Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Voriconazol AL 50 mg Filmtabletten Voriconazol AL 200 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Voriconazol AL 50 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 50 mg Voriconazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Filmtablette enthält 64,94 mg Lactose-Monohydrat.

Voriconazol AL 200 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 200 mg Voriconazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 259,76 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Voriconazol AL 50 mg Filmtabletten

Weiße bis weißliche, runde (ca. 7 mm Durchmesser), bikonvexe Filmtablette mit der Prägung „V9CN" auf der einen Seite und „50" auf der anderen.

Voriconazol AL 200 mg Filmtabletten

Weiße bis weißliche, ovale (ca. 16 mm lang und 8 mm breit), bikonvexe Filmtablette mit der Prägung „V9CN" auf der einen Seite und „200" auf der anderen.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Voriconazol ist ein Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum und indiziert bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren bei:

•    Behandlung der invasiven Aspergillose

•    Behandlung der Candidämie bei nicht-neutropenischen Patienten

•    Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren invasiven CandidaInfektionen (einschließlich durch C. krusei)

•    Behandlung schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.

Voriconazol AL sollte in erster Linie bei Patienten mit progressiven, möglicherweise lebensbedrohlichen Infektionen eingesetzt werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Vor und während einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushalts, wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, kontrolliert und ausgeglichen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Voriconazol ist ebenfalls als Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung“ erhältlich. Zusätzlich dazu steht Voriconazol auch als „40 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen“ von anderen Anbietern zur Verfügung.

Erwachsene

Die Behandlung muss intravenös oder oral mit der unten angegebenen Anfangsdosis von Voriconazol begonnen werden, damit am 1. Behandlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden. Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit (96%, siehe Abschnitt 5.2) ist ein Wechsel zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist.

Genaue Dosierungsempfehlungen in der folgenden Tabelle:

	Intravenös	Oral
		Patienten ab 40 kg KG*	Patienten unter 40 kg KG*
Anfangsdosis (innerhalb der ersten 24 Stunden)	6 mg/kg KG alle 12 Stunden	400 mg alle 12 Stunden	200 mg alle 12 Stunden
Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 Stunden)	4 mg/kg KG, zweimal täglich	200 mg zweimal täglich	100 mg zweimal täglich

*Dies bezieht sich auch auf Patienten im Alter von 15 Jahren und darüber.

Dosisanpassung

Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten kann die Erhaltungsdosis bei oraler Anwendung auf 300 mg zweimal täglich erhöht werden. Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg kann die orale Dosis auf 150 mg zweimal täglich erhöht werden.

Wenn Patienten die Behandlung mit der höheren Dosis nicht vertragen, muss die orale Dosis in 50 mg-Schritten auf die Erhaltungsdosis von 200 mg zweimal täglich (bzw. 100 mg zweimal täglich bei Patienten unter 40 kg Körpergewicht) verringert werden.

Phenytoin kann gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol von 200 mg auf 400 mg oral zweimal täglich erhöht wird, bzw. von 100 mg auf 200 mg oral zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die Kombination von Voriconazol mit Rifabutin sollte möglichst vermieden werden. Wenn die Kombination jedoch eindeutig indiziert ist, kann die Erhaltungsdosis von Voriconazol von 200 mg auf 350 mg oral zweimal täglich erhöht werden, bzw. von 100 mg auf 200 mg oral zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Efavirenz kann gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efavirenz um 50%, d.h. auf 300 mg einmal täglich, verringert wird. Wenn die Therapie mit Voriconazol beendet wird, muss wieder die ursprüngliche Dosis von Efavirenz gegeben werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Kinder (2 bis <12 Jahre) und junge Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht (12 bis 14 Jahre und unter 50 kg)

Voriconazol sollte wie bei Kindern dosiert werden, da diese jungen Jugendliche Voriconazol eher wie Kinder als wie Erwachsene metabolisieren dürften.

Die empfohlene Dosierung beträgt:

	Intravenös	Oral
Anfangsdosis (in den ersten 24 Stunden)	9 mg/kg KG alle 12 Stunden	nicht empfohlen
Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 Stunden)	8 mg/kg KG zweimal täglich	9 mg/kg KG zweimal täglich (Maximaldosis: 350 mg zweimal täglich)

Hinweis: Aufgrund einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von

112 immungeschwächten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis <12 Jahren und

26 immungeschwächten Jugendlichen im Alter von 12 bis <17 Jahren

Es wird empfohlen, die Therapie mit intravenöser Gabe zu beginnen. Eine orale Anschlusstherapie sollte nur dann erwogen werden, wenn eine deutliche klinische Verbesserung eingetreten ist. Es ist zu berücksichtigen, dass eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition ergibt als eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Die Empfehlungen zur oralen Dosierung in der Pädiatrie ergeben sich aus Studien, in denen Voriconazol als Suspension zum Einnehmen angewendet wurde. Die Bioäquivalenz zwischen der Suspension zum Einnehmen und den Filmtabletten wurde bei Kindern nicht untersucht. Bedenkt man die angenommene limitierte gastrointestinale Transitzeit bei Kindern, kann die Resorption der Filmtabletten bei Kindern anders als bei Erwachsenen sein. Für Kinder im Alter von 2 bis <12 Jahren wird daher die Suspension zum Einnehmen empfohlen.

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis <12 Jahren mit Leber- oder Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Alle anderen Jugendliche (12 bis 14 Jahre und ab 50 kg; 15 bis 17 Jahre unabhängig vom Körpergewicht)

Voriconazol sollte wie bei Erwachsenen dosiert werden.

Dosisanpassung

Bei ungenügendem Therapieerfolg kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg erhöht werden (oder in 50-mg-Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde). Wenn die Patienten die Therapie nicht vertragen, kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg reduziert werden (oder in 50-mg-Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde).

Behandlungsdauer

Abhängig vom klinischen und mykologischen Ansprechen des Patienten sollte die Behandlungsdauerso kurz wie möglich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Bei einer mehr als 6 Monate andauernden Langzeittherapie sollte eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung erwogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von oral angewendetem Voriconazol wird durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nicht beeinflusst. Daher ist bei Patienten mit einer leichten bis schweren Einschränkung der Nierenfunktion keine Anpassung der oralen Dosierung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer 4-stündigen Hämodialyse wird Voriconazol nicht ausreichend eliminiert, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es wird empfohlen, bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) die angegebene Anfangsdosis von Voriconazol zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren (siehe Abschnitt 5.2).

Voriconazol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) nicht untersucht.

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Sicherheit von Voriconazol bei Patienten mit anormalen Leberfunktionswerten (Aspartat- Aminotransferase [AST], Alanin-Aminotrans- ferase [ALT], alkalische Phosphatase [AP] oder Gesamtbilirubin >5-Faches des oberen Normwerts) vor.

Voriconazol wurde mit einer Erhöhung von Leberwerten und klinischen Zeichen von Leberschäden, wie beispielsweise Gelbsucht, in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren Einschränkungen der Leberfunktion nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Patienten mit schweren Einschränkungen der Leberfunktion müssen hinsichtlich arzneimittelbedingter Toxizitäten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und die Wirksamkeit von Voriconazol bei Kindern unter 2 Jahren wurden nicht untersucht. Die derzeit vorliegenden Daten werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben; es können jedoch keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Art der Anwendung

Voriconazol AL Filmtabletten sollen im Abstand von mindestens 1 Stunde vor oder 1 Stunde nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung der CYP3A4-Substrate Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid oder Chinidin, da erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu QTc-Verlängerung und selten zu Torsade de pointes führen können (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin, Carbamazepin und Phenobarbital, da diese Arzneimittel die Plasmakonzentration von Voriconazol wahrscheinlich signifikant verringern können (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Voriconazol in Standarddosen zusammen mit Efavirenz in einer Dosierung von einmal täglich 400 mg oder höher ist kontraindiziert, da Efavirenz in diesen Dosen bei gesunden Menschen die Plasmakonzentration von Voriconazol signifikant verringert. Außerdem erhöht

Voriconazol die Efavirenz-Plasmakonzentration signifikant (siehe Abschnitt 4.5; zu niedrigeren Dosen siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit hoch dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 400 mg oder mehr), da Ritonavir in dieser Dosis bei gesunden Menschen die Plasmakonzentration von Voriconazol signifikant verringert (siehe Abschnitt 4.5; zu niedrigeren Dosen siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit Ergot-Alkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), die CYP3A4-Substrate sind, da es durch erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu Ergotismus kommen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Sirolimus, da Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Sirolimus signifikant erhöht (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Johanniskraut (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit

Voriconazol AL darf bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen andere Azole nur mit Vorsicht verschrieben werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Herz-Kreislauf-System

Voriconazol wurde mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in Verbindung gebracht. Bei Patienten mit Risikofaktoren wie beispielsweise nach kardiotoxischer Chemotherapie, mit Kardiomyopathie, Hypokaliämie und Begleitmedikation, die ebenfalls dazu beigetragen haben könnte, kam es unter Voriconazol in seltenen Fällen zu Torsade de pointes. Bei Patienten mit einer Prädisposition für Herzrhythmusstörungen muss Voriconazol mit Vorsicht eingesetzt werden, z.B. bei

•    kongenitaler oder erworbener QT-Verlängerung,

•    Kardiomyopathie, insbesondere bei bestehender Herzinsuffizienz,

•    Sinusbradykardie,

•    bestehenden symptomatischen Arrhythmien,

•    Komedikation, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängert.

Vor Beginn und während einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushalts, wie z.B. Hypokaliämie,

Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, kontrolliert und ggf. ausgeglichen werden (siehe Abschnitt 4.2). In einer Studie an gesunden Probanden wurden die Auswirkungen einer Einmalgabe von bis zum 4-Fachen der üblichen Voriconazol-Tagesdosis auf das QT-Intervall untersucht. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Verlängerung des QT-Intervalls von 500 msec überschritten (siehe Abschnitt 5.1).

Lebertoxizität

In klinischen Studien mit Voriconazol kam es gelegentlich zu Fällen schwerer Leberfunktionsstörungen (einschließlich Hepatitis, Cholestase und fulminanten Leberversagens, auch mit tödlichem Ausgang). Fälle von Leberfunktionsstörungen wurden vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen (vorwiegend bei malignen hämatologischen Erkrankungen) beobachtet. Vorübergehende Leberfunktionsstörungen, einschließlich Hepatitis und Gelbsucht, traten bei Patienten ohne sonstige erkennbare Risikofaktoren auf. Mit Absetzen der Therapie waren die Leberfunktionsstörungen in der Regel reversibel (siehe Abschnitt 4.8).

Kontrolle der Leberfunktionsparameter

Patienten, die mit Voriconazol AL behandelt werden, müssen sorgfältig auf Lebertoxizität überwacht werden. Dazu sollten Laboruntersuchungen der Leberfunktionswerte (insbesondere AST und ALT) zu Beginn der Behandlung mit Voriconazol AL und mindestens einmal wöchentlich im 1. Behandlungsmonat gehören. Die Therapie sollte so kurz wie möglich sein.

Sollte nach erfolgter Nutzen-Risiko-Bewertung die Therapie jedoch fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2), kann die Häufigkeit der Kontrollen auf einmal monatlich reduziert werden, wenn sich keine Änderungen der Leberfunktionswerte ergeben.

Wenn die Leberfunktionswerte deutlich ansteigen, sollte die Behandlung mit Voriconazol AL abgebrochen werden, es sei denn, die medizinische NutzenRisiko-Abwägung für den Patienten rechtfertigt eine Weiterführung.

Die Kontrolle der Leberfunktionsparameter sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen durchgeführt werden.

Nebenwirkungen am Auge

Es wurde über anhaltende Nebenwirkungen am Auge, einschließlich Verschwommenensehen, Optikusneuritis und Papillenödem berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Nebenwirkungen an den Nieren

Bei schwerkranken Patienten wurde unter Voriconazol-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet. Patienten, die Voriconazol erhalten, erhalten häufig gleichzeitig nephrotoxische Medikamente und leiden an Begleiterkrankungen, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen können (siehe Abschnitt 4.8).

Kontrolle der Nierenfunktionsparameter Die Patienten müssen im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden. Dies sollte Laboruntersuchungen, vor allem Serumkreatinin, einschließen.

Überwachung der Pankreasfunktion

Patienten, insbesondere Kinder, mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis [z.B. aufgrund vorangegangener Chemotherapie oder hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT)] müssen während einer Behandlung mit Voriconazol AL engmaschig überwacht werden. Hierbei kann eine Kontrolle der Serumamylase oder -lipase in Erwägung gezogen werden.

Nebenwirkungen an der Haut

In seltenen Fällen traten bei Patienten unter Voriconazol-Therapie exfoliative Hautreaktionen, wie Stevens-Johnson-Syndrom auf. Patienten, die einen Hautausschlag entwickeln, müssen engmaschig überwacht und Voriconazol AL muss abgesetzt werden, wenn die Schädigung fortschreitet.

Unter Voriconazol kam es darüber hinaus zu Phototoxizität und Pseudoporphyrie. Es wird empfohlen, dass alle Patienten, einschließlich Kindern, während einer Behandlung mit Voriconazol AL eine starke oder längere Sonnenlichtexposition vermeiden und Schutzmaßnahmen wie entsprechende Bekleidung und ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF) anwenden.

Langzeittherapie

Die nachfolgend genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit einer Langzeittherapie mit Voriconazol berichtet. Der Arzt sollte daher die Notwendigkeit einer Begrenzung der Voriconazol-Exposition erwägen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1):

Plattenepithelkarzinome an der Haut wurden bei Patienten beobachtet, von denen einige über frühere phototoxische Reaktionen berichtet haben. Beim Auftreten phototoxischer Reaktionen sollte eine multidisziplinäre Konsultation erwogen und der Patient an einen Dermatologen überwiesen werden. Ein Absetzen von Voriconazol AL sollte erwogen werden.

Wird die Therapie mit Voriconazol AL trotz vorliegender phototoxisch bedingter Läsionen fortgesetzt, sollte systematisch und regelmäßig eine dermatologische Bewertung durchgeführt werden, um prämaligne Läsionen frühzeitig erkennen und Maßnahmen ergreifen zu können. Falls prämaligne Hautläsionen oder Plattenepithelkarzinome festgestellt werden, sollte Voriconazol AL abgesetzt werden.

Nicht infektiöse Periostitis mit erhöhten Fluorid- und Alkalische-Phosphatase-Spiegeln

Über eine nicht infektiöse Periostitis mit erhöhten Fluorid- und Alkalische-Phosphatase-Spiegeln wurde bei transplantierten Patienten berichtet. Wenn der Patient Schmerzen im Bewegungsapparat entwickelt und radiologische Befunde eine Periostitis vermuten lassen, sollte ein Absetzen von Voriconazol AL nach multidisziplinärer Konsultation erwogen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit bei Kindern unter 2 Jahren wurden bisher nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Voriconazol kann bei Kindern ab 2 Jahren eingesetzt werden. Eine Kontrolle der Leberfunktionsparameter sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen durchgeführt werden. Die orale Bioverfügbarkeit kann bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 12 Jahren mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht eingeschränkt sein. In diesem Fall wird die intravenöse Gabe von Voriconazol empfohlen.

Phenytoin (CYP2C9-Substrat und ausgeprägter CYP450-Induktor)

Wenn Phenytoin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung der Phenytoin-Spiegel empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Efavirenz (CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat)

Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Dosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg alle 24 Stunden verringert werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Rifabutin (CYP450-Induktor)

Wenn Rifabutin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung des Blutbilds und der Nebenwirkungen von Rifabutin (z.B.

Uveitis) empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Ritonavir (ausgeprägter CYP450-Induktor, CYP3A4-Hemmer und -Substrat)

Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 100 mg) muss vermieden werden, es sei denn, die NutzenRisiko-Abwägung rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol (siehe Abschnitte

4.5 und 4.3).

Everolimus (CYP3A4-Substrat; P-gp-Substrat)

Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Everolimus wird nicht empfohlen, da erwartet wird, dass Voriconazol die Konzentration von Everolimus signifikant erhöht. Derzeit liegen unzureichende Daten für eine Dosierungsempfehlung in dieser Situation vor (siehe Abschnitt 4.5).

Methadon (CYP3A4-Substrat)

Da die Methadon-Spiegel bei gleichzeitiger Gabe von Voriconazol anstiegen, wird während einer Komedikation mit Voriconazol eine häufige Kontrolle hinsichtlich Nebenwirkungen und Toxizität von Methadon, einschließlich einer QTc-Verlängerung, empfohlen. Eine Dosisreduktion von Methadon kann notwendig werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kurz wirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol muss eine Dosisreduktion von Alfentanil, Fentanyl und anderen mit Alfentanil strukturverwandten und über CYP3A4 metabolisierten, kurz wirksamen Opiaten (z.B. Sufentanil) erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5). Da die Halbwertszeit von Alfentanil, wenn es zusammen mit Voriconazol gegeben wird, um das 4-Fache verlängert wird und in einer unabhängigen publizierten Studie die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol zusammen mit Fentanyl zu einer Erhöhung der durchschnittlichen AUC_0-» von Fentanyl führte, kann eine häufige Kontrolle bezüglich Opiatassoziierter Nebenwirkungen (einschließlich einer längeren Überwachung der Atmung) notwendig werden.

Lang wirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Voriconazol sollte eine Dosisreduktion von Oxycodon und anderen durch CYP3A4 metabolisierten lang wirksamen Opiaten (z.B. Hydrocodon) erwogen werden. Eine häufige Kontrolle bezüglich Opiatassoziierter Nebenwirkungen kann dann notwendig werden (siehe Abschnitt 4.5).

Fluconazol (CYP2C9-, CYP2C19- und CYP- 3A4-Hemmer)

Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Gabe von oralem Voriconazol und oralem Fluconazol zu einem signifikanten Anstieg der C_max und AUC_T von Voriconazol. Die zur Aufhebung dieses Effekts relevante Reduktion der Dosis und/oder der Applikationsfrequenz von Voriconazol und Fluconazol wurden nicht untersucht. Wenn Voriconazol sequenziell nach Fluconazol angewendet wird, wird eine Kontrolle hinsichtlich Voriconazol-assoziierter Nebenwirkungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Voriconazol AL Filmtabletten enthalten Lactose und sollten von Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption nicht eingenommen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Voriconazol wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert und hemmt gleichzeitig deren Aktivität. Hemmer bzw. Induktoren dieser Isoenzyme können die Plasmakonzentrationen von Voriconazol jeweils erhöhen bzw. erniedrigen und Voriconazol kann möglicherweise die Plasmakonzentrationen von Substanzen erhöhen, die durch diese CYP450-Isoenzyme metabolisiert werden.

Sofern nicht anders angegeben, wurden Interaktionsstudien mit gesunden männlichen Erwachsenen bei oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol zweimal täglich (BID) bis zum Erreichen des Steady State durchgeführt. Diese Ergebnisse gelten auch für andere Populationen und Arten der Anwendung.

Bei Patienten mit einer Begleitmedikation, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängert, muss Voriconazol mit Vorsicht angewendet werden. Wenn darüber hinaus die Möglichkeit besteht, dass Voriconazol die Plasmaspiegel von Substanzen, die über das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden (bestimmte Antihistaminika, Chinidin, Cisaprid, Pimozid), erhöht, ist eine gleichzeitige Gabe kontraindiziert (siehe nachfolgenden Text und Abschnitt 4.3).

Wechselwirkungstabelle

In der unten stehenden Tabelle werden die Interaktionen zwischen Voriconazol und anderen Arzneimitteln aufgeführt. Die Richtung des Pfeils bei den pharmakokinetischen Parametern bezieht sich auf das 90%ige Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts und bedeutet im (^), unter (J) oder über (|) dem Bereich von 80 bis 125%. Der Stern (*) weist auf eine wechselseitige Interaktion hin. AUC_X, AUC_t und AUC_0-a, stehen für die Fläche unter der Kurve für ein Dosierungsintervall, vom Zeitpunkt 0 bis zur Nachweisgrenze bzw. vom Zeitpunkt 0 bis unendlich.

Die Wechselwirkungen in der Tabelle sind wie folgt gegliedert: Arzneimittel, die kontraindiziert sind; Arzneimittel, die eine Dosisanpassung und eine engmaschige Überwachung klinischer und/oder biologischer Parameter erfordern; sowie diejenigen, die keine signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zeigen, jedoch in diesem therapeutischen Rahmen von klinischem Interesse sein könnten.

Arzneimittel [Interaktionsmechanismus]	Interaktion Geometrisches Mittel der Veränderung (%)	Empfehlungen zur Komedikation
Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Chinidin und Terfenadin [CYP3A4-Substrate]	Obwohl nicht untersucht, kann eine erhöhte Plasmakonzentration dieser Arzneimittel zu einer QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsade de pointes führen.	kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
Carbamazepin und lang wirksame Barbiturate (z.B. Phenobarbital, Mephobarbital) [starke CYP450-Induktoren]	Obwohl nicht untersucht, führen Carbamazepin und lang wirksame Barbiturate wahrscheinlich zu einer signifikanten Verringerung der Plasmakonzentration von Voriconazol.	kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
Efavirenz (ein nicht nukleosider Reverse-T ranskriptase-Hemmer) [CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat] Efavirenz 400 mg einmal täglich zusammen mit Voriconazol 200 mg täglich* Efavirenz 300 mg einmal täglich zusammen mit Voriconazol 400 mg zweimal	Efavirenz Cmax | 38% Efavirenz AUCT | 44% Voriconazol Cmax J 61% Voriconazol AUCT J 77% Im Vergleich zu Efavirenz 600 mg einmal täglich, Efavirenz Cmax ^ Efavirenz AUCT | 17% Im Vergleich zu Voriconazol 200 mg zweimal täglich,	Die Verwendung von Standarddosen von Voriconazol zusammen mit Efavirenz Dosen von 400 mg einmal täglich oder höher ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Voriconazol kann zusammen mit Efavirenz eingesetzt werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg

täglich*	Voriconazol Cmax | 23% Voriconazol AUCT j 7%	zweimal täglich erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg einmal täglich reduziert wird. Bei Beendigung der Voriconazol-Behandlung sollte die ursprüngliche Dosis von Efavirenz wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Ergotalkaloide (z.B. Ergotamin und Dihydroergotamin) [CYP3A4-Substrate]	Obwohl nicht untersucht, kann Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Ergotalkaloiden erhöhen und zu Ergotismus führen.	kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
Rifabutin [starker CYP450-Induktor] 300mg einmal täglich 300 mg einmal täglich (zusammen mit Voriconazol 350 mg zweimal täglich)* 300 mg einmal täglich (zusammen mit Voriconazol 400 mg zweimal täglich)*	Voriconazol Cmax j 69% Voriconazol AUCT j 78% Im Vergleich zu Voriconazol 200 mg zweimal täglich, Voriconazol Cmax j 4% Voriconazol AUCT j 32% Rifabutin Cmax | 195% Rifabutin AUCT | 331% Im Vergleich zu Voriconazol 200 mg zweimal täglich, Voriconazol Cmax | 104% Voriconazol AUCT | 87%	Eine gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin sollte vermieden werden, es sei denn, die Vorteile überwiegen das Risiko. Die Erhaltungsdosis von Voriconazol kann auf 5 mg/kg i.v. zweimal täglich oder von 200 auf 350 mg oral zweimal täglich (von 100 auf 200 mg oral zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhöht werden (siehe Abschnitt 4.2). Wenn Rifabutin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, werden eine engmaschige Blutbildkontrolle und eine Überwachung der Nebenwirkungen von Rifabutin (z.B. Uveitis) empfohlen.
Rifampicin (600 mg einmal täglich) [starker CYP450-Induktor]	Voriconazol Cmax j 93% Voriconazol AUCT j 96%	kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
Ritonavir (Protease-Inhibitor) [starker CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -substrat] hoch dosiert (400 mg zweimal täglich) niedrig dosiert (100 mg zweimal täglich)*	Ritonavir Cmax und AUCT ^ Voriconazol Cmaxj 66% Voriconazol AUCT j 82% Ritonavir Cmax j 25% Ritonavir AUCT j 13% Voriconazol Cmax j 24% Voriconazol AUCT j 39%	Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und hoch dosiertem Ritonavir (400 mg zweimal täglich oder mehr) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg zweimal täglich) sollte vermieden werden, es sei denn, eine Nutzen-Risiko-

		Abschätzung für den Patienten rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol.
Johanniskraut [CYP450-Induktor; P-gp-Induktor]	In einer unabhängigen publizierten Studie: Voriconazol AUC0-„ l 59%	kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
300 mg dreimal täglich (zusammen mit 400 mg Voriconazol als Einmaldosis)
Everolimus [CYP3A4-Substrat, P-gp-Substrat]	Obwohl nicht untersucht, führt Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Everolimus.	Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol mit Everolimus wird nicht empfohlen, da Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der Konzentration von Everolimus führt (siehe Abschnitt 4.4)
Fluconazol (200 mg einmal täglich) [CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer]	Voriconazol Cmax | 57% Voriconazol AUCT | 79% Fluconazol Cmax nicht bestimmt Fluconazol AUCT nicht bestimmt	Die zur Verhinderung dieses Effekts notwendige Dosisreduktion und/oder Verminderung der Applikationshäufigkeit wurde nicht bestimmt. Wenn Voriconazol sequenziell nach Fluconazol angewendet wird, wird eine Überwachung auf durch Voriconazol ausgelöste Nebenwirkungen empfohlen.
Phenytoin [CYP2C9-Substrat und starker CYP450-Induktor] 300 mg einmal täglich 300 mg einmal täglich (zusammen mit Voriconazol 400 mg zweimal täglich)*	Voriconazol Cmax l 49% Voriconazol AUCT l 69% Phenytoin Cmax | 67% Phenytoin AUCT | 81% Im Vergleich zu Voriconazol 200 mg zweimal täglich: Voriconazol Cmax | 34% Voriconazol AUCT | 39%	Eine gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin sollte vermieden werden, es sei denn, die Vorteile überwiegen das Risiko. Es wird eine sorgfältige Kontrolle des Plasmaspiegels von Phenytoin empfohlen. Phenytoin kann zusammen mit Voriconazol gegeben werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg/kg i.v. zweimal täglich oder von 200 auf 400 mg oral zweimal täglich (von 100 auf 200 mg oral zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhöht wird (siehe Abschnitt 4.2).
Antikoagulanzien Warfarin (30 mg als Einzeldosis zusammen mit 300 mg Voriconazol	Die Prothrombinzeit war maximal um das 2-Fache verlängert. Obwohl nicht weiter	Es wird eine engmaschige Überwachung der Prothrombinzeit oder andere geeignete Blutgerinnungstests

zweimal täglich) [CYP2C9-Substrat] Andere orale Cumarinpräparate (z.B. Phenprocoumon, Acenocoumarol) [CYP2C9- und CYP3A4-Substrate]	untersucht, kann Voriconazol die Plasmakonzentration von Cumarinen erhöhen, was die Prothrombinzeit verlängern kann.	empfohlen, und die Dosis der Antikoagulanzien sollte entsprechend angepasst werden.
Benzodiazepine (z.B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam) [CYP3A4-Substrate]	Obwohl nicht weiter klinisch untersucht, kann Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Benzodiazepinen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen und zu einem verlängerten sedativen Effekt führen.	Es sollte eine Dosisreduktion der Benzodiazepine erwogen werden.
Immunsuppressiva [CYP3A4-Substrate] Sirolimus (2 mg als Einzeldosis) Ciclosporin (bei stabilen Patienten mit Nierentransplantation unter Dauertherapie mit Ciclosporin) Tacrolimus (0,1 mg/kg als Einzeldosis)	In einer unabhängigen publizierten Studie: Sirolimus Cmax | 6,6-fach Sirolimus AUC0-. | 11-fach Ciclosporin Cmax | 13% Ciclosporin AUCT | 70% Tacrolimus Cmax | 117% Tacrolimus AUCt | 221%	Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Sirolimus ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Beginn einer Voriconazol-Therapie bei Patienten, die bereits Ciclosporin erhalten, wird empfohlen, die Ciclosporin-Dosis zu halbieren und die CiclosporinSpiegel sorgfältig zu überwachen. Erhöhte Ciclosporin-Spiegel werden mit Nephrotoxizität in Verbindung gebracht. Beim Absetzen von Voriconazol müssen die CiclosporinSpiegel sorgfältig überwacht und die Dosis bei Bedarf erhöht werden. Bei Beginn einer Voriconazol-Therapie bei Patienten, die bereits Tacrolimus erhalten, wird empfohlen, die Tacrolimus-Dosis auf ein Drittel der Ausgangsdosis zu reduzieren und die Tacrolimus- Spiegel sorgfältig zu überwachen. Erhöhte Tacrolimus-Spiegel werden mit Nephrotoxizität in Verbindung gebracht. Beim Absetzen von Voriconazol müssen die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosis bei Bedarf erhöht werden.

Lang wirksame Opiate [CYP3A4-Substrate] Oxycodon (10 mg als Einmaldosis)	In einer unabhängigen publizierten Studie: Oxycodon Cmax | 1,7-fach Oxycodon AUC0-. | 3,6-fach	Bei Oxycodon und anderen lang wirksamen Opiaten, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Hydrocodon), sollte eine Dosisreduktion erwogen werden. Es können häufige Kontrollen auf Opiatassoziierte Nebenwirkungen notwendig werden.
Methadon (32 bis 100 mg einmal täglich) [CYP3A4-Substrat]	R-Methadon (aktiv) Cmax | 31% R-Methadon (aktiv) AUCT | 47% S-Methadon Cmax | 65% S-Methadon AUCT | 103%	Es wird eine häufige Kontrolle bezüglich Nebenwirkungen und Toxizität von Methadon (einschließlich QT-Verlängerung) empfohlen. Eine Dosisreduktion von Methadon kann notwendig werden.
Nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAR) [CYP2C9-Substrate] Ibuprofen (400 mg als Einzeldosis) Diclofenac (50 mg als Einzeldosis)	S-Ibuprofen Cmax | 20% S-Ibuprofen AUC0-. | 100% Diclofenac Cmax | 114% Diclofenac AUC0-. | 78%	Es wird eine häufige Kontrolle bezüglich Nebenwirkungen und Toxizität der NSAR empfohlen. Eine Dosisreduktion der NSAR kann notwendig werden.
Omeprazol (40 mg einmal täglich)* [CYP2C 19-Hemmer; CYP2C19- und CYP3A4-Substrat]	Omeprazol Cmax | 116% Omeprazol AUCT | 280% Voriconazol Cmax | 15% Voriconazol AUCX| 41% Andere Protonenpumpenhemmer, die CYP2C19- Substrate sind, könnten ebenfalls durch Voriconazol gehemmt werden, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen könnte.	Es wird keine Dosisanpassung von Voriconazol empfohlen. Wenn eine Voriconazol-Therapie bei Patienten begonnen wird, die bereits 40 mg Omeprazol oder mehr erhalten, wird empfohlen, die Omeprazol-Dosis zu halbieren.
Orale Kontrazeptiva* [CYP3A4-Substrate; CYP2C19-Hemmer] Norethisteron/Ethinylestradiol (1 mg/0,035 mg QD)	Ethinylestradiol Cmax | 36% Ethinylestradiol AUCT | 61% Norethisteron Cmax | 15% Norethisteron AUCT | 53% Voriconazol Cmax | 14% Voriconazol AUCT | 46%	Es wird empfohlen, zusätzlich zur Kontrolle möglicher Nebenwirkungen von Voriconazol auf Nebenwirkungen der oralen Kontrazeptiva zu achten.
Kurz wirksame Opiate [CYP3A4-Substrate] Alfentanil (20 pg/kg als Einmaldosis, zusammen mit Naloxon) Fentanyl (5 pg/kg als Einmaldosis)	In einer unabhängigen publizierten Studie: Alfentanil AUC0-. | 6-fach In einer unabhängigen publizierten Studie: Fentanyl AUC0-. | 1,34-fach	Eine Dosisreduktion von Alfentanil, Fentanyl und anderen kurz wirksamen Opiaten, die eine vergleichbare Struktur wie Alfentanyl haben und durch CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Sufentanil), sollte erwogen werden.

		Es wird eine langfristige und häufige Kontrolle hinsichtlich Atemdepression und anderer Opiat-assoziierter Nebenwirkungen empfohlen.
Statine (z.B. Lovastatin) [CYP3A4-Substrate]	Obwohl nicht weiter klinisch untersucht, kann Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Statinen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen und zu einer Rhabdomyolyse führen.	Eine Dosisreduktion der Statine sollte erwogen werden.
Sulfonylharnstoff-Präparate (z.B. Tolbutamid, Glipizid, Glyburid) [CYP2C9-Substrate]	Obwohl nicht weiter untersucht, kann Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Sulfonylharnstoffen erhöhen und zu einer Hypoglykämie führen.	Es wird eine sorgfältige Kontrolle der Glucosewerte im Blut empfohlen. Eine Dosisreduktion der Sulfonylharnstoffe sollte erwogen werden.
Vinca-Alkaloide (z.B. Vincristin und Vinblastin) [CYP3A4-Substrate]	Obwohl nicht weiter untersucht, kann Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Vinca-Alkaloiden erhöhen und zu Neurotoxizität führen.	Eine Dosisreduktion der Vinca-Alkaloide sollte erwogen werden.
Andere HIV-Protease-Hemmer (z.B. Saquinavir, Amprenavir und Nelfinavir)* [CYP3A4-Substrate und -Hemmer]	Nicht klinisch untersucht. In-vitro-Studien zeigen, dass Voriconazol den Metabolismus von HIV-Protease-Hemmern hemmen kann und HIV-Protease-Hemmer genauso den Metabolismus von Voriconazol hemmen können.	Es kann eine sorgfältige Kontrolle im Hinblick auf Arzneimitteltoxizität und/oder Wirkungsverlust, sowie eine Dosisanpassung notwendig werden.
Andere nicht-nukleoside Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI) (z.B. Delavirdin, Nevirapin)* [CYP3A4-Substrate, -Hemmer oder CYP450-Induktoren]	Nicht klinisch untersucht. In-vitro-Studien zeigen, dass Voriconazol den Metabolismus von NNRTIs hemmen kann und NNRTIs genauso den Metabolismus von Voriconazol hemmen können. Die Erkenntnisse über den Einfluss von Efavirenz auf Voriconazol lassen vermuten, dass der Metabolismus von Voriconazol durch ein NNRTI induziert werden kann.	Es kann eine sorgfältige Kontrolle im Hinblick auf Arzneimitteltoxizität und/oder Wirkungsverlust sowie eine Dosisanpassung notwendig werden.
Cimetidin (400 mg zweimal täglich) [unspezifischer CYP450-Hemmer und erhöht den pH-Wert im Magen]	Voriconazol Cmax | 18% Voriconazol AUCT | 23%	keine Dosisanpassung
Digoxin (0,25 mg einmal täglich)	Digoxin Cmax Digoxin AUCX ^	keine Dosisanpassung

[P-gp-Substrat]
Indinavir (800 mg dreimal täglich) [CYP3A4-Hemmer und -Substrat]	Indinavir Cmax ^ Indinavir AUCT ^ Voriconazol Cmax ^ Voriconazol AUCT ^	keine Dosisanpassung
Makrolid-Antibiotika Erythromycin (1 g zweimal täglich) [CYP3A4-Hemmer] Azithromycin (500 mg einmal täglich)	Voriconazol Cmax und AUCT Voriconazol Cmax und AUCT Der Einfluss von Voriconazol auf Erythromycin oder Azithromycin ist unbekannt.	keine Dosisanpassung
Mycophenolsäure (1 g als Einmaldosis) [UDP-Glucuronyltransferase- Substrat]	Mycophenolsäure Cmax ^ Mycophenolsäure AUCt ^	keine Dosisanpassung
Prednisolon (60 mg als Einzeldosis) [CYP3A4-Substrat]	Prednisolon Cmax | 11% Prednisolon AUC0-. | 34%	keine Dosisanpassung
Ranitidin (150 mg zweimal täglich) [erhöht den pH-Wert im Magen]	Voriconazol Cmax und AUCT	keine Dosisanpassung

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Voriconazol bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien weisen auf eine Reproduktionstoxizität hin (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Voriconazol AL darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus.

Frauen im gebärfähigen Alter

Während der Behandlung mit Voriconazol AL müssen Frauen im gebärfähigen Alter immer wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen.

Stillzeit

Der Übergang von Voriconazol in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Bei Beginn einer Behandlung mit Voriconazol AL muss abgestillt werden.

Fertilität

In einer tierexperimentellen Studie wurde bei männlichen und weiblichen Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Voriconazol AL hat leichte Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es kann zu vorübergehenden und reversiblen Veränderungen der Sehfähigkeit (einschließlich verschwommenen Sehens, geänderter/verstärkter visueller Wahrnehmung und/oder Photophobie) führen. Patienten müssen bei Auftreten dieser Symptome potenziell gefährliche Tätigkeiten wie das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen meiden.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Voriconazol wurde anhand zusammengefasster Daten einer Sicherheitsdatenbank mit über 2000 untersuchten Personen (davon 1655 Patienten in Therapiestudien) bewertet. Es handelt sich hierbei um eine heterogene Population aus Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, HIV-infizierten Patienten mit ösophagealer Candidose und refraktären Pilzinfektionen, nicht-neutropenischen Patienten mit Candidämie oder Aspergillose und gesunden Probanden. Insgesamt erhielten 561 Patienten Voriconazol über einen Zeitraum von mehr als 12 Wochen und davon 136 Patienten mehr als 6 Monate.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Sehstörungen, Fieber, Hautausschlag, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, periphere Ödeme und Bauchschmerzen.

Der Schweregrad der Nebenwirkungen war im Allgemeinen leicht bis mäßig.

Bei Analyse der Sicherheitsdaten nach Alter, ethnischer Zugehörigkeit oder Geschlecht wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede festgestellt.

Nebenwirkungstabelle

Da es sich bei der Mehrzahl der Studien um offene Studien handelte, werden in der nebenstehenden Tabelle alle in Verbindung mit der Behandlung beobachteten Ereignisse nach Organsystemen und Häufigkeit aufgelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Berichtete Nebenwirkungen bei Personen, die Voriconazol erhielten:

Organsystem	Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig	Gastroenteritis, Grippesymptome
Selten	pseudomembranöse Kolitis

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig	Panzytopenie, Knochenmarkdepression, Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Purpura
Gelegentlich	Verbrauchskoagulopathie, Agranulozytose, Lymphadenopathie, Eosinophilie
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig	Sinusitis
Gelegentlich	anaphylaktoide Reaktion, Überempfindlichkeitsreaktionen
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich	Nebennierenrindeninsuffizienz
Selten	Hyperthyreose, Hypothyreose
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig	Hypoglykämie, Hypokaliämie
Gelegentlich	Hyponatriämie*
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig	Depressionen, Halluzinationen, Ängstlichkeit
Selten	Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	Kopfschmerzen
Häufig	Benommenheit, Verwirrtheit, Tremor, Unruhe, Parästhesie
Gelegentlich	Hirnödem, Ataxie, Doppeltsehen, Schwindel, Hypästhesie
Selten	Krampfanfall, Enzephalopathie, Guillain-Barre-Syndrom, extrapyramidale Symptome, periphere Neuropathie
Augenerkrankungen
Sehr häufig	Sehstörungen (einschließlich verschwommenen Sehens [siehe Abschnitt 4.4], Chromatopsie und Photophobie)
Gelegentlich	Papillenödem (siehe Abschnitt 4.4), Störungen des Sehnervs (einschließlich optischer Neuritis, siehe Abschnitt 4.4), Nystagmus, Skleritis, Blepharitis
Selten	Nervus-opticus-Atrophie, Netzhautblutungen, okulogyre Krisen, Hornhauttrübungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Selten	Hypakusis, Tinnitus
Herzerkrankungen
Sehr häufig	periphere Ödeme
Gelegentlich	Kammerflimmern, ventrikuläre Arrhythmien, Synkope, Vorhofarrhythmien, supraventrikuläre Tachykardie, Tachykardie, Bradykardie

Selten	Torsade de pointes, ventrikuläre Tachykardie, kompletter AV-Block, Schenkelblock, AV-Rhythmus
Gefäßerkrankungen
Häufig	Thrombophlebitis, Hypotonie, Phlebitis
Selten	Lymphangiitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig	akutes Atemnotsyndrom, Lungenödem, Atemnot, Brustschmerzen
Erkrankungen des Gastrointes	tinaltrakts
Sehr häufig	Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall
Gelegentlich	Pankreatitis, Peritonitis, Duodenitis, Gingivitis, Glossitis, Zungenödem, Dyspepsie, Verstopfung
Selten	Geschmacksstörungen
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig	Gelbsucht, cholestatische Gelbsucht
Gelegentlich	Leberinsuffizienz, Hepatitis, Lebervergrößerung, Cholezystitis, Gallensteine
Selten	hepatisches Koma
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig	Hautausschlag
Häufig	exfoliative Dermatitis, Gesichtsödem, phototoxische Reaktion, makulopapulöser Hautausschlag, makulärer Hautausschlag, papulärer Hautausschlag, Cheilitis, Pruritus, Alopezie, Hautrötung
Gelegentlich	Stevens-Johnson-Syndrom, Quincke-Ödem, allergische Dermatitis, Urtikaria, Arzneimittelexanthem, Psoriasis
Selten	toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, diskoider Lupus erythematodes, Pseudoporphyrie
Nicht bekannt	Plattenepithelkarzinom
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig	Rückenschmerzen
Gelegentlich	Arthritis
Selten	erhöhter Muskeltonus
Nicht bekannt	Periostitis
Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig	akute Niereninsuffizienz, Hämaturie
Gelegentlich	Proteinurie, Nephritis
Selten	Nierentubulusnekrose
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig	Fieber
Häufig	Reaktionen/Entzündung an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Asthenie
Untersuchungen
Häufig	erhöhte Leberwerte (einschließlich AST, ALT, alkalischer Phosphatase, GGT, LDH, Bilirubin), Erhöhung des Kreatininspiegels
Gelegentlich	QTc-Verlängerung im Elektrokardiogramm, Erhöhung des Harnstoffwerts im Blut, Hypercholesterinämie

* Nebenwirkungen, die im Gebrauch nach der Zulassung identifiziert wurden.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Sehstörungen

In klinischen Studien waren Sehstörungen durch die Behandlung mit Voriconazol sehr häufig. In diesen Kurzzeit- wie auch Langzeitstudien berichteten etwa 30% der Patienten über eine veränderte/verstärkte visuelle Wahrnehmung, verschwommenes Sehen, Veränderung des Farbensehens oder Photophobie. Diese Sehstörungen waren vorübergehend und bildeten sich in der Mehrzahl innerhalb von 60 Minuten spontan und vollständig zurück. Es wurden keine lang anhaltenden, klinisch signifikanten Sehstörungen beobachtet. Es gab Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter Anwendung von Voriconazol. Die Sehstörungen waren im Allgemeinen leicht, führten selten zu einem Therapieabbruch und waren nicht mit Langzeitfolgen verbunden. Die Sehstörungen stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosen in Zusammenhang.

Der Wirkungsmechanismus ist unbekannt, Wirkort ist höchstwahrscheinlich die Netzhaut. In einer Studie mit Probanden, bei der der Einfluss von Voriconazol auf die Funktion der Retina untersucht wurde, führte Voriconazol zu einer Abnahme der Amplitudenhöhe im Elektroretinogramm (ERG). Das ERG misst elektrische Ströme in der Retina. Die ERG-Veränderungen verstärkten sich während der 29-tägigen Behandlung nicht und bildeten sich nach Absetzen von Voriconazol vollständig zurück.

Hautreaktionen

Bei mit Voriconazol behandelten Patienten kam es in klinischen Studien häufig zu Hautreaktionen, wobei diese Patienten jedoch an schweren

Grunderkrankungen litten und gleichzeitig zahlreiche Arzneimittel erhielten. Die Mehrzahl der Ausschläge war leicht bis mäßig. Selten entwickelten die Patienten schwere Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, toxischer epidermaler Nekrolyse und Erythema multiforme unter der Behandlung mit Voriconazol. Patienten, die einen Hautausschlag entwickeln, müssen engmaschig überwacht und Voriconazol AL muss abgesetzt werden, wenn es zu einer Zunahme der Hautschäden kommt. Besonders bei Langzeitbehandlung wurde von Lichtempfindlichkeit berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die Voriconazol über lange Zeiträume erhalten haben, gab es Berichte über Plattenepithelkarzinome der Haut; der Mechanismus ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionstests

Klinisch signifikante Transaminasen-Veränderungen wurden im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms bei 13,4% (200/1493) der mit Voriconazol behandelten Personen beobachtet. Die abnormalen Leberfunktionstests stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosen in Zusammenhang. Die meisten Leberwertanomalien bildeten sich während der Therapie ohne Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisanpassung oder Absetzen der Therapie zurück.

Bei Patienten mit anderen schweren Grunderkrankungen wurde Voriconazol in seltenen Fällen mit schwerer Lebertoxizität in Zusammenhang gebracht. Dazu gehören Fälle von Gelbsucht, seltene Fälle von Hepatitis und Leberversagen mit Todesfolge (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Voriconazol wurde bei 285 Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis <12 Jahren untersucht. 127 Kinder und Jugendliche wurden in pharmakokinetischen Studien mit Voriconazol behandelt und 158 im Rahmen von Therapieversuchen vor der Zulassung (Compassionate Use). Das Nebenwirkungsprofil bei diesen 285 Kindern und Jugendlichen war ähnlich dem bei Erwachsenen. Die Erfahrungen nach der Markteinführung lassen vermuten, dass Hautreaktionen (besonders Erytheme) bei Kindern häufiger auftreten können als bei Erwachsenen. Bei den 22 Patienten unter 2 Jahren, die Voriconazol in einem Compassionate-Use-Programm erhielten, wurden die folgenden Nebenwirkungen, für die ein Zusammenhang mit Voriconazol nicht ausgeschlossen werden konnte, berichtet: vermehrte Lichtempfindlichkeit der Haut (1), Arrhythmien (1), Pankreatitis (1), Bilirubinspiegel im Blut erhöht (1), Leberenzyme erhöht (1), Hautausschlag (1) und Papillenödem (1). Nach der Markteinführung wurden Fälle von Pankreatitis bei Kindern und Jugendlichen berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

In klinischen Studien kam es in 3 Fällen zu einer unbeabsichtigten Überdosierung. Alle Patienten waren Kinder, die bis zum 5-Fachen der empfohlenen intravenösen Voriconazol-Dosis erhielten. Als einzige Nebenwirkung wurde eine 10-minütige Photophobie beobachtet.

Ein Antidot gegen Voriconazol ist nicht bekannt.

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Bei einer Überdosis könnte eine Hämodialyse bei der Elimination von Voriconazol unterstützend wirken.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung -Triazol-Derivate ATC-Code: J02A C03

Wirkungsweise

Voriconazol ist ein Triazol-Antimykotikum. Sein primärer Wirkmechanismus beruht auf einer Hemmung der Cytochrom-P450-abhängigen 14a-Sterol-Demethylierung der Pilze, einem essenziellen Schritt in der Ergosterol-Biosynthese. Die Anhäufung von 14a-Methyl-Sterol korreliert mit einem nachfolgenden Verlust an Ergosterol in der Zellmembran von Pilzen und ist möglicherweise für die antimykotische Wirkung von Voriconazol verantwortlich. Es hat sich gezeigt, dass Voriconazol eine erhöhte Selektivität für Cytochrom-P450-Enzyme von Pilzen als für verschiedene Cytochrom-P450-Enzymesysteme von Säugetieren aufweist.

Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Zusammenhänge In 10 Therapiestudien ergab sich ein Median der durchschnittlichen und maximalen Plasmaspiegel von 2425 ng/ml (Interquartilsbereich von 1193 bis 4380 ng/ml) bzw. von 3742 ng/ml (Interquartilsbereich von 2027 bis 6302 ng/ml). Eine positive Korrelation zwischen mittleren, maximalen oder minimalen Voriconazol-Plasmaspiegeln und klinischer Wirksamkeit wurde in Therapiestudien nicht beobachtet.

Die Pharmakokinetik-/Pharmakodynamik-Analysen der Daten aus klinischen Studien ergaben eine positive Korrelation zwischen den Voriconazol-Plasmaspiegeln und Abweichungen der Leberwerte bzw. Sehstörungen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Voriconazol weist in vitro ein breites antimykotisches Wirkspektrum mit antimyzetischem Potenzial gegen Candida-Spezies (einschließlich Fluconazol-resistenter C. krusei und resistenter Stämme von C. glabrata und C. albicans) auf, sowie eine fungizide Aktivität gegen alle getesteten Aspergillus-Spezies. Zusätzlich zeigt Voriconazol in vitro eine fungizide Aktivität gegen neu auftretende Pilzpathogene, einschließlich solcher wie Scedosporium oder Fusarium, die gegenüber zur Verfügung stehenden Antimykotika nur bedingt empfindlich sind.

Die klinische Wirksamkeit (mit partieller oder vollständiger Remission, siehe unten unter „Klinische Erfahrungen") wurde nachgewiesen bei Infektionen durch Aspergillus spp. einschließlich, A. flavus, A fumigatus, A terreus, A. niger, A nidulans, Candida spp. einschließlich C. albicans, C glabrata, C krusei, C parapsilosis, C tropicalis und bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C inconspicua und C. guilliermondii, Scedosporium spp. einschließlich S. apiospermum, S. prolificans und Fusarium spp.

Weitere behandelte Pilzinfektionen (häufig mit partieller oder vollständiger Remission) umfassten Einzelfälle von Infektionen mit Alternaria spp., Blastomyces dermatiditis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Excerohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. einschließlich P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis und Trichosporon spp. einschließlich Infektionen durch T beigelii.

In-vitro-Wirksamkeit wurde bei folgenden klinischen Isolaten nachgewiesen: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, wobei das Wachstum der meisten Stämme bei Voriconazol-Konzentrationen im Bereich von 0,05 bis 2 ^g/ml gehemmt wird.

In-vitro-Wirksamkeit wurde gegen die folgenden Pathogene nachgewiesen, deren klinische Relevanz jedoch unklar ist: Curvularla spp. und Sporothrix spp.

Grenzwerte (Breakpoints)

Untersuchungsmaterial für Pilzkulturen bzw. andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) zur Isolierung und Bestimmung der ursächlichen Erreger sollte vor der Behandlung entnommen werden. Die Behandlung kann vor Kenntnis der Ergebnisse der Kulturen und anderen Laboruntersuchungen begonnen werden. Sobald diese Ergebnisse jedoch vorliegen, sollte die antiinfektive Therapie entsprechend angepasst werden.

Die Erreger, die am häufigsten Infektionen beim Menschen auslösen, sind u.a. C. albicans, C parapsilosis, C tropicalis, C glabrata und C krusei. Alle diese Erreger haben eine MHK für Voriconazol unter 1 mg/l.

Die In-vitro-Aktivität von Voriconazol gegenüber Candida-Spezies ist jedoch nicht einheitlich. Speziell für C glabrata ist die MHK für Voriconazol bei Fluconazol-resistenten Isolaten proportional höher als bei Fluconazol-empfindlichen Isolaten. Daher sollten alle Anstrengungen unternommen werden, eine genaue Artbestimmung des Candida-Erregers durchzuführen. Bei Vorliegen eines Antimykotika-Empfindlichkeitstests können die MHK-Werte auf Basis der Breakpoint-Kriterien des European Comittee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) interpretiert werden.

EUCAST Breakpoints

Klinische Erfahrungen

Therapieerfolge werden in diesem Abschnitt als vollständige oder partielle Remission definiert.

Aspergillus-Infektionen - Wirksamkeit bei Aspergillose-Patienten mit schlechter Prognose

Voriconazol weist in vitro eine fungizide Wirkung gegen Aspergillus spp. auf.

Die Wirksamkeit und der Nutzen von Voriconazol in Bezug auf das Überleben wurden im Vergleich mit konventionellem Amphotericin B bei der Primärtherapie einer akuten invasiven Aspergillus-Infektion in einer offenen, randomisierten Multizenterstudie über 12 Wochen bei 277 immunbeeinträchtigten Patienten belegt.

Dabei wurde Voriconazol in den ersten 24 Stunden mit einer Initialdosis von 6 mg/kg alle 12 Stunden intravenös verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 4 mg/kg alle 12 Stunden über mindestens 7 Tage. Danach konnte die Therapie auf die orale Formulierung mit 200 mg alle 12 Stunden umgestellt werden. Der Medianwert für die Dauer der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug 10 Tage (Bereich: 2 bis 85 Tage). Nach der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug der Medianwert für die Dauer der oralen Voriconazol-Therapie 76 Tage (Bereich: 2 bis 232 Tage).

Bei 53% der mit Voriconazol behandelten Patienten kam es zu einem zufrieden stellenden Ansprechen (vollständiger oder partieller Rückgang aller zuschreibbaren Symptome, Anzeichen, radiographischen oder bronchoskopischen Befunde zu Studienbeginn) im Vergleich zu 31% bei der Vergleichssubstanz. Die 84-Tage-Überlebensrate war bei Voriconazol signifikant höher als bei der Vergleichssubstanz, und ein klinisch wie auch statistisch signifikanter Vorteil zugunsten Voriconazol ergab sich sowohl für die Überlebenszeit als auch für die Dauer bis zum Therapieabbruch wegen Unverträglichkeit.

Diese Studie bestätigte die positiven Ergebnisse einer früheren prospektiv angelegten Untersuchung bei Patienten mit Risikofaktoren und schlechter Prognose, die Graft-versus-host-Disease und speziell zerebrale Infektionen einschlossen (die Letalität beträgt hierbei normalerweise fast 100%).

Die in diesen Studien behandelten Infektionen umfassten zerebrale, Sinus-, pulmonale und disseminierte Aspergillosen bei Patienten mit Knochenmark-und Organtransplantationen, malignen hämatologischen Erkrankungen, Krebs und Aids.

Candidämie bei nicht-neutropenischen Patienten

In einer offenen, vergleichenden Studie wurde die Wirksamkeit von Voriconazol im Vergleich zu einem Behandlungsschema aus Amphotericin B gefolgt von Fluconazol als Initialtherapie bei Candidämie bestätigt. In diese Studie wurden 370 nicht-neutropenische Patienten (Alter >12 Jahre) mit nachgewiesener Candidämie aufgenommen. Insgesamt 248 Patienten davon wurden mit Voriconazol behandelt. Darüberhinaus wurde bei 9 Patienten der Voriconazol-Gruppe und bei 5 Patienten der Amphotericin/Fluconazol-Gruppe mykologisch eine invasive Mykose nachgewiesen. Patienten mit Nierenversagen wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die mediane Behandlungsdauer in beiden Behandlungsarmen betrug 15 Tage. Bei der primären Analyse wurde eine „erfolgreiche" Behandlung von dem bezüglich der Studienmedikation „blinden” Bewertungsgremium folgendermaßen definiert: Abklingen oder Verbesserung aller klinischen Infektionszeichen und -Symptome mit Eradikation von Candida aus Blut und infiziertem tiefen Gewebe 12 Wochen nach Behandlungsende. Patienten, die 12 Wochen nach Behandlungsende nicht untersucht werden konnten, wurden als Therapieversager eingestuft. In dieser Auswertung erwies sich in beiden Studienarmen bei 41% der Patienten die Behandlung als erfolgreich.

Bei einer Sekundäranalyse, bei der die Ergebnisse des Bewertungsgremiums zum letztmöglichen Untersuchungszeitpunkt (Behandlungsende bzw. 2, 6 oder 12 Wochen danach) herangezogen wurden, betrugen die Erfolgsraten in der Voriconazol-Gruppe 65% und in der Amphotericin/Fluconazol-Gruppe 71%. Die durch den Prüfarzt erfolgte Einstufung als Therapieerfolg zu jedem der möglichen Untersuchungszeitpunkte kann der folgenden Tabelle entnommen werden.

Zeitpunkt	Voriconazol (n = 248)	Amphotericin B ^ Fluconazol (n = 122)
Behandlungsende	178 (72%)	88 (72%)
2 Wochen danach	125 (50%)	62 (51%)
6 Wochen danach	104 (42%)	55 (45%)
12 Wochen danach	104 (42%)	51 (42%)

Schwere refraktäre Candida-Infektionen

Die Untersuchung umfasste 55 Patienten mit schweren refraktären CandidaInfektionen (einschließlich Candidämie sowie disseminierten und anderen invasiven Candida-Infektionen), die auf eine vorhergehende antimykotische Behandlung, vor allem mit Fluconazol, nicht angesprochen hatten. Ein Therapieerfolg wurde bei 24 Patienten (15 vollständige und 9 partielle Remissionen) erzielt. Bei Infektionen mit Fluconazol-resistenten CandidaSpezies, die nicht zur A/bicans-Gruppe gehörten, wurde ein Therapieerfolg bei 3/3 Infektionen mit C. krusei (vollständige Remissionen) und bei 6/8 Infektionen mit C. g/abrata (5 vollständige Remissionen, 1 partielle) erzielt. Die Daten zur klinischen Wirksamkeit wurden durch begrenzte Empfindlichkeitsdaten bestätigt.

Scedosporium- und Fusarium-Infektionen

Voriconazol erwies sich gegen folgende seltene pathogene Pilze als wirksam:

Scedosporium spp.: Ein erfolgreiches Ansprechen auf die Therapie mit Voriconazol wurde bei 16 (6 vollständige und 10 partielle Remissionen) von 28 Patenten mit S.apiospermum und bei 2 (beides partielle Remissionen) von 7 Patienten mit S. pro/ificans nachgewiesen. Darüber hinaus sprach auch einer von 3 Patienten mit Infektionen, die von mehr als einem Organismus einschließlich Scedosporium spp. verursacht wurden, auf die Therapie mit Voriconazol an.

Fusarium spp.: 7 (3 vollständige und 4 partielle Remissionen) von 17 Patienten wurden erfolgreich mit Voriconazol behandelt. Von diesen 7 Patienten hatten drei Augeninfektionen, einer eine Sinus- und drei eine disseminierte Infektion. Vier weitere Patienten litten an einer Fusariose und hatten zusätzlich eine Infektion mit mehreren Erregern; zwei der Patienten konnten erfolgreich behandelt werden.

Die Mehrzahl der Patienten, die eine Behandlung mit Voriconazol wegen der oben erwähnten seltenen Infektionen erhielten, hatten eine vorausgegangene antimykotische Behandlung entweder nicht vertragen oder ihre Mykosen erwiesen sich als therapierefraktär.

Dauer der Behandlung

In klinischen Studien erhielten 561 Patienten Voriconazol über mehr als 12 Wochen, davon 136 Patienten mehr als 6 Monate lang.

Kinder und Jugendliche

61 Kinder im Alter von 9 Monaten bis zu 15 Jahren mit gesicherter oder wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion wurden mit Voriconazol behandelt. Darunter waren 34 Patienten im Alter von 2 bis 12 Jahren und 20 Patienten zwischen 12 und 15 Jahren.

Bei der Mehrzahl (57/61) waren vorangegangene Antimykotikatherapien erfolglos. Therapiestudien schlossen 5 Patienten im Alter von 12 bis 15 Jahren ein, die anderen Patienten erhielten Voriconazol im Rahmen des Compassionate-Use-Programms. Grunderkrankungen bei diesen Patienten waren maligne hämatologische Erkrankungen und aplastische Anämien (27 Patienten) sowie chronische granulomatöse Erkrankungen (14 Patienten). Als häufigste Pilzinfektion wurde eine Aspergillose behandelt (43/61; 70%).

Klinische Studien zur Untersuchung des QT- Intervalls In einer Placebo-kontrollierten, randomisierten Einzeldosis-Crossover-Studie der Auswirkungen auf das QT-Intervall von Probanden wurden 3 orale Einzeldosen Voriconazol und Ketoconazol überprüft. Dabei betrug der Placeboadjustierte, mittlere Maximalanstieg des QT_c gegenüber dem Ausgangswert 5,1, 4,8 bzw. 8,2 msec nach 800, 1200 bzw. 1600 mg Voriconazol und 7,0 msec bei 800 mg Ketoconazol. In keiner Behandlungsgruppe wurde bei einem Probanden ein Anstieg des QT_c >60 msec gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Verlängerung des QT-Intervalls von 500 msec überschritten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine pharmakokinetische Eigenschaften Die Pharmakokinetik von Voriconazol wurde bei gesunden Probanden, speziellen Populationen und Patienten bestimmt. Bei zweimal täglicher Gabe von 200 mg oder 300 mg Voriconazol über 14 Tage bei Patienten mit

Aspergillose-Risiko (überwiegend Patienten mit malignen, lymphatischen oder hämatopoetischen Neoplasien) entsprachen die pharmakokinetischen Parameter wie schnelle und vollständige Resorption, Kumulation und nichtlineare Pharmakokinetik jenen bei gesunden Probanden.

Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist infolge seiner Sättigungskinetik des Metabolismus nicht-linear. Bei höheren Dosen wurden überproportionale Plasmaspiegel gemessen. Es wird geschätzt, dass die Erhöhung der oralen Gabe von Voriconazol von 200 mg zweimal täglich auf 300 mg zweimal täglich durchschnittlich zu einer 2,5-fachen Zunahme der AUC_T führt.

Mit einer oralen Erhaltungsdosis von 200 mg (oder 100 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhält man eine Voriconazol-Exposition, die mit 3 mg/kg i. v. vergleichbar ist. Mit einer oralen Erhaltungsdosis von 300 mg (oder 150 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhält man eine Voriconazol-Exposition, die mit 4 mg/kg i. v. vergleichbar ist.

Bei intravenöser oder oraler Gabe der empfohlenen Anfangsdosen werden annähernde Steady-State-Plasmaspiegel innerhalb der ersten 24 Stunden erreicht. Ohne die Anfangsdosis wurden beim Großteil der Patienten mit den zweimal täglichen Erhaltungsdosen am 6. Behandlungstag Steady-State-Plasmaspiegel erreicht.

Resorption

Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1 bis 2 Stunden maximale Plasmakonzentrationen (C_max) erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Gabe der Filmtabletten beträgt etwa 96%. Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten reduzierten sich die C_max und AUC_T um 34% bzw. 24% bei den Filmtabletten. Die Resorption von Voriconazol wird durch Änderungen des Magen-pH-Werts nicht beeinflusst.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Voriconazol im Steady State beträgt ca. 4,6 l/kg, was auf eine ausgeprägte Gewebeverteilung schließen lässt. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 58%.

Liquorproben von 8 Patienten des Compassionate-Use-Programms erbrachten bei allen Patienten messbare Konzentrationen von Voriconazol.

Biotransformation

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Voriconazol durch die hepatischen Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert wird.

Die interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Voriconazol ist groß.

In-vivo-Studien ergaben, dass CYP2C19 wesentlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist. Dieses Enzym zeigt einen genetischen Polymorphismus. Es ist beispielsweise anzunehmen, dass 15 bis 20% der asiatischen Bevölkerung verzögert verstoffwechseln. Bei der weißen und der schwarzen Bevölkerung beträgt die Prävalenz einer langsamen Metabolisierung 3 bis 5%. Aus Studien mit gesunden Weißen und Japanern geht hervor, dass bei verzögerter Metabolisierung durchschnittlich 4-fach höhere Voriconazol-Spiegel (AUC_T) erreicht werden als bei Homozygoten mit schneller Metabolisierung. Heterozygote mit schneller Metabolisierung weisen durchschnittlich 2-fach höhere Voriconazol-Spiegel als Homozygote mit schneller Metabolisierung auf.

Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist das N-Oxid. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Voriconazol macht das N-Oxid 72% der radioaktiv markierten Metaboliten im Plasma aus. Da dieser Metabolit eine minimale antimyzetische Wirkung aufweist, trägt er wahrscheinlich nicht zur Wirksamkeit von Voriconazol bei.

Elimination

Voriconazol wird über die Leber eliminiert, wobei weniger als 2% der Dosis unverändert mit dem Harn ausgeschieden werden.

Nach intravenöser Mehrfachgabe von radioaktiv markiertem Voriconazol finden sich ca. 80% der Radioaktivität, nach oraler Mehrfachgabe 83% im Harn wieder. Nach oraler oder intravenöser Gabe wird der Großteil (>94%) der gesamten Radioaktivität innerhalb der ersten 96 Stunden ausgeschieden.

Die terminale Halbwertszeit ist dosisabhängig und beträgt bei 200 mg (oral) etwa 6 Stunden. Aufgrund der nich-tlinearen Pharmakokinetik kann die terminale Halbwertszeit nicht zur Schätzung der Kumulation bzw. Elimination von Voriconazol herangezogen werden.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen Geschlecht

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren die C_max und AUC_T bei gesunden jungen Frauen um 83% bzw. 113% höher als bei gesunden jungen Männern (18 bis 45 Jahre). In derselben Studie wurden für C_max und AUC_T keine signifikanten Unterschiede zwischen gesunden älteren Frauen und älteren Männern beobachtet (>65 Jahre).

Im klinischen Entwicklungsprogramm wurde keine Dosisanpassung aufgrund der Geschlechtszugehörigkeit vorgenommen. Das Verträglichkeitsprofil und die Plasmaspiegel bei männlichen und weiblichen Patienten waren ähnlich. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts ist daher nicht erforderlich.

Ältere Patienten

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren die C_max und AUC_T bei gesunden älteren Männern (>65 Jahre) um 61% bzw. 86% höher als bei gesunden jungen Männern (18 bis 45 Jahre). Zwischen gesunden älteren Frauen (>65 Jahre) und

gesunden jungen Frauen (18 bis 45 Jahre) wurden keine signifikanten Unterschiede von C_max und AUC_T beobachtet.

In klinischen Studien wurde keine altersspezifische Dosisanpassung vorgenommen. Es wurde ein Zusammenhang zwischen Plasmaspiegeln und Alter beobachtet. Das Verträglichkeitsprofil von Voriconazol war bei jungen und älteren Patienten ähnlich. Deshalb ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Die empfohlene Dosis bei Kindern und jugendlichen Patienten ergibt sich aus einer pharmakokinetischen Populationsanalyse der Daten von 112 immungeschwächten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis <12 Jahren und 26 immungeschwächten jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis <17 Jahren. Bei 3 Pharmakokinetikstudien in der Pädiatrie wurden intravenöse Mehrfachgaben von 3, 4, 6, 7 und 8 mg/kg zweimal täglich und orale Mehrfachdosen (mit dem Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) von 4 mg/kg, 6 mg/kg und 200 mg zweimal täglich untersucht. In einer Pharmakokinetikstudie bei Jugendlichen wurden intravenöse Initialdosen von 6 mg/kg zweimal täglich am 1. Tag gefolgt von einer intravenösen Dosis von 4 mg/kg zweimal täglich und zweimal täglich 300 mg oral als Tabletten untersucht. Bei den Kindern und Jugendlichen wurde im Vergleich zu Erwachsenen eine höhere interindividuelle Variabilität beobachtet.

Bei einem Vergleich der Pharmakokinetikdaten bei Kindern und bei Erwachsenen ergab sich, dass die erwartete Gesamtexposition (AUC_T) bei Kindern nach einer intravenösen Initialdosis von 9 mg/kg mit einer intravenösen Initialdosis von 6 mg/kg bei Erwachsenen vergleichbar ist. Dementsprechend war die erwartete Gesamtexposition bei Kindern nach intravenösen Erhaltungsdosen von 4 und 8 mg/kg zweimal täglich mit einer intravenösen Erhaltungsdosis von 3 bzw. 4 mg/kg zweimal täglich bei Erwachsenen vergleichbar. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern nach oralen Erhaltungsdosen von 9 mg/kg zweimal täglich (maximal 350 mg) war mit einer oralen Erwachsenendosis von 200 mg zweimal täglich vergleichbar. Eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg wird eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition ergeben als eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Die im Vergleich zu Erwachsenen höhere intravenöse Erhaltungsdosis bei Kindern und Jugendlichen ist auf die höhere Eliminationskapazität der Kinder und Jugendlichen durch ein größeres Verhältnis von Leber- zu Körpermasse zurückzuführen. Bei Kindern mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht kann die orale Bioverfügbarkeit jedoch eingeschränkt sein. In diesem Fall wird eine intravenöse Gabe von Voriconazol empfohlen.

Bei der Mehrzahl der jugendlichen Patienten war die Voriconazol-Exposition mit der von Erwachsenen unter der gleichen Dosierung vergleichbar. Bei jungen Jugendlichen mit einem geringen Körpergewicht wurde jedoch im Vergleich zu

Erwachsenen eine niedrigere Voriconazol-Exposition beobachtet. Wahrscheinlich metabolisieren diese Personen Voriconazol mehr wie Kinder als wie Erwachsene. Auf Grundlage der pharmakokinetischen Populationsanalyse sollten Jugendliche im Altervon 12 bis 14 Jahre, die weniger als 50 kg wiegen, die Kinderdosis erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Eine Studie mit oraler Einmalgabe (200 mg), die Patienten mit normaler Nierenfunktion bis hin zu leichter (Kreatinin-Clearance 41 bis 60 ml/min) bis schwerer (Kreatinin-Clearance <20 ml/min) Niereninsuffizienz einschloss, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Voriconazol durch eine Niereninsuffizienz nicht signifikant beeinflusst wird. Die Plasmaproteinbindung von Voriconazol war bei Patienten mit verschieden stark ausgeprägter Niereninsuffizienz ähnlich (siehe Empfehlungen zur Dosierung und Überwachung der Patienten in den Abschnitten 4.2 und 4.4).

Patienten mit Leberinsuffizienz

Nach oraler Einmalgabe (200 mg) war die AUC_T bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) um 233% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Proteinbindung von Voriconazol wurde durch die Leberinsuffizienz nicht beeinflusst.

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe war die AUC_T bei Patienten mit mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh B) unter einer Erhaltungsdosis von 100 mg Voriconazol zweimal täglich ähnlich der bei Patienten mit normaler Leberfunktion unter 200 mg zweimal täglich. Pharmakokinetische Daten zu Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen nicht vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxizitätsuntersuchungen mit wiederholter Voriconazol-Anwendung ergaben, dass die Leber das Zielorgan darstellt. Wie auch bei anderen antimykotischen Wirkstoffen kam es zur Hepatotoxizität bei Plasmakonzentrationen, wie sie auch unter therapeutischen Dosen beim Menschen auftreten. Bei Ratten, Mäusen und Hunden erzeugte Voriconazol auch minimale Funktionsstörungen der Nebennieren. Standarduntersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und Karzinogenität ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen.

In Reproduktionsstudien hat sich Voriconazol in Konzentrationen, die auch beim Menschen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, bei Ratten als teratogen und bei Kaninchen als embryotoxisch erwiesen. In der Pränatal- und Postnatal-Studie an Ratten verlängerte Voriconazol bei niedrigeren Konzentrationen, als sie beim Menschen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, die Dauer der Trächtigkeit und die Kontraktionszeit des Uterus und führte zu Dystokie mit Tod der Muttertiere und verringerter perinataler Überlebensrate der Jungtiere. Die Auswirkungen auf den Geburtsvorgang

werden vermutlich durch artspezifische Mechanismen gesteuert, schließen eine Verringerung der Östradiolspiegel ein und entsprechen denen, die bei anderen Azol-Antimykotika ebenfalls beobachtet werden. Bei Konzentrationen, die vergleichbar mit denen waren, die beim Menschen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, zeigte die Verabreichung von Voriconazol bei männlichen und weiblichen Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Lactose-Monohydrat Vorverkleisterte Stärke (Mais).

Croscarmellose-Natrium Povidon K 29-32 Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmüberzug Hypromellose (E464)

Lactose-Monohydrat Titandioxid (E 171).

Triacetin

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

30 Monate.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium Blisterpackung.

Packungsgrößen: 10, 30, 50, und 100 Filmtabletten

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

ALIUD PHARMA® GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19

D-89150 Laichingen Telefon: 07333 9651-0 Telefax: 07333 9651-6004 info@aliud.de

8. Zulassungsnummern

Voriconazol AL 50 mg Filmtabletten

89941.00. 00

Voriconazol AL 200 mg Filmtabletten

89913.00. 00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

31.10.2014

10. Stand der Information

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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