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Xifaxan 550 mg filmtabletten



Gebrauchsinformation Xifaxan 550 mg filmtabletten


1313- 2 -

PA Anlage


zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 85649.00.00

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PB Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben


PCX Gebrauchsinformation: Information für Patienten


Xifaxan 550 mg Filmtabletten

Zur Anwendung bei Erwachsenen

Rifaximin


Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

- Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

- Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

- Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

- Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.


Was in dieser Packungsbeilage steht:


  1. Was sind Xifaxan 550 mg Filmtabletten und wofür werden sie angewendet?

  2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Xifaxan 550 mg Filmtabletten beachten?

  3. Wie sind Xifaxan 550 mg Filmtabletten einzunehmen?

  4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

  5. Wie sind Xifaxan 550 mg Filmtabletten aufzubewahren?

  6. Inhalt der Packung und weitere Informationen


1. Was sind Xifaxan 550 mg Filmtabletten und wofür werden sie angewendet?


Xifaxan 550 mg Filmtabletten enthalten den Wirkstoff Rifaximin. Rifaximin ist ein Antibiotikum zur Bekämpfung von Bakterien, die eine Störung der Hirnfunktion bei bestehender Lebererkrankung verursachen können (zu den Symptomen dieser Erkrankung gehören Erregung, Verwirrtheit, Muskelprobleme, Sprechschwierigkeiten und in einigen Fällen Koma).


Xifaxan 550 mg Filmtablettenwerdenbei Erwachsenen mit Lebererkrankung angewendet, um das Wiederauftreten von Episoden einer manifesten Störung der Hirnfunktion bei bestehender Lebererkrankung zu vermindern.


Xifaxan 550 mg Filmtablettenkönnen entweder allein oder gemeinsam mit Arzneimitteln, die Lactulose (ein Abführmittel) enthalten, eingenommen werden.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Xifaxan 550 mg Filmtabletten beachten?


Xifaxan 550 mg Filmtabletten dürfen nicht eingenommen werden,

  • wenn Sie allergisch gegen

- Rifaximin

- ähnliche Antibiotikatypen (wie Rifampicin oder Rifabutin)

- einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind

  • wenn Sie eine Obstruktion (einen Verschluss) im Darm haben.


Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Unter der Behandlung mit Xifaxan 550 mg Filmtablettenkann Ihr Urin eine rötliche Farbe annehmen. Dies ist völlig normal.


Die Behandlung mit Antibiotika, einschließlich Rifaximin,kann schweren Durchfall verursachen. Dieser kann auch noch mehrere Monate nach dem Ende der Behandlung auftreten. Wenn während oder nach der Anwendung von Xifaxan 550 mg Filmtablettenschwere Durchfälle bei Ihnen auftreten, müssen Sie die Einnahme von Xifaxan 550 mg Filmtablettenabbrechen und sich unverzüglich an Ihren Arzt wenden.


Wenn Ihre Lebererkrankung schwerwiegend ist, muss Ihr Arzt Sie sorgfältig überwachen.


Während der Behandlung mit diesem Arzneimittel und/oder wenn Sie Durchfall haben, sind orale Kontrazeptiva („die Pille“) möglicherweise nicht wirksam. Wenn Sie orale Kontrazeptiva nehmen, wenden Sie während der Behandlung mit Xifaxan 550 mg Filmtablettenzusätzliche Methoden zur Empfängnisverhütung an.


Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Xifaxan 550 mg Filmtabletten bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen. Dieses Arzneimittel wurde nicht bei Kindern und Jugendlichen geprüft.


Einnahme von Xifaxan 550 mg Filmtabletten zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.


Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eines oder mehrere der folgenden Arzneimittel anwenden:

  • Antibiotika (Arzneimittel zur Behandlung von Infektionen)

  • Warfarin (Arzneimittel zur Vorbeugung von Blutgerinnseln)

  • Antiepileptika (Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie)

  • Antiarrhythmika (Arzneimittel zur Behandlung eines anormalen Herzrhythmus)


Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.


Es ist nicht bekannt, ob Xifaxan 550 mg Filmtabletteneinem ungeborenen Kind schaden könnten. Xifaxan 550 mg Filmtablettendürfen daher nicht angewendet werden, wenn Sie schwanger sind.


Es ist nicht bekannt, obRifaximin über die Muttermilch von Ihrem Kind aufgenommen werden kann.Deshalb dürfen Xifaxan 550 mg Filmtablettennicht angewendet werden, wenn Sie stillen.


Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Xifaxan 550 mg Filmtabletten wirken sich normalerweise nicht auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen aus, bei einigen Patienten kann es jedoch Schwindelgefühle verursachen. Wenn Sie sich schwindelig fühlen, sollten Sie kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.


3. Wie sind Xifaxan 550 mg Filmtabletten einzunehmen?


Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein.Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.


Die empfohlene Dosis beträgt zweimal täglich 1 Tablette, mit einem Glas Wasser eingenommen.


Nach 6 Monaten wird Ihr Arzt prüfen, ob Sie die Behandlung weiter fortsetzen müssen.


Wenn Sie eine größere Menge von Xifaxan 550 mg Filmtabletten eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie mehr als die empfohlene Anzahl Tabletten eingenommen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt, auch wenn Sie keinerlei Probleme bei sich feststellen.


Wenn Sie die Einnahme von Xifaxan 550 mg Filmtabletten vergessen haben

Nehmen Sie die nächste Dosis zur üblichen Zeit ein.Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.


Wenn Sie die Einnahme von Xifaxan 550 mg Filmtabletten abbrechen

Brechen Sie die Einnahme von Xifaxan nicht ab, ohne vorher mit Ihrem Arzt darüber gesprochen zu haben, denn Ihre Symptome könnten zurückkehren.


Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.




4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?


Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.


Brechen Sie die Einnahme von Xifaxan 550 mg Filmtablettenab und wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bei sich feststellen:

Wenn Sie eine allergische Reaktion, eine anaphylaktische Reaktion oder Angioödeme bekommen. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht bestimmt werden). Symptome können sein:

- Schwellung des Gesichts, der Zunge oder im Rachenbereich,

- Schluckbeschwerden

- Nesselausschlag, Juckreiz und Atembeschwerden.

Blutung aus erweiterten Blutgefäßen entlang der Speiseröhre (Ösophagusvarizen). Dies tritt gelegentlich auf (kann bis zu 1 von 100 Personen betreffen).

Schwerer Durchfall während oder nach der Behandlung mit diesem Arzneimittel. Der Grund dafür kann eine Darminfektion sein. Dies tritt gelegentlich auf (kann bis zu 1 von 100 Personen betreffen).

Unerwartete oder ungewöhnliche Blutungen oder Blutergüsse. Der Grund dafür kann eine Abnahme der Blutplättchenanzahl im Blut sein, wodurch das Blutungsrisiko sich erhöht. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht bestimmt werden)


Weitere Nebenwirkungen, die auftreten könnten


Häufig (1 bis 10 Behandelte von 100)

Oberbauchschmerzen und/oder Blähbauch

Schwindelgefühl

Depressive Stimmung

Kopfschmerzen

Übelkeit oder Erbrechen

Durchfall

Ansammlung von Flüssigkeit in der Bauchhöhle

Atemnot

Muskelkrämpfe

Gelenkschmerzen

Schwellung der Fußknöchel, Füße oder Finger

Ausschlag oder Juckreiz


Gelegentlich (1 bis 10 Behandelte von 1.000):

Gleichgewichtsstörungen

Gedächtnisverlust oder Gedächtnisstörungen

Aufmerksamkeitsstörung

Verwirrtheit

Angstgefühl

Schläfrigkeit

Schlafstörungen

Mundtrockenheit

Hitzewallungen

Hefepilzinfektionen (wie z. B. Soor)

Harnwegsinfektion (wie z. B. Harnblasenentzündung)

Anämie (verringerte Anzahl roter Blutkörperchen, die zu blasser Haut und Schwäche oder Atemnot führen kann)

Appetitverlust

hoher Kaliumgehalt im Blut

Häufigeres Wasserlassen als normalerweise

Schwierigkeiten oder Schmerzen beim Wasserlassen

Krampfanfälle

Fieber

Verminderte Berührungsempfindlichkeit

Stürze

Flüssigkeitsansammlung in der Pleurahöhle

Flüssigkeitseinlagerung

Muskelschmerzen


Selten (1 bis 10 Behandelte von 10.000)

Blutergüsse

Eiweiß im Urin

Brustinfektionen einschließlich Lungenentzündung

Entzündung des Unterhautgewebes

Infektionen der oberen Luftwege (Nase, Mund, Rachen)

Schnupfen

Wasserverlust des Körpers

Veränderter Blutdruck

Dauerhafte Atemprobleme (wie chronische Bronchitis)

Schwächegefühl

Schmerzen während/nach Eingriffen

Verstopfung

Rückenschmerz


Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Ohnmacht oder das Gefühl einer bevorstehenden Ohnmacht

Hautentzündung, Ekzem (juckende, rote, trockene Haut)

Veränderungen der Leberfunktion (im Bluttest angezeigt)

veränderte Blutgerinnung (INR-Wert im Bluttest)


Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.


5. Wie sind Xifaxan 550 mg Filmtabletten aufzubewahren?


Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.


Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und auf dem Blister nach „Verwendbar bis:“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.


Für Xifaxan 550 mg Filmtabletten sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.


Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen


Was Xifaxan 550 mg Filmtabletten enthalten

Der Wirkstoff ist Rifaximin. Jede Tablette enthält 550 mg Rifaximin.


Die sonstigen Bestandteile sind:

Tablettenkern:

Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz

Glyceroldistearat (Ph.Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Talkum

Mikrokristalline Cellulose


Filmüberzug Opadry OY-S-34907 bestehend aus:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Natriumedetat (Ph.Eur.)

Propylenglycol

Eisen(III)-oxid (E172)


Wie Xifaxan 550 mg Filmtabletten aussehen und Inhalt der Packung

Rosafarbene ovale Filmtabletten mit der Prägung „RX“ auf einer Seite.


Xifaxan 550 mg Filmtablettensind in Faltschachteln mit 14, 28, 42, 56 und 98 Filmtabletten erhältlich.


Pharmazeutischer Unternehmer

Norgine B.V.

Hogehilweg 7

1101 CA Amsterdam Zuidoost

Niederlande


Mitvertrieb

Norgine GmbH

Im Schwarzenborn 4

35041 Marburg

Telefon 06421 / 9852-0

Fax 06421 / 985230

E-Mail info@norgine.de



Hersteller

Alfa Wassermann S.p.A.

Via Ragazzi del '99 n. 5

40133 BOLOGNA

Italien



Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen


Vereinigtes Königreich: TARGAXAN 550 mg filmcoated tablets

Belgien: TARGAXAN 550 mg filmomhulde tabletten / comprimés pelliculés / Filmtabletten

Dänemark: XIFAXAN 550 mg Filmovertrukne tabletter

Finnland: TARGAXAN 550 mg,kalvopaallysteinen Tabletti

Deutschland: Xifaxan 550 mg Filmtabletten

Griechenland: TIXTAR 550mg film- coated tablets

Irland: TARGAXAN 550 mg filmcoated tablets

Italien TIXTAR 550mg film- coated tablets

Luxemburg: TARGAXAN 550 mg comprimés pelliculés

Niederlande: XIFAXAN 550 mg filmomhulde tabletten

Norwegen: Xifaxan 550mg filmdrasjert Tablett

Spanien: TIXTAR 550mg filmcoated tablets

Schweden: XIFAXAN 550mg Filmdragerade tabletter



Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet in {MM/JJJJ}


1313133- 3 -

Xifaxan 550 mg Filmtabletten

Fachinformation Xifaxan 550 mg filmtabletten


1919- 2 -

FA Anlage


zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 85649.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben



FACHINFORMATION


FC 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Xifaxan 550 mg Filmtabletten


FD 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


Jede Filmtablette enthält 550 mg Rifaximin.


Sonstige Bestandteile:

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


FE 3. DARREICHUNGSFORM


Filmtablette


Rosafarbene, ovale, bikonvexe 10 mm x 19 mm große Filmtabletten mit der Prägung „RX“ auf einer Seite.


FG 4. KLINISCHE ANGABEN


FH 4.1 Anwendungsgebiete


Xifaxan 550 mg Filmtabletten sind zur Verminderung des Wiederauftretens von Episoden einer manifesten hepatischen Enzephalopathie bei Patienten ≥ 18 Jahren indiziert (siehe Abschnitt 5.1).


In der Pivotal-Studie haben 91% der Patienten begleitend Lactulose angewendet.


Die offiziellen Richtlinien zur bestimmungsgemäßen Anwendung von antibakteriellen Mitteln sind zu beachten.


FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung


Dosierung

Empfohlene Dosis: 550 mg zweimal täglich. Der klinische Nutzen wurde in einer kontrollierten Studie nachgewiesen, in der die Probanden über einen Zeitraum von 6 Monaten behandelt wurden. Bei einer Behandlung über 6 Monate hinaus sollte der Nutzen gegenüber den Risiken individuell abgewogen werden, einschließlich des Progressionsrisikos der hepatischen Dysfunktion (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2).


Xifaxan 550 mg Filmtablettenkönnen zu den Mahlzeiten oder außerhalb der Mahlzeiten eingenommen werden.


Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xifaxan 550 mg Filmtabletten bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) ist nicht erwiesen.


Ältere Personen

Es ist keine Anpassung der Dosis erforderlich,da die Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Xifaxan 550 mg Filmtablettenkeine Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Patienten zeigten.


Leberfunktionsstörung

Für Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).


Nierenfunktionsstörung

Auch wenn eine Änderung der Dosierung nicht vorgesehen ist, ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen Vorsicht bei der Anwendung geboten (siehe Abschnitt 5.2).


Art der Anwendung

Die Tabletten sind mit einem Glas Wasser einzunehmen.


FI 4.3 Gegenanzeigen


Überempfindlichkeit gegen Rifaximin, Rifamycin-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Intestinale Obstruktion.


FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Bei der Anwendung von nahezu allen antibakteriellen Mitteln, darunter auch Rifaximin, ist über Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) berichtet worden. Ein potenzieller Zusammenhang zwischen einer Rifaximin-Behandlung und CDAD sowie pseudomembranöser Colitis (PMC) kann nicht ausgeschlossen werden.


Aufgrund der fehlenden Daten und des Risikos einer schweren Störung der Darmflora mit unbekannten Folgen wird nicht empfohlen, andere Rifamycine begleitend zu Rifaximin anzuwenden.


Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Rifaximin wie alle Rifamycin-Derivate trotz der vernachlässigbaren Resorption des Arzneimittels (unter 1%) eine rötliche Verfärbung des Urins verursachen kann.


Leberfunktionsstörungen: Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) sowie bei Patienten mit einem MELD (Model for End-Stage Liver Disease) Score > 25 ist Vorsicht bei der Anwendung geboten (siehe Abschnitt 5.2).


Aufgrund der Wirkung auf die Darmflora kann nach der Anwendung von Rifaximin die Wirksamkeit oraler östrogenhaltiger Kontrazeptiva vermindert sein. Über derartige Wechselwirkungen wurde jedoch nicht häufig berichtet. Es wird empfohlen, zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden, insbesondere dann, wenn der Östrogengehalt der oralen Kontrazeptiva unter 50 µg liegt (siehe auch Abschnitt 4.5).


FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Es gibt keine Erfahrungen hinsichtlich der Anwendung von Rifaximin bei Patienten, die zur Behandlung einer systemischen bakteriellen Infektion ein weiteres Rifamycin-Antibiotikum anwenden.


In-vitro-Daten zeigen, dass Rifaximin die wichtigsten an der Metabolisierung von Arzneimitteln beteiligten Cytochrom-P450- (CYP-) Enzyme (CYPs1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4) nicht hemmt. In In-vitro-Induktionsstudien wirkte Rifaximin nicht induzierend auf CYP1A2 und CYP2B6, erwies sich aber als schwacher Induktor von CYP3A4.


Klinische Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen an gesunden Probanden haben gezeigt, dass Rifaximin die Pharmakokinetik von CYP3A4-Substraten nicht signifikant beeinträchtigt. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann aufgrund der im Verhältnis zu gesunden Probanden erhöhten systemischen Exposition jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass Rifaximin die Exposition begleitend angewendeter CYP3A4-Substrate (z.B. Warfarin, Antiepileptika, Antiarrhythmika) vermindert.


Die Ergebnisse einer In-vitro-Studie deuten darauf hin, dass Rifaximin ein mittelgradiges Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) ist und durch CYP3A4 metabolisiert wird. Es ist nicht bekannt, ob die systemische Exposition von Rifaximin durch eine P-gp- und/oder CYP3A4-hemmende Begleitmedikation erhöht werden kann.


Das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen auf der Ebene der Transportsysteme wurde in vitro untersucht. Diese Studien legen die Vermutung nahe, dass eine klinische Wechselwirkung zwischen Rifaximin und anderen Verbindungen mit Efflux über P-gp und andere Transportproteine unwahrscheinlich ist (MDR1, MRP2, MRP4, BCRP und BSEP).


FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Rifaximin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien zeigten einen vorübergehenden Effekt auf Ossifikation und Skelettveränderungen am Fötus (siehe Abschnitt 5.3).


Als Vorsichtsmaßnahme wird empfohlen, Rifaximin während der Schwangerschaft nicht anzuwenden.


Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Rifaximin und/oder dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Ein Risiko für Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.


Unter Abwägung der Vorteile des Stillens für das Kind gegen den Therapienutzen für die Frau muss entschieden werden, ob das Stillen eingestellt oder die Rifaximin-Therapie abgesetzt bzw. darauf verzichtet werden soll.


Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität.


FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


In kontrollierten klinischen Studien wurde über das Auftreten von Schwindel berichtet. Der Einfluss von Rifaximin auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen ist jedoch vernachlässigbar.


FJ 4.8 Nebenwirkungen


Klinische Studien:

Die Sicherheit von Rifaximin bei Patienten mit hepatischer Enzephalopathie (HE) in Remission wurde in zwei Studien beurteilt: einer randomisierten, doppelt verblindeten, placebokontrollierten Studie der Phase 3 (RFHE3001) und einer offenen Langzeitstudie (RFHE3002).


In der Studie RFHE3001 wurden 140 mit Rifaximin behandelte Patienten (550 mg zweimal täglich über 6 Monate) mit 159 placebobehandelten Patienten verglichen. In der Studie RFHE3002 wurden 322 Patienten – davon 152 aus der Studie RFHE3001 – mit Rifaximin 550 mg zweimal täglich über 12 Monate (66% der Patienten) bzw. über 24 Monate (39% der Patienten) behandelt; dabei lag die mittlere Expositionsdauer bei 512,5 Tagen.


Darüber hinaus wurden in drei unterstützenden Studien 152 HE-Patienten mit Rifaximin in variierenden Dosierungen behandelt, die von 600 mg bis 2400 mg täglich über einen Zeitraum von maximal 14 Tagen reichten.


In der folgenden Tabelle sind alle Nebenwirkungen aufgeführt, die bei den in RFHE3001 mit Rifaximin behandelten Patienten mit einer Inzidenz von ≥ 5 % auftraten, und die mit einer höheren Inzidenz als Placebo (≥ 1%) auftraten.


Tabelle 1:In RFHE3001 bei ≥ 5% der mit Rifaximin behandelten Patienten und mit einer höheren Inzidenz als Placebo aufgetretene Nebenwirkungen


MedDRA

Systemorganklasse

Ereignis

Placebo

N = 159

n %

Rifaximin

N = 140

n %

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie


6

3,8

11

7,9

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Aszites

15

9,4

16

11,4

Übelkeit

21

13,2

20

14,3

Schmerzen im Oberbauch

8

5,0

9

6,4

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Ödem, peripher

13

8,2

21

15,0

Pyrexie

5

3,1

9

6,4

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Muskelkrämpfe

11

6,9

13

9,3


Arthralgie

4

2,5

9

6,4

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindelgefühl

13

8,2

18

12,9

Psychiatrische Erkrankungen

Depression

8

5,0

10

7,1

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Dyspnoe

7

4,4

9

6,4

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Pruritus

10

6,3

13

9,3

Ausschlag

6

3,8

7

5,0


In Tabelle 2 sind die in der placebokontrollierten Studie RFHE3001 und in der Langzeitstudie RFHE3002 beobachteten Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt.


Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:


Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).


Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.


Tabelle 2: Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit


MedDRA-Systemorganklasse

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

Infektionen und parasitäre Erkrankungen


Clostridien-Infektion, Harnwegsinfektion, Candidiasis

Pneumonie, Zellulitis, Infektionen der oberen Atemwege, Rhinitis


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems


Anämie


Thrombozyto-penie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen


Anorexie, Hyperkaliämie

Dehydratation


Psychiatrische Erkrankungen

Depression

Verwirrtheitszustand, Angstgefühl, Hypersomnie, Insomnie



Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel-gefühl, Kopfschmer-zen

Gleichgewichtsstörungen, Amnesie, Konvulsion, Aufmerksamkeitsstörungen, Hypästhesie, Gedächtnisstörungen


Anaphylak-tische Reaktionen, Angioödeme, Hypersensiti-vität

Gefäßerkrankungen


Hitzewallungen

Hypertonie, Hypotonie

Präsynkope, Synkope

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Dyspnoe

Pleuraerguss

Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Schmerzen im Oberbauch, abdominale Aufblähung, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Aszites

Bauchschmerzen, Ösophagusvarizenblutung, Mundtrockenheit, Magenbeschwerden

Obstipation


Leber- und Gallenerkrankungen




Leberfunk-tionstests verändert

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Ausschläge, Pruritus



Dermatitis, Ekzem

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Muskelkrämpfe, Arthralgie

Myalgie

Rückenschmerz


Erkrankungen der Nieren und Harnwege


Dysurie, Pollakisurie

Proteinurie


Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Ödem, peripher

Ödem, Pyrexie

Asthenie


Untersuchungen




INR-Wert verändert

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen


Sturz

Kontusionen, Schmerzen während/nach Eingriffen



FO 4.9 Überdosierung


Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.


In klinischen Studien an Patienten mit Reisediarrhö wurden Dosierungen bis 1800 mg/Tag ohne schwere klinische Anzeichen toleriert. Selbst bei Patienten/Probanden mit normaler Bakterienflora führte Rifaximin in Dosierungen bis 2400 mg/Tag über 7 Tage nicht zu relevanten klinischen Symptomen in Verbindung mit der hohen Dosierung.


Für den Fall einer versehentlichen Überdosierung wird eine symptomatische Behandlung und unterstützende Versorgung vorgeschlagen.


FF 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


Xifaxan 550 mg Filmtabletten enthalten Rifaximin (4-Desoxy-4′-methylpyrido[1′,2′-1,2]imidazo-[5,4-c]rifamycin SV) in der polymorphen Form .


F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Intestinale Antiinfektiva – Antibiotika –

ATC-Code: A07AA11.


Wirkmechanismus

Rifaximin ist ein antibakterielles Arzneimittel der Rifamycin-Klasse. Es bindet irreversibel an die Beta-Untereinheit der bakteriellen DNA-abhängigen RNA-Polymerase und hemmt so die bakterielle RNA-Synthese.


Das Spektrum der antimikrobiellen Aktivität von Rifaximin ist breit. Es schließt die meisten grampositiven und gramnegativen, aeroben und anaeroben Bakterien mit ein, darunter auch die Ammoniak produzierenden Spezies. Rifaximin kann die Teilung der Harnstoff desaminierenden Bakterien hemmen und reduziert dadurch auch die Produktion von Ammoniak und anderen Substanzen, die für die Pathogenese der hepatischen Enzephalopathie vermutlich von Bedeutung sind.


Resistenzentwicklung

Die Entwicklung einer Resistenz gegenüber Rifaximin beruht in erster Linie auf einem reversiblen chromosomalen Umbauschritt in dem für die bakterielle RNA-Polymerase codierenden Gen rpoB.


In klinischen Studien, in denen Veränderungen in der Empfindlichkeit der Darmflora von Patienten mit Reisediarrhö untersucht wurden, konnten während einer dreitägigen Behandlung mit Rifaximin keine arzneimittelresistenten grampositiven (z.B. Enterokokken) und gramnegativen (E. coli) Organismen festgestellt werden.


Die Resistenzentwicklung in der normalen Darmbakterienflora wurde anhand von wiederholten hochdosierten Rifaximin-Gaben bei gesunden Probanden sowie bei Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung untersucht.


Zwar entwickelten sich gegen Rifaximin resistente Stämme, diese waren jedoch instabil und nicht fähig, den Gastrointestinaltrakt zu besiedeln oder Rifaximin-sensitive Stämme zu verdrängen. Nach Abbruch der Behandlung verschwanden die resistenten Stämme rasch.


Experimentelle und klinische Daten deuten darauf hin, dass die Behandlung mit Rifaximin bei Patienten, die Träger von Mycobacteriumtuberculosisoder Neisseriameningitidissind, nicht zu einer Selektion Rifampicin-resistenter Stämme führt.


Sensitivität

Rifaximin ist ein antibakterielles Mittel, das nicht resorbiert wird. Mit In-vitro-Tests lässt sich die Sensitivität oder Resistenz von Bakterien gegen Rifaximin nicht zuverlässig nachweisen. Derzeit liegen zur Festlegung eines klinischen Breakpoints für Sensitivitätstests nicht genügend Daten vor.


Die Wirkung von Rifaximin ist in vitro für verschiedene Erreger untersucht worden, darunter Ammoniak produzierende Bakterien wie Escherichia coli spp., Clostridium spp., Enterobacteriaceae und Bacteroides spp. Aufgrund der äußerst geringen Resorption im Gastrointestinaltrakt ist Rifaximin gegen invasive Erreger nicht klinisch wirksam, obwohl sich diese Bakterien in vitroals sensitiv erweisen.


Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rifaximin 550 mg zweimal täglich bei erwachsenen HE-Patienten in Remission wurde in der 6-monatigen randomisierten, doppelt verblindeten und placebokontrollierten Phase-3-Pivotal-Studie RFHE3001 untersucht.


Zweihundertneunundneunzig Patienten wurden randomisiert auf einen Behandlungsarm mit Rifaximin 550 mg zweimal täglich (n=140) oder mit Placebo (n= 159) verteilt; die Behandlung erfolgte 6 Monate lang. Über 90% der Patienten in beiden Gruppen erhielten begleitend Lactulose. Patienten mit einem MELD-Score > 25 wurden nicht in die Studie aufgenommen.


Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur ersten klinisch manifesten HE-Durchbruch-Episode. Nach einer solchen Episode schieden die Patienten aus der Studie aus. Bei 31 von 140 Patienten (22%) der Rifaximin-Gruppe und bei 73 von 159 Patienten (46%) der Placebo-Gruppe trat während des sechsmonatigen Zeitraums eine manifeste HE-Durchbruch-Episode auf. Im Vergleich zu Placebo verringerte Rifaximin das Risiko eines HE-Durchbruchs um 58% (p < 0,0001) und das Risiko eines HE-bedingten Krankenhausaufenthalts um 50% (p < 0,013).


Die Langzeitsicherheit und Verträglichkeit von Rifaximin 550 mg bei zweimal täglicher Anwendung über mindestens 24 Monate wurde in der Studie RFHE3002 an 322 HE-Patienten in Remission beurteilt. Insgesamt 152 Patienten wurden aus der Studie RFHE3001 übernommen (70 aus der Rifaximin-Gruppe und 82 aus der Placebo-Gruppe), dazu kamen 170 neue Patienten. Bei 88% der Patienten wurde begleitend Lactulose angewendet.


Die Behandlung mit Rifaximin über einen Zeitraum bis zu 24 Monaten (OLE Studie RFHE3002) führte zu keinem Wirkungsverlust in Bezug auf den Schutz vor klinisch manifesten HE-Durchbruch-Episoden und auf die Reduzierung notwendiger Krankenhausaufenthalte. Die Analyse der Zeit bis zur ersten manifesten HE-Durchbruch-Episode zeigte in beiden Patientengruppen (neue und die Rifaximin-Therapie fortsetzende Patienten) eine langfristige Remissionserhaltung.


F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Resorption

Pharmakokinetische Studien an Ratten, Hunden und am Menschen haben gezeigt, dass Rifaximin in der polymorphen Form α nach oraler Anwendung nur in sehr geringem Maße resorbiert wird (weniger als 1%). Nach wiederholter Anwendung therapeutisch wirksamer Dosierungen von Rifaximin bei gesunden Freiwilligen und bei Patienten mit geschädigter Darmschleimhaut (entzündliche Darmerkrankung) waren die Werte im Plasma vernachlässigbar (unter 10 ng/ml). Bei HE-Patienten ergab die Anwendung von Rifaximin 550 mg zweimal täglich eine durchschnittliche Rifaximin-Exposition, die etwa 12-mal höher war als die bei gesunden Freiwilligen im Anschluss an die gleiche Dosierung beobachtete. Bei Verabreichung von Rifaximin innerhalb von 30 Minuten nach einem Frühstück mit hohem Fettgehalt wurde eine klinisch nicht relevante Zunahme der systemischen Resorption von Rifaximin beobachtet.


Verteilung

Rifaximin bindet mäßig stark an humane Plasmaproteine. In vivo lag der durchschnittliche Bindungsanteil bei gesunden Probanden bei 67,5%, gegenüber 62% bei Patienten mit Leberfunktionsstörung, wenn Rifaximin 550 mg verabreicht wurde.


Biotransformation

Die Analyse der Fäkalextrakte zeigte Rifaximin als intaktes Molekül, was darauf hinweist, dass es während der Passage durch den Gastrointestinaltrakt weder abgebaut noch metabolisiert wird.


In einer Studie mit radioaktiv markiertem Rifaximin fanden sich 0,025% der angewendeten Dosis unverändert im Urin wieder, während weniger als 0,01% der Dosis als 25-Desacetylrifaximin wiedergefunden wurden, dem einzigen beim Menschen festgestellten Metaboliten von Rifaximin.


Elimination

Eine Studie mit radioaktiv markiertem Rifaximin deutet darauf hin, dass 14C-Rifaximin nahezu ausschließlich über den Stuhl ausgeschieden wird (96,9% der verabreichten Dosis). Maximal 0,4% der verabreichten Dosis von 14C-Rifaximin finden sich im Urin wieder.


Linearität/Nicht-Linearität

Der Grad und das Ausmaß der systemischen Rifaximin-Exposition beim Menschen scheinen durch eine nicht-lineare (dosisabhängige) Kinetik charakterisiert zu sein. Dies steht im Einklang mit einer möglicherweise durch die Auflösungsrate begrenzten Resorption von Rifaximin.


Spezielle Populationen


Nierenfunktionsstörung

Zur Anwendung von Rifaximin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind keine klinischen Daten verfügbar.


Leberfunktionsstörung

Klinische Daten für Patienten mit Leberfunktionsstörung zeigen eine höhere systemische Exposition als bei gesunden Probanden. Im Vergleich zu den gesunden Freiwilligen war die systemische Rifaximin-Exposition bei den Patienten mit leichter (Child-Pugh A), mäßiger (Child-Pugh B) bzw. schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung etwa 10-, 13- bzw. 20-mal höher.


Die erhöhte systemische Rifaximin-Exposition bei Probanden mit Leberfunktionsstörung sollte vor dem Hintergrund der lokalen gastrointestinalen Wirkung von Rifaximin und seiner geringen systemischen Bioverfügbarkeit sowie der für Rifaximin verfügbaren Daten zur Unbedenklichkeit bei Probanden mit Zirrhose interpretiert werden.


Es wird keine Anpassung der Dosis empfohlen, da Rifaximin lokal wirkt.


Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Rifaximin ist an Kindern und Jugendlichen nicht untersucht worden. Die in Bezug auf das Wiederauftreten von hepatischer Enzephalopathie (HE) sowie auf die akute Behandlung von HE untersuchter Population umfasste Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren.


F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.


In einer Studie zur embryofötalen Entwicklung bei Ratten wurde bei Dosierungen von 300 mg/kg/Tag (das 2,7-Fache der klinischen Dosis für hepatische Enzephalopathie umgerechnet auf die Körperoberfläche), eine leichte und vorübergehende Verzögerung der Ossifikation beobachtet, die nicht die normale Entwicklung der Nachkommenschaft beeinflusste. Nach oraler Verabreichung von Rifaximin während der Trächtigkeit wurde bei Kaninchen eine erhöhte Inzidenz von Skelettveränderungen beobachtet (bei ähnlichen Dosierungen, wie sie für die klinische Behandlung der hepatischen Enzephalopathie vorgeschlagen werden). Die Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.


FR 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Tablettenkern:

Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz

Glyceroldistearat (Ph.Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Talkum

Mikrokristalline Cellulose


FilmüberzugOpadry OY-S-34907 bestehend aus:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Natriumedetat (Ph.Eur.)

Propylenglycol

Eisen(III)-oxid (E172)


FS 6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit


3 Jahre.


FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.


FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Blisterpackungen aus PVC-PE-PVDC/Aluminiumfolie in Faltschachteln mit 14, 28, 42, 56 oder 98 Filmtabletten.


F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Keine besonderen Anforderungen.


Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.


FZ 7. INHABER DER ZULASSUNG


Norgine B.V.

Hogehilweg 7

1101 CA Amsterdam Zuidoost

Niederlande

Tel.: +31 20 567 0900

Fax: +31 20 567 0999


F5 8. ZULASSUNGSNUMMER


85649.00.00


F6 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG


[siehe Unterschrift]


F10 10. STAND DER INFORMATION



F11 11. VERKAUFSABGRENZUNG


Verschreibungspflichtig


Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung [Zur Verminderung des Wiederauftretens von Episoden einer manifesten hepatischen Enzephalopathie bei Patienten ≥ 18 Jahren.] in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.



1919193- 3 -

Xifaxan 550 mg Filmtabletten