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Wellnara 1 Mg/0,04 Mg Filmtabletten



ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS


Bezeichnung des Arzneimittels


Wellnara1 mg/0,04 mg Filmtabletten


Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Wirkstoffe: Estradiolhemihydrat und Levonorgestrel


Jede Filmtablette enthält:


Estradiolhemihydrat 1,03 mg (entsprechend 1,0 mg Estradiol)

Levonorgestrel 0,04 mg


Sonstiger Bestandteil: Lactose 47,6 mg


Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1


Darreichungsform


Filmtablette, rot


Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete


Hormonsubstitutionstherapie (HRT) zur Behandlung von Estro­genmangelsymptomen bei postmenopausalen Frauen, deren Menopause länger als ein Jahr zurück­liegt.


Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahren vor.


4.2 Dosierung und Art der Anwendung


Zum Einnehmen


Dosierung

Es wird täglich eine Tablette eingenommen. Ein Behandlungs­zyklus umfasst die Anwendung über 28 Tage.


Art der Anwendung

Die Behandlung erfolgt kontinuierlich. Mit der Einnahme aus der nächsten Blisterpackung wird unmittelbar, d. h. ohne Pause, nach Aufbrauchen der vorherigen Blisterpackung begonnen. Die Tabletten werden unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen. Wellnarakann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.


Bei Frauen, die bisher keine Hormonsubstitutionstherapie er­halten haben, oder Frauen, die von einer anderen kontinuier­lichen, kombinierten Hormonsubstitutionstherapie zu Wellnarawechseln, kann die Behandlung an jedem beliebigen Tag begonnen werden.


Bei Frauen, die von einer zyklischen sequenziellen kombinierten Hormonsubstitutions­therapie umgestellt werden, soll die Behandlung am Tag nach Abschluss des Behandlungs­zyklus der vorherigen Therapie be­gonnen werden.


Die Tabletteneinnahme sollte möglichst jeweils zur gleichen Tageszeit erfolgen.


Vergessene Tabletteneinnahme


Wurde die Einnahme einer Tablette vergessen, sollte diese so schnell wie möglich nachgeholt werden. Sind seit der letzten vergessenen Einnahme mehr als 24 Stunden vergan­gen, braucht keine zusätzliche Tablette eingenommen zu wer­den. Ist die Einnahme mehrerer Tabletten vergessen worden, kann es zu Blutungen kommen.


Sowohl für den Beginn als auch für die Fort­führung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzu­wenden (siehe auch Abschnitt 4.4).


4.3 Gegenanzeigen



4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Eine Hormonsubstitutionstherapie (HRT) sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken soll­ten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig ge­geneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT bei vorzeitiger Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko für mögliche Nebenwirkungen bei jüngeren Frauen niedriger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.


Medizinische Untersuchung/Kontrolluntersuchungen


Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer HRT ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (ein­schließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anam­nesen sowie den Kontraindikationen und Warn­hinweisen für die Anwendung dieses Arzneimittels orientie­ren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontroll­untersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten.

Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Verän­derungen ihrer Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließ­lich Bild gebender Verfahren wie Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig übli­chen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.


Situationen, die eine Überwachung erfordern


Die Patientin sollte engmaschig über­wacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwanger­schaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung ver­schlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen im Laufe der HRT mit Wellnaraauftritt bzw. sich verschlechtert:


Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch


Die Therapie ist bei Auftreten einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

Endometriumhyperplasie und -krebs


Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometriumhyperplasie und -karzinom bei längerfristiger Estrogen-Monotherapie erhöht. Der berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung eines Endometriums­karzinoms bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie schwankt zwischen einer 2fachen bis zu einer 12fachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Estrogendosis (siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Behandlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.

Die zusätzliche zyklische Gabe eines Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus oder die kontinuierliche kombinierte Estrogen-Gestagen-Behandlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Estrogen-Monotherapie ausgeht.


Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und u. U. eine Biopsie des Endometriums durchgeführt werden, um eine maligne Erkrankung des Endometriums auszuschließen.


Brustkrebs


Die vorliegenden Erkenntnisse weisen auf ein insgesamt erhöhtes, von der Anwendungsdauer abhängiges Brustkrebsrisiko für Frauen hin, die Estrogen-Gestagen-Kombinationen anwenden. Möglicherweise gilt dies auch für eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten.


Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie

In einer randomisierten placebokontrollierten Studie, der Women’s Health Initiative Study (WHI-Studie), und in epidemiologischen Studien ergab sich übereinstimmend ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die im Rahmen einer HRT Estrogen-Gestagen-Kombinationen angewendet haben. Das erhöhte Risiko zeigte sich nach etwa drei Jahren (siehe Abschnitt 4.8).


Estrogen-Monotherapie

Die WHI-Studie zeigte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie. Beobachtungsstudien haben unter einer Estrogen-Monotherapie meist ein geringfügig erhöhtes Risiko für eine Brustkrebsdiagnose gezeigt, das jedoch wesentlich niedriger war als das Risiko bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationen (siehe Abschnitt 4.8).


Das erhöhte Risiko zeigt sich nach einigen Anwendungsjahren, kehrt jedoch einige (spätestens fünf) Jahre nach Behandlungsende wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurück.

Eine HRT, insbesondere eine kombi­nierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Gewebsdichte in der Brust, was sich in der Mammographie nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik aus­wirken kann.


Ovarialkarzinom


Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Die Langzeitanwendung (mindestens 5 – 10 Jahre) von Estrogen-Monoarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie ist mit einem leicht erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Einige Studien einschließlich der WHI-Studie deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Langzeitanwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8).


Venöse Thromboembolie


Eine HRT ist mit einem 1,3-3fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, v. a. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).


Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).


Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören die Anwendung von Estrogenen, ein höheres Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m2), Schwangerschaft/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs.

Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.


Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Grades, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (Es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu einer Thrombophilie führen). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Antithrombin-, Protein-S- und/oder Protein-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kontraindiziert.


Bei Patientinnen unter einer dauerhaften Behandlung mit Antikoagulantien sollte vor der Anwendung einer HRT das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.


Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbeson­dere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).


Koronare Herzkrankheit


Es gibt keine Hinweise aus randomisierten kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine Estrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.


Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie:

Das relative Risiko einer koronaren Herzkrankheit ist unter einer kombinierten HRT mit Estrogen und Gestagen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für eine koronare Herzkrankheit in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Estrogen und Gestagen zurückgehen, bei prämenopausalen gesunden Frauen sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.


Estrogen-Monotherapie:

In randomisierten kontrollierten Studien wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko einer koronaren Herzkrankheit bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie gefunden.


Schlaganfall


Die kombinierte Behandlung mit Estrogen und Gestagen und die Estrogen-Monotherapie sind mit einem bis zu 1,5fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls für Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).


Sonstige Erkrankungszustände


Estrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstö­rungen sorgfältig beobachtet werden. Patientinnen mit termi­naler Niereninsuffizienz müssen engmaschig überwacht werden, weil davon auszugehen ist, dass die Plasmaspie­gel der zirkulierenden Wirkstoffe von Wellnaraer­höht sind.


Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie müssen während einer Estrogen- oder Estrogen-Gestagen-Hormon­substitutionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Estrogenthera­pie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyzerid­anstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde.


Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteingebundenen Jods (PBI), des T4-Spiegels (über Säulen­trennung oder durch Radioimmunoassay)oder T3-Spiegels (Ra­dioimmunoassay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg wider­spiegelt. Die freien T4- und T3-Konzentrationen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das corticoidbindende Globulin (CBG) und das sexualhormon­bindende Globulin (SHBG), was zu einem An­steigen der zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen bleiben unverändert.

Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/ Reninsubstrat, α1-Antitrypsin, Coeruloplasmin).


Unter einer HRT verbessern sich die kognitiven Fähigkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn einer kontinuierlichen kombinierten HRT oder einer Estrogen-Monotherapie älter als 65 Jahre waren.


Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Estrogene Symptome eines Angioödems auslösen oder verschlimmern.


Dieses Arzneimittel enthält Lactose.

Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Wellnara nicht einnehmen.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Der Metabolismus von Estrogenen und Gestagenen kann durch die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen verstärkt werden, die bekanntlich arzneimittelmetabolisierende Enzyme, vor allem die Cytochrom-P450-Enzyme, induzieren; zu diesen Wirkstoffen gehören Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phe­nytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).

Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Ste­roidhormonen angewandt werden, enzyminduzierende Eigenschaf­ten, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind.

Pflanzenpräparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus des Estrogens und des Gestagens induzieren.

Klinisch kann ein erhöhter Estrogen- und Gestagen-Metabolis­mus zu einer verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Ver­änderungen des uterinen Blutungsmusters führen.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft


Die Anwendung von Wellnarain der Schwangerschaft ist nicht indi­ziert. Wenn es während der Behandlung mit Wellnarazur Schwangerschaft kommt, muss die Behandlung sofort abgebrochen werden.


Bisher haben sich klinisch aus einer beschränkten Anzahl von Schwangerschaften, die Levonorgestrel allein ausgesetzt waren, keine Hinweise auf nachteilige Effekte auf den Fetus ergeben.

Die Ergebnisse der meisten bis heute vorliegenden epidemiologischen Studien, die für die unbeabsichtigte fetale Exposition gegenüber Kombinationen von Estrogenen und Gestagenen relevant sind, zeigen keinen teratogenen oder fetotoxischen Effekt.


Stillzeit


Die Anwendung von Wellnarain der Stillzeit ist nicht indiziert.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Wellnarahat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.


4.8 Nebenwirkungen


Schwere Nebenwirkungen, die unter einer Hormonsubstitutions­therapie auftreten können, sind auch im Abschnitt 4.4 aufge­führt.


Die am häufigsten genannten Nebenwirkungen in klinischen Prüfungen, in denen 507 Frauen mit Wellnarabehandelt wurden, waren Spannungsgefühl/Schmerzen in der Brust (5 %) und Durchbruchblutungen. Durchbruchblutungen und/oder Schmierblutungen traten bei 52,3 % der Frauen während der ersten drei Behandlungsmonate und bei 18,8 % der Frauen im 10. - 12. Behandlungsmonat auf.


Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:


Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 - < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 - < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)


Organsystem

Nebenwirkungshäufigkeit


Häufig

Gelegentlich

Nervensystem

Kopfschmerz, Schwindel, Depression, Schlaflosig­keit, Benommenheit

Herz-Kreislauf-System

Hypertonie/Ver­schlechter­ung einer Hyperto­nie, Hypotonie, Herzklopfen, Tachykardie, oberfläch­liche Thrombophlebitis

Magen-Darm-Trakt

Bauchschmerzen

Blähungen, Übelkeit, Gastritis, Cholezystitis

Haut und Haut­anhangsgebilde

Hautausschlag, Akne, Herpes simplex

Fortpflanzungs­organe und Mamma

Vergrößerung von Uterusmyomen

Leukorrhoe, Zystitis, Zervi­kalpolyp, Endo­metrium­hyper­plasie, Endometrium­polyp, Fibro­adenom, Zysten der Brust, Menorrhagie, Milchfluss, schmerzhafte Blutung, Vaginitis/Vulvovaginitis, Missempfinden der Vulva

Gesamtorganis­mus

Schmerz, Asthenie, Schmer­zen im Brustraum, Müdig­keit, Fieber, Blutung, Abnahme der Libido, Unwohl­sein, Schmerz in den Extremitäten

Metabolisches System und Ernährung

periphere Ödeme, Gamma-GT-Erhöhung, Gewichtszunahme, Hyperglykämie

Muskel- und Skelettsystem

Lenden-/Rücken­schmerzen, Müdigkeit der Beine, Arthralgie

Endokrines System

Hyperthyreose

Brustkrebs


Bei Frauen, die eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2fach erhöht.

Bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie ist das erhöhte Risiko deutlich geringer als bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationspräparaten.

Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4).

Die Ergebnisse der größten randomisierten, placebokontrollierten Studie (WHI-Studie) und der größten epidemiologischen Studie (MWS) sind nachfolgend dargestellt:


Million Women Study (MWS) – Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe
(Jahre)

Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Nichtanwen­derinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren*

Relatives Risiko

#

Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren
(95% KI)

Estrogen-Monotherapie

50 – 65

9 – 12

1,2

1 – 2 (0 – 3)

Estrogen-Gestagen-Kombinationstherapie

50 – 65

9 – 12

1,7

6 (5 – 7)

* bezogen auf die Ausgangs-Inzidenzrate in den Industrieländern

# Relatives Risiko insgesamt. Das relative Risiko ist nicht konstant, sondern steigt mit zunehmender Anwendungsdauer.
Hinweis: Da die Ausgangs-Inzidenzen für Brustkrebs in den EU-Ländern unterschiedlich sind, variiert auch entsprechend die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle.

WHI-Studien in den USA – zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe
(Jahre)

Inzidenz bei 1.000 Frauen im Placebo-Arm über einen Zeitraum von 5 Jahren

Relatives Risiko
(95% KI)

Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren
(95% KI)

Estrogen-Monotherapie (CEE)

50 – 79

21

0,8 (0,7 – 1,0)

-4 (-6 – 0)*

Estrogen & Gestagen (CEE + MPA) #

50 – 79

17

1,2 (1,0 – 1,5)

+4 (0 – 9)

CEE: konjugierte equine Estrogene; MPA: Medroxyprogesteronacetat

* WHI-Studie bei Frauen ohne Uterus, die kein erhöhtes Brustkrebsrisiko zeigte.

# Bei Beschränkung der Auswertung auf Frauen, die vor der Studie keine HRT angewendet hatten, erschien das Risiko während der ersten 5 Behandlungsjahre nicht erhöht: Nach 5 Jahren war Risiko höher als bei unbehandelten Frauen.

Endometriumkarzinom


Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus

Ungefähr 5 von 1.000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometriumkarzinom.

Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko eines Endometriumkarzinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In Abhän­gigkeit von der Dauer der Estrogen-Monotherapie und der Estrogendosis lag das erhöhte Risiko eines Endometriumkarzinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1.000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.

Durch Zugabe eines Gestagens zu der Estrogen-Monotherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million Women Study was nach 5-jähriger Anwendung einer kombinierten HRT (sequenziell oder kontinuierlich) das Risiko eines Endometriumkarzinoms nicht erhöht (RR 1,0 (95% KI 0,8-1,2)).


Ovarialkarzinom


Langzeitanwendung von Estrogen-Monoarzneimitteln und von Estrogen-Gestagen-Kombinations­arzneimitteln zur HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden. In der Million Women Study ergab sich nach 5 Jahren HRT ein zusätzlicher Fall pro 2.500 Anwenderinnen.


Venöse Thromboembolien


Das Risiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie (VTE), z. B. einer Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen oder einer Lungenembolie, ist bei einer HRT um das 1,3-3fache erhöht. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist während des ersten Behandlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI-Studien sind im folgenden Abschnitt dargestellt:


WHI-Studien – zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe
(Jahre)

Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placebo-Arm über einen Zeitraum von 5 Jahren

Relatives Risiko
(95% KI)

Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Anwenderinnen nach 5 Jahren
(95% KI)

Orale Estrogen-Monotherapie*

50-59

7

1,2 (0,6 – 2,4)

1 (-3 – 10)

Kombinierte orale Estrogen-Gestagen-Therapie

50-59

4

2,3 (1,2 – 4,3)

5 (1 – 13)

* Studie bei Frauen ohne Uterus

Koronare Herzkrankheit


Bei Anwenderinnen einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist das Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4).


Schlaganfall


Die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie oder einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie ist verbunden mit einem bis zu 1,5fachen erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist unter einer HRT nicht erhöht.


Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).


Kombinierte WHI-Studien – zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall* nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe
(Jahre)

Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placebo-Arm über einen Zeitraum von 5 Jahren

Relatives Risiko
(95% KI)

Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Anwenderinnen über 5 Jahre
(95% KI)

50-59

8

1,3 (1,1 – 1,6)

3 (1 – 5)

* Es wurde nicht zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall unterschieden.

In Zusammenhang mit einer Estrogen-/Gestagen-Behandlung wurden weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen berichtet:


Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.


4.9 Überdosierung


Untersuchungen zur akuten Toxizität deuten darauf hin, dass auch im Fall einer versehentlichen Einnahme eines Vielfachen der therapeutischen Dosis kein akutes Toxizitätsrisiko zu erwarten ist. Eine Überdosierung kann Übelkeit und Erbrechen hervorrufen und bei einigen Frauen kann es zu einer Abbruch­blutung kommen. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.


Pharmakologische Eigenschaften


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe:

Gestagene und Estrogene, feste Kombinationen,

ATC-Code: G03F A


Estradiol


Estradiol ist chemisch und biologisch mit dem beim Menschen endogen vor­kommenden Estradiol identisch. Es substituiert den Verlust der Estrogenproduktion bei postmenopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden.


Levonorgestrel


Levonorgestrel ist ein 19-Nortestosteronderivat, dessen in-vitro-Af­finität zum Progesteronrezeptor 30mal höher ist als die von Progesteron. In-vivo-Daten aus Tierversuchen zeigten eine starke gestagene Wirkung.Levonorgestrel hat in vivokeine antiandrogene, mineralocor­tikoide oder glukocortikoide Wirkung, aber eine androgene und antiestrogene Wirkung.

Da Estrogene das Wachstum des Endometriums fördern, erhöht die alleinige Estrogengabe das Risiko von Endometriumhyper­plasie und Endometriumkarzinom. Die Zugabe von Levonor­gestrel reduziert weitgehend das estrogeninduzierte Risiko einer Endometrium­hyperplasie bei nicht hysterektomierten Frauen.


Eine Linderung der Wechseljahresbeschwerden konnte in den ersten Wochen der Behandlung erreicht werden.


Eine Amenorrhoe trat bei 81,2 % der Frauen während des 10. - 12. Behandlungsmonates ein. Durchbruchblutungen und/oder Schmierblutungen traten bei 52,3 % der Frauen während der ersten drei Behandlungsmonate und bei 18,8 % der Frauen im 10. - 12. Behandlungsmonat auf.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Estradiol


Resorption

Estradiol wird nach einmaliger oraler Gabe bis zu einer Dosis von 4 mg vollständig resor­biert. Maximale Serumspiegel von circa 16 pg/ml wurden circa 6 Stunden nach oraler Gabe einer Einmaldosis von 1 mg Estradiol in Kombination mit 0,040 mg Levonorgestrel erreicht.

Während der Resorption und der ersten Leberpassage unterliegt Estradiol einem ausgedehntem Metabolismus, wobei die absolute Bioverfügbarkeit von Estradiol nach oraler Gabe auf circa 5 % der Dosis reduziert wird. Die Einnahme von Mahlzeiten hatte keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit.


Verteilung

Estradiol bindet unspezifisch an Serumalbumin und spezifisch an sexualhormonbindendes Globulin (SHBG). Nur circa 1 – 2 % des zirkulierenden Estradiols liegen als freies Steroid vor, 40 – 45 % sind an SHBG gebunden. Oral verabreichtes Estradiol induziert die Bildung von SHBG, was die Verteilung im Hinblick auf die Serumproteine beeinflusst und einen Anstieg der SHBG-gebundenen Fraktion sowie einen Abfall der Albumin-gebundenen und ungebundenen Fraktion bewirkt. Dies deutet auf eine Nichtlinearität der Pharmakokinetik von Estradiol hin. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Estradiol nach einmaliger intravenöser Gabe liegt bei circa 1 l/kg.


Metabolisierung

Estradiol wird rasch metabolisiert und neben Estron und Estronsulfat fällt eine große Zahl von anderen Metaboliten und Konjugaten an. Es wurde eine metabolische Clearance aus Plasma von etwa 10 bis 30 ml/min/kg ermittelt. Estron und Estriol sind bekanntermaßen pharmakologisch aktive Metaboliten von Estradiol, jedoch tritt lediglich Estron in relevanten Konzentrationen im Plasma auf. Estron erreicht circa eine 5fach höhere Plasmakonzentration als Estradiol. Die Serumspiegel der Estrogenkonjugate sind 50mal höher als die entsprechenden Konzentrationen des freien Estrons.


Elimination

Die Metaboliten von Estradiol werden über den Urin und die Galle mit einer Halbwertszeit von circa einem Tag ausgeschieden. Das Verhältnis von renaler zu fäkaler Ausscheidung liegt bei 9:1.


Steady-State-Bedingungen

Nach wiederholter oraler Gabe akkumulieren die Estradiolspiegel im Serum um das circa 2fache. Die wichtigsten pharmakodynamischen Parameter von Estradiol im Steady-State sind in Tabelle 1 zusammengefasst.


Tabelle 1: Pharmakokinetische von Estradiol unter Steady-State-Bedingungen

Parameter

Cmax
(pg/ml)

tmax
(h)

Cav
(pg/ml)

Cmin
(pg/ml)

Estradiol

27,5

3

17,2

14,3

Levonorgestrel


Resorption

Nach oraler Anwendung wird Levonorgestrel rasch und vollständig resorbiert. Nach einmaliger Anwendung werden maximale Serumspiegel von circa 1,1 ng/ml ungefähr 1 Stunde nach der Einnahme von 0,040 mg Levonorgestrel erreicht. Die Bioverfügbarkeit von Levonorgestrel nach einmaliger oraler Gabe von 0,030 mg bis 0,270 mg variiert im Bereich von 82 - 87 %. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hatte keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit.


Verteilung

Nach oraler Anwendung sinken die Levonorgestrelspiegel im Serum in zwei Phasen ab, die gekennzeichnet sind durch eine mittlere terminale Halbwertszeit von circa 20 Stunden.

Levonorgestrel bindet unspezifisch an Serumalbumin und spezifisch an sexualhormonbindendes Globulin (SHBG). Die Bindung an Serumproteine hängt stark von der Konzentration an SHBG ab. Nur circa 1 – 2 % des zirkulierenden Levonorgestrels liegen als freies Steroid vor.

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Levonorgestrel beträgt 85 – 110 l.


Metabolisierung

Levonorgestrel wird nach oraler Anwendung weitestgehend metabolisiert. Die Hauptmetaboliten im Plasma sind die konjugierte und nicht konjugierte Form des 3, 5-Tetrahydrolevonorgestrel. In-vivo- und in-vitro-Studien belegen, dass Levonorgestrel hauptsächlich von Cytochrom-P450 3A4 metabolisiert wird und nur in geringen Ausmaß von CYP2E1, CYP2C19 und CYP2C9.


Elimination

Die metabolische Clearance-Rate von Levonorgestrel im Serum beträgt 1,0 ml/min/kg. Levonorgestrel wird nur in Spuren in unveränderter Form ausgeschieden. Die Metaboliten werden mit den Fäces und dem Urin bei einem Exkretionsverhältnis von ungefähr 1,2 bis 1,4 ausgeschieden.


Steady-State-Bedingungen

Nach wiederholter oraler Gabe akkumulieren die Levonorgestrelspiegel im Serum um das circa 2fache. Die wichtigsten pharmakodynamischen Parameter von Levonorgestrel im Steady-State sind in Tabelle 2 zusammengefasst.


Tabelle 2: Pharmakokinetische Parameter von Levonorgestrel unter Steady-State-Bedingungen

Parameter

Cmax
(pg/ml)

tmax
(h)

Cav
(pg/ml)

Cmin
(pg/ml)

Levonorgestrel

1421

1

514

366

Präklinische Daten zur Sicherheit


Die akute Toxizität von Estradiol und Levonorgestrel ist gering. Wegen ausgeprägter Speziesunterschiede besitzen tierexperimentelle Untersuchungsergebnisse mit Estrogenen nur einen beschränkten prädiktiven Wert für die Anwendung beim Menschen.

Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in relativ geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt; Missbildungen des Urogenitaltrakts und Feminisierung männlicher Feten wurden beobachtet. Levonorgestrel zeigte im Tierexperiment einen embryoletalen Effekt und, in hohen Dosen, eine virilisierende Wirkung auf weibliche Feten. Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung.

Präklinische Daten für Estradiol und Levonorgestrel aus konventionellen Studien zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum karzinogenen Potential zeigen keine relevanten Risiken für den Menschen außer denen, die bereits in anderen Abschnitten der Fachinformation beschrieben sind.


Pharmazeutische Angaben


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Tablettenkern

Lactose-Monohydrat, Maisstärke, vorverkleisterte Maisstärke, Povidon K 25, Magnesium­stearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]


Tablettenhülle

Hypromellose, Macrogol 6.000, Talkum, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-oxid (E 172)


6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend


6.3 Dauer der Haltbarkeit


4 Jahre


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungs­bedingungen erforderlich.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Blisterpackung (Polyvinylchlorid/Aluminium) mit 28 Filmtabletten in Faltschachtel.


Packung zu 28 Filmtabletten

Packung zu 3 x 28 Filmtabletten


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Keine besonderen Anforderungen


Inhaber der Zulassung


Jenapharm GmbH & Co. KG

Otto-Schott-Straße 15

07745 Jena


Telefon 03641–648888

Telefax 03641–648889


E-Mail: frauengesundheit@jenapharm.de


Zulassungsnummer


52201.00.00


Datum der Erteilung der Zulassung/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG


Datum der Erteilung der Zulassung 16. Februar 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung 12. Juni 2013


Stand der Information


Juli 2013


Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig


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