FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 87593.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

FC 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Voriconazol Tiefenbacher 200 mg Filmtabletten

FD 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtabletteenthält200 mgVoriconazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtabletteenthält271,2 mgLactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weißebis weißliche, kapselförmigeFilmtabletten.

FG 4. KLINISCHE ANGABEN

FH 4.1 Anwendungsgebiete

VoriconazolisteinBreitspektrum-Triazol-AntimykotikumfürfolgendeAnwendungsgebietebei Erwachsenenund Kindernab 2 Jahre:

Behandlungder invasivenAspergillose.

Behandlungder Candidämiebei nichtneutropenischenPatienten.

Behandlungvon Fluconazol-resistenten, schwereninvasiven Candida-Infektionen(einschließlichC.krusei).

Behandlungschwerer Pilzinfektionen, hervorgerufendurch Scedosporiumspp. und Fusariumspp.

Voriconazol Tiefenbacher solltein ersterLiniebeiPatienten mitprogressiven,möglicherweiselebensbedrohlichen ^{Infektioneneingesetztwerden.}

FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Vorund währendeiner Behandlungmit Voriconazolmüssen Störungen des Elektrolythaushalts, wie z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, kontrolliertund ggf. ausgeglichenwerden (sieheAbschnitt4.4).

Voriconazol Tiefenbacher istauchals 50 mgFilmtabletten erhältlich.

Erwachsene und eine Untergruppevon Jugendlichen (12 bis 14 Jahre und mindestens 50 kg Körpergewicht; 15 bis 17 Jahre unabhängig vom Körpergewicht)

Die Behandlung muss intravenösoder oralmitder unten angegebenen Anfangsdosis vonVoriconazol begonnen werden, damit am1. BehandlungstagPlasmaspiegelwie imSteady Stateerreichtwerden. Aufgrund der hohen oralenBioverfügbarkeit(96 %,sieheAbschnitt5.2)ist ein Wechselzwischen intravenöserund oralerDarreichungsformangebracht,soferndiesklinischindiziertist.

_{Die folgendeTabelleenthältdetaillierteAngabenzu denDosierungsempfehlungen:}

	Intravenös	Oral
		Patienten ab 40 kg KG	Patienten unter 40 kg KG*
Anfangsdosis (innerhalb der ersten 24 Stunden)	6 mg/kg KG alle 12 Stunden	400 mg alle 12 Stunden	200 mg alle 12 Stunden
Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 Stunden)	4 mg/kg KG, zweimal täglich	200 mg zweimal täglich	100 mg zweimal täglich

*Dies beziehtsichaufPatientenim Altervon15 Jahren und darüber.

Dosierungsanpassung

Bei unzureichendemAnsprechendes Patienten kann die Erhaltungsdosisbei oralerAnwendung auf 300mgzweimaltäglich erhöhtwerden.BeiPatientenmiteinem Körpergewichtunter40 kgkann die oraleDosierungauf 150 mgzweimaltäglicherhöhtwerden.

Wenn Patienten die Behandlungmit der höheren Dosierungnicht vertragen, muss die orale Dosierung in Schritten von 50 mgauf die Erhaltungsdosis von 200 mg zweimaltäglich(bzw. 100 mg zweimal täglichbeiPatienten unter40kgKörpergewicht)verringertwerden.

Phenytoin kann gleichzeitigmit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol von 200 mgauf 400 mgoral zweimaltäglich erhöht wird,bzw. von 100 mgauf 200 mg oralzweimaltäglich bei Patienten mit einemKörpergewichtunter 40kg (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die Kombinationvon VoriconazolmitRifabutin solltemöglichstvermiedenwerden.Wenn die Kombinationjedocheindeutigindiziertist,kanndie Erhaltungsdosis von Voriconazolvon 200 mgauf 350 mgoral zweimaltäglich erhöht werden,bzw. von 100 mgauf 200 mgoral zweimaltäglichbei PatientenmiteinemKörpergewichtunter40 kg(sieheAbschnitte4.4 und4.5).

Efavirenzkann gleichzeitigmit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mgalle12 Stundenerhöht und die Dosis von Efavirenzum 50 %, d. h. auf 300 mgeinmaltäglich,verringertwird.Wenn dieTherapiemitVoriconazolbeendetwird,muss wiederdie ursprünglicheDosis von Efavirenzgegeben werden(sieheAbschnitte4.4 und 4.5).

Kinder (2 bis < 12Jahre)und junge Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht

(12 bis 14 Jahre und unter 5Okg)

Die empfohleneDosierungbeträgt:

	Intravenös	Oral
Anfangsdosis (in den ersten 24 Stunden)	9 mg/kg KG alle 12 Stunden	nicht empfohlen
Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 Stunden)	8 mg/kg KG zweimal täglich	9 mg/kg KG zweimal täglich (Maximaldosis: 350 mg zweimal täglich)

Hinweis:Aufgrundeiner pharmakokinetischenPopulationsanalysevon112immungeschwächtenKindern und JugendlichenimAltervon2 bis< 12Jahrenund26 immungeschwächtenJugendlichenimAlter von12bis < 17 Jahren.

Es wirdempfohlen,dieTherapiemitintravenöser Gabe zu beginnen. Eineorale Anschlusstherapie solltenur dannerwogen werden, wenn eine deutlicheklinischeVerbesserungeingetreten ist. Esist zu berücksichtigen, dass eineintravenöse Dosis von 8 mg/kgeine ca.2-fachhöhereVoriconazol- Exposition ergibt alseineorale Dosis von 9 mg/kg.

Die Empfehlungen zur oralen Dosierungin derPädiatrie ergeben sichaus Studien,in denenVoriconazol-Suspension zumEinnehmen angewendetwurde.

Die Bioäquivalenzzwischen derSuspension zum Einnehmen und den Filmtabletten wurde bei Kindernnichtuntersucht. Bedenktman die angenommenelimitiertegastrointestinaleTransitzeitbeiKindern,kanndieResorptionderFilmtabletten bei Kindern andersals beiErwachsenensein. Für Kinderim Alter von 2 bis < 12Jahren wird daher die Suspension zumEinnehmen empfohlen.

Die Anwendungbei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis < 12 Jahren mitLeber-oder Niereninsuffizienzwurde nichtuntersucht(sieheAbschnitte4.8 und5.2).

Dosisanpassung

Bei ungenügendemTherapieerfolgkann die Dosis in Schritten von 1 mg/kgerhöht werden(oderin 50-mg-Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde).

Wenn die Patienten dieTherapienicht vertragen, kann die Dosisin Schritten von 1 mg/kgreduziertwerden (oderin 50-mg-Schritten,wenninitialdieoraleMaximaldosisvon350 mggegebenwurde).

Behandlungsdauer

Abhängigvomklinischen und mykologischen Ansprechen des Patientensollte dieBehandlungsdauer so kurzwie möglichsein.

Bei einermehrals6 MonatedauerndenLangzeittherapiesollteeinesorgfältigeNutzen-Risiko- Bewertungerwogen werden (siehe Abschnitte4.4 und 5.1).

ÄlterePatienten

Eine Dosisanpassungbei älteren Patienten istnichterforderlich(sieheAbschnitt5.2).

EingeschränkteNierenfunktion

Die Pharmakokinetikvon oral angewendetemVoriconazol wird durch eine eingeschränkte Nierenfunktionnichtbeeinflusst.DaheristbeiPatienten miteinerleichtenbisschweren Einschränkungder Nierenfunktion keineAnpassungder oralen Dosierungerforderlich(siehe Abschnitt5.2).

VoriconazolwirdmiteinerClearancevon121 ml/minhämodialysiert.In einer4-stündigen Hämodialysewird Voriconazolnichtausreichendeliminiert,um eineDosisanpassungzu rechtfertigen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Eine Dosisanpassungbei Patienten mitakutenLeberfunktionsstörungen(erhöhteLeberfunktionswerte: ALAT, ASAT) istnicht erforderlich,jedoch wird im Hinblickauf eineErhöhungder Leberwerteeine fortlaufendeKontrolleempfohlen.

Es wirdempfohlen,beiPatientenmitleichterbis mäßigerLeberzirrhose(Child-PughA und B)die angegebene Anfangsdosis von Voriconazol zu verwenden, die Erhaltungsdosisjedoch zu halbieren (sieheAbschnitt5.2).

Voriconazol wurdebei PatientenmitschwererchronischerLeberzirrhose(Child-PughC) nichtuntersucht. Voriconazol wurde miteiner Erhöhungvon Leberwertenund klinischen Zeichenvon Leberschäden, wie ^{beispielsweiseGelbsucht,in VerbindunggebrachtunddarfbeiPatienten mitschwerenLeberschäden} nur verwendet werden,wenn der Nutzen das potenzielleRisiko überwiegt. Patienten mit schweren LeberschädenmüssenbezüglichschädlicherArzneimittelwirkungensorgfältig überwachtwerden (sieheAbschnitt4.8).

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit undWirksamkeitvon Voriconazolbei Kindern unter2 Jahrenwurde nicht untersucht.

Die derzeit vorliegenden Daten werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben, es könnenjedoch keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Art der Anwendung

Voriconazol Filmtabletten sollen im Abstand von mindestens 1 Stunde vor oder 1Stunde nach einer Mahlzeiteingenommen werden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeitgegen den Wirkstoffoder einender in Abschnitt6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung der CYP3A4-SubstrateTerfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid oder Chinidin,daerhöhtePlasmakonzentrationendieserArzneimittelzu QT_c-Verlängerungund selten zu Torsadede pointes führen können(siehe Abschnitt 4.5).

GleichzeitigeAnwendung mitRifampicin,Carbamazepinund Phenobarbital,da dieseArzneimitteldie PlasmakonzentrationvonVoriconazolwahrscheinlichsignifikantverringernkönnen(sieheAbschnitt 4.5).

GleichzeitigeAnwendung mithochdosiertemEfavirenz(einmaltäglich400mgodermehr),da Efavirenzin dieserDosierungbei gesundenMenschendie Plasmakonzentrationvon Voriconazol signifikantverringert(sieheAbschnitt4.5;zu niedrigerenDosensieheAbschnitt4.4).

GleichzeitigeAnwendung mithoch dosiertemRitonavir(zweimaltäglich400 mg oder mehr),da Ritonavirin dieserDosierungbei gesundenMenschendie Plasmakonzentrationvon Voriconazol signifikantverringert(sieheAbschnitt4.5;zu niedrigerenDosensieheAbschnitt4.4).

GleichzeitigeAnwendung mitErgot-Alkaloiden(Ergotamin, Dihydroergotamin),die CYP3A4- Substrate sind, daes durcherhöhtePlasmakonzentrationen dieserArzneimittelzu Ergotismus kommen kann (siehe Abschnitt 4.5).

GleichzeitigeAnwendung mitSirolimus, da VoriconazolwahrscheinlichdiePlasmakonzentrationvon Sirolimussignifikanterhöht(sieheAbschnitt4.5).

GleichzeitigeAnwendung mitJohanniskraut(sieheAbschnitt4.5).

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit

Voriconazol darfbei Patientenmiteiner Überempfindlichkeitgegen andere Azole nur mitVorsicht angewendet werden (sieheauch Abschnitt4.8).

Herz-Kreislauf-System

VoriconazolwurdemiteinerVerlängerungdes QT-Intervalls in Verbindunggebracht.BeiPatienten mitRisikofaktorenwiebeispielsweise nachkardiotoxischerChemotherapie,mitKardiomyopathie, Hypokaliämie und Begleitmedikation,die ebenfalls dazu beigetragen haben könnte, kames unter Voriconazolin seltenenFällenzuTorsadede pointes.

BeiPatienten miteinerPrädispositionfür Herzrhythmusstörungen mussVoriconazol mitVorsicht eingesetztwerden, z. B. bei

• kongenitaler oder erworbener QT-Verlängerung

• Kardiomyopathie, speziell bei bestehender Herzinsuffizienz

• _{Sinusbradykardie}

• _{bestehenden symptomatischen Arrhythmien}

VorBeginn und während einer Behandlungmit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushalts, wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiamie und Hypokalzamie, kontrolliertund ggf. ausgeglichen werden(sieheAbschnitt 4.2). In einer Studiean gesunden Probanden wurden die Auswirkungen einer Einmalgabe von bis zum4-Fachen der üblichen Voriconazol-Tagesdosisaufdas QT-Intervalluntersucht.

Beikeinemder Probandenwurde die möglicherweiseklinischrelevanteVerlängerungdes QT-Intervallsvon500 msecüberschritten (sieheAbschnitt5.1).

Lebertoxizitat

InklinischenStudienmitVoriconazolkames gelegentlichzu Fällenschwerer Leberfunktionsstörungen(einschließlichHepatitis, Cholestaseund fulminantenLeberversagens, auch mittödlichemAusgang).FällevonLeberfunktionsstörungenwurden vorallembei Patientenmit schweren Grunderkrankungen (vorwiegendbei malignen hämatologischen Erkrankungen) beobachtet. VorübergehendeLeberfunktionsstörungen, einschließlichHepatitis und Gelbsucht,tratenbei Patienten ohne sonstigeerkennbareRisikofaktorenauf. MitAbsetzen der Therapiewaren die Leberfunktionsstörungenin derRegelreversibel(sieheAbschnitt4.8).

KontrollederLeberfunktionsparameter

Patienten müssen zu Beginn der BehandlungmitVoriconazolhinsichtlicheiner Störungder Leberfunktion untersuchtwerden; bei Nachweiserhöhter Leberwertemuss auch während der Voriconazol-TherapieeineroutinemäßigeVerlaufskontrolleerfolgen,um dieEntstehungeiner schwereren Leberfunktionsstörungzu erkennen. Die Untersuchungen sollten die Bestimmung der Leberfunktionsparameter (insbesondere Leberwerteund Bilirubin)beinhalten. EinTherapieabbruch von Voriconazol ist in Betrachtzu ziehen, sobald klinischeAnzeichen und Symptomeauftreten,die auf eineLeberschädigunghinweisen.EineKontrollederLeberfunktionsparametersolltesowohlbei Kindern als auch bei Erwachsenendurchgeführt werden.

Nebenwirkungen am Auge

Es wurdeüber anhaltendeNebenwirkungen am Auge,einschließlichverschwommenen Sehens, Optikusneuritisund Papillenödems,berichtet(sieheAbschnitt4.8).

Nebenwirkungen an den Nieren

Beischwerkranken Patienten wurdeunterVoriconazol-TherapieakutesNierenversagenbeobachtet. Patienten,dieVoriconazolerhalten,erhaltenhäufiggleichzeitignephrotoxischeArzneimittel und leidenan Begleiterkrankungen,die zu einerEinschränkungder Nierenfunktionführenkönnen(siehe Abschnitt4.8).

Kontrolle der Nierenfunktionsparameter

Die Patienten müssen imHinblickauf dasAuftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden. DiessollteLaboruntersuchungen,vorallemSerumkreatinin,einschließen.

Überwachungder Pankreasfunktion

Patienten,speziellKinder,mitRisikofaktorenfür eineakutePankreatitis(z.B. aufgrund vorangegangenerChemotherapieoderhämatopoetischerStammzelltransplantation)müssen während einer Behandlungmit Voriconazol engmaschigüberwachtwerden. Hierbeikann eineKontrolle der Serumamylase oder -lipasein Erwägunggezogen werden.

Nebenwirkungen an der Haut

In seltenenFällentratenbeiPatientenunterVoriconazol-TherapieexfoliativeHautreaktionenwieStevens- Johnson-Syndromauf. Patienten, die einen Hautausschlagentwickeln, müssen engmaschigüberwacht undVoriconazol muss abgesetzt werden, wenndie Schädigungfortschreitet.

Unter Voriconazol kames darüber hinauszu Phototoxizitat und Pseudoporphyrie. Es wird empfohlen, dass Patienten während einer Behandlungmit Voriconazol eine starkeoder längere Sonnenlichtexposition vermeiden und, soweitmöglich, Schutzmaßnahmenwie entsprechende Bekleidungund ein Sonnenschutzmittelanwenden.

Langzeittherapie

Die nachfolgend genanntenschwerwiegendenNebenwirkungen wurden imZusammenhang miteiner LangzeittherapiemitVoriconazol berichtet.DerArztsolltedaherdieNotwendigkeiteinerBegrenzungder Voriconazol-Expositionerwägen(sieheAbschnitte4.2 und5.1): BeiPatientenmitphototoxischen Reaktionenund zusätzlichen Risikofaktoren,einschließlicheiner Immunsuppression, wurden Plattenepithelkarzinomean derHautbeobachtet.BeimAuftretenphototoxischerReaktionensollte eine multidisziplinäreKonsultation erwogen und der Patientan einenDermatologenüberwiesen werden. Ein Absetzen vonVoriconazol sollte erwogen werden.

BeiTransplantat-Patientenwurde über das Auftreten einer nichtinfektiösenPeriostitis miterhöhten Fluorid-und Alkalische-Phosphatase-Spiegelnberichtet.WennderPatientSchmerzenim Bewegungsapparatentwickeltund radiologische Befunde eine Periostitis vermuten lassen, sollteein Absetzen von Voriconazol nach multidisziplinarer Konsultationerwogen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeitund UnbedenklichkeitbeiKindern unter2 Jahren wurdebishernichtuntersucht (sieheauch Abschnitte 4.8und 5.1). Voriconazol kann beiKindern ab 2Jahreeingesetzt werden. Eine KontrollederLeberfunktionsparametersolltesowohlbei Kindernals auchbeiErwachsenen durchgeführtwerden.DieoraleBioverfügbarkeitkann beiKindern und Jugendlichen im Altervon 2 bis 12JahrenmitMalabsorptionund fürihrAltersehrniedrigemKörpergewichteingeschränktsein.In diesemFall wird dieintravenöse Gabe von Voriconazol empfohlen.

Phenytoin(CYP2C9-Substrat und ausgeprägter CYP450-Induktor)

Wenn Phenytoin zusammen mitVoriconazol gegebenwird, wird einesorgfältige Überwachungder Phenytoin-Spiegel empfohlen. Die gleichzeitigeAnwendung von Voriconazolund Phenytoinmuss vermiedenwerden, essei denn, der therapeutischeNutzen überwiegtdas möglicheRisiko (siehe Abschnitt4.5).

Efavirenz(CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat)

Wenn VoriconazolzusammenmitEfavirenzgegebenwird, muss dieDosis von Voriconazolauf 400 mgalle 12 Stundenerhöht unddie Dosis von Efavirenzauf 300 mgalle 24Stunden verringert werden (siehe Abschnitte4.2, 4.3 und4.5).

Rifabutin (CYP450-Induktor)

Wenn Rifabutin zusammen mitVoriconazol gegebenwird, wird einesorgfältige Überwachungdes Blutbildsund derNebenwirkungenvonRifabutin(z.B. Uveitis)empfohlen.Diegleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin muss vermieden werden, essei denn, der therapeutische Nutzen überwiegtdas möglicheRisiko (siehe Abschnitt 4.5).

Ritonavir (ausgeprägter CYP450-Induktor, CYP3A4-Hemmer und -Substrat)

Die gleichzeitigeGabe vonVoriconazolund niedrigdosiertemRitonavir(zweimaltäglich100 mg) muss vermieden werden, essei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägungrechtfertigtdie Anwendungvon Voriconazol (siehe Abschnitte4.5 und 4.3).

Everolimus (CYP3A4-Substrat; P-gp-Substrat)

Die gleichzeitige Gabe vonVoriconazol und Everolimus wird nichtempfohlen,da erwartetwird, dass VoriconazoldieKonzentrationvonEverolimussignifikanterhöht.DerzeitliegenunzureichendeDaten für eineDosierungsempfehlungin dieserSituationvor (sieheAbschnitt4.5).

Methadon(CYP3A4-Substrat)

Da dieMethadon-Spiegelbei gleichzeitiger Gabevon Voriconazol anstiegen, wird während einer KomedikationmitVoriconazoleinehäufigeKontrollehinsichtlichNebenwirkungenund Toxizitätserscheinungenvon Methadon, einschließlicheinerVerlängerungder QT_c-Zeit, empfohlen. Eine Dosisreduktion von Methadon kann notwendigwerden (sieheAbschnitt 4.5).

Kurzwirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)

Bei gleichzeitiger Anwendungvon Voriconazol musseine Dosisreduktion von Alfentanil, Fentanyl und anderen, mit Alfentanilstrukturverwandtenund über CYP3A4 metabolisierten, kurzwirksamen Opiaten (z. B. Sufentanil) erwogen werden (sieheAbschnitt4.5). Da die Halbwertszeit von Alfentanil, wenn es zusammenmit Voriconazolgegeben wird, umdas 4-Fache verlängert wird und in einer unabhängigen publiziertenStudie die gleichzeitige Anwendungvon Voriconazolzusammenmit Fentanylzu einer Erhöhungder durchschnittlichen AUC_0-∞von Fentanylführte, kann eine häufige Kontrolle bezüglichOpiat-assoziierterNebenwirkungen (einschließlicheiner längeren Überwachung der Atmung) notwendigwerden.

Langwirksame Opiate(CYP3A4-Substrate)

Bei gleichzeitiger Anwendung mitVoriconazolsollteeine Dosisreduktionvon Oxycodon und anderen durch CYP3A4 metabolisierten, langwirksamen Opiaten (z. B. Hydrocodon) erwogen werden. Eine häufigeKontrollebezüglich Opiat-assoziierterNebenwirkungenkann dannnotwendigwerden (siehe Abschnitt4.5).

Fluconazol (CYP2C9-, CYP2C19-und CYP3A4-Hemmer)

Bei gesunden Personen führtedie gleichzeitigeGabe von oralemVoriconazol und oralemFluconazol zu einemsignifikantenAnstiegderC_maxund AUC_τ vonVoriconazol. Die zur Aufhebungdieses EffektsrelevanteReduktionder Dosisund/oderderApplikationsfrequenzvon Voriconazolund Fluconazolwurdennichtuntersucht.Wenn Voriconazolsequenziellnach Fluconazolangewendet wird, wird eineKontrolle hinsichtlichVoriconazol-assoziierterNebenwirkungenempfohlen(siehe Abschnitt4.5).

Voriconazol Filmtabletten enthalten Lactoseund solltenPatienten mitdem seltenen erblichen Krankheitsbildder Galactose-Intoleranz, einemLactase-Mangeloder einer gestörten Glucose-/Galactoseresorptionnichteingenommenwerden.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Voriconazol wird durchdieCytochrom-P450-IsoenzymeCYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiertund hemmt gleichzeitigderen Aktivität.Hemmer bzw.InduktorendieserIsoenzyme können die Plasmakonzentrationen vonVoriconazoljeweilserhöhenbzw. erniedrigen, und Voriconazol kann möglicherweisedie Plasmakonzentrationen von Substanzen erhöhen, die durch diese CYP450-Isoenzymemetabolisiert werden.

Sofern nichtandersangegeben, wurden Interaktionsstudien mit gesunden männlichen Erwachsenen bei oralerMehrfachgabevon200 mgVoriconazolzweimaltäglichbiszumErreichendes SteadyState durchgeführt. Diese Ergebnissegelten auch für anderePopulationen und Arten derAnwendung.

Bei Patienten miteinerBegleitmedikation, diebekanntermaßendas QT-Intervallverlängert,muss VoriconazolmitVorsichtangewendetwerden.Wenn darüberhinausdieMöglichkeitbesteht,dass Voriconazol die Plasmaspiegel von Substanzen, dieüber das IsoenzymCYP3A4 metabolisiert werden (bestimmteAntihistaminika, Chinidin, Cisaprid,Pimozid), erhöht, isteinegleichzeitigeGabe kontraindiziert(siehenachfolgendenTextundAbschnitt4.3).

Wechselwirkungstabelle

In der nachfolgendenTabelle werden die InteraktionenzwischenVoriconazol undanderen Arzneimittelnaufgeführt.DieRichtungdes Pfeilsbeiden pharmakokinetischenParametern bezieht sich aufdas 90%igeKonfidenzintervalldes geometrischenMittelwerts undbedeutetim (↔),unter(↓) oderüber(↑) demBereichvon 80bis 125%. DerStern(*) weistaufeinewechselseitigeInteraktion hin. AUC_t,AUC_t und AUC_0-∞stehen fürdieFlächeunterder KurvefüreinDosierungsintervall,vom Zeitpunkt 0 bis zur Nachweisgrenzebzw. vomZeitpunkt0 bis unendlich.

DieWechselwirkungenin derTabellesindwiefolgtgegliedert:Arzneimittel,diekontraindiziertsind; Arzneimittel,dieeineDosisanpassungund eineengmaschigeÜberwachungklinischerund/oder biologischerParametererfordern;sowie diejenigen,diekeine signifikantenpharmakokinetischen Wechselwirkungenzeigen,jedochin diesemtherapeutischenRahmenvonklinischemInteressesein könnten.

Arzneimittel [Interaktionsmechanismus]	Interaktion Geometrisches Mittel der Veränderung (%)	Empfehlungen zur Komedikation
Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Chinidin und Terfenadin [CYP3A4-Substrate]	Obwohl nicht untersucht, kann eine erhöhte Plasmakonzentration dieser Arzneimittel zu einer QTc – Verlängerung und in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsades de pointes führen.	kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
Carbamazepin und lang wirksame Barbiturate (z. B. Phenobarbital, Mephobarbital) [starke CYP45O-Induktoren]	Obwohl nicht untersucht, führen Carbamazepin und lang wirksame Barbiturate wahrscheinlich zu einer signifikanten Verringerung der Plasmakonzentration von Voriconazol.	kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

Arzneimittel [Interaktionsmechanismus]	Interaktion Geometrisches Mittel der Veränderung (%)	Empfehlungen zur Komedikation
Efavirenz (ein nicht nukleosider Reverse-Transkriptase- Hemmer) [CYP45O-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat] Hoch dosiert (400 mg einmal tägl.)* Niedrig dosiert (300 mg einmal tägl. zusammen mit Voriconazol 400 mg zweimal tägl.)*	Efavirenz Cmax 38 % Efavirenz AUCt 44 % Voriconazol Cmax 61 % Voriconazol AUCt 77 % Im Vergleich zu Efavirenz 600 mg einmal tägl., Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz AUCt 17 % Im Vergleich zu Voriconazol 200 mg zweimal tägl., Voriconazol Cmax 23 % Voriconazol AUCt 7 %	Die Verwendung von Standarddosen von Voriconazol zusammen mit Standarddosen von Efavirenz (400 mg einmal tägl. oder mehr) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) Voriconazol kann zusammen mit Efavirenz eingesetzt werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg zweimal tägl. erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg einmal tägl. reduziert wird. Bei Beendigung der Voriconazol-Behandlung sollte die ursprüngliche Dosis von Efavirenz wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Ergotalkaloide (z. B. Ergotamin und Dihydroergotamin) [CYP3A4-Substrate]	Obwohl nicht untersucht, kann Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Ergotalkaloiden erhöhen und zu Ergotismus führen.	kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

Arzneimittel [Interaktionsmechanismus]	Interaktion Geometrisches Mittel der Veränderung (%)	Empfehlungen zur Komedikation
Rifabutin [starker CYP45O-Induktor] 300 mg einmal tägl. 300 mg einmal tägl. (zusammen mit Voriconazol 350 mg zweimal tägl.)* 300 mg einmal tägl. (zusammen mit Voriconazol 400 mg zweimal tägl.)*	Voriconazol Cmax 69 % Voriconazol AUCt 78 % Im Vergleich zu Voriconazol 200 mg zweimal tägl., Voriconazol Cmax 4 % Voriconazol AUCt 32 % Rifabutin Cmax 195 % Rifabutin AUCt 331 % Im Vergleich zu Voriconazol 200 mg zweimal tägl., Voriconazol Cmax 104 % Voriconazol AUCt 87 %	Eine gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin sollte vermieden werden, es sei denn, die Vorteile überwiegen das Risiko. Die Erhaltungsdosis von Voriconazol kann auf 5 mg/kg i.v. zweimal tägl. oder von 200 auf 350 mg oral zweimal tägl. (von 100 auf 200 mg oral zweimal tägl. bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhöht werden (siehe Abschnitt 4.2) Wenn Rifabutin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, werden eine sorgfältige Blutbildkontrolle und eine Überwachung der Nebenwirkungen von Rifabutin (z. B. Uveitis) empfohlen.
Rifampicin (600 mg einmal tagl.) [starker CYP45O-Induktor]	Voriconazol Cmax 93 % Voriconazol AUCt 96 %	kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

Arzneimittel [Interaktionsmechanismus]	Interaktion Geometrisches Mittel der Veränderung (%)	Empfehlungen zur Komedikation
Ritonavir (Protease-Inhibitor) [starker CYP45O-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -substrat] Hoch dosiert (400 mg zweimal tägl) Niedrig dosiert (100 mg zweimal tägl)*	Ritonavir Cmax and AUCt ↔ Voriconazol Cmax 66 % Voriconazol AUCt 82 % Ritonavir Cmax 25 % Ritonavir AUCt 13 % Voriconazol Cmax 24 % Voriconazol AUCt 39 %	Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und hoch dosiertem Ritonavir (400 mg zweimal tägl. oder mehr) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg zweimal tägl.) sollte vermieden werden, es sei denn, eine Nutzen-Risiko-Abschätzung für den Patienten rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol.
Johanniskraut [CYP45O-Induktor; P-gp-Induktor] 300 mg dreimal tägl. (zusammen mit 400 mg Voriconazol)	In einer unabhängigen publizierten Studie: Voriconazol AUC0-∞ 59 %	kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
Everolimus [CYP3A4-Substrat, P-gP-Substrat]	Obwohl nicht untersucht, führt Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Everolimus.	Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol mit Everolimus wird nicht empfohlen, da Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der Konzentration von Everolimus führt (siehe Abschnitt 4.4)

Arzneimittel [Interaktionsmechanismus]	Interaktion Geometrisches Mittel der Veränderung (%)	Empfehlungen zur Komedikation
Fluconazol (200 mg einmal tägl.) [CYP2C9-, CYP2CJ9- und CYP3A4-Hemmer]	Voriconazol Cmax 57 % Voriconazol AUCt 79 % Fluconazol Cmax nicht bestimmt Fluconazol AUCt nicht bestimmt	Die zur Verhinderung dieses Effekts notwendige Dosisreduktion und/oder Verminderung der Applikationshäufigkeit wurde nicht bestimmt. Wenn Voriconazol sequenziell nach Fluconazol angewendet wird, wird eine Überwachung auf durch Voriconazol ausgelöste Nebenwirkungen empfohlen.
Phenytoin [CYP2C9-Substrat und starker CYP45O- Induktor] 300 mg einmal tägl. 300 mg einmal tägl. (zusammen mit Voriconazol 400 mg zweimal tägl.)*	Voriconazol Cmax 49 % Voriconazol AUCt 69 % Phenytoin Cmax 67 % Phenytoin AUCt 81 % Im Vergleich zu Voriconazol 200 mg zweimal tägl.: Voriconazol Cmax 34 % Voriconazol AUCt 39 %	Eine gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin sollte vermieden werden, es sei denn, die Vorteile überwiegen das Risiko. Es wird eine sorgfältige Kontrolle des Plasmaspiegels von Phenytoin empfohlen. Phenytoin kann zusammen mit Voriconazol gegeben werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg/kg i.v. zweimal tägl. oder von 200 auf 400 mg oral zweimal tägl. (von 100 auf 200 mg oral zweimal tägl. bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhöht wird (siehe Abschnitt 4.2).

Arzneimittel [Interaktionsmechanismus]	Interaktion Geometrisches Mittel der Veränderung (%)	Empfehlungen zur Komedikation
Antikoagulanzien Warfarin (30 mg als Einzeldosis zusammen mit 300 mg Voriconazol zweimal tägl.) [CYP2C9-Substrat] Andere orale Coumarinpräparate (z. B. Phenprocoumon, Acenocoumarol) [CYP2C9- und CYP3A4- Substrate]	Die Prothrombinzeit war maximal um das 2-Fache verlängert. Obwohl nicht weiter untersucht, kann Voriconazol die Plasmakonzentration von Coumarinen erhöhen, was die Prothrombinzeit verlängern kann.	Es wird eine engmaschige Überwachung der Prothrombinzeit oder andere geeignete Blutgerinnungstests empfohlen, und die Dosierung der Antikoagulanzien sollte entsprechend angepasst werden.
Benzodiazepine (z. B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam) [CYP3A4-Substrate]	Obwohl nicht weiter klinisch untersucht, kann Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Benzodiazepinen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen und zu einem verlängerten sedativen Effekt führen.	Es sollte eine Dosisreduktion der Benzodiazepine erwogen werden.

Arzneimittel [Interaktionsmechanismus]	Interaktion Geometrisches Mittel der Veränderung (%)	Empfehlungen zur Komedikation
Immunosuppressiva [CYP3A4-Substrate] Sirolimus (2 mg als Einzeldosis) Ciclosporin (bei stabilen Patienten mit Nierentransplantation unter Dauertherapie mit Ciclosporin) Tacrolimus (0,1 mg/kg als Einzeldosis)	In einer unabhängigen publizierten Studie: Sirolimus Cmax 6,6-fach Sirolimus AUC0-∞ 11-fach Ciclosporin Cmax 13 % Ciclosporin AUCt 70 % Tacrolimus Cmax 117 % Tacrolimus AUCt 221 %	Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Sirolimus ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Beginn einer Voriconazol- Therapie bei Patienten, die bereits Ciclosporin erhalten, wird empfohlen, die Ciclosporin-Dosis zu halbieren und die Ciclosporin-Spiegel sorgfältig zu überwachen. Erhöhte Ciclosporin-Spiegel werden mit Nephrotoxizitat in Verbindung gebracht. Beim Absetzen von Voriconazol müssen die Ciclosporin- Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosis bei Bedarf erhöht werden. Bei Beginn einer Voriconazol- Therapie bei Patienten, die bereits Tacrolimus erhalten, wird empfohlen, die Tacrolimus-Dosis auf ein Drittel der Ausgangsdosis zu reduzieren und die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig zu überwachen. Erhöhte Tacrolimus-Spiegel werden mit Nephrotoxizitat in Verbindung gebracht. Beim Absetzen von Voriconazol müssen die Tacrolimus- Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosis bei Bedarf erhöht werden.

Arzneimittel [Interaktionsmechanismus]	Interaktion Geometrisches Mittel der Veränderung (%)	Empfehlungen zur Komedikation
Lang wirksame Opiate [CYP3A4-Substrate] Oxycodon (10 mg als Einmaldosis)	In einer unabhängigen publizierten Studie: Oxycodon Cmax 1,7-fach Oxycodon AUC0-∞ 3,6-fach	Bei Oxycodon und anderen lang wirksamen Opiaten, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Hydrocodon), sollte eine Dosisreduktion erwogen werden. Es können häufige Kontrollen auf opiat- assoziierte Nebenwirkungen notwendig werden.
Methadon (32 bis 100 mg einmal tägl.) [CYP3A4-Substrat]	R-Methadon (aktiv) Cmax 31 % R-Methadon (aktiv) AUCt 47 % S-Methadon Cmax 65 % S-Methadon AUCt 103 %	Es wird eine häufige Kontrolle bezüglich Nebenwirkungen und Toxizitat von Methadon (einschließlich QT- Verlängerung) empfohlen. Eine Dosisreduktion von Methadon kann notwendig werden.
Nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAR) [CYP2C9-Substrate] Ibuprofen (400 mg als Einzeldosis) Diclofenac (50 mg als Einzeldosis)	S-Ibuprofen Cmax 20 % S-Ibuprofen AUC0-∞ 100 % Diclofenac Cmax 114 % Diclofenac AUC0-∞ 78 %	Es wird eine häufige Kontrolle bezüglich Nebenwirkungen und Toxizitat der NSAR empfohlen. Eine Dosisreduktion der NSAR kann notwendig werden.
Omeprazol (40 mg einmal tagl.)* [CYP2CJ9-Hemmer; CYP2CJ9- und CYP3A4-Substrat]	Omeprazol Cmax 116 % Omeprazol AUCt 280 % Voriconazol Cmax 15 % Voriconazol AUCt 41 % Andere Protonenpumpenhemmer, die CYP2C19-Substrate sind, könnten ebenfalls durch Voriconazol gehemmt werden, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen könnte.	Es wird keine Dosisanpassung von Voriconazol empfohlen. Wenn eine Voriconazol- Therapie bei Patienten begonnen wird, die bereits 40 mg Omeprazol oder mehr erhalten, wird empfohlen, die Omeprazol-Dosis zu halbieren.

Arzneimittel [Interaktionsmechanismus]	Interaktion Geometrisches Mittel der Veränderung (%)	Empfehlungen zur Komedikation
Orale Kontrazeptiva* [CYP3A4-Substrate; CYP2CJ9- Hemmer] Norethisteron/ethinylestradiol (1 mg/0,035 mg einmal tägl.)	Ethinylestradiol Cmax 36 % Ethinylestradiol AUCt 61 % Norethisteron Cmax 15 % Norethisteron AUCt 53 % Voriconazol Cmax 14 % Voriconazol AUCt 46 %	Es wird empfohlen, zusätzlich zur Kontrolle möglicher Nebenwirkungen von Voriconazol auf Nebenwirkungen der oralen Kontrazeptiva zu achten.
Kurz wirksame Opiate [CYP3A4-Substrate] Alfentanil (20 μg/kg als Einmaldosis, zusammen mit Naloxon) Fentanyl (5 μg/kg als Einmaldosis)	In einer unabhängigen publizierten Studie: Alfentanil AUC0-∞ 6-fach In einer unabhängigen publizierten Studie: Fentanyl AUC0-∞ 1,34-fach	Eine Dosisreduktion von Alfentanil, Fentanyl und anderen kurz wirksamen Opiaten, die eine vergleichbare Struktur wie Alfentanyl haben und durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Sufentanil), sollte erwogen werden. Es wird eine langfristige und häufige Kontrolle hinsichtlich Atemdepression und anderer Opiat-assoziierter Nebenwirkungen empfohlen.
Statine (z. B. Lovastatin) [CYP3A4-Substrate]	Obwohl nicht weiter klinisch untersucht, kann Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Statinen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen und zu einer Rhabdomyolyse führen.	Eine Dosisreduktion der Statine sollte erwogen werden.
Sulfonylharnstoffpraparate (z. B. Tolbutamid, Glipizid, Glyburid) [CYP2C9-Substrate]	Obwohl nicht weiter untersucht, kann Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Sulfonylharnstoffen erhöhen und zu einer Hypoglykämie führen.	Es wird eine sorgfältige Kontrolle der Glukosewerte im Blut empfohlen. Eine Dosisreduktion der Sulfonylharnstoffe sollte erwogen werden.
Vinca-Alkaloide (z. B. Vincristin und Vinblastin) [CYP3A4-Substrate]	Obwohl nicht weiter untersucht, kann Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Vinca- Alkaloiden erhöhen und zu Neurotoxizitat führen.	Eine Dosisreduktion der Vinca-Alkaloide sollte erwogen werden.
Arzneimittel [Interaktionsmechanismus]	Interaktion Geometrisches Mittel der Veränderung (%)	Empfehlungen zur Komedikation
Andere HIV-Protease-Hemmer (z. B. Saquinavir, Amprenavir und Nelfinavir)* [CYP3A4-Substrate und -Hemmer]	Nicht klinisch untersucht. In-vitro-Studien zeigen, dass Voriconazol den Metabolismus von HIV-Protease-Hemmern hemmen kann und HIV-Protease-Hemmer genauso den Metabolismus von Voriconazol hemmen können.	Es kann eine sorgfältige Kontrolle im Hinblick auf Arzneimitteltoxizität und/oder Wirkungsverlust sowie eine Dosisanpassung notwendig werden.
Andere nicht nukleoside Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) (z. B. Delavirdin, Nevirapin)* [CYP3A4-Substrate, -Hemmer oder CYP45O-Induktoren]	Nicht klinisch untersucht. In-vitro-Studien zeigen, dass Voriconazol den Metabolismus von NNRTIs hemmen kann und NNRTIs genauso den Metabolismus von Voriconazol hemmen können. Die Erkenntnisse über den Einfluss von Efavirenz auf Voriconazol lassen vermuten, dass der Metabolismus von Voriconazol durch ein NNRTI induziert werden kann.	Es kann eine sorgfältige Kontrolle im Hinblick auf Arzneimitteltoxizität und/oder Wirkungsverlust sowie eine Dosisanpassung notwendig werden.
Cimetidin (400 mg zweimal tägl.) [unspezifischer CYP45O- Hemmer und erhöht den pH- Wert im Magen]	Voriconazol Cmax 18 % Voriconazol AUCt 23 %	keine Dosisanpassung
Digoxin (0,25 mg einmal tägl.) [P-gp-Substrat]	Digoxin Cmax ↔ Digoxin AUCt ↔	keine Dosisanpassung
Indinavir (800 mg dreimal tägl.) [CYP3A4-Hemmer und -Substrat]	Indinavir Cmax ↔ Indinavir AUCt ↔ Voriconazol Cmax ↔ Voriconazol AUCt ↔	keine Dosisanpassung
Makrolid-Antibiotika Erythromycin (1 g zweimal tägl.) [CYP3A4-Hemmer] Azithromycin (500 mg einmal tägl.)	Voriconazol Cmax and AUCt ↔ Voriconazol Cmax and AUCt ↔ Der Einfluss von Voriconazol auf Erythromycin oder Azithromycin ist unbekannt.	keine Dosisanpassung
Arzneimittel [Interaktionsmechanismus]	Interaktion Geometrisches Mittel der Veränderung (%)	Empfehlungen zur Komedikation
Mycophenolsäure (1 g als Einmaldosis) [UDP-Glucuronyltransferase- Substrat]	Mycophenolsäure Cmax ↔ Mycophenolsäure AUCt ↔	keine Dosisanpassung
Prednisolon (60 mg als Einzeldosis) [CYP3A4-Substrat]	Prednisolon Cmax 11 % Prednisolon AUC0-∞ 34 %	keine Dosisanpassung
Ranitidin (150 mg zweimal tägl.) [erhöht den pH-Wert im Magen]	Voriconazol Cmax and AUCt ↔	keine Dosisanpassung

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für dieVerwendungvon Voriconazol bei Schwangeren vor.

TierexperimentelleStudienweisen aufeine Reproduktionstoxizität hin(sieheAbschnitt5.3). Das potenzielleRisiko für denMenschenist nichtbekannt.

Voriconazol darfnicht währendder Schwangerschaft verwendetwerden, essei denn,der Nutzen für die Mutterüberwiegteindeutigdas potenzielle Risiko fürden Fötus.

Frauen imgebärfähigen Alter

Während der BehandlungmitVoriconazol müssen Frauen imgebärfähigen Alter immer wirksame Verhütungsmaßnahmenergreifen.

Stillzeit

Der Übergangvon Voriconazol in dieMuttermilchwurde nicht untersucht. Bei Beginn einer Behandlungmit Voriconazol muss abgestilltwerden.

Fertilität

In einertierexperimentellenStudie wurde bei männlichen und weiblichen Ratten keine Beeinträchtigungder Fertilitätfestgestellt(sieheAbschnitt5.3).

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

VoriconazolhatleichteAuswirkungenauf dieVerkehrstüchtigkeitund dieFähigkeitzumBedienen von Maschinen. Es kann zu vorübergehenden und reversiblen Veränderungen der Sehfähigkeit (einschließlichverschwommenen Sehens, geänderter/verstärkter visuellerWahrnehmungund/oder Photophobie)führen. Patientenmüssen bei AuftretendieserSymptomepotenziellgefährliche Tätigkeiten wie das Lenken von Fahrzeugen oder dasBedienen von Maschinenmeiden.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

ZusammenfassungdesSicherheitsprofilsprofils

Das Sicherheitsprofil von Voriconazol wurde anhandzusammengefasster Dateneiner Sicherheitsdatenbankmitüber 2000 untersuchten Personen (davon 1655 Patienten in Therapiestudien) bewertet.Es handeltsich hierbeium eineheterogenePopulationaus Patienten mitmalignen hämatologischen Erkrankungen, HIV-infizierten PatientenmitösophagealerCandidose und refraktärenPilzinfektionen,nichtneutropenischenPatientenmitCandidamieoderAspergilloseund gesunden Probanden. Insgesamterhielten561 Patienten Voriconazolübereinen Zeitraumvonmehr als12 Wochen,davon 136Patienten, dieVoriconazolüber mehr als 6 Monateerhielten.

Die amhäufigsten berichteten Nebenwirkungenwaren Sehstörungen, Fieber, Hautausschlag, Erbrechen,Übelkeit, Durchfall,Kopfschmerzen, periphere Ödeme und Bauchschmerzen.

Der Schweregrad der Nebenwirkungen war im Allgemeinenleichtbismäßig. BeiAnalyseder SicherheitsdatennachAlter, ethnischerZugehörigkeitoder Geschlechtwurdenkeineklinisch bedeutsamenUnterschiedefestgestellt.

Nebenwirkungstabelle

Da es sichbeider Mehrzahlder Studien um offeneStudienhandelte,werdenin der folgendenTabelle allein Verbindungmitder BehandlungbeobachtetenEreignisse nachOrganssystemenund Häufigkeit aufgelistet.

Bei denHäufigkeitsangabenwerden folgendeKategorienzugrundegelegt:Sehrhäufig(≥ 1/10), Häufig (≥1/100bis < 1/10), Gelegentlich (≥1/1 000 bis < 1/100), Selten(≥1/10 000 bis <1/1 000), Sehr selten(< 1/10000)undNichtbekannt(HäufigkeitaufGrundlageder verfügbarenDaten nicht abschätzbar).

Innerhalbjeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendemSchweregrad angegeben.

BerichteteNebenwirkungenbeiPersonen,dieVoriconazolerhielten:

Organsystem	Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig	Gastroenteritis, Grippesymptome
Selten	Pseudomembranöse Kolitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig	Panzytopenie, Knochenmarkdepression, Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Purpura
Gelegentlich	Verbrauchskoagulopathie, Agranulozytose, Lymphadenopathie, Eosinophilie
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig	Sinusitis
Gelegentlich	Anaphylaktoide Reaktion, Überempfindlichkeitsreaktionen
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich	Nebennierenrindeninsuffizienz
Selten	Hyperthyreose, Hypothyreose
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig	Hypoglykämie, Hypokaliämie
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig	Depressionen, Ängstlichkeit, Halluzinationen
Selten	Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	Kopfschmerzen
Häufig	Benommenheit, Verwirrtheit, Tremor, Unruhe, Parästhesie
Gelegentlich	Hirnödem, Ataxie, Doppeltsehen, Schwindel, Hypästhesie
Selten	Krampfanfall, Enzephalopathie, Guillain-Barré- Syndrom, extrapyramidal-motorisches Syndrom, periphere Neuropathie
Augenerkrankungen
Sehr häufig	Sehstörungen (einschließlich verschwommenen Sehens [siehe Abschnitt 4.4], Chromatopsie und Photophobie)
Gelegentlich	Papillenödem (siehe Abschnitt 4.4), Störungen des Sehnervs (einschließlich optischer Neuritis, siehe Abschnitt 4.4), Nystagmus, Skleritis, Blepharitis
Selten	N.-opticus-Atrophie, Netzhautblutungen, okulogyre Krisen, Hornhauttrübungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Selten	Hypakusis, Tinnitus
Herzerkrankungen
Sehr häufig	Periphere Ödeme
Gelegentlich	Kammerflimmern, ventrikuläre Arrhythmien, Synkope, Vorhofarrhythmien, supraventrikuläre Tachykardie, Tachykardie, Bradykardie
Selten	Torsade de pointes, ventrikuläre Tachykardie, kompletter AV-Block, Schenkelblock, AV- Rhythmus
Gefäßerkrankungen
Häufig	Thrombophlebitis, Hypotonie, Phlebitis
Selten	Lymphangiitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig	Akutes Atemnotsyndrom, Lungenödem, Atemnot, Brustschmerzen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig	Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall
Gelegentlich	Pankreatitis, Peritonitis, Duodenitis, Gingivitis, Glossitis, Zungenödem, Dyspepsie, Verstopfung
Selten	Geschmacksstörungen
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig	Gelbsucht, cholestatische Gelbsucht
Gelegentlich	Leberinsuffizienz, Hepatitis, Lebervergrößerung, Cholezystitis, Gallensteine
Selten	Hepatisches Koma
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig	Hautausschlag
Häufig	Exfoliative Dermatitis, Gesichtsödem, phototoxische Reaktionen, makulopapulöser Hautausschlag, makulärer Hautausschlag, papulärer Hautausschlag, Cheilitis, Pruritus, Alopezie, Hautrötung
Gelegentlich	Stevens-Johnson-Syndrom, Quincke-Ödem, allergische Dermatitis, Urtikaria, Arzneimittelexanthem, Psoriasis
Selten	Toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, diskoider Lupus erythematodes, Pseudoporphyrie
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig	Rückenschmerzen
Gelegentlich	Arthritis
Selten	Hypertonus
Nicht bekannt	Periostitis
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig	Akute Niereninsuffizienz, Hämaturie
Gelegentlich	Proteinurie, Nephritis,
Selten	Nierentubulusnekrose
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig	Fieber
Häufig	Reaktionen/Entzündung an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Asthenie
Untersuchungen
Häufig	Erhöhte Leberwerte (einschließlich ASAT, ALAT, alkalischer Phosphatase, GGT, LDH, Bilirubin), Erhöhung des Kreatininspiegels
Gelegentlich	QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, Erhöhung des Harnstoffwerts im Blut, Hypercholesterinämie

BeschreibungausgewählterNebenwirkungen

Sehstörungen

Inklinischen Studien waren Sehstörungen durch die BehandlungmitVoriconazolsehr häufig. In diesenKurz-wie auchLangzeitstudien berichtetenetwa 30% derPatientenübereine veränderte/verstärktevisuelleWahrnehmung,verschwommenes Sehen, Veränderungdes Farbsehens oder Photophobie. Diese Sehstörungen waren vorübergehend und bildetensich inder Mehrzahl innerhalb von 60 Minutenspontan und vollständigzurück. Es wurden keine langanhaltenden, klinisch signifikantenSehstörungenbeobachtet.Esgab Hinweise auf eineAbnahmeder Häufigkeitbei wiederholter Anwendungvon Voriconazol. Die Sehstörungen waren imAllgemeinenleicht,führten selten zu einemTherapieabbruchund waren nicht mitLangzeitfolgen verbunden.Die Sehstörungen stehen möglicherweisemit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen in Zusammenhang.

Der Wirkungsmechanismus ist unbekannt,WirkortisthöchstwahrscheinlichdieNetzhaut. In einerStudiemitProbanden,beiderderEinfluss vonVoriconazolaufdieFunktionder Retina untersuchtwurde,führteVoriconazolzu einerAbnahmeder Amplitudenhöheim Elektroretinogramm (ERG).DasERGmisstelektrischeStrömein derRetina. Die ERG-Veränderungen verstärkten sich während der29-tägigen Behandlungnicht und bildeten sich nach Absetzen von Voriconazol vollständigzurück.

Hautreaktionen

BeimitVoriconazolbehandeltenPatientenkames inklinischenStudienhäufigzu Hautreaktionen, wobeidiesePatientenjedoch anschweren Grunderkrankungenlittenund gleichzeitigzahlreiche Arzneimittelerhielten.DieMehrzahlderAusschlägewarleichtbismäßig.Seltenentwickeltendie Patienten schwere Hautreaktionen einschließlichStevens-Johnson-Syndrom, toxischerepidermaler Nekrolyse und Erythemamultiformeunterder Behandlung mit Voriconazol. Patienten,die einen Hautausschlagbekommen,müssen engmaschigüberwachtund Voriconazol muss abgesetzt werden, wenn es zu einerZunahmeder Hautschädenkommt.

Besonders beiLangzeitbehandlungwurdevonLichtempfindlichkeitberichtet(sieheAbschnitt4.4).

Leberfunktionstests

KlinischsignifikanteTransaminasenveränderungenwurdenim Rahmendes klinischen Entwicklungsprogrammsbei 13,4% (200/1493) dermitVoriconazolbehandelten Personen beobachtet.Dieabnormalen Leberfunktionstestsstehen möglicherweise miterhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen in Zusammenhang. Die meisten Leberwertanomalien bildeten sich währendder Therapie ohne Dosisanpassungbzw. nach einer Dosisanpassungoder Absetzen der Therapie zurück.

Bei Patienten mitanderenschweren Grunderkrankungen wurde Voriconazolin seltenen Fällen mit schwerer Lebertoxizitätin Zusammenhanggebracht. Dazu gehören Falle von Gelbsucht,seltene Falle vonHepatitis und LeberversagenmitTodesfolge(sieheAbschnitt4.4).

Kinder und Jugendliche

Die SicherheitvonVoriconazol wurde bei285 Kindern und Jugendlichen im Altervon

2 bis < 12Jahren untersucht. 127 Kinder und Jugendliche wurdenin pharmakokinetischen Studien mitVoriconazol behandelt und 158 imRahmenvon Therapieversuchen vor der Zulassung(compassionateuse). Das Nebenwirkungsprofil bei diesen 285 Kindern und Jugendlichen war ähnlichdem beiErwachsenen.

Die Erfahrungen nach der Markteinführunglassen vermuten, dass Hautreaktionen(besondersErytheme) bei Kindern häufigerauftreten könnenals bei Erwachsenen. Bei den 22 Patientenunter2 Jahren, die Voriconazolin einemCompassionate-Use-Programmerhielten,wurden die folgenden Nebenwirkungen, für die ein Zusammenhang mitVoriconazol nicht ausgeschlossen werden konnte, berichtet:vermehrteLichtempfindlichkeitderHaut(1), Arrhythmien(1),Pankreatitis(1), Bilirubinspiegelim Bluterhöht(1), Leberenzymeerhöht(1),Hautausschlag(1)undPapillenödem(1).

Nach der Markteinführungwurden Fälle von Pankreatitisbei Kindern und Jugendlichen berichtet.

FO 4.9 Überdosierung

Inklinischen Studien kames in 3 Fällen zu einer unbeabsichtigtenÜberdosierung. Alle Patienten waren Kinder, die bis zum5-Fachender empfohlenenintravenösen Voriconazol-Dosiserhielten. Als einzige Nebenwirkungwurde eine 10-minütige Photophobiebeobachtet.

Ein Antidotgegen Voriconazolistnichtbekannt.

Voriconazolwird miteinerClearancevon 121 ml/minhämodialysiert.BeieinerÜberdosiskönnte eineHämodialysebeiderEliminationvonVoriconazolunterstützendwirken.

FF 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischenAnwendung— Triazol-Derivate

ATC-Code: J02AC03

Wirkungsweise

VoriconazolisteinTriazol-Antimykotikum.SeinprimärerWirkmechanismusberuhtaufeiner Hemmungder Cytochrom-P450-abhängigen 14-Sterol-DemethylierungderPilze,einemessenziellen Schrittderin Ergosterol-Biosynthese.

Die Anhäufungvon 14-Methyl-SterolkorreliertmiteinemnachfolgendenVerlustan Ergosterolin derZellmembranvonPilzen undistmöglicherweisefürdieantimykotischeWirkungvon Voriconazol verantwortlich.Es hatsichgezeigt,dass VoriconazoleineerhöhteSelektivitatfürCytochrom-P450- Enzymevon Pilzen als fürverschiedeneCytochrom-P450-Enzymesysteme von Säugetierenaufweist.

Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Zusammenhänge

In 10 Therapiestudien ergab sich ein Mediander durchschnittlichenund maximalen Plasmaspiegelvon 2425 ng/ml (Interquartilsbereichvon 1 193bis 4 380ng/ml) bzw.von 3 742 ng/ml (Interquartilsbereichvon2 027bis6 302ng/ml).

Eine positiveKorrelationzwischenmittleren, maximalenoderminimalenPlasmaspiegelnund klinischerWirksamkeitwurdein Therapiestudien nichtbeobachtet.

DiePharmakokinetik-/Pharmakodynamik-Analysen der Daten aus klinischen Studien ergaben eine positiveKorrelation zwischen den Voriconazol-Plasmaspiegelnund Abweichungen der Leberwerte bzw. Sehstörungen.

KlinischeWirksamkeitundSicherheit

Voriconazolweistin vitroeinbreitesantimykotischesWirkspektrummitantimyzetischemPotenzial gegen Candida-Spezies(einschließlichFluconazol-resistenterC.kruseiund resistenter Stämmevon C. glabrata und C. albicans)aufsowieeinefungizideAktivitätgegenallegetesteten Aspergillus- Spezies. Zusätzlich zeigtVoriconazolin vitro einefungizideAktivitätgegenneu auftretende Pilzpathogene,einschließlichsolcher wie Scedosporiumoder Fusarium, die gegenüber zurVerfügung stehendenAntimykotikanur bedingtempfindlich sind.

DieklinischeWirksamkeit(mitpartiellerodervollständigerRemission,sieheunten unter„Klinische Erfahrungen“)wurde nachgewiesen bei Infektionendurch Aspergillusspp. einschließlich,A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candidaspp. einschließlichC. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis,C. tropicalis und beieinerbeschränkten Anzahlvon Infektionen mit C. dubliniensis, C. inconspicua und C. guilliermondii,Scedosporiumspp. einschließlich S. apiospermum,S. prolificans und Fusariumspp.

WeiterebehandeltePilzinfektionen(häufigmitpartiellerodervollständigerRemission)umfassten EinzelfällevonInfektionenmitAlternariaspp., Blastomycesdermatiditis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporiumspp., Coccidioidesimmitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserholium rostratum, Exophialaspinifera, Fonsecaea pedrosoi,Madurella mycetomatis, Paecilomyceslilacinus, Penicilliumspp.einschl. P. marneffei, Phialophorarichardsiae, Scopulariopsis brevicaulis,Trichosporonspp.einschlieBlichInfektionendurch T. beigelii.

In-vitro-Wirksamkeitwurdebei folgendenklinischenIsolatennachgewiesen:Acremonium spp., Alternariaspp., Bipolarisspp., Cladophialophoraspp., Histoplasma capsulatum,wobei das Wachstumder meistenStämmebeiVoriconazol-Konzentrationenim Bereichvon0,05 bis 2 µg/ml gehemmtwird.

In-vitro-Wirksamkeitwurdegegendie folgendenPathogenenachgewiesen,derenklinischeRelevanz jedochunklarist:Curvulariaspp. und Sporothrixspp.

Grenzwerte(Breakpoints)

UntersuchungsmaterialfürPilzkulturenbzw. andererelevanteLaboruntersuchungen(Serologie, Histopathologie)zurIsolierungund Bestimmungder ursächlichen ErregersolltevorderBehandlung entnommen werden. Die Behandlungkann vor Kenntnis der ErgebnissederKulturen und anderen Laboruntersuchungen begonnen werden. Sobald dieseErgebnissejedoch vorliegen, solltedie antiinfektiveTherapieentsprechendangepasstwerden.

Die Erreger, die am häufigsten Infektionen beimMenschenauslösen,sind u. a. C.albicans,C. parapsilosis, C. tropicalis,C. glabrata und C. krusei. AlledieseErregerhabeneineMHKfür Voriconazolunter1 mg/l.

DieIn-vitro-AktivitätvonVoriconazolgegenüber Candida-Speziesistjedochnichteinheitlich. SpeziellfürC. glabrataistdie MHKfür Voriconazolbei Fluconazol-resistentenIsolatenproportional höher als beiFluconazol-empfindlichenIsolaten.

Daher solltenalle Anstrengungen unternommen werden, einegenaueArtbestimmungdes Candida-Erregers durchzuführen.BeiVorliegeneines antimykotischenEmpfindlichkeitstests könnendieMHK-Werteauf Basis derBreakpoint-Kriterien desEuropean Comitteeon AntimicrobialSusceptibilityTesting(EUCAST)interpretiertwerden.

EUCASTBreakpoints

Candida-Arten	MHK-Breakpoint (mg/l)
	S(empfindiich)	>R (resistent)
Candida albicans1	0,125	0,125
Candida tropicalis1	0,125	0,125
Candida parapsilosis1	0,125	0,125
Candida glabrata2	keine ausreichenden Daten
Candida krusei3	keine ausreichenden Daten
Andere Candida spp.4	keine ausreichenden Daten
1 Stämme mit MHK-Werten über dem Empfindlichkeits-Breakpoint sind selten oder wurden bisher noch nicht beobachtet. Bei derartigen Isolaten müssen die Identifizierung und die antimikrobiellen Empfindlichkeitstests wiederholt werden und das Isolat bei einer Bestätigung der Ergebnisse an ein Referenzlabor geschickt werden. 2 In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Patienten mit C.-glabrata-Infektionen um 21 % niedriger als bei C. albicans, C. parapsilosi und C. tropicalis. Dieses verminderte Ansprechen war jedoch nicht korreliert mit erhöhten MHK-Werten. 3 In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Infektionen mit C. krusei vergleichbar mit der bei C. albicans, C. parapsilosi und C. tropicalis. Da jedoch nur bei neun Proben eine EUCAST-Analyse durchgeführt werden konnte, liegen derzeit keine ausreichenden Daten zur Festlegung eines klinischen Breakpoints für C. krusei vor. 4 Nach EUCAST wurden keine Spezies-unabhangigen Breakpoints für Voriconazol festgelegt.

KlinischeErfahrungen

Therapieerfolgewerdenin diesemAbschnittalsvollständigeoderpartielleRemissiondefiniert.

Aspergillus-Infektionen—Wirksamkeit beiAspergillose-Patienten mit schlechterPrognose

VoriconazolweistinvitroeinefungizideWirkunggegen Aspergillusspp. auf. DieWirksamkeitund der NutzenvonVoriconazolin Bezugauf dasÜberlebenwurden imVergleichmitkonventionellem AmphotericinB beiderPrimärtherapieeinerakuteninvasivenAspergillus-Infektion,in eineroffenen, randomisiertenMultizenterstudieüber12 Wochenbei 277immunbeeinträchtigtenPatientenbelegt. Dabei wurdeVoriconazolin denersten24 StundenmiteinerInitialdosis von 6 mg/kgalle 12 Stunden intravenös verabreicht,gefolgtvon einer Erhaltungsdosis von 4 mg/kgalle 12 Stundenüber mindestens 7 Tage. Danachkonnte dieTherapieauf dieoraleFormulierungmit200 mgalle 12 Stunden umgestelltwerden.Der Medianwertfür die Dauer derintravenösenVoriconazol-Therapie betrug10 Tage(Bereich:2 bis85 Tage).Nach derintravenösenVoriconazol-Therapiebetrugder Medianwertfür dieDauerderoralenVoriconazol-Therapie76 Tage(Bereich:2 bis 232 Tage).

Bei 53% dermitVoriconazolbehandeltenPatientenkames zu einem zufriedenstellendenResponse (vollständigeroderpartiellerRückgangaller zuzuordnendenSymptome,Anzeichen,radiographischen oder bronchoskopischen Befunde zu Studienbeginn) im Vergleich zu 31 %bei der Vergleichssubstanz.Die 84-Tage-Überlebensratewarbei Voriconazolsignifikanthöher alsbeider Vergleichssubstanz,und einklinischwieauchstatistischsignifikanterVorteilzugunstenVoriconazol ergabsichsowohlfür dieÜberlebenszeitalsauchfürdieDauerbiszumTherapieabbruchwegen Unverträglichkeit.

Diese StudiebestätigtediepositivenErgebnisseeinerfrüherenprospektivangelegtenUntersuchung bei Patienten mitRisikofaktoren und schlechter Prognose, dieGraft-versus-host-Diseaseund speziell zerebraleInfektioneneinschlossen(dieLetalitätbeträgthierbeinormalerweisefast100 %).

Die indiesen Studien behandelten Infektionen umfassten zerebrale, Sinus-, pulmonaleund disseminierteAspergillosenbei PatientenmitKnochenmark-undOrgantransplantationen,malignen hämatologischen Erkrankungen, Krebs und Aids.

Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten

In eineroffenen, vergleichendenStudiewurdedieWirksamkeitvon VoriconazolimVergleichzu einemBehandlungsschemaaus AmphotericinB gefolgtvonFluconazolalsInitialtherapiebei Candidämiebestätigt.In dieseStudiewurden370 nichtneutropenischePatienten (Alter> 12Jahre) mitnachgewiesenerCandidämieaufgenommen.Insgesamt 248 Patientendavon wurden mit Voriconazol behandelt. Darüber hinaus wurde bei 9 PatientenderVoriconazol-Gruppe und bei 5Patientender Amphotericin/Fluconazol-Gruppe mykologischeineinvasiveMykose nachgewiesen. PatientenmitNierenversagenwurden nichtin dieStudieaufgenommen.Diemediane Behandlungsdauerin beiden Behandlungsarmen betrug15 Tage. Bei derprimären Analyse wurde eine ”erfolgreiche”Behandlungvon dembezüglichder Studienmedikation”blinden”Bewertungsgremium folgendermaßendefiniert:Abklingenoder VerbesserungallerklinischenInfektionszeichenund -symptomemitEradikationvon Candida aus dem Blutund dem infiziertentiefenGewebe 12 Wochen nach Behandlungsende. Patienten, die 12 WochennachBehandlungsendenicht untersucht werden konnten,wurdenalsTherapieversagereingestuft.In dieser Auswertungerwies sichin beiden Studienarmenbei 41% derPatientendieBehandlungals erfolgreich.

Bei einerSekundäranalyse,bei derdieErgebnissedesBewertungsgremiumszumletztmöglichen Untersuchungszeitpunkt (Behandlungsendebzw. 2, 6 oder 12 Wochen danach) herangezogen wurden, betrugendie Erfolgsratenin derVoriconazol-Gruppe65 %undin derAmphotericin/Fluconazol- Gruppe 71%. DiedurchdenPrüfarzterfolgteEinstufungals Therapieerfolgzu jedemder möglichen _{Untersuchungszeitpunktekann der folgendenTabelleentnommen werden.}

Zeitpunkt	Voriconazol (n = 248)	Amphotericin B → Fluconazol (n = 122)
Behandlungsende	178 (72 %)	88 (72 %)
2 Wochen danach	125 (50 %)	62 (51 %)
6 Wochen danach	104 (42 %)	55 (45 %)
12 Wochen danach	104 (42 %)	51 (42 %)

Schwererefraktäre Candida-Infektionen

Die Untersuchungumfasste55 Patientenmitschwerenrefraktären Candida-Infektionen (einschließlichCandidämiesowie disseminierten und andereninvasiven Candida-Infektionen),dieauf einevorhergehendeantimykotischeBehandlung,vorallemmitFluconazol,nichtangesprochenhatten. Ein Therapieerfolgwurde bei24 Patienten(15 vollständigeund 9partielleRemissionen)erzielt.Bei InfektionenmitFluconazol-resistentenCandida-Spezies,dienichtzur Albicans-Gruppe gehörten, wurdeeinTherapieerfolgbei 3/3Infektionenmit C.krusei(vollständigeRemissionen)undbei 6/8InfektionenmitC. glabrata(5 vollständigeRemissionen,1 partielle)erzielt.Die Datenzur klinischenWirksamkeitwurdendurchbegrenzteEmpfindlichkeitsdatenbestätigt.

Scedosporium- und Fusarium-Infektionen

Voriconazolerwiessichgegen folgendeseltenepathogenePilzeals wirksam:

Scedosporiumspp.:EinerfolgreichesAnsprechen aufdie TherapiemitVoriconazolwurdebei16 (6 vollständigeund 10 partielleRemissionen)von28 Patientenmit

S. apiospermum und bei 2 (beides partielleRemissionen)von7 Patientenmit

S. prolificans nachgewiesen. Darüberhinaussprachauch einervon3 Patienten mitInfektionen,dievonmehr alseinem Organismus einschließlich Scedosporiumspp. verursachtwurden,auf dieTherapiemitVoriconazolan.

Fusarium spp.:7 (3 vollständigeund 4 partielleRemissionen) von 17 Patientenwurdenerfolgreich mit Voriconazol behandelt.Von diesen 7 Patienten hatten drei Augeninfektionen,einereine Sinus- und drei einedisseminierteInfektion. Vier weitere Patientenlittenan einer Fusariose und hatten zusätzlicheineInfektionmitmehreren Erregern;zweider Patientenkonnten erfolgreichbehandelt werden.

Die Mehrzahlder Patienten, die eineBehandlungmitVoriconazol wegen der oben erwähntenseltenen Infektionenerhielten, hatten einevorausgegangeneantimykotischeBehandlungentwedernicht vertragenoderihreMykosenerwiesensichalstherapierefraktär.

Dauer der Behandlung

Inklinischen Studien erhielten561 Patienten Voriconazol über mehr als 12 Wochen, davon 136Patientenmehr als6 Monatelang.

Kinder und Jugendliche

61 Kinderim Altervon9 Monatenbiszu 15Jahrenmitgesicherteroderwahrscheinlicherinvasiver Pilzinfektionwurden mitVoriconazolbehandelt.Darunterwaren 34 Patientenim Alter von 2 bis 12 Jahren und 20 Patientenzwischen 12und 15 Jahren. Bei derMehrzahl(57/61)warenvorangegangeneAntimykotikatherapienerfolglos. Therapiestudien schlossen 5 Patienten im Altervon 12bis 15Jahren ein, die anderen PatientenerhieltenVoriconazol im Rahmen des Compassionate-Use-Programms.Grunderkrankungen bei diesen Patienten waren maligne hämatologischeErkrankungen und aplastischeAnämien(27 Patienten)sowie chronische granulomatöseErkrankungen (14 Patienten). Als häufigste Pilzinfektion wurde eine Aspergillose behandelt(43/61;70 %).

Klinische Studien zur Untersuchungdes QT-Intervalls

In einerplacebokontrollierten,randomisiertenEinzeldosis-Crossover-StudiederAuswirkungenauf das QT-Intervallvon Probandenwurden3 oraleEinzeldosenVoriconazolundKetoconazolüberprüft. Dabei betrugder placeboadjustierte,mittlereMaximalanstiegdes QT_c gegenüber demAusgangswert 5,1, 4,8 bzw. 8,2 msec nach800, 1 200 bzw. 1 600 mg Voriconazol und 7,0 msecbei 800 mg Ketoconazol.

In keiner Behandlungsgruppe wurdebei einemProbanden ein Anstiegdes QT_c

≥ 60 msecgegenüber demAusgangswert beobachtet.Bei keinemder Probandenwurde die möglicherweiseklinischrelevanteVerlängerungdes QT-Intervallsvon

500 msecüberschritten.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine pharmakokinetischeEigenschaften

Die Pharmakokinetikvon Voriconazol wurde bei gesunden Probanden, speziellen Populationenund Patientenbestimmt.Bei zweimaltäglicher Gabevon 200 mgoder 300 mgVoriconazol über 14Tage bei PatientenmitAspergillose-Risiko(überwiegendPatientenmitmalignenlymphatischenoder hämatopoetischenNeoplasien)entsprachendiepharmakokinetischenParameterwieschnelleund vollständigeResorption,KumulationundnichtlinearePharmakokinetikjenen beigesunden Probanden.

Die Pharmakokinetikvon Voriconazolist infolge seiner Sättigungskinetikdes Metabolismus nicht linear. Bei höheren Dosierungen wurden überproportionale Plasmaspiegel gemessen. Es wird geschätzt, dass die Erhöhungder oralen Gabe von Voriconazol von 200 mg zweimaltäglich auf 300mgzweimaltäglich durchschnittlich zu einer2,5-fachen Zunahme der AUC_ττführt. Mit einer oralen Erhaltungsdosis von200 mg(oder 100 mgbei Patienten mit einemKörpergewicht unter40 kg) erhält man eineVoriconazol-Exposition, die mit 3 mg/kgi.v.vergleichbarist. Miteiner oralen Erhaltungsdosis von 300mg(oder 150 mgbei Patienten mit einemKörpergewichtunter 40 kg) erhält man eine Voriconazol-Exposition,die mit 4 mg/kgi.v.vergleichbarist. Beiintravenöseroder oraler Gabe der empfohlenen Anfangsdosierungen werdenannähernde Steady-State-Plasmaspiegel innerhalb der ersten 24 Stundenerreicht. Ohne die Anfangsdosiswurden beimGroßteilderPatienten mit den zweimaltäglichen Erhaltungsdosen am 6. BehandlungstagSteady-State-Plasmaspiegel erreicht.

Resorption

VoriconazolwirdnachoralerEinnahmeschnellund fastvollständigresorbiert,wobeinach1 bis 2 Stunden maximalePlasmakonzentrationen (C_max)erreichtwerden.DieabsoluteBioverfügbarkeit von Voriconazolnach oralerGabe beträgt etwa 96 %.

Bei Mehrfachgaben von Voriconazolin Verbindungmitsehr fettreichenMahlzeitenreduzierten sich dieC_maxund AUC_tum34 % bzw. 24 %. Die ResorptionvonVoriconazol wird durch Änderungen des Magen-pH-Wertsnichtbeeinflusst.

Verteilung

Das Verteilungsvolumenvon Voriconazolim SteadyStatebeträgtca.

4,6 l/kg, was auf eine ausgeprägte Gewebeverteilungschließenlässt. Die Plasmaproteinbindungbeträgtca. 58%. Liquorproben von 8 Patienten des Compassionate-Use-Programmserbrachten beiallenPatienten messbareKonzentrationenvon Voriconazol.

Biotransformation

In-vitro-Studienhaben gezeigt, dassVoriconazol durchdie hepatischenCytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert wird.

DieinterindividuelleVariabilitätderPharmakokinetikvonVoriconazolistgroß.

In-vivo-Studien ergaben, dass CYP2C19 wesentlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligtist. DiesesEnzymzeigt einen genetischen Polymorphismus. Es istbeispielsweise anzunehmen, dass 15 bis20 %derasiatischenBevölkerungverzögertverstoffwechseln.Bei derweißenund schwarzen BevölkerungbeträgtdiePrävalenzeinerlangsamenMetabolisierung3 bis5 %.AusStudienmit gesundenWeißenund Japanerngehthervor,dass beiverzögerterMetabolisierungdurchschnittlich 4-fach höhereVoriconazol-Spiegel(AUC_t)erreichtwerdenals beiHomozygotenmitschneller Metabolisierung.HeterozygotemitschnellerMetabolisierungweisen durchschnittlich2-fachhöhere Voriconazol-SpiegelalsHomozygotemitschnellerMetabolisierungauf.

Der HauptmetabolitvonVoriconazolist dasN-Oxid. Nach Gabe von radioaktivmarkiertem Voriconazolmachtdas N-Oxid72 %derradioaktivmarkiertenMetabolitenim Plasmaaus. Dadieser MetaboliteineminimaleantimyzetischeWirkungaufweist,trägterwahrscheinlichnichtzur WirksamkeitvonVoriconazolbei.

Elimination

VoriconazolwirdüberdieLeber eliminiert,wobeiwenigerals 2 %derDosis unverändertmitdem Harn ausgeschieden werden.

Nach intravenöserMehrfachgabevonradioaktivmarkiertemVoriconazolfindensichca.80 %der Radioaktivität,nachmehrfacheroralerGabe 83 %im Harn wieder.Nach oraleroderintravenöser Gabe wird der Großteil(> 94 %)der gesamtenRadioaktivitätinnerhalb derersten96 Stunden ausgeschieden.

Die terminaleHalbwertszeitistdosisabhängigund beträgtbei 200mg(oral) etwa

6 Stunden. AufgrunddernichtlinearenPharmakokinetikkann dieterminaleHalbwertszeitnichtzurSchätzungder Kumulation bzw. Elimination von Voriconazol herangezogen werden.

PharmakokinetikbeispeziellenPatientengruppen

Geschlecht

In einerStudiemitoralerMehrfachgabewarendieC_maxund AUC_tbei gesundenjungen Frauen um 83% bzw. 113% höherals bei gesundenjungen Männern

(18 bis 45 Jahre). In derselben Studie wurdenfür C_maxund AUC_tkeine signifikanten Unterschiedezwischengesunden älteren Frauenund älterenMännernbeobachtet

(≥65Jahre).

ImklinischenEntwicklungsprogrammwurde keineDosisanpassungaufgrund der Geschlechtszugehörigkeitvorgenommen.Das VerträglichkeitsprofilunddiePlasmaspiegelbei männlichenund weiblichenPatienten waren ähnlich. Eine Dosisanpassungaufgrund des Geschlechts istdahernichterforderlich.

ÄlterePatienten

In einerStudiemitoralerMehrfachgabewarendieC_maxund AUC_t bei gesunden älteren Männern (≥ 65Jahre)um 61 % bzw. 86 % höherals bei gesundenjungen Männern (18 bis 45Jahre). Zwischen gesunden älterenFrauen(≥65 Jahre)und gesundenjungen Frauen(18 bis 45Jahre)wurden keine signifikantenUnterschiedevonC_maxund AUC_t beobachtet.

Inklinischen Studien wurde keinealtersspezifischeDosisanpassungvorgenommen.Es wurde ein ZusammenhangzwischenPlasmaspiegelnund Alterbeobachtet. Das Verträglichkeitsprofilvon Voriconazolwarbeijungenund älterenPatientenähnlich.DeshalbistbeiälterenPatientenkeine Dosisanpassungerforderlich (sieheAbschnitt4.2).

Kinder

Die empfohlene Dosierungbei Kindern und Jugendlichen ergibtsich auseiner pharmakokinetischen Populationsanalyse der Datenvon 112 immungeschwächtenKindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis < 12 Jahren und 26immungeschwächtenjugendlichen Patientenim Alter von 12 bis < 17Jahren. Bei3 Pharmakokinetikstudienin der Pädiatrie wurdenintravenöse Mehrfachgabenvon 3, 4, 6,7 und 8 mg/kg zweimaltäglich und oraleMehrfachdosen(mitdem Pulver zur Herstellungeiner Suspension zumEinnehmen) von 4 mg/kg, 6 mg/kgund 200 mg zweimal täglichuntersucht.In einerPharmakokinetikstudiebeiJugendlichenwurdenintravenöseInitialdosen von6 mg/kg zweimaltäglicham 1.Tag,gefolgtvoneinerintravenösenDosis von4 mg/kg zweimal täglichund zweimaltäglich300 mgoral alsTablettenuntersucht.BeidenKindern und Jugendlichen wurdeim Vergleichzu ErwachseneneinehöhereinterindividuelleVariabilitätbeobachtet.

Bei einemVergleichder PharmakokinetikdatenbeiKindernund beiErwachsenenergab sich,dass die erwartete Gesamtexposition (AUC_t)bei Kindernnacheinerintravenösen Initialdosisvon9 mg/kg mit einerintravenösenInitialdosisvon6 mg/kgbei Erwachsenenvergleichbarist.Dementsprechendwar die erwartete Gesamtexpositionbei Kindern nachintravenösen Erhaltungsdosen von 4 und 8 mg/kg zweimaltäglichmiteinerintravenösenErhaltungsdosisvon3 bzw.4 mg/kg zweimaltäglichbei Erwachsenen vergleichbar.DieerwarteteGesamtexposition beiKindern nach oralen Erhaltungsdosen von 9 mg/kg zweimaltäglich (maximal350 mg) war miteiner oralenErwachsenendosisvon 200 mg zweimal täglich vergleichbar. EineintravenöseDosisvon 8 mg/kg wird eine ca.2-fachhöhere Voriconazol-Expositionergeben alseineoraleDosis von 9 mg/kg.

Die imVergleichzu ErwachsenenhöhereintravenöseErhaltungsdosisbei Kindern und Jugendlichen ist auf diehöhereEliminationskapazitatderKinder und Jugendlichendurchein größeresVerhältnisvon Leber-zu Körpermasse zurückzuführen.BeiKindernmitMalabsorptionundfürihrAltersehr niedrigemKörpergewichtkanndieoraleBioverfügbarkeitjedocheingeschränktsein.In diesemFall wird eineintravenöseGabevon Voriconazolempfohlen.

Bei derMehrzahlderjugendlichenPatientenwardieVoriconazol-Expositionmitder von Erwachsenenunter der gleichen Dosierungvergleichbar. BeijungenJugendlichenmit einemgeringen Körpergewichtwurdejedoch imVergleichzu ErwachseneneineniedrigereVoriconazol-Exposition beobachtet.WahrscheinlichmetabolisierendiesePersonenVoriconazolmehrwieKinderalsErwachsene. Auf Grundlage der pharmakokinetischenPopulationsanalysesolltenJugendlicheim Alter von 12 bis 14 Jahren,die weniger als 50 kgwiegen, dieKinderdosiserhalten(sieheAbschnitt4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine StudiemitoralerEinmalgabe(200 mg), die PatientenmitnormalerNierenfunktionbishinzu leichter(Kreatinin-Clearance41 bis60 ml/min)bis schwerer(Kreatinin-Clearance< 20ml/min) Niereninsuffizienzeinschloss,zeigte,dassdiePharmakokinetikvon Voriconazoldurcheine Niereninsuffizienznichtsignifikantbeeinflusstwird.DiePlasmaproteinbindungvon Voriconazolwar beiPatientenmitverschiedenstarkausgeprägterNiereninsuffizienzähnlich(sieheEmpfehlungenzur Dosierungund Überwachungder Patientenin den Abschnitten 4.2 und 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Nach oralerEinmalgabe (200 mg) war die AUC_t beiPatientenmitleichterbismäßigerLeberzirrhose (Child-Pugh A und B) um233 % höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Proteinbindungvon Voriconazol wurde durchdieLeberinsuffizienznichtbeeinflusst.

In einerStudiemitoralerMehrfachgabewar dieAUC_tbeiPatienten mitmäßigerLeberzirrhose (Child-Pugh B) unter einerErhaltungsdosis von 100mgVoriconazolzweimaltäglichähnlichder bei PatientenmitnormalerLeberfunktionunter200 mgzweimaltäglich.PharmakokinetischeDatenzu Patienten mitschwererLeberzirrhose(Child-Pugh C) liegen nichtvor(sieheAbschnitte4.2 und4.4).

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxizitätsuntersuchungenmit wiederholter Voriconazol-Anwendungergaben, dass die Leber das Zielorgandarstellt. Wieauch beianderenantimykotischenWirkstoffenkames zurHepatotoxizitätbei Plasmakonzentrationen, wie sie auch untertherapeutischen Dosen beimMenschen auftreten. Bei Ratten, Mäusen und Hunden erzeugteVoriconazol auch minimale Funktionsstörungen der Nebennieren. Standarduntersuchungen zur Sicherheitspharmakologie,Genotoxizitätund KarzinogenitätergabenkeinespeziellenRisikenfür denMenschen.

In ReproduktionsstudienhatsichVoriconazolin Konzentrationen,dieauchbeimMenschenunter therapeutischenDosierungenerreichtwerden,beiRattenals teratogenund beiKaninchenals embryotoxischerwiesen. Inder Pränatal-und Postnatal-Studiean RattenverlängerteVoriconazolbei niedrigerenKonzentrationen,als siebeimMenschenuntertherapeutischenDosierungenerreicht werden, dieDauer derTrächtigkeitund dieKontraktionszeitdes Uterusund führtezu Dystokiemit Todder MuttertiereundverringerterperinatalerÜberlebensratederJungtiere.Die Auswirkungenauf den Geburtsvorgangwerden vermutlichdurchartspezifischeMechanismengesteuert,schließeneine Verringerungder Östradiolspiegelein undentsprechendenen, diebei anderenAzol-Antimykotika ebenfalls beobachtet werden. Bei Konzentrationen,die vergleichbar mitdenen waren, die beim Menschenuntertherapeutischen Dosen erreichtwerden, zeigtedie Verabreichungvon Voriconazol bei männlichenund weiblichenRattenkeineBeeinträchtigungder Fertilität.

FR 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

VorverkleisterteStärke(Mais)Croscarmellose-Natrium

Povidon (K 30)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmüberzug

Opadry II weiß, 31K58875, bestehend aus:

Lactose-Monohydrat

Hypromellose (E464)

Titandioxid(E 171)

Triacetin

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Blisterpackungin Packungsgrößen mit 2,10, 14, 20, 28, 30, 50, 56und 100 Filmtabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. INHABER DER ZULASSUNG

ALFRED E. TIEFENBACHER (GmbH & Co. KG)

Van-der-Smissen-Straße 1

22767 Hamburg

Deutschland

F5 8. ZULASSUNGSNUMMER

87593.00.00

F6 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

[siehe Unterschrift]

F10 10. STAND DER INFORMATION

F11 11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig