Document: 19.12.2012   Fachinformation (deutsch) change

• 23.02.2015   Fachinformation (deutsch)
• 19.12.2012   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Vinorelbin Oncotrade 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Konzentrat enthält 10 mg Vinorelbin (als Tartrat).

Eine Durchstechflasche mit 1 ml Konzentrat enthält 10 mg Vinorelbin (als Tartrat).

Eine Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat enthält 50 mg Vinorelbin (als Tartrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klare, farblose Lösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Vinorelbin wird angewendet:

• bei nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (Stadium 3 oder 4).

• als Monotherapie bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom (Stadium 4), wenn eine Behandlung mit einer Anthracyclin- und Taxan-haltigen Chemotherapie keinen Erfolg hatte oder nicht geeignet ist.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Streng intravenös über ein Infusionssystem nach vorheriger Verdünnung.

Eine intrathekale Gabe kann tödlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Hinweise für die Anwendung und Handhabung: siehe Abschnitt 6.6.

Verdünnungsvorschrift

Es wird empfohlen, Vinorelbin Oncotrade nach Verdünnung mit 20-50 ml einer physiologischen Kochsalzlösung (0,9% NaCl-Lösung) oder mit 20-50 ml einer 5 %igen Glukoselösung über 6 – 10 Minuten intravenös zu infundieren. Nach der Verabreichung ist die Vene mit mindestens 250 ml isotonischer Lösung gründlich zu spülen.

Erwachsene

Bei Kombinationen mit anderen Zytostatika kann die übliche Dosis (25-30 mg/m² KOF) normalerweise beibehalten werden, während die Häufigkeit der Behandlung hingegen reduziert wird, z.B. Tag 1 und 5 jede dritte Woche oder Tag 1 und 8 jede dritte Woche entsprechend den Behandlungsprotokollen, die sich in der Therapie der Erkrankung als wirksam erwiesen haben.

Dosierungsänderungen

Die Behandlung ist unter engmaschiger hämatologischer Kontrolle durchzuführen.

Gege­­benenfalls kann eine toxizitätsbedingte Modifizierung der Dosis notwendig sein (siehe Abschnitt 4.4).

Dauer der Anwendung

Die Behandlungsdauer wird vom Arzt festgelegt und richtet sich nach dem Zustand des Patienten und nach dem gewählten Therapieschema.

Anwendung bei älteren Patienten

Nach den klinischen Erfahrungenliegen keine Anhaltspunkte für signifikante Unterschiede bei älteren Patienten im Hinblick auf die Ansprechrate vor; bei manchen dieser Patienten kann allerdings eine höhere Empfindlichkeit nicht ausgeschlossen werden. Altersbedingte Änderungen der Pharmakokinetik von Vinorelbin sind nicht bekannt. Siehe auch Abschnitt 5.2.

Anwendungbei Patienten mit Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Vinorelbin ist bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberinsuffizienz unverändert. Nichtsdestotrotz werden bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz eine reduzierte Dosis von 20 mg/m²KOF sowie engmaschige hämatologische Kontrollen empfohlen. (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Aufgrund der lediglich geringfügigen renalen Ausscheidung besteht bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine pharmakokinetisch begründete Notwendigkeitfür eine Reduktionder Vinorelbin-Dosis.

Anwendungbei Kindern

Die Sicherheitund Wirksamkeit bei Kindern ist nicht belegt. Die Anwendungbei Kindern wird daher nicht empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Vinorelbin Oncotrade darf nicht angewendet werden:

• Die intrathekale Gabe ist kontraindiziert

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere Vinca-Alkaloide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Frauen, im gebärfähigen Alter, die keine sicheren Verhütungsmaßnahmen verwenden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6)

• In der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

• Bei schweren Infektionen (akut oder innerhalb der letzten 14 Tage)

• Bei Neutropenie (<1.500/mm³) oder Thrombozytopenie (<100.000/mm³)

• In Kombination mit einer Gelbfieberimpfung (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Ausschließlich zur intravenösen Anwendung. Eine intrathekale Anwendung ist kontraindiziert.

Vinorelbin Oncotrade sollte nur von einem Arzt verordnet werden, der über Erfahrungen in der Chemotherapie verfügt.

Da die Knochenmarkdepression das mitder Gabe von VinorelbinverbundeneHauptrisiko ist, sind beider Behandlung engmaschige hämatologische Kontrollennotwendig (Bestimmung des Hämoglobingehalts, sowie der Anzahl von Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten vor jeder neuen Verabreichung).

Der dosisbegrenzende toxische Effekt ist meistens eine Neutropenie.

Dieser Effekt ist nicht kumulativ, hat seine stärkste Ausprägung zwischen dem 7. und 14. Tag nach Anwendungund ist schnell reversibelinnerhalb von 5 –7 Tagen. Bei einer Neutropenie (< 1.500/mm³) und/oder einer Thrombozytopenie (< 100.000/mm³) ist mit der Behandlung bis zur Erholung zu warten (Anzahl der Neutrophilen (> 1.500/mm³) und der Thrombozyten (> 100.000/mm³).

Bei einer gleichzeitigen Radiatio des Beckens, der Wirbelsäule oder der Röhrenknochen bei Vinorelbin-Gabe ist mit erhöhter Myelotoxizität zu rechnen. Gleiches gilt auch für eine vorhergehende Bestrahlungsbehandlung (< 3 Wochen) der genannten Regionen.

Zeigt der Patient Zeichen einer Infektion, soll eine sofortige Untersuchung erfolgen .

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen in der Vorgeschichte (siehe Abschnitt 4.8).

Zur Vermeidung des Risikos von Bronchospasmen und Dyspnoe ist, speziell bei der Kombinationsbehandlung mit Mitomycin C, eine entsprechende Prophylaxe in Betracht zu ziehen. Ambulant therapierte Patienten müssen dahingehend unterrichtet werden, bei Atemnot einen Arzt zu rufen.

Bei Patienten mit einer mittelgradigen bis schweren Leberinsuffizienz ändert sich die Pharmakokinetik von Vinorelbin nicht. Für Dosisanpassungen bei diesen speziellen Patientengruppen siehe Abschnitt 4.2.

Eine Änderung der Dosis bei eingeschränkter Nierenfunktion ist aus pharmakokinetischer Sicht nicht erforderlich, da Vinorelbin nur zu einem geringen Teil über die Nieren ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 4.2).

Eine Behandlung mitVinorelbin soll nicht gleichzeitigmit einer Strahlentherapie durchgeführtwerden, wenn die Leber im bestrahlten Feld liegt.

Dieses Präparat ist speziell bei gleichzeitiger Anwendung von Gelbfieber-Impfstoff kontraindiziert. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen attenuierten Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen.

Vorsicht ist geboten bei der Kombination von VinorelbinOncotrademit starken Hemmstoffen oder Induktoren von CYP3A4 (siehe Abschnitt 4.5). Von der Kombination mit Phenytoin wird (wie bei allen Zytostatika) ebenso abgeraten wie von der Kombination mit Itraconazol (wie bei allen Vinca-Alkaloiden).

Jeglicher Augenkontakt ist unbedingt zu vermeiden: Wenn das Arzneimittel unter Druck versprüht wird, besteht die Gefahr schwerer Augenreizungen bis hin zu Hornhautulzerationen. Bei jeglichem Augenkontakt ist das betroffene Auge unverzüglich mit physiologischer Kochsalzlösung (0,9%iger NaCl-Lösung) auszuwaschen.

Neurologische Untersuchungen (ggf. auch EMG-Kontrollen) sind bei andauernder Behandlung mit Vinorelbin Oncotradebzw. bei Patienten mit erhöhtem Risiko vorzunehmen.

Nach Normalisierung der Darmtätigkeit nach dem Auftreten eines paralytischen Ileus kann die Behandlung fortgesetzt werden.

Eine antiemetische Therapie wird aufgrund des sehr häufigen Auftretens von Übelkeit und Erbrechen empfohlen.

Informationen zu Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität siehe Abschnitt 4.6.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen, die bei allen zytotoxischen Arzneimitteln auftreten können:

Da das Thromboserisiko bei Tumorerkrankungen ansteigt, werden häufig Blutgerinnungshemmer zur Behandlung eingesetzt. Aufgrund der hohen intraindividuellen Variabilität der Blutgerinnung während des Krankheitsverlaufs und aufgrund einer möglichen Wechselwirkung von oralen Blutgerinnungshemmern mit der Chemotherapie muss, im Falle einer Behandlung des Patienten mit oralen Blutgerinnungshemmern, die Häufigkeit der Kontrolle des INR-Werts (International Normalized Ratio) erhöht werden.

– Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert:

Die gleichzeitige Anwendung von Gelbfieber-Impfstoff ist kontraindiziert, da das Risiko einer tödlich verlaufenden Impfkrankheit besteht (siehe Abschnitt 4.3).

– Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen:

Attenuierte Lebendimpfstoffe: Nicht empfehlenswert ist die gleichzeitige Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen (für Gelbfieber-Impfstoff ist die gleichzeitige Anwendung kontraindiziert), da das Risiko einer möglicherweise tödlich verlaufenden Impfkrankheit besteht. Das Risiko ist bei Patienten erhöht, die aufgrund der Grunderkrankung immungeschwächt sind. Es wird empfohlen in diesem Fall, soweit vorhanden (Poliomyelitis), einen inaktivierten Impfstoff zu verwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Phenytoin: Es besteht das Risiko einer erneuten Verschlimmerung der Konvulsionen, da die Absorption des Phenytoins durch das zytotoxische Arzneimittel vermindert wird. Zudem besteht das Risiko einer Toxizitätszunahme oder eines Wirksamkeitsverlustes des zytotoxischen Arzneimittels, da der hepatische Metabolismus durch Phenytoin gesteigert wird.

– Gleichzeitige Anwendung sorgfältig abwägen:

Die gleichzeitige Verwendung von Ciclosporin sowie Tacrolimus muss sorgfältig abgewogen werden, da es zu einer exzessiven Immundepression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation kommen kann.

Wechselwirkungen, die spezifisch bei Vinca-Alkaloiden auftreten können:

– Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen:

Nicht empfehlenswert ist die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol, da die Neurotoxizität der Vinca-Alkaloide aufgrund ihres verlangsamten hepatischen Metabolismus ansteigt.

– Gleichzeitige Anwendung sorgfältig abwägen:

Die gleichzeitige Verwendung von Mitomycin C muss sorgfältig abgewogen werden, da das Risiko des Auftretens von Dyspnoe und Bronchospasmen steigt. In seltenen Fällen wurde das Auftreten einer interstitiellen Pneumonie beobachtet.

Vinca-Alkaloide sind Substrate des P-Glycoproteins. Obwohl hierzu keine spezifischen Studien vorliegen, sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Vinorelbin Oncotradeund starken Modulatoren dieses Membrantransporters (z.B. Ritonavir, Clarithromycin, Cyclosporin, Verapamil, Chinidin, oder die u.a.CYP3A4-Induktoren) Vorsicht geübt werden.

Wechselwirkungen, die spezifisch bei Vinorelbin auftreten können:

– Wird Vinorelbin Oncotrademit anderen Substanzen mit bekannter Knochenmarktoxizität kombiniert, muss mit einer Verstärkung der myelosuppressiven Wirkung gerechnet werden.

– CYP3A4 ist das wichtigste am Abbau von Vinorelbin beteiligte Enzym und die Kombination mit einem Wirkstoff, der dieses Iso-Enzym induziert (wie Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Carbamazepin, Hypericum perforatum) oder hemmt (wie Itraconazol, Ketoconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromyin, Nefazodon) kann die Konzentration von Vinorelbin beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).

– Die Kombination von VinorelbinOncotradeund Cisplatin über mehrere Behandlungszyklen zeigt keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Allerdings ist die Inzidenz einer Granulozytopenie bei kombinierter Anwendung von Cisplatin und Vinorelbin höher als bei einer Monotherapie mit Vinorelbin.

Es gibt Hinweise, dass die 5-Fluorouracil induzierte Mukosatoxizität durch Vinorelbin Oncotradeverstärkt werden kann; insbesondere, wenn 5-Fluorouracil in hohen Dosen und als Dauerinfusion in Kombination mit Folinsäure angewendet wird. Die Kombination von hochdosiertem Vinorelbin mit Mitomycin C scheint in Einzelfällen zu Zeichen einer erhöhten Lungentoxizität (Bronchospasmen, Dyspnoe) zu führen, wofür eine allergische Genese diskutiert wird. Da Mitomycin C auch die potentielle Lungentoxizität anderer Vinca-Alkaloide gelegentlich verstärkt, ist bei gleichzeitiger Anwendung von VinorelbinOncotradeund Mitomycin C bei Patienten mit allergischer Prädisposition (Asthma bronchiale, bekannte Allergien) eine besondere Vorsicht geboten.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) je 1 ml, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Vinorelbin bei Schwangeren vor. In Reproduktionstudien an Tieren erwies sich Vinorelbin als embryo- und fetoletal sowie teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Vinorelbin Oncotrade sollte daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.

Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen. Tritt während der Behandlung mit VinorelbinOncotradeeine Schwangerschaft ein, so sollte die Möglichkeit einer genetischen Beratung angeboten werden.

Vinorelbin ist genotoxisch, daher wird auch bei Kinderwunsch nach einer Therapie eine genetische Beratung empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter:

Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn sowie während der Therapie mit Vinorelbin Oncotradeund bis 3Monate danach eine sichere Kontrazeption durchführen.

Stillzeit:

Es ist nicht bekannt, ob Vinorelbin Oncotradebeim Menschen in die Muttermilch übertritt. Intierexperimentellen Studien wurde der Übergangvon Vinorelbin in dieMuttermilch nicht untersucht. Da ein Risiko für den Säuglingnicht ausgeschlossen werden kann, mussvor Beginn der Behandlung mit Vinorelbin Oncotradeabgestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität:

Vinorelbin kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Vinorelbin Oncotradebehandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugenund sich vor Therapiebeginn, wegen einer möglichen irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Vinorelbin, über die Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten zu lassen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Untersuchungen zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. In Anbetracht des

Nebenwirkungsprofils von Vinorelbin wird empfohlen, unter der Behandlung mit dieser

Substanz entsprechende Vorsicht im Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen

walten zu lassen.

4.8 Nebenwirkungen

Die beobachteten Nebenwirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklassen

und Häufigkeit gemäß MedDRA-Konvention aufgeführt. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Knochenmarkdepression mit Neutropenie, Anämie, neurologische Störungen, gastrointestinale Toxizität mit Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis und Obstipation, vorübergehende Anstiege von Leberwerten, Alopezie und lokale Phlebitis.

Weitere Nebenwirkungen aus den Postmarketing-Erfahrungen werden nach der Med-

DRA-Klassifikation mit der Häufigkeitsangabe „nicht bekannt“zusätzlich aufgeführt.

Detaillierte Angaben zu den Nebenwirkungen:

Die Nebenwirkungen werden nach der WHO-Klassifikation eingestuft (Grad 1=G1;

Grad 2=G2; Grad 3=G3; Grad 4=G4; Grad 1 –4=G1– 4; Grad 1 – 2=G1– 2; Grad 3 –4=G3– 4).

Siehe Tabelle

Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig: Virale, bakterielle oder Pilz-Infektionen an unterschiedlicher Stellen (Respirations-, Harnwegs-, GI-Trakt u.a.) in leichter bis mäßiger Ausprägung und bei entsprechender Behandlung gewöhnlich reversibel. Gelegentlich: Schwere Sepsis mit sonstigem Organversagen und Septikämie. Sehr selten: Komplizierte Septikämie mit möglicherweise tödlichem Verlauf. Nicht bekannt: Neutropenische Sepsis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig: Knochenmarkdepression, die hauptsächlich zu einer Neutropenie (Grad 3: 24,3 % und Grad 4: 27,8 % bei Monotherapie) führt und welche innerhalb von 5-7 Tagen reversibel und nicht kumulativ ist. Anämie (Grad 3-4: 7,4 % bei Monotherapie) Häufig: Thrombozytopenie (Grad 3-4: 2,5 %) kann vorkommen, ist aber selten schwer ausgeprägt Nicht bekannt: Febrile Neutropenie.
Erkrankungen des Immunsystems	Selten: AngioödemNicht bekannt: Systemische allergische Reaktionen wie anaphylaktischer Schock, Anaphylaxie oder anaphylaktoide Reaktionen.
Endokrine Erkrankungen	Nicht bekannt: Syndrom der gestörten ADH-Sekretion (SIADH).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Selten: Schwere Hyponatriämie Nicht bekannt: Anorexie (G1 – 2: 14%, G3: 1%).
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig: Neurologische Störungen (Grad 3-4: 2,7 %; , einschließlich Verlust der tiefen Sehnenreflexe. Schwäche in den unteren Extremitäten wurde nach längerer Anwendung berichtet. Gelegentlich: Schwere Parästhesien mit sensorischen und motorischen Symptomen, die jedoch meist reversibel sind. Selten: paralytischer Ileus (siehe auch „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“)
Herzerkrankungen	Selten: Kardiale Ischämien (Angina pectoris, Myokardinfarkt), reversible Veränderungen des Elektrokardiogramms. Sehr selten: Palpitationen, Tachykardie, Herzrhythmusstörungen.
Gefäßerkrankungen	Gelegentlich: Hypotonie, Hypertonie, Flush und Kälte der Extremitäten. Selten: Schwere Hypotonie, Kollaps.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Gelegentlich: Dyspnoe und Bronchospasmen, können in Verbindung mit der Vinorelbin Behandlung, wie auch bei einer Therapie mit anderen Vinca-Alkaloiden auftreten. Selten: Interstitielle Lungenerkrankung,insbesondere bei Patienten, die Vinorelbin in Kombination mit Mitomycin erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Nicht bekannt: Respiratorische Insuffizienz mit Todesfolge bei vorausgegangener Bestrahlungstherapie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig: Stomatitis (G1 – 4: 15% bei Monotherapie). Übelkeit und Erbrechen (G1 – 2: 30,4%, G3– 4: 2,2% bei Monotherapie); eine antiemetische Therapie kann das Auftreten von Übelkeit und Erbrechen reduzieren. Obstipation (Grad 3-4: 2,7 % bei Monotherapie, Grad 3-4: 4,1 % bei Kombination mit anderen Chemotherapeutika), die sich selten zu einem paralytischen Ileus entwickelt. Häufig: Diarrhöe in gewöhnlich milder bis mäßiger Ausprägung. Gelegentlich: Schwere Diarrhöe. Selten: Paralytischer Ileus (siehe auch „Erkrankungen des Nervensystems“); nach Normalisierung der Darmtätigkeit kann die Behandlung fortgesetzt werden. Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen	Sehr häufig: Vorübergehende Erhöhung der Leberwerte (G1–2) ohne klinische Symptome (SGOT: 27,6%; SGPT: 29,3%).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr häufig: Alopezie, zumeist in leichter Ausprägung (Grad  3-4: 4,1 % bei Monotherapie) Selten: Generalisierte Hautreaktionen wie Ausschlag, Pruritus, Urtikaria. Nicht bekannt: Erytheme an Händen und Füßen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig: Myalgien, Arthralgien einschließlich Kieferschmerzen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Häufig: Anstieg der Kreatinins. Nicht bekannt: Nierenversagen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig: Venenreizung Reaktionen an der Injektionsstelle wie Erytheme, brennende Schmerzen, Verfärbung der Vene , lokale Phlebitis (G3 – 4: 3,7% unter Monotherapie). Häufig: Asthenie, Müdigkeit, Fieber, Schmerzen an verschiedenen Stellen einschließlich thorakaler und Tumorschmerzen. Selten: Lokale Nekrose. Durch exaktes Positionieren der Injektionsnadel und gute Nachspülung der Vene kann diese Wirkung begrenzt werden. Gelegentlich kann es erforderlich sein, einen zentral venösen Zugang zu legen.

4.9 Überdosierung

Überdosierungen können eine schwere Knochenmarkdepression mit Fieber und Infektionen hervorrufen, ebenso wurde über paralytischen Ileus berichtet.

Da es kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Vinorelbin gibt, sind im Falle einer Überdosierung symptomatische Maßnahmen notwendig.

Zu diesen Maßnahmen zählen:

• Fortlaufende Kontrolle der Vitalzeichen und besonders sorgfältige Überwachung des Patienten

• Tägliches Blutbild, um die Notwendigkeit von Transfusionen, der Gabe von Wachstumsfaktoren bzw. einer intensivmedizinischen Versorgung rechtzeitig erkennen und das Infektionsrisiko einschätzen zu können.

• Maßnahmen zur Vorbeugung eines paralytischen Ileus.

• Überwachung von Herz-Kreislauf-System und Leberfunktion.

Infektionsbedingte Komplikationen können mit Breitbandantibiotika behandeln werden, ein paralytischer Ileus durch Dekompression über eine Sonde.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Vinca-Alkaloide und Analoga

ATC-Code: L01CA04

Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat] bzw.Vinorelbin ist eine antineoplastische Substanz aus der Gruppe der Vinca-Alkaloide. Vinorelbin, der Wirkstoff von Vinorelbin Oncotrade, unterscheidet sich von den anderen Vertretern dieser Substanzgruppe durch einen strukturell veränderten Catharanthin-Anteil im Molekül.

Vinorelbin wirkt auf das Tubulin-Mikrotubulus-System der Zelle. Es verhindert die Polymerisation von Tubulin, wobei es sich vorzugsweise an mitotische Mikrotubuli anlagert. Axonale Mikrotubuli werden nur bei hohen Wirkstoffkonzentrationen beeinflusst. Der zu einer Spiralisierung von Tubulin führende Effekt ist beiVinorelbin geringer ausgeprägt als bei Vincristin. Vinorelbin führt zu einer Blockierung der Mitose in der G2- und M-Phase, wobei es in der Interphase oder der darauf folgenden Mitosephase zum Zelltod kommt.

Kinder:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vinorelbin Oncotradebei pädiatrischen Patienten ist nicht belegt. Klinische Daten von zwei einarmigen Phase-II-Studien, in denen Vinorelbin in intravenöser Form bei 33 und 46 pädiatrischen Patienten mit rezidivierenden soliden Tumoren, einschließlich Rhabdomyosarkomen, anderen Weichgewebesarkomen, Ewing Sarkomen, Liposarkomen, Synovialsarkomen, Fibrosarkomen, Tumoren des zentralen Nervensystems, Osteosarkomen und Neuroblastomen angewendet wurde, zeigten keine relevante klinische Aktivität. Als i.v. Dosierung wurden 30 bis 33,75 mg/m²KOF, verabreicht entweder an Tag 1 und Tag 8 im3-wöchentlichen Zyklus oder einmal wöchentlich für 6 Wochen im 8-wöchentlichen Zyklus, eingesetzt. Das Toxizitätsprofil war mit dem erwachsener Patienten vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Parameter wurden im Blut ermittelt.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen ist im Fließgleichgewicht mit durchschnittlich 21,2 l/kg (Bereich: 7,5 – 39,7 l/kg) hoch und zeigt eine beträchtliche Gewebeverteilung an.

Die Bindung an Plasmaproteine ist schwach (13,5%). Allerdings bindet Vinorelbin stark an Blutzellen, insbesondere an Thrombozyten (78%).

Vinorelbin reichert sich im Lungengewebe an. In einer Untersuchung an bioptisch gewonnenem Material ist die Konzentration im Lungengewebe 300-mal höher als im Serum. Vinorelbin wird im zentralen Nervensystem nicht nachgewiesen.

Es zeigt sich, dass intravenös verabreichtes Vinorelbin bis zu Dosen von 45mg/m²KOF eine lineare Pharmakokinetik aufweist.

Metabolismus

Mit Ausnahme des 4-O-Deacetylvinorelbins, das wahrscheinlich durch Carboxylesterasen entsteht, werden die Metabolite von Vinorelbin über CYP3A4, eine Isoform von Cytochrom P450, gebildet. Alle Metaboliten wurden identifiziert und mit Ausnahme von 4-O-Deacetylvinorelbin, dem Hauptmetaboliten im Blut, sind alle Metaboliten inaktiv. Glukuronidierung und Sulfatierung sind an der Metabolisierung von Vinorelbin nicht beteiligt.

Elimination

Nach intravenöser Bolusinjektion oder Infusion beim Menschen wird Vinorelbin aus dem Blut triexponentiell eliminiert. Darauf folgt eine langsame Eliminationsphase mit einer langen terminalen Halbwertszeit.

Die terminale Halbwertszeit beträgt durchschnittlich etwa 40 Stunden. Die Blutclearance ist hoch, sie erreicht nahezu den Wert für die Leberdurchblutung und beträgt durchschnittlich 0,72 l/h/kg (Bereich: 0,32 – 1,26 l/h/kg).

Die renale Elimination von unverändertem Vinorelbin ist gering (<20 % der Dosis). Die biliäre Ausscheidung stellt sowohl für die Metaboliten als auch für unverändertes Vinorelbin (die hauptsächlich wiedergefundene Verbindung) den vorherrschenden Eliminationsweg dar.

Besondere Patientengruppen

Nieren- und Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Lebermetastasen traten Veränderungen der mittleren Vinorelbin-Clearance nur auf, wenn über 75 % der Leber betroffen waren.

In einer ersten Studie wurde über die Auswirkungeneiner Leberfunktionsstörung aufdie Pharmakokinetik von Vinorelbin berichtet.Diese Studie wurde bei Mammakarzinom-Patientinnen mit Lebermetastasendurchgeführt und hat ergeben, dass es erstbei einer Beteiligung der Leber von über75%zu einer Veränderung der durchschnittlichenClearance von Vinorelbin kommt. BeiTumor-Patienten mit hepatischer Dysfunktionwurde eine dosisangepasste Pharmakokinetik-Studie der Phase 1 durchgeführt:Sechs Patienten mit mäßiger hepatischer Dysfunktion (Bilirubin ≤ 2 x UNL und Transaminasen ≤ 5 x UNL) wurden mit bis zu 25 mg/m²KOF behandelt und 8 Patienten mit schwerer hepatischer Dysfunktion (Bilirubin > 2 x UNL und/oder Transaminasen > 5 x UNL) erhielten bis zu 20 mg/m²KOF. In diesen beiden Patientenuntergruppen entsprach die mittlere Gesamtclearance derjenigen von Patienten mit normaler Leberfunktion. Daraus lässt sich schließen,dass die Pharmakokinetik von Vinorelbinbei Patienten mit mäßiger bis schwererLeberfunktionsstörung nicht beeinträchtigtist. Trotzdem wird im Fall einerschweren Leberfunktionsstörungim Sinne einer Vorsichtsmaßnahme,eine reduzierte Dosisvon 20mg/m²KOF sowieeine engmaschige Überwachung der hämatologischen Parameter empfohlen(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin wurden nicht untersucht. Aufgrund der geringen renalen Ausscheidung ist jedoch die Notwendigkeit einer Dosisreduzierung bei Niereninsuffizienz nicht gegeben.

Ältere Patienten

Eine Studie mit Vinorelbin bei älteren Patienten (≥70 Jahre) mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom ergab keinen Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin. Aufgrund der allgemein höheren Sensibilität älterer Patienten ist bei der Erhöhung der Dosis von Vinorelbin jedoch Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Es wurde ein enger Zusammenhang zwischen der Konzentration im Blut und der

Verminderung von Leukozyten bzw. Neutrophilen gezeigt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute und chronische Toxizität

Als Zeichen der Überdosierung kam es bei Versuchstieren zu Haarausfall, Verhaltensanomalien (Erschöpfung, Schläfrigkeit), Lungenschäden, Gewichtsverlust und einer mehr oder weniger stark ausgeprägten Knochenmarkhypoplasie.

In Untersuchungen zur akuten und chronischen Toxizität trat bei mehreren Tierarten eine dosisabhängige Myelotoxizität auf, die sich auf alle Zellen des Knochenmarks erstreckte. Gelegentlich kam es auch zu einer Atrophie der Lymph- und Milzfollikel. Hohe Dosen führten im Tierversuch zu einem Anstieg der Leberenzyme als Zeichen einer Hepatotoxizität.

Hämodynamische Wirkungen wurden bei Hunden, die die höchste tolerierbare Dosis erhielten, nicht festgestellt. EKG-Untersuchungen an Hunden zeigten unter Vinorelbin wie bei anderen Vinca-Alkaloiden nur leichte und nicht signifikante Störungen der Erregungsrückbildung. In einer Untersuchung an Primaten wurden bei wiederholter Gabe von Vinorelbin über 39 Wochen keine Auswirkungen auf das kardiovaskuläre System festgestellt.

In der Literatur wurde vereinzelt über kardiovaskuläre Ereignisse wie Angina pectoris

und Myokardinfarkt unter Behandlung mit Vinca-Alkaloiden berichtet.

Mutagenes und kanzerogenes Potential

Vinorelbine induziert Chromosomenschäden, zeigt jedoch im AMES-Test kein mutagenes Potential.

Vinorelbin induziert im Tierversuch Aneuploidien sowie Polyploidien. Es ist davon auszugehen, dass Vinorelbin auch im Menschen mutagene Wirkungen (Aneuploidien und Polyploidien) auslösen kann. Die Ergebnisse von Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten waren negativ, es wurden jedoch nur niedrige Dosen gestestet.

Reproduktionstoxikologie

In Reproduktionsstudien an Tieren wurden bereits unterhalb therapeutischer Dosierungen Wirkungen festgestellt. Sowohl Embryo- als auch Fetotoxizität wurde beobachtet, wie zum Beispiel intrauterine Wachstumsretardierung und verzögerte Ossifikation. Teratoginität (Fusion der Wirbelkörper, fehlende Rippen) wurden in maternal toxischen Dosen beobachtet. Darüber hinaus waren die Spermatogenese sowie die Sekretion von Prostata- und Samenvesikeln vermindert, die Fertilität bei Ratten war jedoch nicht verringert.

Sicherheitspharmakologie

Studien zur Sicherheitspharmakologie an Hunden und Affen zeigten keinerlei Nebenwirkungen auf das kardiovaskuläre System.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydroxid-Lösung (4 %) (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Vinorelbin Oncotrade 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht mit alkalischen Lösungen verdünnt werden (Gefahr der Ausfällung).

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Originalverpackung

24 Monate

Zur einmaligen Anwendung. Nicht verwendetes Konzentrat muss nach der Anwendung verworfen werden.

Nach der Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde über 24 Stunden bei 5 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Präparat unverzüglich verwendet werden. Wird es nicht unverzüglich verwendet, liegen die Lagerungsdauer und die Lagerungsbedingungen der gebrauchsfertigen Lösung in der Verantwortung des Anwenders und sollten nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C betragen, es sei denn die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Das Arzneimittel und die gebrauchsfertige verdünnte Lösung müssen nach Entnahme aus der Originalverpackung streng vor Sonnenlicht geschützt werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C ‑ 8 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen aus farblosem Typ-I-Glas mit einem grauen, mit Fluorharz laminierten Butylgummistopfen und Aluminium-Verschluss.

Packungsgrößen: Es stehen 1 ml oder 5 ml Konzentrat in Packungen mit 1 oder 10 Durchstechflaschen zur Verfügung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Rekonstitution und Verabreichung von Vinorelbin Oncotrade 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nur von geschultem Personal vorgenommen werden. Es müssen ein geeigneter Augenschutz, Einmalhandschuhe und ein Einmalkittel getragen werden. Eventuell verschüttetes oder ausgelaufenes Konzentrat muss aufgewischt werden.

Ein Kontakt mit den Augen ist strikt zu vermeiden. Wenn das Arzneimittel in Kontakt mit den Augen kommt, müssen diese sofort gründlich mit physiologischer Natriumchloridlösung gespült werden.

Alle exponierten Oberflächen müssen nach der Zubereitung gründlich gereinigt werden. Außerdem müssen Gesicht und Hände gewaschen werden.

Es sind keine Inkompatibilitäten zwischen Inhalt und Behältnis von Vinorelbin Oncotrade 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung und durchsichtigen Glasflaschen, PVC-Beuteln, Vinylacetat-Beuteln oder Infusionssystemen aus PVC bekannt.

Vinorelbin Oncotrade 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung kann nach Verdünnung mit 20-50 ml physiologischer Kochsalzlösung oder 50 mg/ml (5 %) Glukoselösung als langsame Bolusinjektion (5-10 Minuten) oder nach Verdünnung mit 125 ml physiologischer Kochsalzlösung oder 50 mg/ml (5 %) Glukoselösung als Kurzinfusion (20-30 Minuten) verabreicht werden. Nach jeder Verabreichung des Arzneimittels ist die Vene gut mit isotonischer Natriumchloridlösung nachzuspülen.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel und alle für die Verdünnung und Verabreichung verwendeten Materialen sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

OTP ONCOtrade Parenteralia GmbH

Schallbruch 5

42781 Haan

8. Zulassungsnummer(n)

81210.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

17.06.2010

10. Stand der Information

November 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig