Document: 29.01.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 29.01.2014   Fachinformation (deutsch)
• 20.10.2008   Fachinformation (deutsch)

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FACHINFORMATION

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Zaneril® 10 mg/10 mg, Filmtabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette enthält 10 mg Enalaprilmaleat (entspricht 7,64 mg Enalapril) und 10 mg Lercanidipinhydrochlorid (entspricht 9,44 mg Lercanidipin)

Sonstige Bestandteile: eine Filmtablette enthält 102,0 mg Lactose- Monohydrat

Weitere sonstige Bestandteile siehe unter 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

weiße, bikonvexe, runde Tabletten

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Patienten, bei denen unter Lercanidipin-Monotherapie keine angemessene Blutdruckkontrolle erzielt werden kann. Die Fixkombination Zaneril 10 mg/10 mg sollte nicht für die initiale Therapie von Bluthochdruck verwendet werden.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Patienten,deren Blutdruck durch die ausschließliche Behandlung mit Lercanidipin, 10 mg, nicht angemessen kontrolliert werden kann, können entweder auf 20 mg Lercanidipin hochtitriert oder auf das fixe Kombinationspräparat Zaneril 10 mg/10 mg eingestellt werden. Ein individuelles Titrieren der Dosis mit den Einzelkomponenten wird empfohlen. Wo klinisch angemessen, kann die direkte Umstellung von der Monotherapie auf die Behandlung mit dem fixen Kombinationspräparat erwogen werden.

Die empfohlene Dosis beträgt eine Filmtablette pro Tag, die einmal täglich mindestens 15 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen werden sollte.

Die Filmtablette sollte bevorzugt am Morgen, aber nicht zusammen mit Grapefruitsaft (siehe 4.3 und 4.5), eingenommen werden.

Ältere Patienten: Die Dosierung sollte sich nach der Nierenfunktion der Patienten richten (siehe „Anwendung bei Nierenfunktionsstörung“).

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren: Da keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren vorliegen, wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen gegenwärtig nicht empfohlen.

Anwendung bei Nierenfunktionsstörung: Zaneril ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder bei Patienten unter Hämodialyse (siehe 4.3 und 4.4) kontraindiziert. Besondere Vorsicht ist beim Einleiten der Behandlung bei Patienten mit leichter bis mit-telgradiger Nierenfunktionsstörung geboten.

Anwendung bei Leberfunktionsstörung: Zaneril ist bei schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Besondere Vorsicht ist beim Einleiten der Behandlung bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung geboten.

4.3 Gegenanzeigen

Zaneril darf nicht eingenommen werden bei:

•    Überempfindlichkeit gegenüber einem der arzneilich wirksamen Bestandteile (Enalapril oder Lercanidipin), irgendeinem ACE-Hemmer oder Dihydropyridin-Calciumantagonisten oder einem der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels

•    Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6). Linksventrikuläre Ausflussbehinderung (inklusive Aortenstenose)

•    Nicht behandelte Herzinsuffizienz

•    Instabile Angina pectoris

•    Innerhalb von 1 Monat nach Auftreten eines Myokardinfarktes

•    Schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), inklusive Patienten unter Dialyse

•    Schwere Leberfunktionsstörung

•    Gleichzeitige Anwendung von:

o starken CYP3A4-Inhibitoren (siehe 4.5)

o Cyclosporin (siehe 4.5) o Grapefruitsaft (siehe 4.5)

•    Bei anamnestisch bekanntem, durch vorhergehende Therapie mit einem ACE-Hemmer ausgelöstem Angioödem

•    Hereditärem oder idiopathischem Angioödem

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Symptomatische Hypotonie

Eine besonders vorsichtige Überwachung ist bei Enalapril erforderlich bei:

-    schwerer Hypotonie mit einem systolischen Blutdruck unter 90 mm/Hg

-    dekompensierter Herzinsuffizienz.

Bei komplikationsloser Hypertonie werden selten symptomatische Hypotonien beobachtet. Bei hypertonen Patienten kommt es unter Therapie mit Enalapril eher zu einer symptomatischen Hypotonie, wenn ein Volumenmangel vorliegt, z.B. aufgrund einer Diuretika-Therapie, salzarmer Diät, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen (siehe 4.5).

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, mit oder ohne damit einhergehender Niereninsuffizienz wurde die symptomatische Hypotonie beobachtet. Dies tritt vermehrt bei Patienten mit Herzinsuffizienz höherer Schweregrade auf, welche hohe Dosen von Schleifendiuretika einnehmen, unter Salzverlust leiden oder deren renale Funktionen beeinträchtigt sind. Diese Patienten sollten bei Therapiestart unter engmaschiger medizinischer Kontrolle stehen, vor allem, wenn die Dosis von Enalapril und/oder des Diuretikums angepasst wird. Die gleichen Überlegungen gelten auch für Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebralen Erkrankungen, bei denen ein massiver Blutdruckabfall in einem Myokardinfarkt oder zerebro-vaskulärem Ereignis münden kann.

Falls es zu einer Hypotonie kommt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht werden und - falls erforderlich - eine intravenöse Kochsalzinfusion erhalten. Eine vorübergehende hypotone Reaktion ist keine Kontraindikation für die weitere Behandlung, die normalerweise problemlos durchgeführt werden kann, sobald sich der Blutdruck nach einer Volumensubstitution normalisiert hat.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die einen normalen oder niedrigen Blutdruck haben, kann Enalapril den systemischen Blutdruck senken. Dieser Effekt ist zu erwarten, aber normalerweise kein Grund zum Abbruch der Behandlung. Wenn die Hypotonie symptomatisch wird, könnte eine Reduktion der Dosis und/oder Absetzen des Diuretikums und/oder Enalapril erforderlich sein.

Sick-Sinus-Syndrom

Bei der Anwendung von Lercanidipin bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom (ohne Schrittmacher) wird besondere Vorsicht empfohlen.

Linksventrikuläre Dysfunktion und ischämische Herzkrankheit Auch wenn in Studien mit hämodynamischer Kontrolle keine Beeinträchtigung der Ventrikelfunktion festgestellt wurde, muss bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion dennoch die Behandlung mit CalciumkanalBlockern mit Vorsicht erfolgen. Es wird vermutet, dass Patienten mit ischämischer Herzkrankheit unter Behandlung mit einigen kurz wirksamen Dihyd-ropyridinen ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko aufweisen. Obwohl Lercanidipin langanhaltend wirksam ist, ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

In seltenen Fällen können einige Dihydropyridine zu präkordial lokalisierten Schmerzen oder Angina pectoris führen. Äußerst selten kann bei Patienten mit vorbestehender Angina pectoris die Frequenz, Dauer oder Schwere dieser Anfälle erhöht werden. Vereinzelt könnten Fälle eines Myokardinfarktes beobachtet werden (siehe 4.8).

Anwendung bei Nierenfunktionsstörung

Besondere Vorsicht ist mit Enalapril beim Einleiten der Behandlung bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Nierenfunktionsstörung geboten. Eine routinemäßige Kontrolle von Serum-Kalium und Serum-Kreatinin erfolgt bei diesen Patienten unter Enalapril Behandlung im Rahmen der üblichen medizinischen Versorgung.

Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrunde liegender Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose, wurde über Nierenversagen im Zusammenhang mit der Anwendung von Enalapril berichtet. Bei rechtzeitiger Diagnose und entsprechender Therapie ist ein Nierenversagen unter Enalapril-Therapie normalerweise reversibel.

Bei manchen Hypertonikern ohne vorbestehende Nierenerkrankung kann es unter der Kombination von Enalapril mit einem Diuretikum zum Anstieg von Serum-Harnstoff und -Kreatinin kommen. Eine Dosisreduktion von Enalapril und/oder ein Absetzen des Diuretikums können erforderlich sein. In diesen

Fällen ist an eine möglicherweise zugrundeliegende Nierenarterienstenose zu denken (siehe 4.4, Renovaskuläre Hypertonie).

Renovaskuläre Hypertonie

Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose bei nur einer funktionsfähigen Niere sind unter ACE-Hemmer-Therapie besonders gefährdet, einen Blutdruckabfall oder ein Nierenversagen zu entwickeln. Bei diesen Patienten ist die Therapie unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit niedrigen Dosen und vorsichtiger Titration einzuleiten. Die Nierenfunktion soll vor Beginn überprüft werden und regelmäßige Kontrollen sind während der Behandlung angeraten.

Nierentransplantation

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Lercanidipin oder Enalapril bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentransplantation vor. Daher wird die Behandlung mit Zaneril für diese Patienten nicht empfohlen.

Leberversagen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung kann die antihypertensive Wirkung von Lercanidipin verstärkt werden.

Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und bis zur fulminanten hepatischen Nekrose (manchmal mit letalem Ausgang) fortschreitet. Der Pathomecha-nismus dieses Syndroms ist unklar. Patienten, die unter ACE-Hemmern einen Ikterus oder einen deutlichen Anstieg der Leberenzyme entwickeln, müssen den ACE-Hemmer absetzen und entsprechend behandelt werden.

Neutropenie/Agranulozytose

Unter ACE-Hemmern wurden Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne besondere Risikofaktoren tritt selten eine Neutropenie auf. Enalapril soll bei Patienten mit Kollagenosen mit Gefäßbeteiligung, unter Therapie mit Immunsuppressiva, Allopurinol, Procainamid oder bei Vorliegen mehrerer dieser Risikofaktoren mit äußerster Vorsicht angewendet werden, insbesondere bei vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion. Bei manchen dieser Patienten traten schwere Infektionen auf, die in einigen Fällen auch nicht auf intensive Antibiotika-Therapie ansprachen. Wenn Enalapril bei solchen Patienten angewendet wird, ist eine regelmäßige Kontrolle der Leukozytenzahl angeraten und die Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt alle Anzeichen einer Infektion zu berichten.

Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem

Angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurden unter ACE-Hemmern einschließlich Enalapril berichtet. Sie können zu jedem Zeitpunkt während der Therapie auftreten. In solchen Fällen ist Enalapril sofort abzusetzen. Der Patient ist sorgfältig zu überwachen, um eine vollständige Rückbildung der Symptome vor der Entlassung aus der Klinik sicherzustellen. In Fällen, in denen die Schwellung auf Gesicht und Lippen begrenzt war, bildete sich die Symptomatik meist ohne Behandlung wieder zurück. Antihistaminika waren jedoch hilfreich bei der Linderung der Symptome.

Angioneurotische Ödeme mit Beteilung des Kehlkopfes können letal verlaufen. Wenn Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind und eine Atemwegsobstruktion möglich erscheint, ist unverzüglich eine geeignete Therapie einzuleiten (z.B. subkutane Gabe von 0,3 ml-0,5 ml Adrenalin [1:1.000 verdünnt]) und/oder es sind Maßnahmen zur Sicherung der Durchgängigkeit der Atemwege zu treffen.

Im Vergleich mit Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe wurde bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen unter ACE-Hemmern berichtet. Patienten mit anamnestisch bekanntem, nicht durch einen ACE-Hemmer ausgelöstem Angioödem können besonders gefährdet sein, ein Angioödem zu entwickeln, wenn sie einen ACE-Hemmer erhalten (siehe auch 4.3).

Anaphylaktische Reaktionen während einer Desensibilisierung mit Insektengiften

Selten kam es während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphylaktischen Reaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Desensibilisierung zeitweise unterbricht.

Anaphylaktische Reaktionen während der LDL-Apherese

Selten kam es während einer Low-Density-Lipoprotein(LDL)-Apherese mit Dextransulfat und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphylaktischen Reaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Aphe-rese zeitweise unterbricht.

Diabetiker

Bei diabetischen Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollten im ersten Monat einer ACE-Hemmer-Therapie engmaschige Blutzuckerkontrollen erfolgen (siehe 4.5).

Husten

Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise besteht kein Auswurf, der Husten ist hartnäckig und klingt nach Absetzen der Therapie ab. Ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte auch bei der Differentialdiagnose des Hustens in Betracht gezogen werden.

Operation/Anästhesie

Bei Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen oder eine Anästhesie mit Substanzen, die den Blutdruck senken, erhalten, hemmt Enalapril die Bildung von Angiotensin II, das als Reaktion auf die kompensatorische Reninsekretion entstehen würde. Sollte es aufgrund dieses Mechanismus zu einer Hypotonie kommen, kann sie durch Volumensubstitution korrigiert werden.

Hyperkaliämie

Ein Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration wurde bei manchen Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie einschließlich Enalapril beobachtet. Risikofaktoren für eine Hyperkaliämie sind: Nierenversagen, Diabetes mellitus, gleichzeitige Therapie mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten oder kaliumhaltiger Salzsubstitution sowie gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln, die zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Werte führen können (z.B. Heparin). Ist die gleichzeitige Anwendung mit einer der o.g. Substanzen angezeigt, wird eine regelmäßige Überwachung der Serum-KaliumWerte empfohlen.

Induktoren von CYP3A4

Induktoren von CYP3A4, wie Antikonvulsiva (z. B. Phenytoin, Carbamazepin) und Rifampicin können die Lercanidipin-Serumspiegel herabsetzen, so dass die Wirksamkeit von Lercanidipin geringer als erwartet ausfallen könnte (siehe 4.5).

Weitere nicht empfohlene Medikamente

Die Kombination mit Lithium, kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten und Östrogenderivaten wird generell nicht empfohlen (siehe 4.5).

Ethnische Unterschiede

Wie andere ACE-Hemmer senkt Enalapril offenbar bei Patienten schwarzer Hautfarbe den Blutdruck weniger stark als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe, vermutlich weil bei der schwarzen Bevölkerung mit Hypertonie häufig ein niedriger Plasma-Renin-Spiegel vorliegt.

Schwangerschaft

Schwangerschaft: Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).Der Gebrauch von Lercanidipin während der Schwangerschaft oder bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, wird nicht empfohlen (siehe 4.6).

Stillzeit

Während der Stillzeit wird der Gebrauch von Zaneril nicht empfohlen (siehe 4.6).

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren vor.

Alkohol

Alkohol sollte gemieden werden, da er die Wirkung vasodilatatorischer Antihypertonika verstärken kann (siehe 4.5).

Lactose

Patienten mit der seltenen, hereditären Galactoseintoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-/ Galactose-Malabsorption sollten Zaneril nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die antihypertensive Wirkung von Zaneril könnte durch andere blutdrucksenkende Arzneimittel wie Diuretika, Beta-Blocker, Alpha-Blocker und andere Wirkstoffe verstärkt werden.

Zudem wurden die folgenden Wechselwirkungen mit dem einen oder anderen Bestandteil des Kombinationspräparats beobachtet.

Enalaprilmaleat

Einige aktive Substanzen oder Substanzklassen können die Entwicklung einer Hyperkaliämie begünstigen: Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin II-Hemmer, nicht-steroidale anti-entzündliche Agenzien, Heparine (niedermolekulare oder unfraktionierte), Cyclosporin und Tacrolimus, Trimethoprim.

Das Auftreten einer Hyperkaliämie kann von verschiedenen Risikofaktoren abhängig sein. Das Risiko erhöht sich bei gleichzeitiger Verwendung der oben genannten Medikamente.

Nicht empfohlene Kombinationen Kaliumsparende Diuretika oder Kaliumpräparate

ACE-Hemmer mildern den Kaliumverlust durch Diuretika. Kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzmittel können zu einem signifikanten Anstieg des Serum-Kaliums führen. Wenn die gleichzeitige Anwendung aufgrund einer nachgewiesenen Hypokaliämie angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht und unter häufiger Überprüfung des Serum-Kaliums erfolgen (siehe 4.4).

Lithium

Unter der gleichzeitigen Anwendung von Lithium mit ACE-Hemmern wurden reversible Anstiege der Serum-Lithium-Konzentrationen und toxische Effekte berichtet. Eine gleichzeitige Therapie mit Thiaziddiuretika kann die SerumLithium-Konzentrationen und damit das Risiko einer Lithium-Toxizität unter einer ACE-Hemmer-Therapie erhöhen. Die Anwendung von Enalapril mit Lithium wird deshalb nicht empfohlen; sollte diese Kombination aber erforderlich sein, sind die Serum-Lithium-Konzentrationen sorgfältig zu überwachen (siehe 4.4).

Estramustin

Zunahme des Risikos des Auftretens von angioneurotischen Ödemen (Angioödeme) (siehe 4.4).

Kombinationen, die Vorsichtsmaßnahmen erfordern:

Antidiabetika

Epidemiologische Studien weisen auf eine mögliche Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika) hin, so dass das Risiko einer Hypoglykämie besteht. Diese Fälle treten offenbar insbesondere in den ersten Wochen der kombinierten Behandlung sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf.

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)

Eine vorangegangene hoch dosierte Diuretika-Therapie kann zu Volumenmangel und damit zum Risiko einer Hypotonie bei Therapiebeginn mit Enalapril führen (siehe 4.4). Die hypotensive Wirkung kann durch Absetzen des Diuretikums, einem Ausgleich des Volumenmangels bzw. Gabe von Salz oder durch die Einleitung der Therapie mit Enalapril in niedriger Dosierung vermindert werden.

Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAID)

Die Dauertherapie mit NSAIDs kann die antihypertensive Wirkung eines ACE-Hemmers abschwächen. NSAIDs und ACE-Hemmer wirken bezüglich des Anstiegs von Serum-Kalium additiv und können so zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese ist gewöhnlich reversibel. Selten kann es auch zu akutem Nierenversagen kommen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion z. B. bei älteren oder dehydrierten Patienten.

Baclofen

Erhöhung des blutdrucksenkenden Effekts. Blutdruckkontrolle und gegebenenfalls Anpassung der blutdrucksenkenden Medikation falls erforderlich.

Cyclosporin

Cyclosporin erhöht in Kombination mit ACE-Hemmern das Risiko einer Hyperkaliämie.

Alkohol

Alkohol erhöht den blutdrucksenkenden Effekt der ACE-Hemmer.

Was bei Kombinationen zu berücksichtigen ist:

Amifostin

Verstärkung des blutdrucksenkenden Effektes.

T rizyklische Antidepressiva/Neuroleptika/Anästhetika/Narkotika Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Narkosemittel, trizyklischer Antidepressiva und Neuroleptika mit ACE-Hemmern kann zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen (siehe 4.4).

Corticosteroide, Tetracosactid (systemisch) (außer Hydrocortison, welches zur Behandlung der Addison-Krankheit eingesetzt wird)

Reduktion des blutdrucksenkenden Effektes (durch Corticosteroide induzierte Salz/Volumen-Retention).

Andere Antihypertensiva

Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Antihypertensiva kann die blutdrucksenkende Wirkung von Enalapril verstärken. Auch die gleichzeitige Anwendung von Nitroglyzerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter senken.

Allopurinol, Zytostatika oder immunsupressive Substanzen, systemische Corticosteroide oder Procain

Die gleichzeitige Anwendung mit ACE-Hemmern kann zu einem erhöhten Auftreten von Leukopenien führen.

Antazida

Antazida induzieren eine Reduktion der Bioverfügbarkeit von ACE-Hemmern.

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern abschwächen. Eine verminderte Reaktion auf blutdrucksteigernde Mittel (z.B. Adrenalin) ist möglich, aber nicht ausreichend um den Gebrauch auszuschließen.

Acetylsalicylsäure und Thrombolytika

Enalapril kann problemlos gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in zur kardiovaskulären Prophylaxe geeigneten Dosierungen) und Thrombolytika angewendet werden.

Gold

Nitridoide Reaktionen (die Symptome beinhalten Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) wurden selten bei Patienten beobachtet, die mit Goldinjektionen (Natriumaurothiomalat) und begleitender ACE-Hemmer-Therapie einschließlich Enalapril behandelt wurden.

Lercanidipin

Kontraindizierte Kombinationen Inhibitoren von CYP3A4

Lercanidipin wird durch das Enzym CYP3A4 metabolisiert, so dass gleichzeitig verabreichte Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 mit dem Metabolismus und der Ausscheidung von Lercanidipin interagieren können.

Die Kombination von Lercanidipin und starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Erythromycin, Troleandomycin) ist kontraindiziert (siehe 4.3).

Eine Interaktionsstudie mit Ketoconazol, einem starken Inhibitor von CYP3A4, zeigte einen deutlichen Anstieg der Lercanidipin-Serumspiegel (eine 15fache Zunahme der Fläche unter der WirkstoffkonzentrationsZeitkurve, AUC, und einen 8fachen Anstieg der C_max für das Eutomer S-Lercanidipin).

Cyclosporin

Cyclosporin und Lercanidipin dürfen nicht gemeinsam angewendet werden (siehe 4.3).

Nach der gleichzeitigen Anwendung von Lercanidipin und Cyclosporin wurden erhöhte Plasmakonzentrationen beider Arzneimittel festgestellt. Eine

Studie an gesunden jungen Freiwilligen zeigte, dass es bei der Anwendung von Cyclosporin 3 Stunden nach der Einnahme von Lercanidipin zu keinen Veränderungen der Lercanidipin-Plasmaspiegel kam, während jedoch die AUC von Cyclosporin um 27% zunahm. Die Koapplikation von Lercanidipin mit Cyclosporin verursachte eine 3fache Steigerung der LercanidipinSerumkonzentrationen und eine 21%ige Zunahme der AUC für Cyclosporin.

Grapefruitsaft

Lercanidipin sollte nicht zusammen mit Grapefruitsaft angewendet werden (siehe 4.3).

Wie bei anderen Dihydropyridinen kann bei Lercanidipin der Genuss von Grapefruitsaft den Metabolismus von Lercanidipin hemmen, was in Folge zu einem Anstieg seiner systemischen Verfügbarkeit und einer gesteigerten hypotensiven Wirkung führt.

Kombinationen, die Vorsichtsmaßnahmen erfordern:

Alkohol

Alkohol sollte gemieden werden, da er die Wirkung vasodilatatorischer Antihypertonika verstärken kann (siehe 4.4).

Substrate von CYP3A4

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitigem Verschreiben von Lercanidipin mit anderen Substraten von CYP3A4, wie Terfenadin, Astemizol, Antiarrhythmi-ka der Klasse III, wie z. B. Amiodaron, Quinidin.

Induktoren von CYP3A4:

Die gleichzeitige Anwendung von Lercanidipin mit CYP3A4-Induktoren wie Antikonvulsiva (z. B. Phenytoin, Carbamazepin) und Rifampicin sollte mit Vorsicht angegangen werden, da die antihypertensive Wirkung von Lercanidipin herabgesetzt werden kann. Der Blutdruck muss dann häufiger als üblich überwacht werden.

Digoxin

Die gleichzeitige Gabe von 20 mg Lercanidipin ergab bei kontinuierlich mit ß-Methyldigoxin behandelten Patienten keinen Nachweis für eine pharmakokinetische Wechselwirkung. Mit Digoxin behandelte gesunde Freiwillige zeigten nach der Anwendung von 20 mg Lercanidipin einen mittleren Anstieg der Digoxin Cmax von 33 %, während weder die AUC noch die renale

Clearance signifikant verändert waren. Gleichzeitig mit Digoxin behandelte Patienten sind engmaschig auf klinische Zeichen einer Digoxintoxizität zu überwachen.

Was bei Kombinationen zu berücksichtigen ist:

Midazolam

Bei der gleichzeitigen Gabe von oralem Midazolam 20 mg und Lercanidipin war bei älteren Freiwilligen die Lercanidipin-Resorption verstärkt (um circa 40 %) und die Resorptionsgeschwindigkeit verzögert (t_max war von 1,75 auf 3 Stunden hinausgezögert). Es traten keine Änderungen der Midazolam-Konzentrationen auf.

Metoprolol

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lercanidipin mit Metoprolol, einem vorwiegend hepatisch eliminierten Beta-Blocker, kam es zu keiner Veränderung der Bioverfügbarkeit von Metoprolol, während die Bioverfügbarkeit von Lercanidipin um 50 % herabgesetzt wurde. Dieser Effekt könnte durch die von ß-Blockern hervorgerufene Verringerung der hepatischen Durchblutung bedingt sein und könnte folglich auch bei anderen Präparaten dieser Substanzklasse auftreten. Trotzdem kann Lercanidipin sicher zusammen mit Blockern ß-adrenerger Rezeptoren angewendet werden.

Cimetidin

Gleichzeitige Anwendung von Cimetidin bei einer Tagesdosis von 800 mg verursacht keine signifikanten Veränderungen der Lercanidipin-Serumspiegel. Bei höheren Dosen ist jedoch Vorsicht geboten, da es zu einer gesteigerten Bioverfügbarkeit und einer verstärkten hypotensiven Wirkung von Lercanidipin kommen kann.

Fluoxetin

Eine Interaktions-Studie mit Fluoxetin (einem Hemmer von CYP2D6 und CYP3A4) in gesunden Freiwilligen im Alter von 65±7 Jahren (Mittelwert ± Standardabweichung) zeigte keine klinisch relevante Veränderung der Pharmakokinetik von Lercanidipin.

Simvastatin

Wurde eine Lercanidipin-Dosis von 20 mg wiederholt zusammen mit 40 mg Simvastatin angewendet, kam es zu keiner signifikanten Veränderung der

AUC von Lercanidipin. Demgegenüber nahm die AUC von Simvastatin um 56 % und diejenige seines aktiven Hauptmetaboliten, ß-Hydroxysäure, um 28 % zu. Es ist unwahrscheinlich, dass solche Veränderungen klinische Relevanz besitzen. Eine Wechselwirkung wird nicht erwartet, wenn Lercanidipin am Morgen und Simvastatin am Abend angewendet wird, wie dies für einen solchen Wirkstoff indiziert ist.

Warfarin

Die gleichzeitige Verabreichung von 20 mg Lercanidipin an nüchterne gesunde Freiwillige führte zu keiner Veränderung der Pharmakokinetik von Warfarin.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Enalapril_

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4)._

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Lercanidipin

Tierstudien ergaben keinen Nachweis auf eine teratogene Wirkung von Lercanidipin, andere Dihydropyridin-Verbindungen hingegen zeigten teratogene Wirkungen. Daher wird der Gebrauch von Lercanidipin vor einer geplanten Schwangerschaft oder während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Enalapril und Lercanidipin in Kombination

Der Gebrauch von Zaneril wird im ersten Tertial einer Schwangerschaft nicht empfohlen und ist ab dem zweiten Trimester kontraindiziert.

Stillzeit Für Enalapril

Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Auch wenn diese Konzentrationen als klinisch nicht relevant erscheinen, wird die Anwendung von Zaneril während des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Entbindung nicht empfohlen, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und renalen Effekten beim Säugling besteht und für eine Anwendung in der Stillzeit keine ausreichende klinische Erfahrung vorliegt.

Wenn die Säuglinge älter sind, kann die Anwendung von Zaneril bei stillenden Müttern erwogen werden, wenn die Behandlung für die Mutter als notwendig erachtet wird und der Säugling sorgfältig überwacht wird. .

Für Lercanidipin

Die Ausscheidung von Lercanidipin in die Muttermilch ist unbekannt.

Für Enalapril und Lercanidipin in Kombination

Daher wird der Gebrauch von Zaneril während der Stillzeit nicht empfohlen. Fortpflanzungsfähigkeit

Bei einigen mit Kanalblockern behandelten Patienten wurde über reversible Veränderungen in den Spermatozoenköpfen berichtet, die die Befruchtung beeinflussen können. In Fällen, in denen eine wiederholte künstliche Befruchtung erfolglos war und keine andere Erklärung gefunden wurde, sollte die Möglichkeit des Calciumkanalblockers als Ursache in Erwägung gezogen werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Klinische Erfahrungen mit Zaneril und seinen Bestandteilen weisen darauf hin, dass ein Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen unwahrscheinlich ist. Es wird jedoch zur Vorsicht geraten, da Schwindel, Schwächegefühl, Müdigkeit und in seltenen Fällen Somnolenz (starke Schläfrigkeit) auftreten können (siehe 4.8).

4.8    Nebenwirkungen

Die für das Kombinationspräparat beobachteten Nebenwirkungen sind denjenigen ähnlich, die mit dem einen oder dem anderen Bestandteil in Monotherapie festgestellt wurden.

In kontrollierten klinischen Studien mit Zaneril® 10 mg/10 mg mit 329 Patienten wurden die in der Tabelle angegebenen Nebenwirkungen beobachtet. Hierbei wurde das MedDra Organklassensystem mit den folgenden Häufigkeitsangaben verwendet: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100<1/10), gelegentlich (>1/1000<1/100), selten (>1/10000<1/1000), sehr selten (<1/10000) unbekannt (kann durch die vorliegenden Daten nicht ermittelt werden).

System Organ Klasse	Häufigkeit
	häufig (>1/100 bis <1/10)	gelegentlich (>1/1000 bis <1/100)
Erkrankungen des Immunsystems		Überempfindlichkeit*
Erkrankungen des Nervensystems	Schwindelgefühl	Kopfschmerz
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Vertigo (einschließlich Lagerungsvertigo)
Herzerkrankungen		Palpitationen Tachykardie*
Gefäßerkrankungen		Hypotonie* Kreislaufkollaps
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Husten	Halstrockenheit*
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts		Schmerzen im Oberbauch* Übelkeit*
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Dermatitis* Erythem* Lippenödem*

		Urtikaria*
Skelettmuskulatur-und Bindegewebserkrankungen		Arthralgie*
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Polyurie* Pollakisurie*
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse		Erektile Dysfunktion*
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Ermüdung Asthenie*
Untersuchungen		Hämoglobin erniedrigt*
Hinweis: *nur bei einem Patienten

Zusätzliche Informationen zu den einzelnen Inhaltsstoffen:

Enalapril-Monotherapie

Zur den für Enalapril berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen gehören: Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Gelegentlich: Anämie (einschließlich aplastischer und hämolytischer Formen) Selten:    Neutropenie, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Knochenmarks

versagen, Panzytopenie, Lymphadenopathie

Erkrankungen des Immunsystems:

Häufig:    Überempfindlichkeit, Angioödem: angioneurotische Ödeme mit Be

teiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurden berichtet (siehe 4.4)

Selten:    Autoimmunerkrankung

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Gelegentlich: Hypoglykämie (siehe 4.4), Anorexie

Psychiatrische Erkrankungen:

Häufig:    Depression

Gelegentlich: Verwirrtheitszustand, Somnolenz, Schlaflosigkeit, Nervosität Selten:    abnorme Träume, Schlafstörungen

Erkrankungen des Nervensystems:

Sehr häufig: Schwindelgefühl Häufig:    Kopfschmerz

Gelegentlich: Parästhesie

Augenerkrankungen:

Sehr häufig: verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Gelegentlich: Vertigo, Tinnitus

Herzerkrankungen:

Häufig:    Myokardinfarkt, möglicherweise als Folge übermäßiger Hypotonie

bei Hochrisiko-Patienten (siehe 4.4), Arrhythmie, Angina pectoris, Tachykardie Gelegentlich: Palpitationen

Gefäßerkrankungen:

Häufig:    Hypotonie, Ohnmacht, Apoplexie, möglicherweise als Folge über

mäßiger Hypotonie bei Hochrisiko-Patienten (siehe 4.4) Gelegentlich: Flush, orthostatische Hypotonie Selten:    Raynaud-Syndrom

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Sehr häufig: Husten Häufig:    Dyspnoe

Gelegentlich: Rhinorrhoe, Halsschmerzen und Dysphonie, Bronchospas-mus/Asthma

Selten:    Lungeninfiltrate, Rhinitis, allergische Alvelolitis/eosinophile Pneu

monie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig: Übelkeit

Häufig:    Diarrhoe, Abdominalschmerz, Geschmacksstörung

Gelegentlich: Ileus, Pankreatitis, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Magenbeschwerden, Mundtrockenheit, peptisches Ulkus

Selten:    Stomatitis, Stomatitis aphtosa, Glossitis

Sehr selten: intestinales Angioödem

Leber- und Gallenerkrankungen:

Selten:    Leberversagen, Hepatitis - Hepatitis cholestatisch oder Lebernek

rose, Cholestase (einschließlich Ikterus)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig:    Ausschlag

Gelegentlich: Hyperhidrose, Pruritus, Urtikaria, Alopezie

Selten:    Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Dermatitis exfo

liativa, Epidermolysis acuta toxica, Pemphigus

Ein Symptomenkomplex wurde berichtet, der mit einigen oder allen der folgenden Symptome einhergehen kann: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgie/Myositis, Arthralgie/Arthritis, positive antinukleäre Antikörper-Titer, erhöhte Erythrozytensedimentation (BSG), Eosinophilie und Leukozytose. Ausschlag, Lichtempfindlichkeitsreaktionen oder andere dermatologische Manifestationen können auftreten.

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen:

Gelegentlich: Muskelspasmen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Gelegentlich: Nierenfunktionsbeeinträchtigung, Nierenversagen, Proteinurie Selten:    Oligurie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Gelegentlich: Erektile Dysfunktion Selten:    Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig: Asthenie

Häufig:    Ermüdung, Brustkorbschmerz

Gelegentlich: Unwohlsein

Untersuchungen:

Häufig:    Kalium im Serum erhöht, Serum-Kreatinin erhöht

Gelegentlich: Serum-Harnstoff erhöht, Natrium im Serum erniedrigt

Hämoglobin erniedrigt, Hämatokrit erniedrigt, Leberenzym erhöht, Serumbilirubin erhöht

Lercanidipin-Monotherapie

Bei circa 1,8 % der behandelten Patienten traten Nebenwirkungen auf.

Die aus kontrollierten klinischen Studien am häufigsten mitgeteilten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bestanden in Kopfschmerz, Schwindelgefühl, peripherem Ödem, Tachykardie, Palpitationen, Hitzegefühl und traten jeweils bei weniger als 1% der Patienten auf.

Erkrankungen des Immunsystems Sehr selten: Überempfindlichkeit

Psychiatrische Erkrankungen Selten:    Somnolenz

Erkrankungen des Nervensystems Selten:    Kopfschmerz, Schwindelgefühl

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie, Palpitationen Selten:    Angina pectoris

Gefäßerkrankungen Gelegentlich: Hitzegefühl Sehr selten: Synkope

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Selten:    Übelkeit, Dyspepsie, Diarrhoe, Abdominalschmerz, Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Selten:    Ausschlag

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen Selten:    Myalgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich: Peripheres Ödem Selten:    Asthenie, Ermüdung

Anhand von Spontanberichten wurden seit der Einführung auf dem Markt sehr selten die folgenden Nebenwirkungen mitgeteilt (<1/10 000): Zahnfleischhypertrophie, reversible Serumspiegelerhöhung hepatischer Transaminasen, Hypotonie, häufiges Harnlassen und Brustkorbschmerz.

In seltenen Fällen können einige Dihydropyridine zu präkordial lokalisierten Schmerzen oder Angina pectoris führen. Äußerst selten kann bei Patienten mit vorbestehender Angina pectoris die Frequenz, Dauer oder Schwere dieser Anfälle erhöht werden. Es können vereinzelt Fälle eines Myokardinfarkts auftreten.

Lercanidipin scheint keinen nachteiligen Einfluss auf die Blutzuckerspiegel oder Serumlipidspiegel auszuüben.

4.9 Überdosierung

Bis zum gegenwärtigen Zeitpunkt wurden keine Fälle einer Zaneril-Überdosierung berichtet.

Die wahrscheinlichsten Symptome einer Überdosierung von Zaneril sind schwere Hypotonie, Bradykardie, Reflextachykardie, Schock, Stupor, Schwankungen im Elektrolythaushalt und Nierenversagen.

Therapie bei Überdosierung:

Therapeutisch stehen die Giftelimination und die Wiederherstellung stabiler HerzKreislauf-Verhältnisse im Vordergrund. Nach oraler Ingestion ist eine ausgiebige Magenspülung - evtl. in Kombination mit einer Darmspülung - indiziert.

Erfahrungen zu Überdosierungen von Enalapril

Es liegen nur begrenzte Daten zu Überdosierungen beim Menschen vor.

Symptome:

Als auffälligste Merkmale einer Überdosierung wurden bisher schwere Hypotonie (Eintritt etwa 6 Stunden nach Tabletteneinnahme) mit gleichzeitiger Blockade des Renin-Angiotensin-Systems und Stupor berichtet. Als weitere Symptome im Zusammenhang mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern können Kreislaufversagen, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitatio-nen, Bradykardie, Schwindel, Angstgefühl und Husten auftreten. Nach Einnahme

von 300 mg bzw. 440 mg Enalapril wurden 100- bzw. 200-fach höhere Serumkonzentrationen von Enalaprilat als unter therapeutischen Dosen festgestellt.

Behandlung:

Zur Behandlung einer Überdosierung wird die intravenöse Infusion von Kochsalzlösung empfohlen. Im Falle eines Blutdruckabfalls soll der Patient in Schocklagerung gebracht werden. Falls verfügbar, kann auch eine Therapie mit einer Angiotensin II-Infusion und/oder einer intravenösen Katecholamininfusion in Erwägung gezogen werden. Wurden die Filmtabletten erst kurz zuvor eingenommen, sollten Maßnahmen zur Elimination von Enalaprilmaleat getroffen werden (z.B. Erbrechen, Magenspülung, Anwendung von Adsorbentien oder Natriumsulfat). Enalaprilat kann durch Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden (siehe 4.4). Bei therapierefraktärer Bradykardie ist ein Schrittmacher indiziert. Die Vitalparameter, Elektrolyt- und Kreatinin-Konzentrationen im Serum sind ständig zu überwachen.

Erfahrungen zu Lercanidipin-Überdosierungen Symptome:

Eine exzessive periphere Vasodilatation mit einhergehender Hypotonie und Reflextachykardie sind, wie auch bei anderen Dihydropyridinen, die zu erwartenden Symptome.

Nach der Einführung auf dem Markt wurden drei Fälle einer Überdosierung berichtet (bei Suizidversuchen wurden 150 mg, 280 mg und 800 mg Lercanidipin eingenommen). Beim ersten Patienten stellte sich Schläfrigkeit ein. Beim zweiten Patienten trat ein kardiogener Schock mit schwerer myokardialer Ischämie und leichter Nierenfunktionsstörung auf. Der dritte Patient erbrach sich und hatte Hypotonie. Alle Patienten erholten sich ohne zurückbleibende Folgeerscheinungen.

Behandlung:

In den oben genannten Fällen wurde wie folgt behandelt: Magenspülung; hochdosierte Katecholamine, Furosemid, Digitalis und parenteral applizierte Plasmaexpander; Aktivkohle, Laxantien und intravenöse Gabe von Dopamin.

Im Fall einer schweren Hypotonie, Bradykardie und Bewusstlosigkeit kann kardiovaskuläre Unterstützung nützlich sein, wobei der Bradykardie mit intravenösem Atropin begegnet wird.

Angesichts der langfristigen pharmakologischen Wirkung von Lercanidipin muss der kardiovaskuläre Status von Patienten, die eine Überdosierung zu sich genommen haben, mindestens 24 Stunden lang überwacht werden. Es liegen keine Angaben über den Nutzen einer Dialyse vor. Angesichts der hohen Lipophilie des Arzneimittels ist es sehr unwahrscheinlich, dass Serumspiegel Aufschluss über die Dauer der Risikophase geben. Eine Dialyse könnte unwirksam sein.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Calciumkanal-Blocker: Enalapril und Lercanidipin.

ATC-Code : C09BB02

Zaneril 10 mg/10 mg ist eine fixe Kombination aus einem ACE-Hemmer (Enalapril 10 mg) und einem Calciumkanal-Blocker (Lercanidipin 10 mg).

In der entscheidenden, doppelblinden klinischen Phase III-Studie an 342 Lercanidipin 10 mg Non-Respondern (definiert als SDBP 95-114 und SSBP 140-189 mmHg), war die Reduktion des SSBP nach 12 Wochen doppelblinder Behandlung mit der Kombination Enalapril 10 mg/Lercanidipin 10 mg um 5.4 mmHg größer als mit Lercanidipin alleine (-7.7 mmHg gegen -2.3 mmHg, p<0.001). Auch die Reduktion des SDBP war 2.8 mmHg größer mit der Kombination verglichen mit der Monotherapie (-7.1mmHg gegen -4.3 mmHg, p<0.001). Die Responderrate war unter der Kombinationstherapie signifikant höher als unter der Monotherapie: 41% gegen 24% (p<0.001) für SSBP und 35% gegen 24% (p=0.032) für den SDBP. Ein signifikant höherer Anteil der Patienten unter Kombinationstherapie erzielte eine Normalisierung des SSBP (39% gegen 22%, p<0.001) und des SDBP (29% gegen 19%, p<0.023) verglichen mit der Monotherapie. In der anschließenden offenen Langzeitphase der Studie war eine Titration auf die Kombination Enalapril 20 mg/Lercanidipin 10 mg erlaubt, wenn der Blutdruck höher als 140/90 mmHg war: in 133/221 Fällen wurde davon Gebrauch gemacht und in 1/3 dieser Fälle normalisierte sich der SDBP.

Enalaprilmaleat ist das Maleatsalz von Enalapril, einem Abkömmling von zwei Aminosäuren - L-Alanin und L-Prolin. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyl-Dipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokon-striktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II katalysiert. Nach der Resorption wird Enalapril zu Enalaprilat hydrolysiert, welches ACE hemmt. Die ACE-Hemmung bewirkt eine Abnahme von Angiotensin II im Plasma. Dies führt zu einer erhöhten Plasmareninaktivität (infolge des Wegfalls der negativen Rückkopplung auf die Reninsekretion) und einer Abnahme der Aldosteronsekretion.

ACE ist mit Kininase II identisch. Daher ist es möglich, dass Enalapril auch den Abbau des Bradykinin, einem stark vasodepressorischen Peptid, hemmt. Welche Rolle dieser Mechanismus für die therapeutischen Wirkungen von Enalapril spielt, ist noch unklar.

Der blutdrucksenkende Mechanismus von Enalapril wird zwar in erster Linie auf die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zurückgeführt; dennoch wirkt Enalapril sogar bei Patienten mit niedrigem Reninspiegel antihypertensiv.

Die Anwendung von Enalapril bei hypertensiven Patienten führt zu einer Blutdrucksenkung im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz signifikant ansteigt. Eine symptomatische orthostatische Hypotonie tritt selten auf. Bei manchen Patienten kann es einige Wochen dauern, bis die Behandlung zu einer optimalen Blutdrucksenkung führt. Ein abruptes Absetzen von Enalapril ging nicht mit einem übermäßigen Blutdruckanstieg einher.

Eine wirksame Hemmung der ACE-Aktivität tritt normalerweise 2-4 Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis von Enalapril ein. Das Einsetzen der antihypertensiven Wirkung wurde meist nach 1 Stunde, die maximale Blutdrucksenkung 4-6 Stunden nach Einnahme beobachtet. Die Wirkdauer ist dosisabhängig. Unter den empfohlenen Dosierungen zeigte es sich jedoch, dass die antihypertensive und hämodynami-sche Wirkung mindestens 24 Stunden lang anhielt.

Bei Patienten mit essentieller Hypertonie zeigten hämodynamische Studien, dass die Blutdrucksenkung mit einer Abnahme des peripheren arteriellen Widerstandes und einer Zunahme des Herzminutenvolumens einherging, die Herzfrequenz aber kaum verändert war. Nach Einnahme von Enalapril nahm die Nierendurchblutung zu, die glomeruläre Filtrationsrate blieb unverändert. Es gab keine Anzeichen einer Salz- oder Flüssigkeitsretention. Bei Patienten, die vor Behandlung mit Enalapril eine niedrige glomeruläre Filtrationsrate hatten, stieg diese jedoch an.

In klinischen Kurzzeitstudien bei Patienten mit Nierenerkrankung mit und ohne Diabetes wurde nach Einnahme von Enalapril eine Abnahme der Albuminurie sowie der Urinausscheidung von IgG und Gesamtprotein beobachtet.

Lercanidipin ist ein Calciumantagonist der Dihydropyridin-Gruppe und hemmt den transmembranösen Einstrom von Calcium-Ionen in den Herzmuskel und in glatte Muskeln. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung beruht auf einem direkten relaxierenden Effekt auf die glatte Muskulatur der Gefäße, so dass der periphere Widerstand insgesamt herabgesetzt wird. Lercanidipin besitzt aufgrund seines hohen Membran-Verteilungskoeffizienten eine verlängerte antihypertensive Aktivität und übt wegen seiner hohen vaskulären Selektivität keine negativen inotropen Effekte aus.

Da die durch Lercanidipin hervorgerufene Vasodilatation graduell einsetzt, wurde bei Hypertoniepatienten nur selten eine akute Hypotonie mit Reflextachykardie beobachtet.

Wie bei anderen asymmetrischen 1,4-Dihydropyridinen ist die antihypertensive Aktivität von Lercanidipin hauptsächlich durch sein (S)-Enantiomer bedingt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Enalapril und Lercanidipin wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.

Pharmakokinetik von Enalapril Resorption

Enalapril wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen innerhalb einer Stunde erreicht werden. Nach oraler Einnahme von Enalapril in Tablettenform beträgt die Resorption ungefähr 60 %, basierend auf der Wiederfindungsrate im Urin. Die Resorptionsrate nach oraler Einnahme von Enalapril wird nicht durch das Vorhandensein von Nahrung im Magendarmtrakt beeinflusst.

Verteilung

Nach der Resorption wird oral aufgenommenes Enalapril rasch und weitgehend zu Enalaprilat hydrolisiert, einem potenten Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer. Die Spitzenplasmakonzentrationen von Enalaprilat zeigen sich 3- 4 Stunden nach oraler Gabe einer Enalapriltablette. Die effektive Akkumulationshalbwertszeit von Enalaprilat nach oralen Mehrfachgaben wurde 4 Tage nach Therapiebeginn erreicht. Im Bereich der therapeutisch relevanten Konzentrationen liegt die Plasmaproteinbindung von Enalaprilat beim Menschen nicht über 60 %.

Biotransformation

Außer der Konversion zu Enalaprilat liegen keine weiteren Hinweise für einen signifikanten Metabolismus von Enalapril vor.

Elimination

Die Ausscheidung von Enalaprilat erfolgt überwiegend renal. Die Hauptbestandteile im Urin sind Enalaprilat, das ca. 40 % der Dosis ausmacht, und unverändertes Enalapril (ca. 20 %).

Nierenfunktionseinschränkung

Die Enalapril- und Enalaprilatexposition sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz erhöht.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 40-60 ml/min) war die Steady State-AUC von Enalaprilat nach der Anwendung von 5 mg/Tag ca. doppelt so groß wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), war die AUC ca. achtmal größer. Die effektive Halbwertszeit von Enalaprilat nach Mehrfachdosen ist bei Niereninsuffizienz in diesem Stadium verlängert, das Erreichen des Steady State ist verzögert (siehe 4.2). Enalaprilat kann mittels Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden. Enalaprilat ist mit einer Rate von 62 ml/min dialysierbar.

Stillzeit

Nach oraler Verabreichung von Einzeldosen zu 20 mg bei fünf Frauen post partum betrug der Spitzenwert der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch nach vier bis sechs Stunden im Durchschnitt 1,7 pg/L (Bereich 0,54 bis 5,9 pg/L). Auch die Spitzenwerte der Konzentrationen von Enalaprilat innerhalb von 24 Stunden betrugen im Durchschnitt 1,7 pg/L (Bereich 1,2 bis 2,3 pg/L); sie traten zu verschiedenen Zeitpunkten auf. Ausgehend von diesen Daten ist die maximale Menge Enalapril bei einem ausschließlich gestillten Säugling auf etwa 0,16% der verabreichten mütterlichen Dosis zu schätzen.

Bei einer Frau, die täglich 11 Monate lang 10 mg Enalapril oral einnahm, betrugen die Spitzenwerte der Konzentrationen in der Muttermilch vier Stunden nach Einnahme 2 pg/L Enalapril und etwa neun Stunden nach Einnahme 0,75 pg/L Enalaprilat. Im Verlaufe von 24 Stunden in der Milch gemessene Gesamtmenge von Enalapril und Enalaprilat betrug 1,44 pg/L bzw. 0,63 pg/L.

Vier Stunden nach einer Einzeldosis von 5 mg Enalapril bei einer Mutter und 10 mg bei zwei Müttern konnten keine Enalaprilat-Mengen in der Milch nachgewiesen werden (<0,2 pg/L); Enalapril-Mengen wurden nicht bestimmt.

Pharmakokinetik von Lercanidipin Resorption

Nach oraler Anwendung wird Lercanidipin vollständig resorbiert. Die Spitzenplasmakonzentration wird nach circa 1,5-3 Stunden erreicht.

Die beiden Enantiomere von Lercanidipin zeigen ein ähnliches Plasmaspiegelprofil: Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration ist die gleiche und die maximale Plasmakonzentration und die AUC liegen für das (S)-Enantiomer durchschnittlich um das 1,2-fache höher. Die Eliminationshalbwertszeiten der beiden

Enantiomere sind im Wesentlichen gleich. Eine gegenseitige Umwandlung der Enantiomere „in vivo“ wird nicht beobachtet.

Aufgrund des hohen First-Pass-Metabolismus liegt die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Lercanidipin bei nicht nüchternen Patienten bei etwa 10%. Allerdings ist die Bioverfügbarkeit bei Einnahme unter Nahrungskarenz bei gesunden Freiwilligen auf 1/3 reduziert.

Die orale Verfügbarkeit von Lercanidipin steigt um das 4-fache an, wenn die Einnahme bis zu 2 Stunden nach einer stark fetthaltigen Mahlzeit erfolgt. Das Arzneimittel sollte folglich vor einer Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

Die Verteilung aus dem Serum in Gewebe und Organe erfolgt rasch und extensiv. Der Grad der Plasmaprotein-Bindung von Lercanidipin beträgt mehr als 98 %. Da bei Patienten mit schwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung die Plasmaproteinspiegel erniedrigt sind, könnte der frei verfügbare Anteil des Arzneimittels höher sein.

Biotransformation

Lercanidipin wird stark durch CYP3A4 verstoffwechselt; Muttersubstanz wird weder im Urin noch in den Fäzes gefunden. Lercanidipin wird vordringlich in inaktive Metaboliten umgewandelt und circa 50 % der Dosis werden mit dem Harn ausgeschieden.

In v/'fro-Untersuchungen mit humanen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Lercanidipin bei Konzentrationen, die 160fach beziehungsweise 40fach höher als jene lagen, die als Serumspitzenwert nach Verabreichung der 20 mg-Dosis erreicht werden, eine geringe Hemmung der beiden Enzyme CYP3A4 beziehungsweise CYP2D6 aufweist.

Zudem haben am Menschen durchgeführte Wechselwirkungsstudien ergeben, dass Lercanidipin die Serumkonzentrationen von Midazolam, einem typischen Substrat von CYP3A4, oder von Metoprolol, einem typischen Substrat von CYP2D6, nicht verändert. Folglich wird nicht erwartet, dass Lercanidipin bei therapeutischen Dosen die Biotransformation von Arzneimitteln inhibiert, die durch CYP3A4 und CYP2D6 verstoffwechselt werden.

Elimination

Die Elimination erfolgt im Wesentlichen durch Biotransformation.

Es wurde eine mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von 8-10 Stunden berechnet und die therapeutische Aktivität hält aufgrund der ausgeprägten Lipidmembranbindung 24 Stunden an. Nach wiederholter Anwendung wurde keine Akkumulation festgestellt.

Lineare/nicht-lineare Kinetik

Die orale Verabreichung von Lercanidipin führt zu Serumkonzentrationen, die der Dosis nicht direkt proportional sind (nicht-lineare Kinetik). Nach Gabe von 10, 20 oder 40 mg zeigten die Spitzenserumkonzentrationen das Verhältnis 1:3:8 und die Flächen unter den Plasmakonzentrations-Zeitkurven das Verhältnis 1:4:18, was eine progressive Sättigung des First-Pass-Metabolismus nahe legt. Dem entsprechend nimmt die Verfügbarkeit mit steigender Dosis zu.

Zusätzliche Informationen für spezielle Gruppen

Es wurde gezeigt, dass das pharmakokinetische Verhalten von Lercanidipin bei älteren Patienten und bei Patienten mit geringer bis mittelgradiger Nierenfunktionsstörung oder geringer bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung ähnlich dem ist, das in der allgemeinen Patientenpopulation beobachtet wird. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder dialysepflichtige Patienten zeigten höhere Konzentrationen des Arzneimittels (circa 70%). Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung wird die systemische Bioverfügbarkeit von Lercanidipin wahrscheinlich erhöht sein, da das Arzneimittel normalerweise extensiv in der Leber verstoffwech-selt wird.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Enalapril-Lercanidipin Kombination

Die potentielle Toxizität der fixen Kombination aus Enalapril und Lercanidipin wurde in Ratten untersucht, nach oraler Verabreichung und bis zu drei Monate sowie in zwei Gentoxizitätstests. Die Kombination veränderte nicht das toxikologische Profil der beiden Einzelkomponenten.

Die folgenden Daten liegen für die beiden einzelnen Komponenten, Enalapril und Lercanidipin vor.

Enalapril

Aus den präklinischen Daten (übliche Untersuchungen zur pharmakologischen Verträglichkeit, zur Toxizität bei wiederholt verabreichten Dosen, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial) ergaben sich keine Hinweise auf eine besondere Gefährdung für den Menschen. Reproduktionstoxische Studien legen nahe, dass Enalapril keinen Einfluss auf Fertilität und Reproduktionsrate von Ratten hat und auch nicht teratogen ist. In einer Studie wurden weibliche Ratten vor Paarung und Trächtigkeit behandelt und zeigten im Verlauf der Säugeperiode eine höhere Jungtiersterblichkeit. Es konnte gezeigt werden, dass Enalapril die Plazenta passieren kann und in die Muttermilch abgegeben wird. Es wurde nachgewiesen, dass ACE-Hemmer (als Klasse) nachteilige Effekte auf die späte Embryonalentwicklung induzieren können, die sich als angeborene Fehler (den Schädel betreffend) oder als erhöhte Embryosterblichkeit darstellen. Des Weiteren wurden Fetotoxizität, intrauterine Wachstumshemmung und offener Ductus arteriosus beschrieben. Diese Entwicklungsanomalien werden zum einen der direkten Wirkung von ACE-Hemmern auf das fetale Renin-Angiotensin-System zugeschrieben, zum anderen der aus der ma-ternalen Hypotonie folgenden Ischämie und dem Abfall des fetal-plazentalen Blutflusses mit daraus resultierendem Sauerstoff-/Nahrungsmangel des Fötus zugeordnet.

Lercanidipin

Die in Langzeitstudien an Ratten und Hunden beobachteten Effekte waren, direkt oder indirekt, mit den schon bekannten Effekten hoher Dosierungen von Calciumantagonisten verbunden und spiegeln vorwiegend die übermäßige pharmakodynami-sche Aktivität wieder. Lercanidipin zeigte keine Genotoxizität und keine Anzeichen einer karzinogenen Gefährdung. Die Behandlung mit Lercanidipin hatte keinen Einfluss auf die Fertilität und die generelle Reproduktionsfähigkeit der Ratte, aber hohe Dosierungen induzieren einen prä- und post-Nidationsverlust und eine verzögerte Embryonalentwicklung. Es gibt keinen Hinweis auf einen teratogenen Effekt in Ratten und Kaninchen, aber andere Dihydropyridine wirkten in Tieren teratogen. Lercanidipin induziert in hohen Dosen (12 mg/kg/Tag) einen gestörten Geburtsverlauf. Die Verteilung von Lercanidipin und/oder seinen Metaboliten bei trächtigen Tieren und deren Übergang in die Muttermilch wurde nicht untersucht.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Sonstige Bestandteile

Kern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose,

Natrium-Stärke-Glycolat,

Povidon,

Natriumhydrogencarbonat,

Magnesiumstearat

Filmüberzug:

Hypromellose,

Titandioxid (E171),

Talk,

Macrogol 6000

6.2    Inkompatibilitäten

Entfällt.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4    Besondere Lagerungshinweise

Zum Schutz vor Licht und Feuchtigkeit in der Originalverpackung aufbewahren. Nicht bei über 25° C aufbewahren.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Polyamid-Aluminium-PVC/Aluminium-Blister Packungen mit 28, 50 und 100 Filmtabletten.

6.6    Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Jede unbenutzte Filmtablette oder Verpackungsmaterial sollte in Übereinstimmung mit den lokalen Bestimmungen sachgerecht entsorgt werden.

7.    PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

RECORDATI Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A. - Via Matteo Civitali 1, I-20148 Mailand, Italien

Vertrieb:

MEDA Pharma GmbH & Co. KG, Benzstraße 1, 61352 Bad Homburg, Deutschland

Telefon: (06172) 888-01 Telefax: (06172) 888-2740

8.    ZULASSUNGSNUMMER(N)

62117.00.00

9.    DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Juli 2006

10.    STAND DER INFORMATION

Oktober 2013

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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