^1. Bezeichnung des Arzneimittels

Visanne 2 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Tablette enthält 2 mg Dienogest.

Sonstiger Bestandteil: jede Tablette enthält 62,8 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Weiße bis cremefarbene, runde, flache Tabletten mit abgerundeten Kanten, einseitiger Prägung „B“ und einem Durchmesser von 7 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der Endometriose.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Art der Anwendung:

Zum Einnehmen.

Dosierung:

Eine Tablette muss ohne Unterbrechung jeden Tag möglichst zur gleichen Zeit, falls erforderlich mit etwas Flüssigkeit, eingenommen werden. Die Einnahme kann mit oder ohne Nahrungsaufnahme erfolgen.

Die Tabletten müssen kontinuierlich eingenommen werden, unabhängig von vaginalen Blutungen. Nach Beendigung einer Packung wird ohne Unterbrechung sofort mit der nächsten Packung begonnen.

Bisher liegen keine Erfahrungen zur Behandlung mit Visanne über mehr als 15 Monate bei Patientinnen mit Endometriose vor.

Die Einnahme der Tabletten kann an einem beliebigen Tag des Menstruationszyklus beginnen.

Eine hormonelle Kontrazeption muss vor Beginn der Behandlung mit Visanne abgesetzt werden. Wenn eine Kontrazeption gewünscht wird, sollte eine nicht-hormonale Kontrazeptionsmethode gewählt werden (z.B. Barrieremethode).

Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme:

Die Wirksamkeit von Visanne kann bei vergessener Tabletteneinnahme, Erbrechen und/oder Durchfall (bei Auftreten in den ersten 3 bis 4 Stunden nach der Einnahme der Tablette) reduziert sein. Werden eine oder mehrere Tabletten vergessen, sollte die Patientin die Einnahme nur einer Tablette so schnell wie möglich nachholen und dann ab dem nächsten Tag mit der Tabletteneinnahme zu ihrer gewohnten Zeit fortfahren. Eine Tablette, die bei Erbrechen oder Durchfall nicht resorbiert wurde, muss durch eine weitere Tablette ersetzt werden.

Zusätzliche Informationen für spezielle Patientengruppen

Pädiatrische Patientengruppe:

Visanne darf nicht bei Kindern vor der Menarche angewendet werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Visanne bei Jugendlichen (von der Menarche bis zum Alter von 18 Jahren) wurde noch nicht untersucht.

Geriatrische Patientengruppe:

Es gibt keine relevante Indikation für die Anwendung von Visanne bei geriatrischen Patientinnen.

Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen:

Visanne ist kontraindiziert bei Patientinnen mit bestehenden oder vorausgegangenen schwerwiegenden Lebererkrankungen (siehe Abschnitt 4.3).

Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen:

Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisanpassung von Visanne bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen nahe legen würden.

4.3 Gegenanzeigen

Bei Vorliegen einer der folgenden Erkrankungen, die zum Teil aus Informationen über andere Gestagen-Monopräparate abgeleitet wurden, darf Visanne nicht angewendet werden. Wenn eine dieser Erkrankungen während der Anwendung von Visanne auftritt, muss die Behandlung sofort abgebrochen werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Da Visanne zu den Gestagen-Monopräparaten gehört, kann angenommen werden, dass die besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung von Gestagen-Monopräparaten auch auf die Anwendung von Visanne zutreffen, obwohl nicht alle Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen auf entsprechenden Beobachtungen aus klinischen Studien mit Visanne basieren.

Bei Vorliegen oder Verschlechterung einer der unten aufgeführten Erkrankungen/Risikofaktoren soll eine individuelle Nutzen-Risiko-Analyse durchgeführt werden, bevor die Einnahme von Visanne begonnen oder fortgeführt wird.

Uterine Blutungen, beispielsweise bei Frauen mit Adenomyosis uteri oder Uterusleiomyom, können durch die Einnahme von Visanne verstärkt werden. Starke und lang andauernde Blutungen können zu (in manchen Fällen schwerwiegenden) Anämien führen. Im Falle einer Anämie sollte ein Absetzen von Visanne in Betracht gezogen werden.

Bei den meisten Patientinnen treten unter der Behandlung mit Visanne Veränderungen des menstruellen Blutungsmusters auf (siehe Abschnitt 4.8).

Epidemiologische Studien geben wenig Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Gestagen-Monopräparaten und einem erhöhten Risiko für Myokardinfarkte oder zerebrale Thromboembolien. Vielmehr steht das Risiko von kardiovaskulären und zerebralen Ereignissen in Verbindung mit zunehmendem Alter, Bluthochdruck und Rauchen. Bei Frauen mit Bluthochdruck kann das Risiko eines Schlaganfalls bei der Einnahme von Gestagen-Monopräparaten leicht erhöht sein.

Einige Studien weisen, obwohl statistisch nicht signifikant, auf ein möglicherweise leicht erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) im Zusammenhang mit der Anwendung von Gestagen-Monopräparaten hin. Allgemein anerkannte Risikofaktoren für venöse Thromboembolien (VTE) sind eine positive persönliche oder Familienanamnese (VTE bei einem Geschwister oder Elternteil in relativ jungen Jahren), Alter, Übergewicht, längerfristige Immobilisierung, größere operative Eingriffe oder ausgedehnte Traumen. Im Falle einer längerfristigen Immobilisierung ist es ratsam, Visanne abzusetzen (im Falle eines geplanten chirurgischen Eingriffs mindestens 4 Wochen vorher) und mit der Einnahme nicht vor 2 Wochen nach vollständiger Mobilisierung wieder zu beginnen.

Das erhöhte Risiko für Thromboembolien im Wochenbett muss berücksichtigt werden.

Die Einnahme ist sofort abzubrechen, wenn Symptome eines arteriellen oder venösen thrombotischen Ereignisses auftreten oder der Verdacht darauf besteht.

Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien hat ein leicht erhöhtes relatives Brustkrebsrisiko (RR = 1,24) bei Frauen ergeben, die gegenwärtig orale Kontrazeptiva (OK), hauptsächlich Estrogen-Gestagen-Präparate, anwenden. Dieses zusätzliche Risiko geht innerhalb von 10 Jahren nach Absetzen der kombinierten OK (KOK) allmählich wieder zurück. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auf­tritt, ist die Anzahl zusätzlicher Brustkrebsdiagnosen bei Anwenderinnen von KOK oder solchen, die früher KOK eingenommen haben, gering im Vergleich zum Gesamtrisiko, an Brustkrebs zu erkranken. Das Risiko, dass Brustkrebs bei Anwenderinnen von Gestagen-Monopräparaten diagnostiziert wird, bewegt sich möglicherweise in der glei­chen Größenordnung wie das in Zusammenhang mit KOK. Die Hinweise im Falle von Gestagen-Monopräparaten basieren auf wesentlich kleineren Anwenderpopulationen und haben deshalb weniger Aussagekraft als die für KOK. Ein Kausalzusammenhang wurde mit diesen Studien nicht bewiesen. Das beobachtete erhöhte Risikomuster kann an einer frühzeitigen Diagnose des Brustkrebses bei OK-Anwenderinnen, den biologi­schen Wirkungen von OK oder einer Kombination beider Faktoren liegen. Brustkrebs, der bei Anwenderinnen von OK diagnostiziert wird, scheint klinisch weniger weit fortgeschritten zu sein als Krebs bei Frauen, die noch nie OK verwendet haben.

In seltenen Fällen sind bei Anwenderinnen von hormonalen Wirkstoffen wie der, der in Visanne vorkommt, gutartige und noch seltener bösartige Lebertumoren beobachtet worden. In Einzelfällen führten diese Tumoren zu lebensbedrohlichen intraabdominellen Blutungen. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrößerung oder Anzeichen einer intraabdominellen Blutung bei Frauen, die Visanne einnehmen, auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Bei Patientinnen mit erhöhtem Osteoporoserisiko sollte zu Behandlungsbeginn mit Visanne eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse vorausgehen, da unter Behandlung mit Visanne die endogenen Estrogenspiegel moderat erniedrigt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Patientinnen, die unter Depressionen leiden, sollten sorgfältig überwacht werden, und die Einnahme sollte unterbrochen werden, wenn sich die Depression verschlechtert.

Dienogest scheint im Allgemeinen keinen Einfluss auf den Blutdruck bei normotensiven Frauen zu haben. Wenn sich jedoch während der Anwendung von Visanne ein bleibender, klinisch signifikanter Bluthochdruck entwickelt, ist es ratsam, Visanne abzusetzen und die Hypertonie zu behandeln.

Ein Rezidiv eines erstmals in einer Schwangerschaft oder während einer früheren Anwendung von Sexualsteroiden aufgetretenen, cholestatischen Ikterus und/oder Pruritus macht das Absetzen von Visanne erforderlich.

Dienogest kann einen geringen Einfluss auf die periphere Insulinresistenz und Glucosetoleranz haben. Diabetikerinnen, insbesondere solche mit einem Schwangerschaftsdiabetes in der Anamnese, sollten während der Anwendung von Visanne sorgfältig über­wacht werden.

Chloasmen können gelegentlich auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit der Veranlagung für Chloasmen sollten sich daher während der Einnahme von Visanne nicht der Sonne oder ultraviolettem Licht aussetzen.

Schwangerschaften, die bei Anwenderinnen von Gestagen-Monopräparaten auftreten, die diese Präparate zur Kontrazeption anwenden, sind häufiger ektopische Schwangerschaften als bei Anwenderinnen von kombinierten oralen Kontrazeptiva. Bei Frauen mit Extrauteringravidität in der Anamnese bzw. eingeschränkter Tubenfunktion sollte Visanne daher nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Persistierende Ovarialfollikel (häufig auch als funktionelle Ovarialzysten bezeichnet) können während der Anwendung von Visanne auftreten. Der größte Teil dieser Follikel bleibt symptomlos, obwohl einige auch mit Schmerzen im Unterbauch einhergehen können.

Jede Tablette Visanne enthält 62,8 mg Lactose-Monohydrat. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption, die eine lactosefreie Diät einhalten, sollten die in Visanne enthaltene Menge beachten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Gestagene, einschließlich Dienogest, werden hauptsächlich durch das Zytochrom-P450-3A4-System (CYP3A4) in der Darmschleimhaut und der Leber metabolisiert. Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 können deshalb den Metabolismus der Gestagene beeinflussen.

Eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen durch Enzyminduktion kann die therapeutische Wirkung von Visanne reduzieren und zu Nebenwirkungen, wie z.B. ein verändertes uterines Blutungsmuster führen.

Eine erniedrigte Clearance von Sexualhormonen aufgrund einer Enzyminhibition kann die Exposition zu Dienogest erhöhen und damit zu Nebenwirkungen führen.

Wechselwirkungen können mit Wirkstoffen (z.B. Phenytoin, Barbiturate, Primidon, Carbamazepin, Rifampicin und möglicherweise auch Oxcarbazepin, Topiramat, Felbamat, Griseofulvin, Nevirapin und Produkte mit Johanniskraut (Hypericum perforatum)) auftreten, die mikrosomale Enzyme induzieren (z.B. Zytochrom-P450-Enzyme), was in einer gesteigerten Clearance der Sexualhormone resultieren kann.

Die maximale Enzyminduktion wird in der Regel nicht vor 2 – 3 Wochen gesehen, kann aber für mindestens 4 Wochen nach Absetzen der Therapie anhalten.

Die Wirkung von Rifampicin als CYP3A4-Induzierer wurde bei gesunden postmenopausalen Frauen untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin mit Estradiolvalerat-/Dienogest-Tabletten führte zu signifikantem Absinken der Steady-State-Konzentrationen und der systemischen Exposition von Dienogest und Estradiol. Die systemischen Expositionen von Dienogest und Estradiol im Steady-State gemessen als AUC_(0-24h)waren um 83 % bzw. 44 % abgefallen.

Bekannte CYP3A4-Enzym-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol), Cimetidin, Verapamil, Makrolide (z.B. Erythromycin, Clarithromycin und Roxithromycin), Diltiazem, Protease-Inhibitoren (z.B. Ritonavir, Saquinavir, Indinavir, Nelfinavir), Antidepressiva (z.B. Nefazodon, Fluvoxamin, Fluoxetin) und Grapefruitsaft können die Gestagen-Plasmaspiegel erhöhen und zu Nebenwirkungen führen.

In einer klinischen Studie zur Untersuchung der Wirkung von CYP3A4-Inhibitoren (Ketoconazol, Erythromycin) auf die Kombination von Estradiolvalerat/Dienogest waren die Steady-State-Plasmaspiegel von Dienogest erhöht. Die gleichzeitige Verabreichung des starken Enzym-Inhibitors Ketoconazol führte zu einer Erhöhung der AUC_(0-24h)um 186 % von Dienogest im Steady-State. Die gleichzeitige Verabreichung des moderaten Inhibitors Erythromycin führte zu einer Erhöhung der AUC_(0-24h)von Dienogest im Steady-State um 62 %.

Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkungen ist unbekannt.

Basierend auf in-vitro-Hemmstudien ist eine klinisch relevante Wechselwirkung von Dienogest mit dem Zytochrom-P450-Enzym-vermittelten Metabolismus anderer Arzneimittel unwahrscheinlich.

Hinweis: Die Fachinformationen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel sollten zur Identifizierung möglicher Wechselwirkungen herangezogen werden.

Ein standardisiertes, fettreiches Essen hat die Bioverfügbarkeit von Visanne nicht beeinflusst.

Die Anwendung von Gestagenen kann die Ergebnisse bestimmter Laboruntersuchungen beeinflussen, einschließlich biochemischer Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Träger-)Proteinen (z.B. des kortikosteroidbindenden Globulins und der Lipid-/Lipoprotein-Fraktionen), die Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels und die Gerinnungs- und Fibrinolyseparameter. Im Allgemeinen bleiben diese Veränderungen jedoch innerhalb des Normbereichs.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dienogest bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Visanne darf schwangeren Frauen nicht verabreicht werden, da die Behandlung einer Endometriose während einer Schwangerschaft nicht erforderlich ist.

Stillzeit

Visanne soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Es ist nicht bekannt, ob Dienogest beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten von Tieren zeigten, dass Dienogest in die Milch übergeht.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Visanne verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

• Fruchtbarkeit

Bei den meisten Patientinnen wird während der Behandlung mit Visanne gemäß vorliegender Daten die Ovulation gehemmt. Dennoch handelt es sich bei Visanne nicht um ein Verhütungsmittel.

Wenn eine Kontrazeption gewünscht wird, sollte eine nicht-hormonale Methode gewählt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gemäß verfügbarer Daten normalisiert sich der Menstruationszyklus innerhalb von zwei Monaten nach Absetzen von Visanne.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bei Anwenderinnen von Dienogest-haltigen Arzneimitteln wurden nicht beobachtet.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen treten häufiger während der ersten Monate der Behandlung mit Visanne auf und nehmen mit fortgesetzter Behandlung ab. Es kann zu Blutungsstörungen, wie Schmierblutungen, unregelmäßigen Blutungen oder Amenorrhoe kommen. Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Anwenderinnen von Visanne berichtet.

Die häufigsten unter der Behandlung mit Visanne berichteten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen (9,0 %), Brustbeschwerden (5,4 %), depressive Stimmung (5,1 %) und Akne (5,1 %).

Außerdem tritt bei der Mehrzahl der mit Visanne behandelten Patientinnen eine Veränderung des menstruellen Blutungsmusters auf. Menstruelle Blutungsmuster wurden anhand von Patiententagebüchern systematisch untersucht und mit Hilfe der von der WHO empfohlenen 90 Tage Referenzperioden Methode analysiert. In den ersten 90 Tagen der Behandlung mit Visanne wurden die folgenden Blutungsmuster beobachtet (n=290, 100 %): Amenorrhoe (1,7 %), seltene Blutungen (27,2 %), häufige Blutungen (13,4 %), unregelmäßige Blutungen (35,2 %), verlängerte Blutungen (38,3 %), normale Blutungen, d. h. keine der genannten Kategorien (19,7 %). In der vierten Referenzperiode wurden die folgenden Blutungsmuster beobachtet (n=149, 100 %): Amenorrhoe (28,2 %), seltene Blutungen (24,2 %), häufige Blutungen (2,7 %), unregelmäßige Blutungen (21,5 %), verlängerte Blutungen (4,0 %), normale Blutungen, d. h. keine der genannten Kategorien (22,8 %). Veränderungen des menstruellen Blutungsmusters wurden nur in seltenen Fällen von den behandelten Patientinnen als unerwünschtes Ereignis angegeben (siehe Tabelle mit Nebenwirkungen).

Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen (MedDRA SOCs) unter der Behandlung mit Visanne sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst. In den einzelnen Gruppen der jeweiligen Häufigkeiten der Nebenwirkungen werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten werden definiert als „häufig“ (≥1/100 bis <1/10) und „gelegentlich“ (≥1/1.000 bis <1/100). Die Häufigkeiten basieren auf gepoolten Daten aus vier klinischen Studien an insgesamt 332 Patientinnen (100 %).

Tabelle 1, Nebenwirkungstabelle, klinische Phase III-Studien , n=332

Systemorganklasse	Häufig	Gelegentlich
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Anämie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Gewichtszunahme	Gewichtsabnahme Zunahme des Appetits
Psychiatrische Erkrankungen	Depressive Stimmung Schlafstörungen Nervosität Libidoverlust Stimmungswandel	Angst Depression Stimmungsschwankungen
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen Migräne	Ungleichgewicht des autonomen Nervensystems Aufmerksamkeitsstörung
Augenerkrankungen		Augentrockenheit
Erkrankungen des Ohrs und des Laby­rinths		Tinnitus
Herzerkrankungen		Unspezifische Kreislaufstörungen Palpitationen
Gefäßerkrankungen		Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinal­trakts	Übelkeit abdominelle Schmerzen Flatulenz Geblähtes Abdomen Erbrechen	Diarrhoe Obstipation Bauchbeschwerden Gastro-intestinale Entzündung Gingivitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell­gewebes	Akne Alopezie	Trockene Haut Hyperhidrose Pruritus Hirsutismus Onychoklasie Schuppen Dermatitis Abnormales Haarwachstum Photosensible Pigmentierungs­störung
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochen­erkrankungen	Rückenschmerzen	Knochenschmerzen Muskelkrämpfe Schmerzen in den Extre­mitäten Schweregefühl in den Extremitäten
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Harnwegsinfektion
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Brustbeschwerden Ovarialzysten Hitzewallungen Uterine/vaginale Blutungen inkl. Schmierblutungen	Vaginale Candidose Vulvovaginale Trockenheit Genitaler Ausfluss Beckenschmerzen Atrophische Vulvovaginitis Gewebeveränderung in der Brust Fibrozystische Brusterkrankung Brustverhärtung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	asthenischer Zustand Reizbarkeit	Ödeme

4.9 Überdosierung

Untersuchungen zur akuten Toxizität von Dienogest deuten nicht auf ein akutes Nebenwirkungsrisiko im Fall einer versehentlichen Einnahme eines Vielfachen der therapeutischen Tagesdosis hin. Es gibt kein spezifisches Antidot. Die tägliche Einnahme von 20 - 30 mg Dienogest (eine 10- bis 15-mal höhere Dosis als in Visanne) über 24 Wochen wurde sehr gut vertragen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Gestagene; ATC-Code: G03D

Dienogest ist ein Nortestosteron-Derivat ohne androgene aber mit anti-androgener Aktivität, die etwa einem Drittel der Aktivität von Cyproteronacetat entspricht. Dienogest bindet an den Progesteron-Rezeptor im menschlichen Uterus mit nur 10 % der relativen Affinität des Progesterons. Trotz seiner geringen Affinität zum Progesteron-Rezeptor hat Dienogest in vivo einen starken gestagenen Effekt. Dienogest hat in vivo keine signifikanten androgenen, mineralokortikoiden oder glukokortikoiden Eigenschaften.

Dienogest wirkt bei Endometriose durch Verringerung der endogenen Produktion von Estradiol und unterdrückt so die trophischen Effekte von Estradiol sowohl am eutopischen als auch am ektopischen Endometrium. Bei kontinuierlicher Gabe führt Dienogest zu einem hypoestrogenen, hypergestagenen endokrinen Zustand, der eine initiale Dezidualisierung endometrialen Gewebes, gefolgt von einer Atrophie endometriotischer Läsionen, hervorruft.

Daten zur Wirksamkeit

Die Überlegenheit von Visanne gegenüber Placebo wurde in einer 3-Monats-Studie an 198 Patientinnen mit Endometriose gezeigt. Die durch Endometriose hervorgerufenen Beckenschmerzen wurden auf einer visuellen Analogskala (0–100 mm) gemessen. Nach einer 3-monatigen Behandlung mit Visanne wurden eine statistisch signifikante Differenz im Vergleich zu Placebo (Δ = 12,3 mm, 95-%-KI: 6,4–18,1, p<0,0001) und eine klinisch bedeutsame Reduzierung des Schmerzes gegenüber Therapiebeginn (mittlere Reduzierung = 27,4 mm ± 22,9) gezeigt.

Nach einer 3-monatigen Behandlung wurde bei 37,3 % der mit Visanne behandelten Patientinnen eine Reduzierung des durch Endometriose hervorgerufenen Beckenschmerzes um 50 % oder mehr ohne relevante Erhöhung der begleitenden Schmerzmedikation erreicht (Placebo: 19,8 %). Eine Reduzierung des durch Endometriose hervorgerufenen Beckenschmerzes um 75 % oder mehr ohne relevante Erhöhung der begleitenden Schmerzmedikation wurde bei 18,6 % der mit Visanne behandelten Patientinnen erzielt (Placebo: 7,3 %).

Die Fortführung der Placebo-kontrollierten Studie als offene Studie ließ auf eine kontinuierliche Verbesserung des durch Endometriose hervorgerufenen Beckenschmerzes bei einer Behandlungsdauer von bis zu 15 Monaten schließen.

Die Placebo-kontrollierten Ergebnisse wurden durch Ergebnisse aus einer 6-monatigen aktiv kontrollierten Studie mit einem GnRH-Agonisten an 252 Patientinnen mit Endometriose unterstützt.

Drei Studien an insgesamt 252 Patientinnen, die eine tägliche Dosis von 2 mg Dienogest erhielten, zeigten nach einer 6-monatigen Behandlung einen beachtlichen Rückgang der endometriotischen Läsionen.

In einer kleinen Studie (n=8 pro Dosisgruppe) führte eine tägliche Dosis von 1 mg Dienogest zu einem anovulatorischen Zustand nach einem Monat Behandlung. Visanne wurde nicht in größeren Studien auf kontrazeptive Wirksamkeit getestet.

Daten zur Sicherheit

Endogene Estrogenspiegel werden während der Behandlung mit Visanne moderat unterdrückt.

Langzeitdaten zu Knochendichte und Frakturrisiko unter Anwendung von Visanne liegen derzeit nicht vor. An 21 Patienten wurde die Knochendichte vor und nach einer 6-monatigen Behandlung mit Visanne untersucht. Es gab keine Verringerung der mittleren Knochendichte. Bei 29 mit Leuprorelinacetat (LA) behandelten Patientinnen wurde nach derselben Behandlungsdauer eine mittlere Verringerung um 4,04 % ± 4,84 gemessen (Δ zwischen den Gruppen = 4,29 %; 95-%-KI: 1,93–6,66; p<0,0003).

Während einer bis zu 15-monatigen Behandlung mit Visanne (n=168) wurden keine signifikanten Veränderungen der Mittelwerte von Standardlaborparametern (einschließlich Hämatologie, Blutchemie, Leberenzyme, Lipide und HbA1C) beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Dienogest wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Maximale Serumkonzentrationen von 47 ng/ml werden nach etwa 1,5 Stunden nach einmaliger Einnahme einer Tablette Visanne erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt circa 91 %. Die Pharmakokinetik von Dienogest ist dosisproportional im Bereich von 1 bis 8 mg.

Dienogest wird an Serumalbumin gebunden. Es bindet nicht an das sexualhormonbindende Globulin (SHBG) bzw. corticoidbindende Globulin (CBG). 10 % der Gesamtserumkonzentration von Dienogest liegen als freies Steroid vor, 90 % sind unspezifisch an Albumin gebunden.

Das scheinbareVerteilungsvolumen (V_d/F) von Dienogest beträgt 40 l.

Dienogest wird vollständig über die bekannten Wege des Steroid-Metabolismus metabolisiert, wobei vorwiegend endokrinologisch inaktive Metaboliten entstehen. Basierend auf in vivo- und in vitro-Studien ist CYP3A4 das Hauptenzym im Stoffwechsel von Dienogest. Die Metaboliten werden sehr schnell ausgeschieden, so dass im Plasma vorwiegend unverändertes Dienogest zu finden ist.

Die metabolische Clearance-Rate (Cl/F) aus dem Serum beträgt 64 ml/min.

Dienogest-Serumspiegel sinken in zwei Phasen. Die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 9-10 Stunden. Nach oraler Gabe von 0,1 mg/kg wird Dienogest nach Metabolisierung über Urin und Faeces etwa im Verhältnis 3:1 ausgeschieden. Die Halbwertszeit der renal ausgeschiedenen Metaboliten beträgt 14 Stunden. Ungefähr 86 % der oral verabreichten Dosis werden innerhalb von 6 Tagen ausgeschieden, die Hauptmenge davon vorwiegend über den Urin innerhalb der ersten 24 Stunden.

Die Pharmakokinetik von Dienogest wird nicht durch SHBG-Spiegel beeinflusst. Nach täglicher Einnahme steigt der Dienogest-Serumspiegel bei Erreichen der Steady-State-Bedingungen nach 4 Behandlungstagen auf das etwa 1,24fache. Die Pharmakokinetik von Dienogest nach wiederholter Gabe von Visanne kann aus der Pharmakokinetik nach einmaliger Gabe abgeleitet werden.

Visanne wurde nicht speziell an Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht.

Visanne wurde nicht an Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen untersucht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genoto­xizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es muss jedoch berücksichtigt werden, dass Sexualsteroide das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumore fördern können.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat
Mikrokristalline Cellulose
Kartoffelstärke
Povidon K 25
Magnesiumstearat (Ph. Eur.)
Talkum
Crospovidon (Typ A)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Tabletten werden in Blisterpackungen aus grünem, transparentem, mit Polyvinylidenchlorid (PVDC) beschichtetem Polyvinylchloridfilm (PVC) und Aluminiumfolie verpackt (matte Seite heiß siegelfähig).

Packungsgrößen:

28 (2x14) und 84 (6x14) Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Jenapharm GmbH & Co. KG

Otto-Schott-Straße 15

07745 Jena

Telefon: 03641-648888

Telefax: 03641-648889

E-Mail: frauengesundheit@jenapharm.de

8. Zulassungsnummer

75382.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

26/01/2010

10. Stand der Information

06/2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.