wert über den Bereich von 3,5 - 5 hinaus erhöhen bzw. erniedrigen und nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.

Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Vincristinsulfat-GRY^®muss zwischen +2 °C und +8 °C aufbewahrt werden.

Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 14 Tage bei +2 °C - +8 °C nachgewiesen.

Bei anderen Aufbewahrungszeiten und –bedingungen trägt der Anwender die Verantwortung.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Vincristinsulfat-GRY^®1 mg / 1 ml Injektionslösung

Packung mit 1 Durchstechflasche mit 1 mg / 1 ml Injektionslösung (N1)

Packung (Bündelpackung) mit 10 Durchstechflaschen mit je 1 mg/1 ml Injektionslösung (N2)

Vincristinsulfat-GRY^®2 mg / 2 ml Injektionslösung

Packung mit 1 Durchstechflasche mit 2 mg / 2 ml Injektionslösung (N1)

Packung (Bündelpackung) mit 10 Durchstechflaschen mit je 2 mg/2 ml Injektionslösung (N2)

Vincristinsulfat-GRY^®5 mg / 5 ml Injektionslösung

Packung mit 1 Durchstechflasche mit 5 mg / 5 ml Injektionslösung (N1)

6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Hinweise für die Handhabung:

Jeder Kontakt mit der Lösung ist zu vermeiden. Bei Verdünnung und Zubereitung der Lösung sollte unter streng aseptischen Bedingungen gearbeitet werden. Beim Umgang mit Vincristin muss Schutzkleidung getragen werden. Haut- und Schleimhautkontakte sind zu vermeiden (Handschuhe tragen!).

Der Gebrauch einer Laminar-air-flow-Bank wird empfohlen.

Wenn Vincristinsulfat mit Haut, Schleimhaut oder Augen in Berührung kommt, sofort gründlich mit Wasser spülen.

Zum Reinigen der Haut kann Seife verwendet werden.

Die Empfehlungen „Sichere Handhabung von Zytostatika“ des Merkblattes M620 der Berufsgenossenschaft Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege sollten beachtet werden.

Hinweise für die Entsorgung:

Bei der Entsorgung ist die zytotoxische Natur dieser Substanz zu berücksichtigen.

Nicht verwendete Arzneimittelreste müssen entsprechend den jeweiligen Landesvorschriften zur Entsorgung von Altarzneimitteln beseitigt werden.

7. Pharmazeutischer Unternehmer

GRY-Pharma GmbH

Kandelstraße 10

D-79199 Kirchzarten

Telefon: (0 76 61) 98 45 - 01

Telefax: (0 76 61) 71 59

8. Zulassungsnummern

Vincristinsulfat-GRY^®1 mg / 1 ml Injektionslösung: 3966.00.00

Vincristinsulfat-GRY^®2 mg / 2 ml Injektionslösung: 3966.01.00

Vincristinsulfat-GRY^®5 mg / 5 ml Injektionslösung: 3966.02.00

9. Datum der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

23.08.83/ 17.08.2005

10. Stand der Information

November 2006

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig