Document: 16.04.2015   Fachinformation (deutsch) change

• 21.11.2016   Fachinformation (deutsch)
• 16.04.2015   Fachinformation (deutsch)

---

F achinform ation

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Vinorelbin HAEMATO 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Konzentrat enthält 10 mg Vinorelbin (als Tartrat).

Eine Durchstechflasche mit 1 ml Konzentrat enthält 10 mg Vinorelbin (als Tartrat). Eine Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat enthält 50 mg Vinorelbin (als Tartrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose Lösung.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Vinorelbin wird angewendet:

•    bei nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (Stadium 3 oder 4).

•    als Monotherapie bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom (Stadium 4), wenn eine Behandlung mit einer Anthracyclin- und Taxan-haltigen Chemotherapie keinen Erfolg hatte oder nicht geeignet ist.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Vinorelbin darf nur unter Aufsicht von Ärzten verabreicht werden, die auf dem Gebiet der Chemotherapie erfahren sind.

Streng intravenöse Anwendung über ein Infusionssystem nach vorheriger Verdünnung.

Die intrathekale Gabe kann tödlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Hinweise zur Handhabung siehe Abschnitt 6.6.

Die maximal verträgliche Dosis beträgt je Gabe: 35,4 mg/m² Körperoberfläche. Verdünnungsvorschrift:

Vinorelbin kann nach Verdünnung mit 20-50 ml physiologischer Kochsalzlösung (0,9 % NaCl-Lösung) oder 50 mg/ml (5 %) Glukoselösung als langsame Bolusinjektion (6-10 Minuten) oder nach Verdünnung mit 125 ml physiologischer Kochsalzlösung (0,9 % NaCl-Lösung) oder 50 mg/ml (5 %) Glukoselösung als Kurzinfusion (20-30 Minuten) verabreicht werden.

Im Anschluss an die Vinorelbin-Gabe sollte immer eine Infusion mit mindestens 250 ml physiologischer Kochsalzlösung (0,9 % NaCl-Lösung) durchgeführt werden, um die Vene zu spülen.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom:

Als Monotherapie beträgt die normale Dosis 25-30 mg/m² Körperoberfläche (KOF) einmal wöchentlich. Im Rahmen einer Polychemotherapie ist das Behandlungsschema vom Protokoll abhängig. Dabei könnte die normale Dosis (25-30 mg/m2 KOF) verabreicht, aber die Häufigkeit der Anwendung verringert werden, und zwar zum Beispiel je nach Protokoll auf Tag 1 und 5 jede dritte Woche oder Tag 1 und 8 jede dritte Woche.

Fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom:

Die normale Dosis beträgt 25-30 mg/m2 KOF einmal wöchentlich.

Anwendung bei älteren Patienten

Nach den klinischen Erfahrungen liegen keine Anhaltspunkte für signifikante Unterschiede bei älteren Patienten im Hinblick auf die Ansprechrate vor; obwohl bei manchen dieser Patienten allerdings eine höhere Empfindlichkeit nicht ausgeschlossen werden kann. Altersbedingte Änderungen der Pharmakokinetik von Vinorelbin sind nicht bekannt. Siehe auch Abschnitt 5.2.

Anwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Vinorelbin ist bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberinsuffizienz unverändert. Nichtsdestotrotz wird bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz eine reduzierte Dosis von 20 mg/m² KOF sowie engmaschige hämatologische Kontrollen empfohlen. Siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2.

Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Aufgrund der geringen renalen Ausscheidung besteht bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine pharmakokinetisch begründete Notwendigkeit für eine Reduktion der Vinorelbin-Dosis (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern ist nicht belegt. Die Anwendung bei Kindern wird daher nicht empfohlen.

4.3    Gegenanzeigen

Dieses Arzneimittel ist in den folgenden Fällen kontraindiziert:

•    bei Überempfindlichkeit gegen Vinorelbin oder andere Vinca-Alkaloide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

•    die intrathekale Gabe ist kontraindiziert,

•    bei schweren Infektionen (akut oder innerhalb der letzten 14 Tage),

•    bei Neutropenie (<1500/mm³) oder Thrombozytopenie (<100.000/mm³),

•    bei schwerer Einschränkung der Leberfunktion, die nicht mit dem Tumorgeschehen zusammenhängt,

•    Frauen, die schwanger werden können und keine sichere Kontrazeption durchführen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6),

•    in der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6),

•    in Kombination mit Gelbfieberimpfstoffen (siehe Abschnitt 4.5).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Warnhinweise

Vinorelbin sollte nur von einem Arzt verordnet werden, der über Erfahrungen in der Chemotherapie verfügt.

Ausschließlich streng intravenöse Anwendung.

Da die Hemmung des hämatopoetischen Systems, das mit der Gabe von Vinorelbin einhergehende Hauptrisiko ist, sind bei der Behandlung engmaschige hämatologische Kontrollen notwendig (Bestimmung des Hämoglobingehaltes sowie der Anzahl von Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten vor jeder neuen Verabreichung).

Neutropenie tritt zumeist als dosisbegrenzende unerwünschte Nebenwirkung auf. Dieser Effekt ist nicht kumulativ, hat seine stärkste Ausprägung zwischen dem 7. und 14. Tag nach Anwendung und ist schnell reversibel innerhalb von 5-7 Tagen. Bei einer Neutropenie (<1500/mm³) und/oder einer Thrombozytopenie (<100.000/mm³) ist mit der Behandlung bis zur Erholung des hämatopoetischen Systems zu warten (Anzahl der Neutrophilen >1500/mm³ und der Thrombozyten >100 000/mm³).

Zeigt der Patient Zeichen oder Symptome einer möglichen Infektion, sollte eine sofortige Untersuchung erfolgen.

Bei japanischen Populationen wurde häufiger von interstitiellen Lungenerkrankungen berichtet. Diese spezifische Bevölkerung sollte mit besonderer Aufmerksamkeit während der Behandlung beobachtet werden.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten mit bekannter ischämischer Herzerkrankung ist besondere Vorsicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.8).

Die klinische Relevanz einer eingeschränkten Eliminationskapazität der Leber für Vinorelbin wurde nicht untersucht. Daher kann keine genaue Dosisempfehlung gegeben werden. Allerdings betrug die höchste bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung verabreichte Dosis in der PharmakokinetikStudie 20 mg/m² KOF (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit einer mittel- bis schwergradigen Leberinsuffizienz ändert sich die Pharmakokinetik von Vinorelbin nicht. Für Dosisanpassungen bei dieser speziellen Patientengruppe siehe Abschnitt 4.2.

Eine Änderung der Dosis bei eingeschränkter Nierenfunktion ist aus pharmakokinetischer Sicht nicht erforderlich, da Vinorelbin nur zu einem geringen Teil über die Nieren ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 4.2).

Vinorelbin darf nicht in Kontakt mit den Augen kommen. Es besteht ein Risiko für schwere Reizerscheinungen und sogar Hornhautulzerationen, wenn das Präparat unter Druck freigesetzt wird (siehe Abschnitt 4.2). In einem solchen Fall muss das Auge sofort mit physiologischer Kochsalzlösung (0,9 % NaCl-Lösung) gespült und ein Augenarzt aufgesucht werden.

Eine Behandlung mit Vinorelbin sollte nicht gleichzeitig mit einer Strahlentherapie durchgeführt werden, wenn die Leber in dem zu bestrahlenden Feld liegt.

Dieses Präparat ist insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von einem Gelbfieber-Impfstoff kontraindiziert. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen attenuierten Lebendimpfstoffen wird ebenfalls nicht empfohlen.

Vorsicht ist geboten bei der Kombination von Vinorelbin mit starken Hemmstoffen oder Induktoren von CYP3A4 (siehe Abschnitt 4.5). Von der Kombination mit Phenytoin wird (wie bei allen Zytostatika) ebenso abgeraten, wie von der Kombination mit Itraconazol (wie bei allen Vinca-Alkaloiden).

Um das Bronchospasmus-Risiko zu verringern, kann - insbesondere im Fall einer Kombinationstherapie mit Mitomycin C - eine geeignete Prophylaxe verabreicht werden. Ambulant behandelte Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie im Fall einer Dyspnoe einen Arzt informieren müssen.

Unter einer kontinuierlichen Behandlung mit Vinorelbin und bei Patienten mit erhöhtem Risiko wird eine neurologische Überwachung (falls erforderlich Kontroll-EMG) empfohlen.

Informationen zu Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität siehe Abschnitt 4.6.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen, die bei allen zytotoxischen Arzneimitteln auftreten können:

Da das Thromboserisiko bei Tumorerkrankungen ansteigt, werden häufig Blutgerinnungshemmer zur Behandlung eingesetzt. Aufgrund der hohen intraindividuellen Variabilität der Blutgerinnung während des Krankheitsverlaufs und aufgrund einer möglichen Wechselwirkung von oralen Blutgerinnungshemmern mit der Chemotherapie muss, im Falle einer Behandlung des Patienten mit oralen Blutgerinnungshemmern, die Häufigkeit der Kontrolle des INR-Werts (International Normalized Ratio) erhöht werden.

•    Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert:

Die gleichzeitige Anwendung von Gelbfieber-Impfstoff ist kontraindiziert, da das Risiko einer tödlich verlaufenden Impfkrankheit besteht (siehe Abschnitt 4.3).

•    Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen:

Attenuierte Lebendimpfstoffe: Die gleichzeitige Verabreichung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen (für Gelbfieber-Impfstoff ist die gleichzeitige Anwendung kontraindiziert) wird wegen des Risikos für eine potentiell tödlich verlaufende generalisierte Impfkrankheit nicht empfohlen. Dieses Risiko ist bei Patienten, deren Immunsystem bereits durch die Primärkrankheit geschwächt ist, erhöht. Wenn verfügbar, sollten inaktivierte Impfstoffe verwendet werden (Poliomyelitis).

Die gleichzeitige Anwendung von Phenytoin und Vinorelbin wird nicht empfohlen. Eine Vinorelbin-induzierte Abnahme der gastrointestinalen Phenytoin-Resorption kann das Exazerbationsrisiko von Konvulsionen erhöhen. Darüber hinaus kann es durch eine Phenytoin-induzierte Zunahme des hepatischen Vinorelbin-Stoffwechsels zu einer vermehrten Toxizität durch Metaboliten und/oder zu einer verminderten Wirksamkeit von Vinorelbin kommen.

•    Gleichzeitige Anwendung sorgfältig abwägen:

Ciclosporin, Tacrolimus: Zu beachten ist eine exzessive Immunsuppression mit Lymphoproliferationsrisiko.

Wechselwirkungen, die spezifisch bei Vinca-Alkaloiden auftreten können:

•    Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen:

Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung wird wegen einer potentiell verstärkten Neurotoxizität nicht empfohlen.

•    Gleichzeitige Anwendung sorgfältig abwägen:

Die Kombination von Vinka-Alkaloiden mit Mitomycin C erhöht das Risiko für Bronchospasmen und eine Dyspnoe. In seltenen Fällen wurde insbesondere bei Kombination mit Mitomycin eine interstitielle Pneumonitis beobachtet.

Vinorelbin ist ein Substrat von P-Glycoprotein. Die gleichzeitige Verabreichung von Inhibitoren (z. B. Ritonavir, Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin, Ciclosporin, Tacrolimus, Verapamil oder Chinidin) oder Induktoren dieses Transportproteins kann die Vinorelbin-Konzentration beeinflussen.

Wechselwirkungen, die spezifisch bei Vinorelbin auftreten können:

•    Die Kombination von Vinorelbin mit anderen myelotoxischen Arzneimitteln erhöht das Risiko von myelosuppressiven Nebenwirkungen.

•    Da CYP 3A4 intrinsisch am Metabolismus von Vinorelbin beteiligt ist, können Induktoren

(z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Rifampicin) oder Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, HIV-Proteaseinhibitoren, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon) dieses Enzyms die Pharmakokinetik von Vinorelbin beeinflussen.

•    Die Kombination von Vinorelbin mit Cisplatin (eine sehr häufige Kombination) ist nicht mit pharmakokinetischen Wechselwirkungen verbunden. Allerdings ist die Inzidenz von Granulozytopenien nach kombinierter Verabreichung von Vinorelbin und Cisplatin höher als nach alleiniger Verabreichung von Vinorelbin.

In einer klinischen Phase-I-Studie mit intravenösem Vinorelbin in Verbindung mit Lapatinib zeigte sich eine erhöhte Inzidenz für Grad 3/4 Neutropenie. In dieser Studie war die empfohlene Dosis der intravenösen Form von Vinorelbin in einem 3-Wochenplan an Tag 1 und Tag 8 22,5 mg/m², wenn sie mit täglich 1000 mg Lapatinib kombiniert wurde. Diese Art der Kombination sollte mit Vorsicht verabreicht werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) je 1 ml, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Verwendung von Vinorelbin bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien war Vinorelbin embryo- und fetoletal sowie teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Vinorelbin darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Sollte während der Behandlung eine Schwangerschaft eintreten, muss die Patientin über die Risiken für das ungeborene Kind aufgeklärt und sorgfältig überwacht werden. Darüber hinaus ist eine genetische Beratung zu erwägen.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn sowie während der Therapie mit Vinorelbin und bis 3 Monate danach eine sichere Kontrazeption durchführen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Vinorelbin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. In tierexperimentellen Studien wurde der Übergang von Vinorelbin in die Muttermilch nicht untersucht. Da ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden kann, muss vor Beginn der Behandlung mit Vinorelbin abgestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Da Vinorelbin bei Männern genotoxisch wirken kann, sollten mit Vinorelbin behandelte Männer während und bis zu 6 Monate (mindestens jedoch 3 Monate) nach Beendigung der Behandlung keine Kinder zeugen. Vor der Behandlung sollte eine Beratung zu einer Spermakonservierung erfolgen, da eine Behandlung mit Vinorelbin zu irreversibler Infertilität führen kann.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Untersuchungen zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. In Anbetracht des Nebenwirkungsprofils

von Vinorelbin wird empfohlen, unter der Behandlung mit dieser Substanz entsprechende Vorsicht im Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen walten zu lassen.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die nicht nur in Einzelfällen auftraten, sind nach Organsystem und Häufigkeit aufgeführt.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig    (>1/10)

Häufig    (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich    (>1/1.000 bis <1/100)

Selten    (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten    (<1/10.000)

nicht bekannt    (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Knochenmarkdepression mit Neutropenie, Anämie, neurologische Störungen, gastrointestinale Toxizität mit Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis und Obstipation, vorübergehende Anstiege von Leberwerten, Alopezie und lokale Phlebitis.

Weitere Nebenwirkungen, über die nach der Markteinführung berichtet wurde, werden nach der MedDRA-Klassifikation mit der Häufigkeitsangabe „nicht bekannt“ aufgeführt.

Detaillierte Angaben zu den Nebenwirkungen:

Die Nebenwirkungen werden nach der WHO-Klassifikation eingestuft (Grad 1=G1; Grad 2=G2; Grad 3=G3; Grad 4=G4; Grad 1-4=G1-4; Grad 1-2=G1-2; Grad 3-4=G3-4).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig: Virale, bakterielle, oder Pilz-Infektionen an unterschiedlichen Stellen (u.a. Respirations-, Harnwegs- und GI-Trakt) in leichter bis mäßiger Ausprägung und bei adäquater Behandlung in der Regel reversibel. Gelegentlich: Schwere Sepsis mit Organversagen und Septikämie. Sehr selten: Komplizierte Septikämie mit potentiell tödlichem Verlauf. Nicht bekannt: Neutropenische Sepsis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig: Knochenmarkdepression, die hauptsächlich zu einer Neutropenie (G3: 24,3 % und G4: 27,8 % bei Monotherapie) führt und welche innerhalb von 5-7 Tagen reversibel und nicht kumulativ ist. Anämie (G3-4: 7,4 % bei Monotherapie). Häufig: Thrombozytopenie (G3-4: 2,5 %) kann vorkommen, ist aber selten schwer ausgeprägt. Febrile Neutropenie, in 1,2 % der Fälle neutropenische Sepsis mit potentiell tödlichem Verlauf). Nicht bekannt: Panzytopenie.
Erkrankungen des Immunsystems	Häufig: Allergische Reaktionen (Hautreaktionen, Atemwegsreaktionen) Selten: Systemische allergische Reaktionen wie anaphylaktischer Schock, Anaphylaxie, Angioödem oder anaphylaktoide Reaktionen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Selten: Schwere Hyponatriämie. Sehr selten: Inadäquate Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH) Nicht bekannt: Anorexie (G1-2: 14%, G3: 1%).

Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig: Neurologische Störungen (G3-4: 2,7%), einschließlich Verlust der tiefen Sehnenreflexe. Über Schwäche in den unteren Extremitäten wurde nach längerer Anwendung berichtet. Obstipation (Grad 3-4: 2,7 % unter Monotherapie, Grad 3-4: 4,1 % unter Kombinationstherapie) (siehe auch „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“), Häufig: Parästhesien mit sensorischen und motorischen Symptomen, die jedoch meist reversibel sind. Gelegentlich: paralytischer Ileus (siehe auch „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“) Sehr selten: Guillain-Barre-Syndrom
Herzerkrankungen	Selten: Ischämische Herzerkrankung, kardiale Ischämien (Angina pectoris, Myokardinfarkt,. manchmal tödlich) Sehr selten: Tachykardien, Palpitationen und Herzrhythmusstörungen.
Gefäßerkrankungen	Gelegentlich: Hypotonie, Hypertonie, Flushing und periphere Kälte. Selten: Schwere Hypotonie, Kollaps
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Häufig: Dyspnoe und Bronchospasmen können in Verbindung mit der Vinorelbin Behandlung, wie auch bei der Therapie mit anderen Vinca-Alkaloiden auftreten. Selten: Interstitielle Lungenerkrankung, über die mit potentiell tödlichem Verlauf berichtet wurde. Sehr selten: respiratorische Insuffizienz
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig: Obstipation (Grad 3-4: 2,7 %), die unter Monotherapie selten zu paralytischem Ileus (siehe auch „Erkrankungen des Nervensystems”) führt sowie Obstipation (Grad 3-4: 4,1 %) in Kombination mit anderen Chemotherapeutika, (siehe auch „Erkrankungen des Nervensystems”. Übelkeit, Erbrechen (Grad 3-4: 2,2 % unter Monotherapie); eine antiemetische Therapie kann das Auftreten von Übelkeit und Erbrechen reduzieren, Durchfall, Stomatitis (G1-4: 15% bei Monotherapie), Ösophagitis, Anorexie Häufig: Diarrhöe in gewöhnlich leichter bis mäßig starker Ausprägung. Selten: Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen	Sehr häufig: Vorübergehende Erhöhung der Leberwerte (G1-2) ohne klinische Symptome (SGOT: 27,6%; SGPT: 29,3%).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr häufig: Alopezie, zumeist in leichter Ausprägung (G3-4: 4,1% bei Monotherapie). Häufig: Hautreaktionen wie Ausschlag, Pruritus, Urtikaria. Nicht bekannt: Palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndrom.
Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig: Arthralgien einschließlich Kieferschmerzen und Myalgien.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Häufig: Anstieg der Kreatinin-Spiegels

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bei Überdosierung sind allgemeine unterstützende Maßnahmen zusammen mit Bluttransfusionen, Wachstumsfaktoren und Breitsprektrumantibiotika nach ärztlichem Ermessen zu verabreichen.

Beim Patienten wurden Fälle von versehentlicher akuter Überdosierung beschrieben: Eine solche Überdosierung führt zu Knochenmarkhypoplasie, auch in Verbindung mit Infektionen, Fieber und paralytischem Ileus.

Da kein spezifisches Antidot bekannt ist, ist im Fall einer Überdosierung mit intravenösem Vinorelbin eine symptomatische Behandlung erforderlich, wie z. B.:

•    kontinuierliche Überwachung der Vitalparameter und enge Überwachung des Patienten,

•    tägliche Bestimmung des Blutbilds, um einen Bedarf für Transfusionen, Wachstumsfaktoren oder eine intensivmedizinische Behandlung schnell zu erkennen und das Infektionsrisiko zu verringern.

•    Maßnahmen zur Vorbeugung und Behandlung eines paralytischen Ileus,

•    Überwachung des Herz-Kreislauf-Systems und der Leberfunktion,

•    Infektiöse Komplikationen lassen sich mit Breitspektrumantibiotika behandeln. Ein paralytischer Ileus kann eine Entlastung mittels Sonde erfordern.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, Vinka-Alkaloide und Analoga ATC-Code: L01CA04

Vinorelbin ist ein antineoplastischer Wirkstoff und gehört zur Arzneimittelgruppe der Vinka-Alkaloide. Vinorelbin unterscheidet sich von anderen Substanzen aus der Gruppe der Vinka-Alkaloide durch einen strukturell veränderten Catharanthin-Anteil im Molekül. Auf molekularer Ebene wirkt Vinorelbin auf das Tubulin-Mikrotubulus-System der Zelle.

Vinorelbin verhindert die Tubulin-Polymerisation und bindet bevorzugt an mitotische Mikrotubuli. Axonale Mikrotubuli werden nur unter hohen Konzentrationen des Wirkstoffs beeinflusst. Vinorelbin induziert eine geringere Spiralisierung von Tubulin als Vincristin. Es blockiert die Mitose im G2-M-Stadium und verursacht den Zelltod in der Interphase oder der folgenden Mitose.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung:

Der Wirkstoff wird umfangreich ins Gewebe verteilt. Das Verteilungsvolumen beträgt 25,4 bis

40,1 l/kg. Vinorelbin akkumuliert im Lungengewebe. In einer Studie an bioptisch gewonnenem Material betrug die Konzentration im Lungengewebe das 300fache der Serumkonzentration. Die Plasmaproteinbindung ist gering (13,5 %), allerdings bindet Vinorelbin stark an Thrombozyten (78 %).

Die Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Vinorelbin ist bis zu einer Dosis von 45 mg/m² linear.

Biotransformation:

Vinorelbin wird vorwiegend über CYP 3A4, eine Isoform von Cytochrom P450, metabolisiert. Es wurden alle Metaboliten identifiziert und mit Ausnahme von 4-O-Deacetylvinorelbin, dem Hauptmetaboliten im Blut, sind alle Metaboliten inaktiv.

Elimination:

Nach intravenöser Bolusinjektion oder Infusion erfolgt die Elimination von Vinorelbin aus dem Blut beim Menschen triexponentiell. Daran schließt sich eine langsame Eliminationsphase mit einer langen terminalen Halbwertzeit von mehr als 40 Stunden an. Vinorelbin hat eine hohe Gesamtclearance (0,971,26 l/h/kg).

Die renale Elimination ist äußerst gering (<20 % der Dosis). Beim Menschen wurden minimale Konzentrationen von Deacetylvinorelbin nachgewiesen, allerdings wird Vinorelbin im Allgemeinen unverändert im Urin ausgeschieden. Der wichtigste Eliminationsweg für die Metaboliten und unverändertes Vinorelbin ist die Ausscheidung über die Galle.

Nieren- und Leberfunktionsstörung:

Die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin wurden nicht untersucht. Allerdings ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz wegen der äußerst geringen renalen Elimination keine Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten mit Lebermetastasen wurde die durchschnittliche Vinorelbin-Clearance erst ab einer Leberbeteiligung von mehr als 75 % beeinflusst. Sechs Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Bilirubin < 2 x obere Normgrenze und Transaminasen < 5 x obere Normgrenze) erhielten bis zu 25 mg/m² KOF und 8 Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 2 x obere Normgrenze und/oder Transaminasen > 5 x obere Normgrenze) bis zu 20 mg/m² KOF. In beiden Patientenuntergruppen entsprach die mittlere Gesamtclearance der von Patienten mit normaler Leberfunktion. Diese Daten sind jedoch nicht für Patienten mit verringerter hepatischer Eliminationskapazität repräsentativ. Daher ist bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion Vorsicht geboten und eine engmaschige Überwachung der hämatologischen Parameter erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Mutagenes und kanzerogenes Potential

In tierexperimentellen Studien induzierte Vinorelbin eine Aneuploidie und Polyploidie. Es ist anzunehmen, dass Vinorelbin beim Menschen ebenfalls eine genotoxische Wirkung haben kann (Aneuploidie und Polyploidie). Die Ergebnisse zum kanzerogenen Potential waren bei Maus und Ratte negativ, allerdings wurden nur niedrige Dosen untersucht.

Studien zur Reproduktionstoxizität

In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität wurden unter subtherapeutischen Dosen Effekte festgestellt. Es wurde eine Embryo- und Fetotoxizität beobachtet, die sich zum Beispiel in einer intrauterinen Wachstumsretardierung und verzögerten Ossifikation äußerte. Unter für das Muttertier toxischen Dosen wurden teratogene Wirkungen (Wirbelfusionen, fehlende Rippen) beobachtet. Darüber hinaus waren bei Ratten Spermatogenese und die Sekretionen von Prostata und Samenbläschen verringert, die Fertilität jedoch nicht eingeschränkt.

Sicherheitspharmakologie

Studien zur Sicherheitspharmakologie, die an Hunden und Affen durchgeführt wurden, zeigten keine unerwünschten Wirkungen auf das kardiovaskuläre System.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydroxid-Lösung (4 %) (zur pH-Einstellung) Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Vinorelbin HAEMATO 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht mit alkalischen Lösungen verdünnt werden (Präzipitationsrisiko).

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Originalverpackung 24 Monate

Zur einmaligen Anwendung. Nicht verwendetes Konzentrat muss nach der Anwendung verworfen werden.

Nach der Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde über 24 Stunden bei 5 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Präparat unverzüglich verwendet werden. Wird es nicht unverzüglich verwendet, liegen die Lagerungsdauer und die Lagerungsbedingungen der gebrauchsfertigen Lösung in der Verantwortung des Anwenders und sollten nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C betragen, es sei denn die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Das Arzneimittel und die gebrauchsfertige verdünnte Lösung müssen nach Entnahme aus der Originalverpackung streng vor Sonnenlicht geschützt werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen aus farblosem Typ-I-Glas mit einem grauen, mit Fluorharz laminierten Butylgummistopfen und Aluminium-Verschluss.

Packungsgrößen: Es stehen 1 ml oder 5 ml Konzentrat in Packungen mit 1 oder 10 Durchstechflaschen zur Verfügung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Rekonstitution und Verabreichung von Vinorelbin HAEMATO 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nur von geschultem Personal vorgenommen werden. Dem medizinischen Fachpersonal muss geeignetes Arbeitsmaterial zur Verfügung gestellt werden, insbesondere langärmelige Kittel, Schutzmasken, Kopfbedeckungen, Schutzbrillen, sterile EinmalHandschuhe, Schutzabdeckung für den Arbeitsplatz, Behälter und Sammelbehältnisse für Abfall. Eventuell verschüttetes oder ausgelaufenes Konzentrat muss aufgewischt werden.

Der Kontakt mit den Augen ist strengstens zu vermeiden. Wenn das Arzneimittel in Kontakt mit den Augen kommt, müssen diese sofort gründlich mit physiologischer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) gespült werden.

Alle exponierten Oberflächen müssen nach der Zubereitung gründlich gereinigt werden. Außerdem müssen Gesicht und Hände gewaschen werden.

Es sind keine Inkompatibilitäten zwischen Inhalt und Behältnis von Vinorelbin HAEMATO 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung und durchsichtigen Glasflaschen, PVC-Beuteln, Vinylacetat-Beuteln oder Infusionssystemen aus PVC bekannt.

Vinorelbin HAEMATO 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung kann nach Verdünnung mit 20-50 ml physiologischer Kochsalzlösung (0,9 %iger NaCl-Lösung) oder 50 mg/ml (5 %) Glukoselösung als langsame Bolusinjektion (6-10 Minuten) oder nach Verdünnung mit 125 ml physiologischer Kochsalzlösung (0,9 %iger NaCl-Lösung) oder 50 mg/ml (5 %) Glukoselösung als Kurzinfusion (20-30 Minuten) verabreicht werden. Nach jeder Verabreichung des Arzneimittels ist die Vene gut mit 250 ml isotonischer Natriumchloridlösung nachzuspülen. Vinorelbin HAEMATO darf nur intravenös angewendet werden. Es ist sehr wichtig sicherzustellen, dass die Kanüle sorgfältig in der Vene platziert ist, bevor die Infusion begonnen wird. Gelangt Vinorelbin HAEMATO während der Infusion in das umgebende Gewebe, kann es zu einer starken Reizung kommen. In diesem Fall ist die Infusion zu unterbrechen, die Vene mit Natriumchloridlösung zu spülen und die verbleibende Dosis über eine andere Vene zu verabreichen.

Im Falle einer Extravasation, können Glucocorticoide intravenös gegeben werden, um das Risiko einer Phlebitis zu verringern.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel und alle für die Verdünnung und Verabreichung verwendeten Materialen sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

HAEMATO PHARM GmbH Lilienthalstr. 5c 12529 Schönefeld Telefon: +49-30 67798670 Telefax: +49-30 677986777 E-Mail: quality@haemato.de

8.    ZULASSUNGSNUMMER

83934.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

16.04.2012

10.    STAND DER INFORMATION

02/2015

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

V erschreibungspflichtig

eCTD Sequence 0009 02/2015