FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 87593.00.00

___________________________________________________________

FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

FC 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Voriconazol Tiefenbacher 200 mg Filmtabletten

FD 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtabletteenthält200 mgVoriconazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtabletteenthält271,2 mgLactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weißebis weißliche, kapselförmigeFilmtabletten.

FG 4. KLINISCHE ANGABEN

FH 4.1 Anwendungsgebiete

VoriconazolisteinBreitspektrum-Triazol-AntimykotikumfürfolgendeAnwendungsgebietebei Erwachsenenund Kindernab 2 Jahre:

Behandlungder invasivenAspergillose.

Behandlungder Candidämiebei nichtneutropenischenPatienten.

Behandlungvon Fluconazol-resistenten, schwereninvasiven Candida-Infektionen(einschließlichC.krusei).

Behandlungschwerer Pilzinfektionen, hervorgerufendurch Scedosporiumspp. und Fusariumspp.

Voriconazol Tiefenbacher solltein ersterLiniebeiPatienten mitprogressiven,möglicherweiselebensbedrohlichen ^{Infektioneneingesetztwerden.}

FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Vorund währendeiner Behandlungmit Voriconazolmüssen Störungen des Elektrolythaushalts, wie z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, kontrolliertund ggf. ausgeglichenwerden (sieheAbschnitt4.4).

Voriconazol Tiefenbacher istauchals 50 mgFilmtabletten erhältlich.

Erwachsene und eine Untergruppevon Jugendlichen (12 bis 14 Jahre und mindestens 50 kg Körpergewicht; 15 bis 17 Jahre unabhängig vom Körpergewicht)

Die Behandlung muss intravenösoder oralmitder unten angegebenen Anfangsdosis vonVoriconazol begonnen werden, damit am1. BehandlungstagPlasmaspiegelwie imSteady Stateerreichtwerden. Aufgrund der hohen oralenBioverfügbarkeit(96 %,sieheAbschnitt5.2)ist ein Wechselzwischen intravenöserund oralerDarreichungsformangebracht,soferndiesklinischindiziertist.

_{Die folgendeTabelleenthältdetaillierteAngabenzu denDosierungsempfehlungen:}

	Intravenös	Oral
		Patienten ab 40 kg KG	Patienten unter 40 kg KG*
Anfangsdosis (innerhalb der ersten 24 Stunden)	6 mg/kg KG alle 12 Stunden	400 mg alle 12 Stunden	200 mg alle 12 Stunden
Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 Stunden)	4 mg/kg KG, zweimal täglich	200 mg zweimal täglich	100 mg zweimal täglich

*Dies beziehtsichaufPatientenim Altervon15 Jahren und darüber.

Dosierungsanpassung

Bei unzureichendemAnsprechendes Patienten kann die Erhaltungsdosisbei oralerAnwendung auf 300mgzweimaltäglich erhöhtwerden.BeiPatientenmiteinem Körpergewichtunter40 kgkann die oraleDosierungauf 150 mgzweimaltäglicherhöhtwerden.

Wenn Patienten die Behandlungmit der höheren Dosierungnicht vertragen, muss die orale Dosierung in Schritten von 50 mgauf die Erhaltungsdosis von 200 mg zweimaltäglich(bzw. 100 mg zweimal täglichbeiPatienten unter40kgKörpergewicht)verringertwerden.

Phenytoin kann gleichzeitigmit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol von 200 mgauf 400 mgoral zweimaltäglich erhöht wird,bzw. von 100 mgauf 200 mg oralzweimaltäglich bei Patienten mit einemKörpergewichtunter 40kg (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die Kombinationvon VoriconazolmitRifabutin solltemöglichstvermiedenwerden.Wenn die Kombinationjedocheindeutigindiziertist,kanndie Erhaltungsdosis von Voriconazolvon 200 mgauf 350 mgoral zweimaltäglich erhöht werden,bzw. von 100 mgauf 200 mgoral zweimaltäglichbei PatientenmiteinemKörpergewichtunter40 kg(sieheAbschnitte4.4 und4.5).

Efavirenzkann gleichzeitigmit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mgalle12 Stundenerhöht und die Dosis von Efavirenzum 50 %, d. h. auf 300 mgeinmaltäglich,verringertwird.Wenn dieTherapiemitVoriconazolbeendetwird,muss wiederdie ursprünglicheDosis von Efavirenzgegeben werden(sieheAbschnitte4.4 und 4.5).

Kinder (2 bis < 12Jahre)und junge Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht

(12 bis 14 Jahre und unter 5Okg)

Die empfohleneDosierungbeträgt:

	Intravenös	Oral
Anfangsdosis (in den ersten 24 Stunden)	9 mg/kg KG alle 12 Stunden	nicht empfohlen
Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 Stunden)	8 mg/kg KG zweimal täglich	9 mg/kg KG zweimal täglich (Maximaldosis: 350 mg zweimal täglich)

Hinweis:Aufgrundeiner pharmakokinetischenPopulationsanalysevon112immungeschwächtenKindern und JugendlichenimAltervon2 bis< 12Jahrenund26 immungeschwächtenJugendlichenimAlter von12bis < 17 Jahren.

Es wirdempfohlen,dieTherapiemitintravenöser Gabe zu beginnen. Eineorale Anschlusstherapie solltenur dannerwogen werden, wenn eine deutlicheklinischeVerbesserungeingetreten ist. Esist zu berücksichtigen, dass eineintravenöse Dosis von 8 mg/kgeine ca.2-fachhöhereVoriconazol- Exposition ergibt alseineorale Dosis von 9 mg/kg.

Die Empfehlungen zur oralen Dosierungin derPädiatrie ergeben sichaus Studien,in denenVoriconazol-Suspension zumEinnehmen angewendetwurde.

Die Bioäquivalenzzwischen derSuspension zum Einnehmen und den Filmtabletten wurde bei Kindernnichtuntersucht. Bedenktman die angenommenelimitiertegastrointestinaleTransitzeitbeiKindern,kanndieResorptionderFilmtabletten bei Kindern andersals beiErwachsenensein. Für Kinderim Alter von 2 bis < 12Jahren wird daher die Suspension zumEinnehmen empfohlen.

Die Anwendungbei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis < 12 Jahren mitLeber-oder Niereninsuffizienzwurde nichtuntersucht(sieheAbschnitte4.8 und5.2).

Dosisanpassung

Bei ungenügendemTherapieerfolgkann die Dosis in Schritten von 1 mg/kgerhöht werden(oderin 50-mg-Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde).

Wenn die Patienten dieTherapienicht vertragen, kann die Dosisin Schritten von 1 mg/kgreduziertwerden (oderin 50-mg-Schritten,wenninitialdieoraleMaximaldosisvon350 mggegebenwurde).

Behandlungsdauer

Abhängigvomklinischen und mykologischen Ansprechen des Patientensollte dieBehandlungsdauer so kurzwie möglichsein.

Bei einermehrals6 MonatedauerndenLangzeittherapiesollteeinesorgfältigeNutzen-Risiko- Bewertungerwogen werden (siehe Abschnitte4.4 und 5.1).

ÄlterePatienten

Eine Dosisanpassungbei älteren Patienten istnichterforderlich(sieheAbschnitt5.2).

EingeschränkteNierenfunktion

Die Pharmakokinetikvon oral angewendetemVoriconazol wird durch eine eingeschränkte Nierenfunktionnichtbeeinflusst.DaheristbeiPatienten miteinerleichtenbisschweren Einschränkungder Nierenfunktion keineAnpassungder oralen Dosierungerforderlich(siehe Abschnitt5.2).

VoriconazolwirdmiteinerClearancevon121 ml/minhämodialysiert.In einer4-stündigen Hämodialysewird Voriconazolnichtausreichendeliminiert,um eineDosisanpassungzu rechtfertigen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Eine Dosisanpassungbei Patienten mitakutenLeberfunktionsstörungen(erhöhteLeberfunktionswerte: ALAT, ASAT) istnicht erforderlich,jedoch wird im Hinblickauf eineErhöhungder Leberwerteeine fortlaufendeKontrolleempfohlen.

Es wirdempfohlen,beiPatientenmitleichterbis mäßigerLeberzirrhose(Child-PughA und B)die angegebene Anfangsdosis von Voriconazol zu verwenden, die Erhaltungsdosisjedoch zu halbieren (sieheAbschnitt5.2).

Voriconazol wurdebei PatientenmitschwererchronischerLeberzirrhose(Child-PughC) nichtuntersucht. Voriconazol wurde miteiner Erhöhungvon Leberwertenund klinischen Zeichenvon Leberschäden, wie ^{beispielsweiseGelbsucht,in VerbindunggebrachtunddarfbeiPatienten mitschwerenLeberschäden} nur verwendet werden,wenn der Nutzen das potenzielleRisiko überwiegt. Patienten mit schweren LeberschädenmüssenbezüglichschädlicherArzneimittelwirkungensorgfältig überwachtwerden (sieheAbschnitt4.8).

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit undWirksamkeitvon Voriconazolbei Kindern unter2 Jahrenwurde nicht untersucht.

Die derzeit vorliegenden Daten werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben, es könnenjedoch keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Art der Anwendung

Voriconazol Filmtabletten sollen im Abstand von mindestens 1 Stunde vor oder 1Stunde nach einer Mahlzeiteingenommen werden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeitgegen den Wirkstoffoder einender in Abschnitt6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung der CYP3A4-SubstrateTerfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid oder Chinidin,daerhöhtePlasmakonzentrationendieserArzneimittelzu QT_c-Verlängerungund selten zu Torsadede pointes führen können(siehe Abschnitt 4.5).

GleichzeitigeAnwendung mitRifampicin,Carbamazepinund Phenobarbital,da dieseArzneimitteldie PlasmakonzentrationvonVoriconazolwahrscheinlichsignifikantverringernkönnen(sieheAbschnitt 4.5).

GleichzeitigeAnwendung mithochdosiertemEfavirenz(einmaltäglich400mgodermehr),da Efavirenzin dieserDosierungbei gesundenMenschendie Plasmakonzentrationvon Voriconazol signifikantverringert(sieheAbschnitt4.5;zu niedrigerenDosensieheAbschnitt4.4).

GleichzeitigeAnwendung mithoch dosiertemRitonavir(zweimaltäglich400 mg oder mehr),da Ritonavirin dieserDosierungbei gesundenMenschendie Plasmakonzentrationvon Voriconazol signifikantverringert(sieheAbschnitt4.5;zu niedrigerenDosensieheAbschnitt4.4).

GleichzeitigeAnwendung mitErgot-Alkaloiden(Ergotamin, Dihydroergotamin),die CYP3A4- Substrate sind, daes durcherhöhtePlasmakonzentrationen dieserArzneimittelzu Ergotismus kommen kann (siehe Abschnitt 4.5).

GleichzeitigeAnwendung mitSirolimus, da VoriconazolwahrscheinlichdiePlasmakonzentrationvon Sirolimussignifikanterhöht(sieheAbschnitt4.5).

GleichzeitigeAnwendung mitJohanniskraut(sieheAbschnitt4.5).

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit

Voriconazol darfbei Patientenmiteiner Überempfindlichkeitgegen andere Azole nur mitVorsicht angewendet werden (sieheauch Abschnitt4.8).

Herz-Kreislauf-System

VoriconazolwurdemiteinerVerlängerungdes QT-Intervalls in Verbindunggebracht.BeiPatienten mitRisikofaktorenwiebeispielsweise nachkardiotoxischerChemotherapie,mitKardiomyopathie, Hypokaliämie und Begleitmedikation,die ebenfalls dazu beigetragen haben könnte, kames unter Voriconazolin seltenenFällenzuTorsadede pointes.

BeiPatienten miteinerPrädispositionfür Herzrhythmusstörungen mussVoriconazol mitVorsicht eingesetztwerden, z. B. bei

• kongenitaler oder erworbener QT-Verlängerung

• Kardiomyopathie, speziell bei bestehender Herzinsuffizienz

• _{Sinusbradykardie}

• _{bestehenden symptomatischen Arrhythmien}

VorBeginn und während einer Behandlungmit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushalts, wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiamie und Hypokalzamie, kontrolliertund ggf. ausgeglichen werden(sieheAbschnitt 4.2). In einer Studiean gesunden Probanden wurden die Auswirkungen einer Einmalgabe von bis zum4-Fachen der üblichen Voriconazol-Tagesdosisaufdas QT-Intervalluntersucht.

Beikeinemder Probandenwurde die möglicherweiseklinischrelevanteVerlängerungdes QT-Intervallsvon500 msecüberschritten (sieheAbschnitt5.1).

Lebertoxizitat

InklinischenStudienmitVoriconazolkames gelegentlichzu Fällenschwerer Leberfunktionsstörungen(einschließlichHepatitis, Cholestaseund fulminantenLeberversagens, auch mittödlichemAusgang).FällevonLeberfunktionsstörungenwurden vorallembei Patientenmit schweren Grunderkrankungen (vorwiegendbei malignen hämatologischen Erkrankungen) beobachtet. VorübergehendeLeberfunktionsstörungen, einschließlichHepatitis und Gelbsucht,tratenbei Patienten ohne sonstigeerkennbareRisikofaktorenauf. MitAbsetzen der Therapiewaren die Leberfunktionsstörungenin derRegelreversibel(sieheAbschnitt4.8).

KontrollederLeberfunktionsparameter

Patienten müssen zu Beginn der BehandlungmitVoriconazolhinsichtlicheiner Störungder Leberfunktion untersuchtwerden; bei Nachweiserhöhter Leberwertemuss auch während der Voriconazol-TherapieeineroutinemäßigeVerlaufskontrolleerfolgen,um dieEntstehungeiner schwereren Leberfunktionsstörungzu erkennen. Die Untersuchungen sollten die Bestimmung der Leberfunktionsparameter (insbesondere Leberwerteund Bilirubin)beinhalten. EinTherapieabbruch von Voriconazol ist in Betrachtzu ziehen, sobald klinischeAnzeichen und Symptomeauftreten,die auf eineLeberschädigunghinweisen.EineKontrollederLeberfunktionsparametersolltesowohlbei Kindern als auch bei Erwachsenendurchgeführt werden.

Nebenwirkungen am Auge

Es wurdeüber anhaltendeNebenwirkungen am Auge,einschließlichverschwommenen Sehens, Optikusneuritisund Papillenödems,berichtet(sieheAbschnitt4.8).

Nebenwirkungen an den Nieren

Beischwerkranken Patienten wurdeunterVoriconazol-TherapieakutesNierenversagenbeobachtet. Patienten,dieVoriconazolerhalten,erhaltenhäufiggleichzeitignephrotoxischeArzneimittel und leidenan Begleiterkrankungen,die zu einerEinschränkungder Nierenfunktionführenkönnen(siehe Abschnitt4.8).

Kontrolle der Nierenfunktionsparameter

Die Patienten müssen imHinblickauf dasAuftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden. DiessollteLaboruntersuchungen,vorallemSerumkreatinin,einschließen.

Überwachungder Pankreasfunktion

Patienten,speziellKinder,mitRisikofaktorenfür eineakutePankreatitis(z.B. aufgrund vorangegangenerChemotherapieoderhämatopoetischerStammzelltransplantation)müssen während einer Behandlungmit Voriconazol engmaschigüberwachtwerden. Hierbeikann eineKontrolle der Serumamylase oder -lipasein Erwägunggezogen werden.

Nebenwirkungen an der Haut

In seltenenFällentratenbeiPatientenunterVoriconazol-TherapieexfoliativeHautreaktionenwieStevens- Johnson-Syndromauf. Patienten, die einen Hautausschlagentwickeln, müssen engmaschigüberwacht undVoriconazol muss abgesetzt werden, wenndie Schädigungfortschreitet.

Unter Voriconazol kames darüber hinauszu Phototoxizitat und Pseudoporphyrie. Es wird empfohlen, dass Patienten während einer Behandlungmit Voriconazol eine starkeoder längere Sonnenlichtexposition vermeiden und, soweitmöglich, Schutzmaßnahmenwie entsprechende Bekleidungund ein Sonnenschutzmittelanwenden.

Langzeittherapie

Die nachfolgend genanntenschwerwiegendenNebenwirkungen wurden imZusammenhang miteiner LangzeittherapiemitVoriconazol berichtet.DerArztsolltedaherdieNotwendigkeiteinerBegrenzungder Voriconazol-Expositionerwägen(sieheAbschnitte4.2 und5.1): BeiPatientenmitphototoxischen Reaktionenund zusätzlichen Risikofaktoren,einschließlicheiner Immunsuppression, wurden Plattenepithelkarzinomean derHautbeobachtet.BeimAuftretenphototoxischerReaktionensollte eine multidisziplinäreKonsultation erwogen und der Patientan einenDermatologenüberwiesen werden. Ein Absetzen vonVoriconazol sollte erwogen werden.

BeiTransplantat-Patientenwurde über das Auftreten einer nichtinfektiösenPeriostitis miterhöhten Fluorid-und Alkalische-Phosphatase-Spiegelnberichtet.WennderPatientSchmerzenim Bewegungsapparatentwickeltund radiologische Befunde eine Periostitis vermuten lassen, sollteein Absetzen von Voriconazol nach multidisziplinarer Konsultationerwogen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeitund UnbedenklichkeitbeiKindern unter2 Jahren wurdebishernichtuntersucht (sieheauch Abschnitte 4.8und 5.1). Voriconazol kann beiKindern ab 2Jahreeingesetzt werden. Eine KontrollederLeberfunktionsparametersolltesowohlbei Kindernals auchbeiErwachsenen durchgeführtwerden.DieoraleBioverfügbarkeitkann beiKindern und Jugendlichen im Altervon 2 bis 12JahrenmitMalabsorptionund fürihrAltersehrniedrigemKörpergewichteingeschränktsein.In diesemFall wird dieintravenöse Gabe von Voriconazol empfohlen.

Phenytoin(CYP2C9-Substrat und ausgeprägter CYP450-Induktor)

Wenn Phenytoin zusammen mitVoriconazol gegebenwird, wird einesorgfältige Überwachungder Phenytoin-Spiegel empfohlen. Die gleichzeitigeAnwendung von Voriconazolund Phenytoinmuss vermiedenwerden, essei denn, der therapeutischeNutzen überwiegtdas möglicheRisiko (siehe Abschnitt4.5).

Efavirenz(CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat)

Wenn VoriconazolzusammenmitEfavirenzgegebenwird, muss dieDosis von Voriconazolauf 400 mgalle 12 Stundenerhöht unddie Dosis von Efavirenzauf 300 mgalle 24Stunden verringert werden (siehe Abschnitte4.2, 4.3 und4.5).

Rifabutin (CYP450-Induktor)

Wenn Rifabutin zusammen mitVoriconazol gegebenwird, wird einesorgfältige Überwachungdes Blutbildsund derNebenwirkungenvonRifabutin(z.B. Uveitis)empfohlen.Diegleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin muss vermieden werden, essei denn, der therapeutische Nutzen überwiegtdas möglicheRisiko (siehe Abschnitt 4.5).

Ritonavir (ausgeprägter CYP450-Induktor, CYP3A4-Hemmer und -Substrat)

Die gleichzeitigeGabe vonVoriconazolund niedrigdosiertemRitonavir(zweimaltäglich100 mg) muss vermieden werden, essei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägungrechtfertigtdie Anwendungvon Voriconazol (siehe Abschnitte4.5 und 4.3).

Everolimus (CYP3A4-Substrat; P-gp-Substrat)

Die gleichzeitige Gabe vonVoriconazol und Everolimus wird nichtempfohlen,da erwartetwird, dass VoriconazoldieKonzentrationvonEverolimussignifikanterhöht.DerzeitliegenunzureichendeDaten für eineDosierungsempfehlungin dieserSituationvor (sieheAbschnitt4.5).

Methadon(CYP3A4-Substrat)

Da dieMethadon-Spiegelbei gleichzeitiger Gabevon Voriconazol anstiegen, wird während einer KomedikationmitVoriconazoleinehäufigeKontrollehinsichtlichNebenwirkungenund Toxizitätserscheinungenvon Methadon, einschließlicheinerVerlängerungder QT_c-Zeit, empfohlen. Eine Dosisreduktion von Methadon kann notwendigwerden (sieheAbschnitt 4.5).

Kurzwirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)

Bei gleichzeitiger Anwendungvon Voriconazol musseine Dosisreduktion von Alfentanil, Fentanyl und anderen, mit Alfentanilstrukturverwandtenund über CYP3A4 metabolisierten, kurzwirksamen Opiaten (z. B. Sufentanil) erwogen werden (sieheAbschnitt4.5). Da die Halbwertszeit von Alfentanil, wenn es zusammenmit Voriconazolgegeben wird, umdas 4-Fache verlängert wird und in einer unabhängigen publiziertenStudie die gleichzeitige Anwendungvon Voriconazolzusammenmit Fentanylzu einer Erhöhungder durchschnittlichen AUC_0-∞von Fentanylführte, kann eine häufige Kontrolle bezüglichOpiat-assoziierterNebenwirkungen (einschließlicheiner längeren Überwachung der Atmung) notwendigwerden.

Langwirksame Opiate(CYP3A4-Substrate)

Bei gleichzeitiger Anwendung mitVoriconazolsollteeine Dosisreduktionvon Oxycodon und anderen durch CYP3A4 metabolisierten, langwirksamen Opiaten (z. B. Hydrocodon) erwogen werden. Eine häufigeKontrollebezüglich Opiat-assoziierterNebenwirkungenkann dannnotwendigwerden (siehe Abschnitt4.5).

Fluconazol (CYP2C9-, CYP2C19-und CYP3A4-Hemmer)

Bei gesunden Personen führtedie gleichzeitigeGabe von oralemVoriconazol und oralemFluconazol zu einemsignifikantenAnstiegderC_maxund AUC_τ vonVoriconazol. Die zur Aufhebungdieses EffektsrelevanteReduktionder Dosisund/oderderApplikationsfrequenzvon Voriconazolund Fluconazolwurdennichtuntersucht.Wenn Voriconazolsequenziellnach Fluconazolangewendet wird, wird eineKontrolle hinsichtlichVoriconazol-assoziierterNebenwirkungenempfohlen(siehe Abschnitt4.5).

Voriconazol Filmtabletten enthalten Lactoseund solltenPatienten mitdem seltenen erbl</