Visipaque 270

Document: 10.12.2014 Fachinformation (deutsch) change

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

VISIPAQUE™ 270 mg/ml Injektionslösung VISIPAQUE™ 320 mg/ml Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

VISIPAQUE™ 270 1 ml Injektionslösung enthält:

Iodixanol 550 mg entspr. 270 mg Iod

VISIPAQUE™ 320 1 ml Injektionslösung enthält:

Iodixanol 652 mg entspr. 320 mg Iod

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Iodixanol ist ein nicht-ionisches, dimeres, hexaiodiertes, wasserlösliches Röntgenkontrastmittel. Die reinen wässrigen Lösungen von Iodixanol haben in allen klinisch relevanten Konzentrationen eine geringere Osmolalität als Vollblut. Durch Zusatz von Elektrolyten verhält sich VISIPAQUE™ zu den normalen Körperflüssigkeiten isotonisch.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

Klare, farblose bis leicht gelbliche Flüssigkeit

Physikochemische bzw. physikalische Eigenschaften:

VISIPAQUE'^M	270	320
Iodkonzentration [mg/ml]	270	320
pH	7,2-7,6	7,2-7,6
Viskosität [mPa ' s]
bei 20°C	11,3	25,4
bei 37°C	5,8	11,4
Osmolalität* [mOsm/kg H₂O]
bei 37°C	290	290
Molekulargewicht [g/mol]	1550,18	1550,18

* Methode: Dampfdruck-Osmometrie

KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Dieses Arzneimittel ist ein Diagnostikum.

VISIPAQUE™ 270

Zur zerebralen Angiographie, peripheren Arteriographie, abdominalen Angiographie (i.a. DSA), Urographie, Venographie und zur Kontrastverstärkung bei der Computertomographie (CT).

VISIPAQUE™ 320

Zur Angiokardiographie, zerebralen Angiographie, peripheren Arteriographie, Urographie und zur Kontrastverstärkung bei der Computertomographie (CT).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosis richtet sich u.a. nach Alter, Gewicht, Herz- und Nierenfunktion, Allgemeinzustand, klinischer Fragestellung, Untersuchungsmethode und Untersuchungsregion.

Üblicherweise werden die gleichen Iodkonzentrationen und Volumina verwendet wie bei anderen nicht-ionischen iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln. Es sollte die niedrigste Dosierung, die zum Erzielen des gewünschten Untersuchungsergebnisses ausreicht, gewählt werden.

Bei reduzierter Nierenfunktion, bei Herz-Kreislauf-Insuffizienz sowie bei schlechtem Allgemeinzustand muss die Kontrastmitteldosis so gering wie möglich gehalten werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei solchen Patienten ist es ratsam, die Nierenfunktion über mindestens drei Tage nach der Untersuchung zu beobachten.

Digitale Subtraktionsangiographie (DSA)

Die intraarterielle DSA führt in vielen Fällen auch dann noch zu kontrastreichen Darstellungen großer Gefäße sowie der Arterien von Hals, Kopf, Nieren und Extremitäten, wenn die Iodkonzentration der jeweils eingesetzten VISIPAQUE™-Lösung zur konventionellen Angiographie nicht ausreicht.

Die folgenden Dosierungsempfehlungen beruhen auf den allgemeinen Erfahrungen mit nicht-ionischen Röntgenkontrastmitteln sowie auf den mit VISIPAQUE™ durchgeführten klinischen Studien.

Indikation/Untersuchung⁽¹⁾	Konzentration	Dosierung
Intraarterielle Anwendung
Arteriographie
Erwachsene
Selektiv-zerebral	270/320⁽²⁾ mg Iod/ml	5-10 ml pro Inj.
Aortographie	270/320 mg Iod/ml	40-60 ml pro Inj.
Peripher	270/320 mg Iod/ml	30-60 ml pro Inj.
Selektiv-viscerale i.a. DSA	270 mg Iod/ml	10-40 ml pro Inj.
Angiokardiographie
Erwachsene
Linksventrikuläre und
Aortenstamminjektion	320 mg Iod/ml	30-60 ml pro Inj.
Selektive Koronarangiographie	320 mg Iod/ml	4-8 ml pro Inj.
Kinder	320 mg Iod/ml	maximal 10 ml/kg⁽⁴⁾
Intravenöse Anwendung
Urographie
Erwachsene	270/320 mg Iod/ml	40-80 ml⁽³⁾
Kinder < 7 kg	270/320 mg Iod/ml	2-4 ml/kg
Kinder > 7 kg	270/320 mg Iod/ml	2-3 ml/kg Jede Dosierung ist abhängig von Alter, Körpergewicht und Krankheitsbild (max. 50 ml).
Venographie
Erwachsene	270 mg Iod/ml	50-150 ml pro Bein
CT-Verstärkung
Erwachsene
Kraniales CT	270/320 mg Iod/ml	50-150 ml pro Inj.
Körper-CT	270/320 mg Iod/ml	75-150 ml pro Inj.
Kinder
Kraniales CT, Körper-CT	270/320 mg Iod/ml	2-3 ml/kg bis zu 50 ml (In manchen Fällen können bis zu 150 ml gegeben werden)

⁽¹⁾ Die angegebenen Volumina sind Richtwerte. In Ausnahmefällen, können größere Volumina von VISIPAQUE™ notwendig sein. Die Gesamtdosis von 2 g Iod pro kg Körpergewicht sollte beim Erwachsenen pro Untersuchungstag nicht überschritten werden. Dies entspricht bei VISIPAQUE™ 270 mg Iod/ml einem Volumen von 7,41 ml pro kg Körpergewicht, bei VISIPAQUE™ 320 mg Iod/ml einem Volumen von 6,25 ml pro kg Körpergewicht.

⁽²⁾ Beide Stärken sind dokumentiert, aber in den meisten Fällen sind 270 mg Iod/ml zu empfehlen.

⁽³⁾ Bei Hochdosis-Urographie können höhere Dosierungen angewendet werden.

⁽⁴⁾ abhängig von Alter, Körpergewicht und Krankheitsbild. Die Höchstdosierungen dürfen nur in besonderen Fällen (z.B. therapeutische Interventionen oder komplexe Fehlbildungen) erreicht werden.

Altere Patienten

Die Dosierungsrichtlinien gelten unter besonderer Sorgfalt auch für ältere Patienten.

Kinder

Die Dosierung für Kinder, soweit nicht anders angegeben, richtet sich nach Alter, Körpergewicht und Krankheitsbild und wird vom behandelten Arzt bestimmt. Für die Angiokardiographie ist jeweils die niedrigste für die jeweilige Untersuchung ausreichende Dosierung zu wählen. Die Höchstdosierungen für die Angiokardiographie dürfen nur in besonderen Fällen (z.B. therapeutische Interventionen oder komplexe Fehlbildungen) erreicht werden.

Art der Anwendung

Zur intravenösen und intraarteriellen Injektion und Infusion.

Mehrfachinjektionen oder Wiederholungsuntersuchungen sind möglich.

Kontrastmittel, die vor der Applikation auf Körpertemperatur erwärmt werden, sind besser verträglich und lassen sich aufgrund der geringeren Viskosität leichter injizieren.

Intravasale Kontrastmittelgaben sind möglichst am liegenden Patienten vorzunehmen. Vortesten:

Nicht empfohlen wird ein Vortesten auf Überempfindlichkeit mit einer geringen Kontrastmitteldosis, da dies nicht nur keine Aussagekraft besitzt, sondern gelegentlich selbst zu schwerwiegenden, teils fatalen Überempfindlichkeitsreaktionen geführt hat.

4.3 Gegenanzeigen

VISIPAQUE™ darf nicht angewendet werden bei Patienten, die bei früherer Anwendung von VISIPAQUE™ schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen hatten sowie bei Patienten mit

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff lodixanol oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

VISIPAQUE™ darf bei Patienten mit manifester Thyreotoxikose und dekompensierter Herzinsuffizienz ebenfalls nicht angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von VISIPAQUE™ sollte nur bei präziser klinischer Indikation erfolgen, wobei eventuelle Risikofaktoren des zu untersuchenden Patienten zu berücksichtigen sind.

Hydratation

Eine ausreichende Hydratation sollte vor und nach Anwendung des Kontrastmittels sichergestellt sein, ein gestörter Wasser- und Elektrolythaushalt ist vor Untersuchungsbeginn auszugleichen. Gegebenenfalls sollte eine intravenöse Flüssigkeitszufuhr erfolgen bis die Ausscheidung des Kontrastmittels erfolgt ist. Dies gilt insbesondere für Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung, Diabetes mellitus, multiplem Myelom, Hyperurikämie sowie bei Neugeborenen, Säuglingen, Kleinkindern und älteren Patienten.

Allergoide bzw. Überempfindlichkeitsreaktionen

Wie bei allen iodierten Röntgenkontrastmitteln können auch nach Anwendung von VISIPAQUE™ dosisunabhängige anaphylaktische, anaphylaktoide Reaktionen unterschiedlichen Schweregrades und heterogener Symptomatik auftreten (einschließlich lebensbedrohliche Reaktionen und Todesfälle).

Diese Reaktionen manifestieren sich gewöhnlich in Form von nicht schweren respiratorischen Symptomen oder Hautsymptomen wie milde Atembeschwerden, Hautrötung (Erythem), Urtikaria, Juckreiz oder Gesichtsödeme. Schwere Reaktionen wie Angioödem, Subglottisödem, Bronchospasmus und Schock sind selten. Im Allgemeinen treten diese Reaktionen innerhalb einer Stunde nach der Kontrastmittelgabe auf. In seltenen Fällen können Spätreaktionen (nach Stunden oder Tagen) auftreten. Der Patient ist über die Symptome von verzögerten Überempfindlichkeitsreaktionen und über Verhaltensmaßnahmen beim Auftreten von Symptomen zu informieren.

Derartige Ereignisse sind aufgrund ihres unregelmäßigen Auftretens im Einzelfall nicht vorhersehbar, es ist jedoch bekannt, dass allergoide Kontrastmittelreaktionen vor allem bei Patienten mit allergischer Disposition (Allergien) und/oder Asthma bronchiale und bei Patienten mit bekannten Überempfindlichkeitsreaktionen auf iodhaltige Kontrastmittel häufiger auftreten. Bei Patienten mit Bronchialasthma ist insbesondere das Risiko des Auftretens von Bronchospasmen erhöht.

Am Anfang jeder Kontrastmitteluntersuchung sollte daher eine möglichst ausführliche Anamnese hinsichtlich der oben genannten Risikofaktoren stehen. Bei Patienten mit

allergischer Diathese und bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeitsreaktion ist die

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Indikation besonders streng zu stellen. In solchen Fällen sollte vor der Kontrastmitteluntersuchung eine Prämedikation mit Antihistaminika und/oder Glukokortikoiden erwogen werden.

Vorbereitung auf Notfälle

Unabhängig von Menge und Art der Verabreichung können bereits geringfügige allergoide Symptome erste Anzeichen einer schwerwiegenden behandlungsbedürftigen anaphylaktoiden Reaktion sein. Deswegen sollten iodierte Kontrastmittel nur dort eingesetzt werden, wo die Voraussetzungen für eine Notfallbehandlung gegeben sind. Hierzu zählen die notwendige apparative und medikamentöse Ausstattung, eine ausreichende ärztliche Erfahrung sowie geschultes Assistenzpersonal. Maßnahmen zur sofortigen Behandlung einer schwerwiegenden Reaktion sollten daher grundsätzlich vorbereitet und die hierfür notwendigen Notfallmedikamente bzw. Notfallbesteck bereitgestellt sein. Bei drohendem Schockzustand muss die Zufuhr des Kontrastmittels sofort unterbrochen und — wenn notwendig — über einen venösen Zugang eine gezielte Therapie eingeleitet werden. Es empfiehlt sich, während der gesamten Röntgenuntersuchung eine flexible Verweilkanüle oder einen Katheter (für schnellen intravenösen Zugang) einzusetzen.

Der Patient soll nach Applikationsende noch mindestens 1/2 Stunde überwacht werden, weil erfahrungsgemäß die Mehrzahl aller schweren Zwischenfälle innerhalb dieser Zeit auftritt.

Kinder

Grundsätzlich ist vor jeder Ausscheidungsurographie der Ersatz der Untersuchung durch den Ultraschall zu erwägen. Infolge der Unreife der Nierenfunktion bei Neugeborenen ist bei der Urographie in den ersten Lebenstagen bei Normaldosierung oft keine ausreichende Bildqualität zu erreichen. In dieser Altersklasse sollten Ausscheidungsurographien deshalb vermieden werden.

Säuglinge unter 1 Jahr und Neugeborene sind anfällig für Störungen im Elektrolythaushalt und hämodynamische Veränderungen. Vorsicht ist deshalb geboten hinsichtlich der Kontrastmitteldosis, der Ausführung der Untersuchung sowie des Patientenstatus. Bei Frühgeborenen, Neugeborenen und Säuglingen kann nach Gabe iodhaltiger Kontrastmittel eine vorübergehende Hypothyreose auftreten, so dass eine Schilddrüsenhormonsubstitution notwendig werden kann. Sie sollten daher sorgfältig überwacht werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten kann es aufgrund eingeschränkter physiologischer Funktionen insbesondere bei hohen Kontrastmitteldosen zu Nebenwirkungen, wie Myokardischämie, Herzrhythmusstörungen sowie akuten Nierenfunktionsstörungen kommen.

Allgemeinzustand

Bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand ist Vorsicht geboten.

Angstzustände

Zustände starker Aufregung, Angst oder Schmerzen können das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen oder kontrastmittelbedingte Reaktionen verstärken. Sehr ängstlichen Patienten kann ein Sedativum verabreicht werden.

Störungen des Gerinnungssystems

Katheterangiographische Kontrastmitteluntersuchungen sind mit dem Risiko verbunden, Thromboembolien zu induzieren. Nicht-ionische Röntgenkontrastmittel zeichnen sich in vitro durch eine schwächere gerinnungshemmende Wirkung als ionische Röntgenkontrastmittel aus. Bei der Gefäßkatheterisierung ist zu berücksichtigen, dass neben dem Kontrastmittel auch zahlreiche andere Faktoren die Entstehung thromboembolischer Ereignisse beeinflussen können. Dazu zählen: Dauer des Untersuchungsverfahrens, Zahl der Injektionen, Art des Katheter- und Spritzenmaterials, bestehende Grunderkrankungen und Begleitmedikation. Um das untersuchungsbedingte Thromboembolierisiko zu minimieren, ist auf eine besonders sorgfältige angiographische Technik sowie das häufige Spülen der benutzten Katheter zu achten und die Untersuchung so kurz wie möglich zu halten.

Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit Homocysteinurie (Risiko der Induktion von Thromboembolien).

Schilddrüsenfunktionsstörungen

Iodierte Röntgenkontrastmittel beeinflussen die Schilddrüsenfunktion aufgrund des in den Lösungen enthaltenen freien Iodids und des nach Applikation intrakorporal durch Deiodierung zusätzlich frei werdenden Iodids. Bei prädisponierten Patienten kann dadurch eine Hyperthyreose oder sogar eine thyreotoxische Krise induziert werden. In dieser Hinsicht gefährdet sind Patienten mit manifester, aber noch nicht erkannter Hyperthyreose, Patienten mit latenter Hyperthyreose (häufig Patienten mit knotigen Strumen) und Patienten mit funktioneller Autonomie (häufig ältere Patienten, vor allem in Iodmangelgebieten). Ist eine Verabreichung iodierter Kontrastmittel bei potentiell gefährdeten Patienten vorgesehen, so muss vor der Untersuchung die Schilddrüsenfunktion geklärt und eine Hyperthyreose oder Autonomie ausgeschlossen werden.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Patienten mit fortgeschrittenen Herz-Kreislauf-Erkrankungen - besonders fortgeschrittenen Veränderungen an den Koronararterien - haben ein höheres Risiko für klinisch relevante Veränderungen der kardialen Hämodynamik und Elektrophysiologie. Dies gilt vor allem nach intrakoronarer, linksventrikulärer und rechtsventrikulärer Kontrastmittelapplikation (siehe Abschnitt 4.8).

Für kardiale Reaktionen besonders prädestiniert sind Patienten mit Herzinsuffizienz, mit schwerer koronarer Herzkrankheit, mit instabiler Angina pectoris, mit Erkrankungen der

Herzklappen, mit kurz zurückliegendem Herzinfarkt, mit koronaren Bypässen und Patienten mit pulmonaler Hypertonie.

Bei älteren Patienten und bei Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen treten Reaktionen mit ischämischen EKG-Veränderungen und Arrhythmien häufiger auf.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann die intravasale Injektion von Kontrastmitteln pulmonale Ödeme auslösen.

Nierenfunktionsstörungen

In seltenen Fällen kann es nach intravasaler Kontrastmittelanwendung zu einem reversiblen Nierenversagen kommen. Hauptrisikofaktor für eine solche kontrastmittelinduzierte Nephropathie ist eine bestehende Nierenerkrankung, als weitere prädisponierende Faktoren gelten: Nierenerkrankungen in der Anamnese, vorausgegangenes Nierenversagen nach Kontrastmittelgabe, bestehende Niereninsuffizienz, schlechte Nierenperfusion, Diabetes mellitus, Alter über 60 Jahre, Dehydratation, fortgeschrittene Gefäßsklerose, dekompensierte Herzinsuffizienz, hohe Kontrastmitteldosen und Mehrfachinjektionen, direkte

Kontrastmittelverabreichung in die A. renalis, Exposition mit weiteren Nephrotoxinen (z.B. die Einnahme bestimmter Medikamente), Zustand nach einer größeren Operation, schwere und chronische Hypertonie, Hyperurikämie und Paraproteinämie (z.B. Plasmozytom, Makroglobulinämie).

Als präventive Maßnahmen werden empfohlen: Sicherstellen einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr vor und auch nach Kontrastmittelgabe, ggf. durch intravasale Infusion, Vermeidung aller zusätzlichen Belastungen der Niere (nephrotoxische Medikamente, renale arterielle Angioplastie, große Operationen etc.), Reduktion der Dosis auf das unbedingt Notwendige.

Eine erneute Untersuchung mit Kontrastmittel sollte erst dann durchgeführt werden, wenn die Nierenfunktion wieder das Ausgangsniveau erreicht hat.

Dialysepflichtige Patienten können iodhaltige Kontrastmittel für radiologische Untersuchungen erhalten, da diese mittels Dialyse eliminiert werden können. Kontrastmittelapplikation und Hämodialyse müssen nicht zeitlich aufeinander abgestimmt werden

Diabetes mellitus

Bei Patienten mit Diabetes mellitus, die mit Metformin behandelt werden, sollte zur Vermeidung einer Laktatazidose der Serumkreatininspiegel vor der intravaskulären Gabe von iodhaltigen Kontrastmitteln bestimmt werden, da es zu akuten Veränderungen der Nierenfunktion kommen kann.

• Normale Serumkreatininwerte/Nierenfunktion

Die Behandlung mit Metformin soll spätestens zum Zeitpunkt der intravaskulären Applikation des Kontrastmittels unterbrochen werden. Sie kann bei Vorliegen einer

normalen Nierenfunktion/normaler Serumkreatininwerte 48 Stunden nach

Kontrastmittelgabe wieder aufgenommen werden.

• Abnorme Serumkreatininwerte/eingeschränkte Nierenfunktion

Die Kontrastmitteluntersuchung soll erst 48 Stunden nach Absetzen von Metformin durchgeführt werden. Die Therapie mit Metformin kann 48 Stunden nach Kontrastmittelgabe wieder begonnen werden, wenn sich die Nierenfunktion/Serumkreatininwerte gegenüber dem Ausgangsbefund nicht

verschlechtert haben.

• Bei Notfall-Patienten, bei denen die Nierenfunktion eingeschränkt oder nicht bekannt ist, soll der Arzt Risiko und Nutzen der Kontrastmitteluntersuchung abwägen und Vorsichtsmaßnahmen treffen: Absetzen der Metformintherapie, Hydratation des Patienten, Monitoring der Werte für Nierenfunktion, Serumlaktat sowie pH und Beobachtung des Patienten auf klinische Anzeichen einer Laktatazidose.

ZNS-Störungen

Vorsicht ist geboten bei intravasaler Applikation bei Patienten mit akutem Hirninfarkt oder akuten intrakraniellen Blutungen sowie bei Patienten mit Erkrankungen, die eine gestörte Blut-Hirn-Schranke zur Folge haben, bei Patienten mit zerebralen Ödemen oder akuter Demyelinisation. Intrakranielle Tumoren oder Metastasen sowie Epilepsie in der Anamnese können zu einem erhöhten Vorkommen von Krampfanfällen nach Kontrastmittelgabe führen. Durch zerebrovaskuläre Erkrankungen, intrakranielle Tumoren oder Metastasen, degenerative oder entzündliche Prozesse verursachte neurologische Symptome können durch Kontrastmittelgabe verstärkt werden. Durch intraarterielle Injektion von Kontrastmitteln können Vasospasmen und daraus folgende zerebrale ischämische Phänomene hervorgerufen werden. Patienten mit symptomatischen zerebrovaskulären Erkrankungen, kurz zurückliegendem Schlaganfall oder häufigen vorübergehenden ischämischen Anfällen weisen ein erhöhtes Risiko für kontrastmittelinduzierte neurologische Komplikationen auf.

Alkoholismus/Drogenabhängigkeit

Akuter oder chronischer Alkoholismus kann die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke erhöhen und damit möglicherweise kontrastmittelbedingte ZNS-Reaktionen verursachen. Bei Alkoholikern und Drogensüchtigen ist auch wegen einer möglicherweise erniedrigten Reizschwelle Vorsicht geboten.

Weitere Risikofaktoren

o Bei Patienten mit Plasmozytom oder Paraproteinämie kann eine Niereninsuffizienz nach Kontrastmittelgabe auftreten. Eine ausreichende Hydratation ist obligatorisch.

o Bei Patienten mit Phäochromozytom kann sich eine schwere, gelegentlich unkontrollierbare, hypertensive Krise nach intravasaler Kontrastmittelgabe entwickeln. Für Phäochromozytom-Patienten empfiehlt sich daher die vorherige Behandlung mit a-Rezeptorenblockern.

o Die Symptome einer Myasthenia gravis können durch iodhaltige Kontrastmittel verstärkt werden.

o Bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen wurden Fälle schwerer Vaskulitis oder Stevens-Johnson-ähnliche Syndrome berichtet. o Schwere vaskuläre und neurologische Erkrankungen, die insbesondere bei älteren Patienten vorkommen können, stellen ein Risiko für das Auftreten von Kontrastmittelreaktionen dar.

o Im Falle einer schweren Niereninsuffizienz kann eine zusätzliche, schwere Funktionsstörung der Leber zu einer ernsthaft verzögerten Ausscheidung des Kontrastmittels führen, die gegebenenfalls eine Hämodialyse erfordert. o Versehentliche paravasale Injektion des Kontrastmittels kann in seltenen Fällen zu lokalen Schmerzen und Ödemen führen, die im Allgemeinen ohne Folgen vorübergehen. Es wurden jedoch auch Entzündungen und Gewebsnekrosen beobachtet. Hochlagern und Kühlen der betroffenen Stelle werden als Routinemaßnahmen empfohlen. Chirurgische Entlastung des Drucks kann bei größeren Mengen paravenöser Injektion erforderlich sein.

Für die einzelnen Anwendungsarten sind folgende Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise zu beachten:

• Koronararteriographie und Ventrikulographie

Bei der Koronararteriographie und linksseitigen Ventrikulographie können Herzdekompensation, schwere Arrhythmien, Ischämie und Herzinfarkt auftreten. Im Vergleich mit zu Blut höher osmolaren Kontrastmitteln treten elektrokardiographische und hämodynamische Veränderungen mit VISIPAQUE™ in geringerer Häufigkeit und Intensität auf.

Es ist unbedingt erforderlich, dass die Untersuchung von spezialisiertem Personal durchgeführt wird und dass EKG-Geräte und ausreichende Möglichkeiten zur Reanimation und Kardioversion zur Verfügung stehen. Eine Überwachung des EKG und der Vitalfunktionen sollte während der gesamten Untersuchung routinemäßig stattfinden.

• Phlebographie

Bei Patienten mit Verdacht auf Thrombosen, Phlebitis, schwere Ischämie, lokale Infektionen oder einen Totalverschluss des Venensystems ist besondere Vorsicht geboten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei Patienten, die mit ß-Blockern behandelt werden, können Überempfindlichkeitsreaktionen, wie Blutdruckabfall, Bradykardie und Bronchospasmus in verstärkter Form auftreten, insbesondere wenn Bronchialasthma vorliegt. Darüber hinaus ist in Betracht zu ziehen, dass

Patienten, die ß-Blocker erhalten, auf die Standardbehandlung gegen Überempfindlichkeitsreaktionen mit ß-Agonisten möglicherweise nicht ansprechen.

Arzneimittel, die die Krampfschwelle erniedrigen (z.B. Phenothiazinderivate, Analeptika, trizyklische Antidepressiva, MAO-Hemmer, Neuroleptika), können insbesondere bei Patienten mit Epilepsie oder fokalen Hirnschäden die Auslösung eines Krampfanfalls begünstigen. Soweit ärztlich vertretbar sollte bei diesen Patienten die Therapie mit solchen Arzneimitteln 48 Stunden vor und bis 24 Stunden nach einer zerebralen Angiographie ausgesetzt werden.

Bei Patienten, die mit Interferonen oder Interleukinen behandelt wurden, können bekannte Kontrastmittelreaktionen wie z.B. Erythem, Fieber bzw. grippeartige Symptome häufiger und vor allem verzögert auftreten. Eine Ursache hierfür ist bisher nicht bekannt.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Antidiabetika von Biguanid-Typ kann bei vorbestehender diabetischen Nephropathie in Einzelfällen zu einer Laktatazidose führen (siehe Abschnitt 4.4).

Beeinflussung diagnostischer Tests

Iodsubstituierte Röntgenkontrastmittel können die Aufnahmefähigkeit der Schilddrüse für Radioisotope zur Diagnose und Therapie von Schilddrüsenerkrankungen bis zu zwei Wochen vermindern, in Einzelfällen auch länger.

Hohe Kontrastmittelkonzentrationen in Serum und Urin können in v/Y/o-Laborbestimmungen von Bilirubin, Proteinen oder anorganischen Substanzen (z.B. Eisen, Kupfer, Calcium und Phosphat) beeinträchtigen. Bestimmungen dieser Art sollten daher am Untersuchungstag nicht vorgenommen werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Unbedenklichkeit der Anwendung von VISIPAQUE™ während der Schwangerschaft ist bisher nicht erwiesen. Da in dieser Zeit eine Strahlenexposition ohnehin möglichst vermieden werden soll, muss schon deshalb der Nutzen einer Röntgenuntersuchung - ob mit oder ohne Kontrastmittel - sorgfältig abgewogen werden. Neben der Vermeidung einer Strahlenexposition des Feten ist bei der Nutzen-Risiko-Abwägung auch die Iodempfindlichkeit der fetalen Schilddrüse zu beachten.

Stillzeit

Iohaltige Kontrastmittel werden zu einem geringen Umfang in die Muttermilch ausgeschieden. Um ein eventuelles Iodüberangebot des gestillten Säuglings zu vermeiden (Gefahr der

Blockierung der thyroidalen Hormonsynthese) wird empfohlen, aus Sicherheitsgründen das Stillen für 2 Tage zu unterbrechen und die abgepumpte Muttermilch zu verwerfen.

Fertilität

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen am Tier haben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität ergeben.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht bekannt.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der intravasalen Anwendung iodhaltiger Kontrastmittel sind häufig leicht bis mittelschwer und vorübergehend. Es wurden aber auch schwere und lebensbedrohliche Reaktionen und auch Todesfälle beobachtet.

Die am häufigsten berichteten Reaktionen sind Überempfindlichkeitsreaktionen, Erbrechen, Übelkeit und Wärmegefühl.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig	> 1/10
Häufig	> 1/100, < 1/10
Gelegentlich	> 1/1.000, < 1/100
Selten	> 1/10.000, < 1/1.000
Sehr selten	< 1/10.000
Nicht bekannt	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Erkrankungen des Immunsystems Allergoide bzw. Überempfindlichkeitsreaktionen

Häufig: verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen (1,4 %), d.h. nach einer Stunde

oder bis zu Tagen nach der Verabreichung. Verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen nach intravasaler Gabe wurden bei nicht-ionischen, dimeren Kontrastmitteln häufiger als bei nicht-ionischen, monomeren Kontrastmitteln beobachtet (Klassen-Effekt); sie sind selten schwerwiegend.

Gelegentlich:

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich folgender Symptome und Reaktionen: Frösteln, Fieber, Schwitzen, Kopfschmerz, Brustschmerz, Bauchschmerz, Schwindel, Blässe, Schwäche, Würgen und Erstickungsgefühl, ein Anstieg oder Abfall des Blutdrucks, Juckreiz, Urtikaria, Hautausschläge anderer Art, Ödeme, Krämpfe, Muskelzittern, Niesen oder Tränenfluss.

In einigen Fällen können diese Symptome, insbesondere Hautreaktionen, verzögert auftreten (d.h. nach einer Stunde oder bis zu Tagen nach der Verabreichung). Im Allgemeinen sind sehr wenige dieser verzögerten Reaktionen schwerwiegend.

Diese Symptome, die unabhängig von Menge und Art der Verabreichung auftreten können, können Vorboten eines beginnenden Schockzustandes sein.

Selten:

schwerwiegende verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen (0,06 %), einschließlich pustulöser oder bullöser Hautreaktionen

Nicht bekannt:

allergoide bzw. anaphylaktoide Reaktionen; Anaphylaktoider Schock: schwere lebensbedrohliche Reaktionen, die eine Notfallbehandlung erfordern. Betreffen Vitalfunktionen des kardiovaskulären Systems, meist in Verbindung mit respiratorischen und zentralnervösen Reaktionen. Anaphylaktoide Reaktionen in Form eines Schocks, die eine Notfallbehandlung erfordern, können in Form einer Kreislaufreaktion auftreten, die mit peripherer Vasodilatation und nachfolgendem Blutdruckabfall sowie Reflextachykardie, Kurzatmigkeit, Agitiertheit, Verwirrtheit und Zyanose einhergeht und bis zur Bewusstlosigkeit führen kann.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen

Selten:

Schwindel, Parosmie

Bei der zerebralen Angiographie sowie sonstigen Verfahren, bei denen das Kontrastmittel in hoher Konzentration mit dem arteriellen Blut ins Gehirn gelangt, können vorübergehende neurologische Komplikationen wie vorübergehende Verwirrtheit und Somnolenz, vorübergehende Paresen, Sehstörung oder Fazialisschwäche sowie epileptische Anfälle und Koma auftreten.

Sehr selten:

Nach intravenöser Kontrastmittelgabe treten diese neurologischen Komplikationen sehr selten auf. sensorische Abnormalitäten

Nicht bekannt:

Bewusstseinsstörungen, Geschmacksstörung, Missempfindung, Krämpfe, vorübergehende kontrastmittelinduzierte Enzephalopathie einschließlich Amnesie, Halluzinationen und andere neurologische Symptome

Herzerkrankungen

Selten: Herzrhythmusstörung (Bradykardie und Tachykardie), Myokardinfarkt

Sehr selten:	Herzstillstand
Nicht bekannt:	ventrikuläre Hypokinesie, myokardiale Ischämie, Spasmen der Koronargefäße, Herz- und Atemstillstand

Gefäßerkrankungen

Selten: Blutdruckabfall

Sehr selten:	Blutdruckanstieg, Ischämie
Nicht bekannt:	arterielle Spasmen, Thrombosen

Augenerkrankungen

Gelegentlich: vorübergehende Blindheit

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: vorübergehende Änderungen der Atemfrequenz, Kurzatmigkeit und Atemnot

Nicht bekannt:

sowie Husten

Lungenödem, nicht kardiogenes Lungenödem

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, abdominelle Schmerzen

Gelegentlich: Erbrechen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: akutes Nierenversagen

Nicht bekannt: Nierenfunktionsstörung

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: kurzzeitiges Wärmegefühl

Selten:

Schmerz, Missempfinden, Veränderungen der Körpertemperatur

Sehr selten:

Kältegefühl, allgemeines Wärmegefühl und Kopfschmerzen, Unwohlsein, Schweißausbruch, sowie vasovagale Reaktionen

Nicht bekannt:

Schüttelfrost, Reaktionen an der Injektionsstelle/Kontrastmittelextravasation (Eine Kontrastmittelextravasation kann zu lokalen Schmerzen und Ödemen führen, die in der Regel folgenlos abklingen), Brustschmerz, Schwächegefühle, z.B. Unwohlsein, Müdigkeit

Lokale Reaktionen können vor allem bei der peripheren Angiographie auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung kann VISIPAQUE^TM durch Hämodialyse aus dem Organismus entfernt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Nicht-ionisches, iodhaltiges Röntgenkontrastmittel

ATC-Code:V08A B09

Für die meisten hämodynamischen, klinisch-chemischen und Gerinnungsparameter, die nach intravenöser Injektion von Iodixanol bei gesunden Freiwilligen untersucht worden sind, wurden keine signifikanten Abweichungen von den Werten vor der Injektion festgestellt. Die wenigen beobachteten Veränderungen der Laborparameter waren geringfügig und wurden als klinisch nicht bedeutsam erachtet.

VISIPAQUE™ ruft bei Patienten nur geringe Wirkungen auf die Nierenfunktion hervor. Bei Patienten mit Diabetes mellitus mit Serumkreatininspiegeln von 1,3-3,5 mg/dl führte die Anwendung von VISIPAQUE™ bei 3% der Patienten zu einem Anstieg des Kreatinins von > 0,5 mg/dl und bei 0% der Patienten zu einem Anstieg von > 1,0 mg/dl. Die Enzymfreisetzung (alkalische Phosphatase und N-Acetyl-ß-Glucosaminidase) der proximal-tubulären Zellen ist geringer als nach Injektion von nicht-ionischen monomeren Kontrastmitteln und die gleiche Tendenz wurde im Vergleich mit ionischen dimeren Kontrastmitteln beobachtet. VISIPAQUE™ wird auch von der Niere gut toleriert.

Es wurden kardiovaskuläre Parameter wie LVEDP, LVSP, Herzfrequenz und QT-Zeit ebenso wie der femorale Blutfluss gemessen und diese wurden nach VISIPAQUE™ weniger stark verändert als nach anderen Kontrastmitteln.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

lodixanol wird mit einer mittleren Halbwertszeit von ca. 21 Minuten rasch im Körper verteilt. Das scheinbare Verteilungsvolumen hat die gleiche Ausdehnung wie das der Extrazellularflüssigkeit (0,26 l/kg KG), was darauf hinweist, dass Iodixanol nur im Extrazellularvolumen verteilt wird.

Es wurden keine Metaboliten gefunden. Die Proteinbindung liegt unter 2%.

Elimination

Die Halbwertszeit der Elimination beträgt ca. 2 Stunden. Iodixanol wird hauptsächlich durch glomeruläre Filtration über die Nieren ausgeschieden. Nach intravenöser Injektion bei gesunden Freiwilligen werden ca. 80% der verabreichten Dosis innerhalb von 4 Stunden und 97% innerhalb von 24 Stunden unverändert im Urin wieder gefunden. Nur ca. 1,2% der injizierten Dosis werden innerhalb von 72 Stunden mit den Faeces ausgeschieden.

Die Ausscheidungsrate von VISIPAQUE™ ist bei Kindern unter 6 Monaten mit altersnormaler Nierenfunktion verlängert. Bei Neugeborenen beträgt die Halbwertszeit der Elimination ca. 4 Stunden, bei Kindern zwischen 2 und 6 Monaten ca. 3 Stunden. Bei Kindern über 6 Monaten entspricht die Halbwertszeit der von nierengesunden Erwachsenen.

Innerhalb einer Stunde nach der Injektion wird die maximale Harnkonzentration erreicht.

Im empfohlenen Dosisbereich wurde keine dosisabhängige Kinetik beobachtet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxizitätsstudien nach einfacher und wiederholter Gabe zeigten eine allgemein geringe Toxizität von Iodixanol. Der einzige Befund war eine reversible cytoplasmatische Vakuolisierung in den proximalen Nierentubuli, wie sie gewöhnlich auch nach intravaskulärer Verabreichung von Kontrastmitteln oder anderen inerten Substanzen, wie Mannitol, Saccharose und Dextran zu beobachten ist. Die Vakuolisierung steht nicht im Zusammenhang mit physiologischen Veränderungen der Nieren und es ergab sich kein morphologischer Hinweis auf vaskuläre/glomeruläre Schädigung, Nekrotisierung oder Degeneration.

Reproduktionstoxizität

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen an Ratten und Kaninchen haben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität, Schwangerschaftsrate sowie Aufzucht und Entwicklung der Nachkommen gegeben.

Mutagenität

In v/fro-Prüfungen mit Bakterien und Säugerzellen sowie ein in vivo-Test (Mikronucleustest) mit lodixanol ergaben keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumcalciumedetat, Trometamol, Natriumchlorid, Calciumchlorid, Salzsäure zur pH-Wert-Einstellung und Wasser für lnjektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt. Trotzdem sollte VISIPAQUE™ nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt und stets mit einer separaten Spritze und Nadel appliziert werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Bei Raumtemperatur aufbewahren. Vor Licht und Röntgenstrahlen schützen.

VISIPAQUE™ kann bei 37°C bis zu einem Monat aufbewahrt werden.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

VISIPAQUE™ 270 1 Flasche mit 20 ml Injektionslösung 1 Flasche mit 50 ml Injektionslösung 1 Polypropylenflasche mit 50 ml Injektionslösung 1 Flasche mit 75 ml Injektionslösung 1 Polypropylenflasche mit 75 ml Injektionslösung 1 Flasche mit 100 ml Injektionslösung 1 Polypropylenflasche mit 100 ml Injektionslösung 1 Polypropylenflasche mit 150 ml Injektionslösung 1 Polypropylenflasche mit 175 ml Injektionslösung 1 Flasche mit 200 ml Injektionslösung 1 Polypropylenflasche mit 200 ml Injektionslösung 1 Flasche mit 500 ml Injektionslösung 1 Polypropylenflasche mit 500 ml Injektionslösung

10 Polypropylenflaschen mit 20 ml Injektionslösung (zusätzlich auch als Klinikpackung)

10 Flaschen mit 20 ml Injektionslösung (zusätzlich auch als Klinikpackung)

10 Flaschen mit 50 ml Injektionslösung (zusätzlich auch als Klinikpackung)

10 Polypropylenflaschen mit 50 ml Injektionslösung (zusätzlich auch als Klinikpackung)

10 Polypropylenflaschen mit 50 ml Injektionslösung (USB) (zusätzlich auch als Klinikpackung) 10 Flaschen mit 75 ml Injektionslösung (zusätzlich auch als Klinikpackung)

10 Polypropylenflaschen mit 75 ml Injektionslösung (zusätzlich auch als Klinikpackung)

10 Flaschen mit 100 ml Injektionslösung (zusätzlich auch als Klinikpackung)

10 Polypropylenflaschen mit 100 ml Injektionslösung (zusätzlich auch als Klinikpackung)

10 Polypropylenflaschen mit 150 ml Injektionslösung (zusätzlich auch als Klinikpackung)

10 Polypropylenflaschen mit 175 ml Injektionslösung (zusätzlich auch als Klinikpackung)

10 Flaschen mit 200 ml Injektionslösung (zusätzlich auch als Klinikpackung)

10 Polypropylenflaschen mit 200 ml Injektionslösung (zusätzlich auch als Klinikpackung)

6 Flaschen mit 500 ml Injektionslösung (zusätzlich auch als Klinikpackung)

6 Polypropylenflaschen mit 500 ml Injektionslösung (zusätzlich auch als Klinikpackung)

VISIPAQUE™ 320 1 Flasche mit 20 ml Injektionslösung 1 Flasche mit 50 ml Injektionslösung 1 Polypropylenflasche mit 50 ml Injektionslösung 1 Polypropylenflasche mit 75 ml Injektionslösung 1 Flasche mit 100 ml Injektionslösung 1 Polypropylenflasche mit 100 ml Injektionslösung 1 Polypropylenflasche mit 150 ml Injektionslösung 1 Polypropylenflasche mit 175 ml Injektionslösung 1 Flasche mit 200 ml Injektionslösung 1 Polypropylenflasche mit 200 ml Injektionslösung 1 Flasche mit 500 ml Injektionslösung 1 Polypropylenflasche mit 500 ml Injektionslösung

10 Polypropylenflaschen mit 20 ml Injektionslösung (zusätzlich auch als Klinikpackung)

10 Flaschen mit 20 ml Injektionslösung (zusätzlich auch als Klinikpackung)

10 Flaschen mit 50 ml Injektionslösung (zusätzlich auch als Klinikpackung)

10 Polypropylenflaschen mit 50 ml Injektionslösung (zusätzlich auch als Klinikpackung)

10 Polypropylenflaschen mit 50 ml Injektionslösung (USB) (zusätzlich auch als Klinikpackung) 10 Polypropylenflaschen mit 75 ml Injektionslösung (zusätzlich auch als Klinikpackung)