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Zanipress 20 mg/10 mg



Gebrauchsinformation Zanipress 20 mg/10 mg

GEBRAUCHSINFORMATION Zanipress 20 mg/10 mg, Filmtabletten Enalaprilmaleat / Lercanidipinhydrochlorid

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfaltig durch, bevor Sie mit der Einnah-me dieses Arzneimittels beginnen.

-    Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht mochten Sie diese spater nochmals lesen.

-    Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.

-    Dieses Arzneimittel wurde Ihnen personlich verschrieben und darf nicht an Dritte wei-tergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese diesel-ben Symptome haben wie Sie.

-    Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgefuhrten Neben-

wirkungen Sie erheblich beeintrachtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind._


Die Packungsbeilage beinhaltet:

1.    Was ist ZANIPRESS und wofur wird es angewendet?

2.    Was mussen Sie vor der Einnahme von ZANIPRESS beachten?

3.    Wie ist ZANIPRESS einzunehmen?

4.    Welche Nebenwirkungen sind moglich?

5.    Wie ist ZANIPRESS aufzubewahren?

6.    Weitere Angaben

1.    WAS IST ZANIPRESS UND WOFUR WIRD ES ANGEWENDET?

Zanipress ist eine fixe Kombination aus einem ACE-Hemmer (Enalapril) und einem Calciumkanal-Blocker (Lercanidipin), zwei Arzneimittel mit blutdrucksenkenden Ei-genschaften.

Zanipress wird angewendet zur Behandlung von Bluthochdruck (Hypertonie) bei Patienten, bei denen unter der ausschlie&lichen Behandlung mit Enalapril 20 mg keine angemessene Blutdruckkontrolle erzielt werden kann. Zanipress sollte nicht fur die initiale Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt werden.

2.    WAS MUSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON ZANIPRESS BEACHTEN? Zanipress darf nicht eingenommen werden:

   wenn Sie allergisch gegen einen der arzneilich wirksamen Bestandteile (Ena-lapril oder Lercanidipin) oder einen der sonstigen Bestandteile von Zanipress Filmtabletten sind

   wenn Sie allergisch gegen Arzneimittel sind, die mit Zanipress eng verwandt sind (wie z. B. Amlodipin, Felodipin, Nifedipin oder Captopril, Fosinopril, Lisi-nopril, Ramipril)

   wenn Sie mehr als drei Monate schwanger sind. (Es wird empfohlen, Zanipress auch in der fruhen Phase der Schwangerschaft nicht anzuwenden, siehe Ab-schnitt Schwangerschaft und Stillzeit).

   wenn Sie an bestimmten Herzkrankheiten leiden:

° nicht behandelte Herzmuskelschwache

° Ausflussbehinderung aus der linken Herzkammer, inklusive einer Verengung der Aorta (Aortenstenose)

° instabile Angina pectoris (Angina bei Ruhe oder progressiv zu-nehmend)

° innerhalb von 1 Monat nach Auftreten eines Myokardinfarktes (Herzinfarktes)

   wenn bei Ihnen eine schwere Leber- oder Nierenfunktionsstorung besteht oder Sie regelmáBig zur Dialyse mussen

   wenn Sie Arzneimittel anwenden wie:

° Antimykotika (wie Ketoconazol oder Itraconazol)

° Makrolid-Antibiotika (wie Erythromycin oder Troleandomycin)

° Virostatika (wie Ritonavir)

   wenn Sie gleichzeitig ein anderes Arzneimittel anwenden, das als Ciclosporin oder Cyclosporin bezeichnet wird

   zusammen mit Grapefruit oder Grapefruitsaft

   wenn bei Ihnen bereits ein Angioodem (Odem des Gesichts, der Lippen, Zun-ge, und/oder des Larynx, der Hánde und FuBe) aufgetreten ist, entweder erb-lich bedingt oder in Zusammenhang mit einer vorherigen Behandlung mit ei-nem ACE-Hemmer

   wenn Sie eine vererbte Neigung zu Gewebeschwellungen oder Gewebeschwel-lungen aus unbekannter Ursache haben (hereditáres oder idiopathisches Angioodem)

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Zanipress ist erforderlich

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker:

-    wenn Sie an einer Herzerkrankung mit Unterbrechung der Durchblutung (Ischámie) leiden.

-    wenn Sie an Durchblutungsstorungen des Gehirns (zerebrovaskuláre Erkrankung) leiden.

-    wenn Sie Probleme mit den Nieren haben.

-    wenn bei Ihnen die Leberenzymwerte ansteigen oder Sie eine Gelbsucht entwickeln

-    wenn bei Ihnen die Anzahl der weiBen Blutkorperchen abgenommen hat (Leukope-nie, Agranulocytose) mit moglicher Neigung zu Infekten und schweren Allgemein-symptomen.

-    wenn Sie an einer bestimmten Erkrankung des Bindegewebes (Kollagenosen) mit GefáBbeteiligung leiden.

-    wenn Sie gleichzeitig Allopurinol (Arzneimittel gegen Gicht), Procainamid (Arzneimittel gegen Herzrhythmusstorungen) oder Lithium (Arzneimittel gegen bestimmte De-pressionen) einnehmen.

-    wenn bei Ihnen wáhrend der Behandlung mit Zanipress Uberempfindlichkeitsreakti-onen bzw. Gewebeschwellungen (Angioodeme) auftreten.

-    wenn Sie unter Zuckerkrankheit leiden (Diabetes mellitus).

-    wenn bei Ihnen ein hartnáckiger trockener Husten auftritt.

-    wenn bei Ihnen das Risiko einer Erhohung der Kaliumwerte im Blut besteht

-    wenn die Blutdrucksenkung aufgrund Ihrer ethnischen Zugehorigkeit (insbesondere bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe) nicht ausreichend stark ist.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie vermuten, schwanger zu sein (oder schwanger wer-

den konnten). Die Einnahme von Zanipress in der fruhen Phase der Schwangerschaft

wird nicht empfohlen, und Zanipress darf nicht mehr nach dem dritten Schwanger-schaftsmonat eingenommen werden, da die Einnahme von Zanipress in diesem Stadium zu schweren Schadigungen Ihres ungeborenen Kindes fuhren kann (siehe Abschnitt Schwangerschaft und Stillzeit).

Wenn bei Ihnen eine Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (z.B. von Bienen oder Wespen) notwendig ist, ist Zanipress vorubergehend durch ein geeignetes Arznei-mittel aus einer anderen Stoffklasse zu ersetzen. Es konnen sonst lebensbedrohliche Symptome auftreten. Solche Reaktionen konnen auch nach Insektenstichen (von z.B. Bienen oder Wespen) vorkommen.

Die gleichzeitige Anwendung von Zanipress bei einer Blutwasche (Dialyse) oder bei ei-ner Behandlung von stark erhohten Blutfetten konnen schwere Uberempfindlichkeitsre-aktionen bis hin zum lebensbedrohlichen Schock auslosen.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, dass Sie mit Zanipress behandelt werden bzw. Dialysen beno-tigen, damit der Arzt dies bei der Behandlung berucksichtigen kann.

Falls Sie vor einer Operation oder Narkose (auch beim Zahnarzt) stehen, teilen Sie Ihrem Arzt mit, dass Sie Zanipress einnehmen, da es unter der Narkose zu einem plotzli-chen Blutdruckabfall kommen kann.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, falls bei Ihnen folgende Krankheitszeichen auftreten:

-    Schwellung von Gesicht, GliedmaBen, Lippen, Schleimhaut, Zunge und/oder Kehl-kopf, Atemnot

-    Gelbfarbung von Haut und Schleimhauten

-    Fieber, Lymphknotenschwellung und/oder Halsentzundung.

In diesen Fallen durfen Sie Zanipress nicht weiter einnehmen und Ihr Arzt wird entspre-chende MaBnahmen ergreifen.

Es gibt keine kontrollierten Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Zanipress bei Kindern.

Die Anwendung dieses Arzneimittels bedarf der regelmaBigen arztlichen Kontrolle. Hal-ten Sie daher bitte die vom Arzt angeordneten Laborkontrollen und Untersuchungen unbedingt ein.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht ver-schreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Zanipress mit einigen anderen Arzneimitteln, kann die Wirkung von Zanipress oder die des anderen Arzneimittels herauf- oder herabgesetzt werden oder einige Nebenwirkungen konnen haufiger auftreten.

Die blutdrucksenkende Wirkung kann verstarkt werden, wenn Sie zusammen mit Zanipress folgende Arzneimittel anwenden:

   Cyclosporin (ein das Immunsystem dampfendes Arzneimittel)

   orale Antimykotika wie Ketoconazol und Itraconazol

   Virostatika wie Ritonavir

   Makrolid-Antibiotika wie Erythromycin oder T roleandomycin

   das zur Ulkusbehandlung angewendete Arzneimittel Cimetidin bei Tagesdosen uber 800 mg

   Diuretika wie Hydrochlorothiazid, Chlortalidon, Furosemid, Triamteren, Amilorid, Indapamid, Spironolacton oder sonstige blutdrucksenkende Arzneimittel

   einige gefá&erweiternde Arzneimittel wie Nitroglyzerin und organische Nitrate (Isosorbid) oder Narkosemittel

   einige antidepressiv oder antipsychotisch wirkende Arzneimittel

   Baclofen

Es kann zu einer Verringerung der blutdrucksenkenden Wirkung kommen, wenn Sie gleichzeitig mit Zanipress folgende Arzneimittel anwenden:

   einige Schmerzmittel (z. B. Paracetamol, Ibuprofen, Naproxen, Indomethacin und Aspirin wenn nicht in niedriger Dosierung angewendet)

   Substanzen die auf BlutgefáBe wirken (z.B. Norepinephrin, Isoprenalin, Dopa-min, Salbutamol)

   Antikonvulsiva wie Phenytoin und Carbamazepin

   Rifampicin (Arzneimittel zur Behandlung der Tuberkulose)

Wenn Sie Digoxin anwenden (ein auf den Herztonus einwirkendes Arzneimittel), fragen Sie bitte Ihren Arzt, auf welche Zeichen Sie achten sollten.

Wenn Sie kaliumsparende Diuretika (Spironolacton) oder Kaliumpráparate anwenden, kann es zu einem Anstieg der Kaliumspiegel in Ihrem Blut kommen.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Lithiumcarbonat und Zanipress kann es zu Lithiumtoxizitát kommen.

Wenn Sie Immunsuppressiva oder Gichtmedikamente anwenden, konnen Sie in sehr seltenen Fállen fur schwere Infektionen anfállig sein.

Wenn Sie an Diabetes erkrankt sind, beachten Sie, dass es bei der gleichzeitigen Anwendung von Zanipress und Insulin oder oralen Antidiabetika wie Sulfonyl-harnstoffe und Biguanide wáhrend des ersten Behandlungsmonats zu Hypoglyká-mie (ubermáBige Senkung des Blutzuckerspiegels) kommen kann.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Antihistamine wie Terfenadin oder Astemizol oder Antiarrhythmika wie Amiodaron und Chinidin oder Estramustin oder Amifostin oder Gold anwenden: Bei diesen Wirkstoffen konnen einige Arzneimittel-Wechselwirkungen auftreten.

Bei Einnahme von Zanipress zusammen mit Nahrungsmitteln und Getran-ken:

Zanipress sollte mindestens 15 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen werden. Alkohol kann die Wirkung von Zanipress verstárken. Es wird daher empfohlen, dass Sie entweder uberhaupt keinen Alkohol zu sich nehmen oder Ihren Alkohol-konsum strikt begrenzen.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie vermuten, schwanger zu sein (oder schwanger werden konnten). In der Regel wird Ihr Arzt Ihnen empfehlen, Zanipress vor einer Schwangerschaft bzw. sobald Sie wissen, dass Sie schwanger sind, abzusetzen, und er wird Ihnen ein anderes Arzneimittel empfehlen. Die Anwendung von Zanipress in der fruhen Schwangerschaft wird nicht empfohlen und Zanipress darf nicht mehr nach dem dritten Schwangerschaftsmonat eingenommen werden, da die Einnahme von Zanipress in diesem Stadium zu schweren Schadigungen Ihres ungeborenen Kindes fuhren kann.

Stillzeit

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie stillen oder mit dem Stillen beginnen wollen. Das Stillen von Neugeborenen (in den ersten Wochen nach der Geburt) und be-sonders von Fruhgeburten wird nicht empfohlen, wenn Sie Zanipress einnehmen. Bei alteren Sauglingen sollte der Arzt Sie uber Nutzen und mogliche Schaden der Anwendung von Zanipress in der Stillzeit im Vergleich zu Behandlungsalternativen aufklaren.

Bevor Sie ein Medikament einnehmen, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Verkehrstuchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:

Wenn es bei Ihnen wahrend der Behandlung mit diesem Arzneimittel zu Schwin-delgefuhl, Schwachegefuhl, Mudigkeit oder Schlafrigkeit kommt, durfen Sie sich nicht an das Steuer eines Kraftfahrzeuges setzen oder Maschinen bedienen.

Wichtige Hinweise uber bestimmte Bestandteile von Zanipress:

Zanipress enthalt Lactose. Bitte nehmen Sie Zanipress daher erst nach Ruckspra-che mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unvertraglich-keit gegenuber bestimmten Zuckern leiden.

3. WIE IST ZANIPRESS EINZUNEHMEN?

Nehmen Sie Zanipress immer genau nach der Anweisung des Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.

Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist die ubliche Dosis eine Tablette, einmal taglich zur gleichen Tageszeit. Nehmen Sie bitte die Tablette vorzugsweise am Morgen mindestens 15 Minuten vor dem Fruhstuck. Die Filmtabletten sollten un-zerkaut mit Wasser eingenommen werden.

Die Filmtabletten sollten nicht gleichzeitig mit Grapefruit oder Grapefruitsaft eingenommen werden.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Zanipress zu stark oder zu schwach ist.

Wenn Sie gro&ere Mengen Zanipress eingenommen haben, als Sie sollten:

Wenn Sie mehr als die arztliche verschriebene Dosis eingenommen haben oder im Falle einer Uberdosierung, suchen Sie sofort arztliche Hilfe auf und nehmen Sie, falls moglich, die Filmtabletten und/oder das Behaltnis mit zum Arzt.

Ein Uberschreiten der richtigen Dosierung kann dazu fuhren, dass der Blutdruck zu weit absinkt und das Herz unregelmá&ig oder schneller schlágt. Dies kann zu Bewusstlosigkeit fuhren.

Ferner kann ein starker Blutdruckabfall zu Minderdurchblutung wichtiger Organe, zu Kreislaufversagen und Nierenversagen fuhren.

Wenn Sie die Einnahme von Zanipress vergessen haben:

Wenn Sie die Einnahme Ihrer Tablette vergessen haben, nehmen Sie sie so bald als moglich ein, es sein denn es ist fast an der Zeit fur Ihre náchste Dosis. Danach setzen Sie die Anwendung wie ublich fort. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis am selben Tag.

Wenn Sie die Einnahme von Zanipress beenden:

Wenn Sie die Einnahme von Zanipress beenden, kann Ihr Blutdruck wieder an-steigen. Bitte reden Sie mit Ihrem Arzt, bevor sie die Einnahme beenden. Wenn Sie weitere Fragen zum Gebrauch dieses Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MOGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann Zanipress Nebenwirkungen haben, obwohl nicht jeder sie bekommen muss. Die háufigsten Nebenwirkungen (Háufigkeit 1-10%), die mit Zanipress 20 mg/10 mg beobachtet wurden, sind Husten, Schwindel und Schláf-rigkeit. Alle Nebenwirkungen die mit Zanipress 20 mg/10 mg oder Enalapril oder Lercanidipin alleine beobachtet wurden, sind im Folgenden aufgelistet.

Die Háufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr háufig (betrifft mehr als 1 von 10 Pa-tienten), háufig (betrifft weniger als 1 von 10 Patienten), gelegentlich (betrifft weni-ger als 1 von 100 Patienten), selten (betrifft weniger als 1 von 1000 Patienten), sehr selten (betrifft weniger als 1 von 10.000 Patienten).

Blut- und Lymphsystem Gelegentlich: Anámie

Selten:

Verminderung der Anzahl bestimmter Blutzellen, Abnahme bestimmter Laborwerte (Hámoglobin und Hámatokrit), herabgesetzte Funktion des Knochenmarks, Lymphknotenschwellung, Autoimmunkrankheiten.

Stoffwechsel

Gelegentlich:

Zu niedrige Blutzuckerwerte.

Augen

Sehr háufig:

Verschwommenes Sehen.

Nervensystem

Sehr háufig:

Schwindel.

Háufig:

Kopfschmerzen, Depressionen.

Gelegentlich:

Verwirrtheitszustánde, Schláfrigkeit, Schlaflosigkeit, Nervositát, Missemp-findungen (z.B. Ameisenlaufen).

Selten:

Verándertes Tráumen, Schlafstorungen.

Herz-Kreislauf-System

Háufig:    Anschwellen der Knochel, UbermáBige Blutdrucksenkung einschlieBlich

ubermáBiger Blutdruckabfall beim Aufstehen, kurzzeitiger Bewusstseins-verlust (Ohnmacht), Herzinfarkt oder Schlaganfall, Schmerzen im Brust-korb, Herzengegefuhl, unregelmáBiger Herzrhythmus, beschleunigter Herzschlag.

Gelegentlich: Herzklopfen.

Selten:    Káltegefuhl an Hánden und FuBen.

Atemwege Sehr háufig: Háufig: Gelegentlich: Selten:


Husten.

Atemnot.

laufende Nase, Halsschmerzen und Heiserkeit, Stenoseatmung, Asthma. Auffálligkeiten im Lungengewebe, Schnupfen, allergische Entzundungen der Lunge.

Magen-Darm-T rakt

Sehr háufig:    Ubelkeit.

Háufig:    Durchfall, Bauchschmerzen, Geschmacksveránderungen.

Gelegentlich: Darmverschluss, Entzundung der Bauchspeicheldruse, Erbrechen, Ver-dauungsstorungen, Verstopfung, Appetitlosigkeit, Magenreizung, Mund-trockenheit, Magengeschwur.

Selten:    Entzundungen der Mundschleimhaut mit Geschwurbildung, Entzundun

gen der Zungenschleimhaut.

Sehr selten:    Zahnfleischwucherungen, Anschwellung des Darmes

Leber und Galle

Selten:    Leberversagen, Leberentzundung, Gelbsucht (Verfárbung der Haut

und/oder des WeiBen in den Augen).

Haut und Unterhautgewebe

Háufig:    Gesichtsrotung, Hautrotung mit Wármegefuhl, Ausschlag, Gewebe-

schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge, Kehlkopf, Hánden.

Gelegentlich: Vermehrtes Schwitzen, Juckreiz, Nesselsucht, Haarausfall.

Selten:    Schwerwiegende Hautreaktionen.

Ein Symptomenkomplex wurde beschrieben, der mit einigen oder allen der folgenden Nebenwirkungen einhergehen kann: Fieber, Entzundung seroser Háute, GefáBentzundung, Muskel- und Gelenkschmer-zen/Muskel- und Gelenkentzundungen und bestimmten Laborwertverán-derungen. Hautausschlag, Lichtempfindlichkeit oder andere Reaktionen der Haut konnen auftreten

Nieren und ableitende Harnwege Gelegentlich: Nierenprobleme.

Selten:    Verminderte Harnausscheidung, vermehrte Harnausscheidung.

Fortpflanzungsorgane und Brust Gelegentlich: Impotenz.

Selten:    VergroBerung der Brust bei Mánnern.

Allgemein

Sehr haufig:    Schwachegefuhl.

Haufig:    Mudigkeit, Gesichtsrotung.

Gelegentlich: Muskelkrampfe, Ohrgerausche, Unwohlsein, Fieber.

Laborwerte

Haufig:

Gelegentlich:

Selten:


Anstieg der Kaliumwerte im Blut, Anstieg der Kreatininwerte im Blut. Anstieg des Harnstoffs im Blut, Abnahme der Natriumwerte im Blut. Erhohte Laborwerte (Leberenzyme, Serum-Bilirubin).

Wenn irgendeine der berichteten Nebenwirkungen schwerwiegend wird oder wenn Sie eine Nebenwirkung bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation aufgelistet ist, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt oder Apotheker.

5.    WIE IST ZANIPRESS AUFZUBEWAHREN?

Arzneimittel fur Kinder unzuganglich aufbewahren.

Sie durfen Zanipress nach dem auf der Faltschachtel angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich immer auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Am besten bewahren Sie Zanipress in der Originalpackung auf, zum Schutz vor Licht und Feuchtigkeit. Nicht uber 25° C lagern.

Medikamente sollten nicht mit dem Abwasser oder im Hausmull entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker wie nicht benotigte Medikamente entsorgt werden. Diese MaBnahmen helfen die Umwelt zu schutzen.

6.    WEITERE ANGABEN Was Zanipress enthalt

Die arzneilich wirksamen Bestandteile sind Enalaprilmaleat und Lercanidipinhydrochlo-rid. Jede Filmtablette enthalt 20 mg Enalaprilmaleat (aquivalent zu 15,29 mg Enalapril) und 10 mg Lercanidipinhydrochlorid (aquivalent zu 9,44 mg Lercanidipin).

Die sonstigen Bestandteile sind:

Kern:

Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Natrium-Starke-Glykolat, Povidon, Natri-

umhydrogencarbonat, Magnesiumstearat

Filmuberzug:

Hypromellose, Titandioxid (E171), Talk, Macrogol 6000, Chinolingelb (E104), Eisenoxid, gelb (E172)

Wie Zanipress aussieht und der Inhalt einer Packung

Zanipress 20 mg/10 mg Tabletten sind gelbe runde, bikonvexe Filmtabletten.

Zanipress 20 mg/10 mg ist in Packungen mit 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 und 100 Filmtabletten erhaltlich. Es werden moglicherweise nicht alle PackungsgroBen in den Verkehr gebracht.

Zulassungsinhaber und Hersteller:

RECORDATI Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A. - Via Matteo Civitali 1, I-20148 Mailand, Italien

Vertrieb:

Recordati Pharma GmbH, Eberhard-Finckh-Str. 55, 89075 Ulm

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europaischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Osterreich

Belgien

Bulgarien

Zypern, GroBbritannien Tschechien

Danemark, Finnland, Island, Malta, Norwegen, Portugal, Spanien Frankreich

Griechenland, Lettland, Polen, Slo-

wakei

Ungarn

Irland, Estland

Italien

Litauen

Niederlande

Rumanien

Slowenien

Schweden, Luxemburg


Zanipril 20 mg/10 mg Filmtabletten

Zanicombo

Lercapril

Zaneril

Lercaprel 20 mg/10 mg potahované tablet Zanipress

Zanextra

Lercaprel

Coripren

Lercaril

Zanipril

Lercaprel 20 mg/10 mg plevele dengtos tabletés Lertec

Lercaril 20mg/10mg comprimate filmate Lercaprel 20 mg/10 mg filmisko oblozene tablete Zanitek

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im: August 2013

Versionscode: Z08

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ZANIPRESS 20 mg/10 mg

Fachinformation Zanipress 20 mg/10 mg

FACHINFORMATION

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Zanipress® 20 mg/10 mg, Filmtabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette enthalt 20 mg Enalaprilmaleat (entspricht 15,29 mg Enalapril) und 10 mg Lercanidipinhydrochlorid (entspricht 9,44 mg Lercanidipin)

Sonstige Bestandteile: eine Filmtablette enthalt 92,0 mg Lactose Monohyd-rat

Weitere sonstige Bestandteile siehe unter 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

gelbe, bikonvexe, runde Tabletten

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Patienten, bei denen unter Ena-lapril-Monotherapie (20 mg) keine angemessene Blutdruckkontrolle erzielt werden kann. Die Fixkombination Zanipress® 20 mg/10 mg sollte nicht fur die initiale Therapie von Bluthochdruck verwendet werden

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Patienten, deren Blutdruck durch die ausschlieGliche Behandlung mit Enalapril, 20 mg, nicht angemessen kontrolliert werden kann, konnen entweder auf eine hohere Dosis von Enalapril eingestellt oder auf das fixe Kombinati-onspraparat Zanipress® 20 mg/10 mg eingestellt werden. Ein individuelles Titrieren der Dosis mit den Einzelkomponenten wird empfohlen. Wo klinisch angemessen, kann die direkte Umstellung von der Monotherapie auf die Behandlung mit dem fixen Kombinationspraparat erwogen werden.

Die empfohlene Dosis betragt eine Filmtablette pro Tag, die einmal taglich mindestens 15 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen werden sollte.

Die Filmtablette sollte bevorzugt am Morgen, aber nicht zusammen mit Gra-pefruitsaft (siehe 4.3 und 4.5), eingenommen werden.

Altere Patienten: Die Dosierung sollte sich nach der Nierenfunktion der Patienten richten (siehe „Anwendung bei Nierenfunktionsstorung").

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren: Da keine klinischen Erfahrun-gen zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren vorliegen, wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen gegenwartig nicht empfohlen.

Anwendung bei Nierenfunktionsstorung: Zanipress® ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstorung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder bei Patienten unter Hamodialyse (siehe 4.3 und 4.4) kontraindiziert. Besondere Vorsicht ist beim Einleiten der Behandlung bei Patienten mit leichter bis mit-telgradiger Nierenfunktionsstorung geboten.

Anwendung bei Leberfunktionsstorung: Zanipress® ist bei schwerer Leberfunktionsstorung kontraindiziert. Besondere Vorsicht ist beim Einleiten der Behandlung bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktionssto-rung geboten.

4.3 Gegenanzeigen

Zanipress® darf nicht eingenommen werden bei:

•    Uberempfindlichkeit gegenuber einem arzneilich wirksamen Bestandteil (Enalapril oder Lercanidipin), irgendeinem ACE-Hemmer oder Dihydropy-ridin-Calcium-antagonisten oder einem der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels

•    Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6)

•    Linksventrikulare Ausflussbehinderung (inklusive Aortenstenose)

•    Nicht behandelte Herzinsuffizienz

•    Instabile Angina pectoris

•    Innerhalb von 1 Monat nach Auftreten eines Myokardinfarktes

•    Schwere Nierenfunktionsstorungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), inklusive Patienten unter Dialyse

•    Schwere Leberfunktionsstorung

•    Gleichzeitige Anwendung von:

o starken CYP3A4-Inhibitoren (siehe 4.5) o Cyclosporin (siehe 4.5) o Grapefruitsaft (siehe 4.5)

•    Bei anamnestisch bekanntem, durch vorhergehende Therapie mit einem ACE-Hemmer ausgelostem Angioodem

•    Hereditarem oder idiopathischem Angioodem

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaftnahmen fur die Anwendung

Symptomatische Hypotonie

Eine besonders vorsichtige Uberwachung ist bei Enalapril erforderlich bei:

-    schwerer Hypotonie mit einem systolischen Blutdruck unter 90 mm/Hg

-    dekompensierter Herzinsuffizienz.

Bei komplikationsloser Hypertonie werden selten symptomatische Hypoto-nien beobachtet. Bei hypertonen Patienten kommt es unter Therapie mit Enalapril eher zu einer symptomatischen Hypotonie, wenn ein Volumen-mangel vorliegt, z.B. aufgrund einer Diuretika-Therapie, salzarmer Diat, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen (siehe 4.5).

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, mit oder ohne damit einhergehender Nie-reninsuffizienz wurde die symptomatische Hypotonie beobachtet. Dies tritt vermehrt bei Patienten mit Herzinsuffizienz hoherer Schweregrade auf, wel-che hohe Dosen von Schleifendiuretika einnehmen, unter Salzverlust leiden oder deren renale Funktionen beeintrachtigt sind. Diese Patienten sollten bei Therapiestart unter engmaschiger medizinischer Kontrolle stehen, vor allem, wenn die Dosis von Enalapril und/oder des Diuretikums angepasst wird. Die gleichen Uberlegungen gelten auch fur Patienten mit ischamischer Herzer-krankung oder zerebralen Erkrankungen, bei denen ein massiver Blutdruck-abfall in einem Myokardinfarkt oder zerebro-vaskularem Ereignis munden kann.

Falls es zu einer Hypotonie kommt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht werden und - falls erforderlich - eine intravenose Kochsalzinfu-sion erhalten. Eine vorubergehende hypotone Reaktion ist keine Kontraindi-kation fur die weitere Behandlung, die normalerweise problemlos durchge-fuhrt werden kann, sobald sich der Blutdruck nach einer Volumensubstitution normalisiert hat.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die einen normalen oder niedrigen Blutdruck haben, kann Enalapril den systemischen Blutdruck senken. Dieser Ef-fekt ist zu erwarten, aber normalerweise kein Grund zum Abbruch der Be-handlung. Wenn die Hypotonie symptomatisch wird, konnte eine Reduktion der Dosis und/oder Absetzen des Diuretikums und/oder Enalapril erforder-lich sein.

Sick-Sinus-Syndrom

Bei der Anwendung von Lercanidipin bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom (ohne Schrittmacher) wird besondere Vorsicht empfohlen.

Linksventrikulare Dysfunktion und ischamische Herzkrankheit Auch wenn in Studien mit hamodynamischer Kontrolle keine Beeintrachti-gung der Ventrikelfunktion festgestellt wurde, muss bei Patienten mit links-ventrikularer Dysfunktion dennoch die Behandlung mit Calciumkanal-Blockern mit Vorsicht erfolgen. Es wird vermutet, dass Patienten mit ischa-mischer Herzkrankheit unter Behandlung mit einigen kurz wirksamen Di-hydropyridinen ein erhohtes kardiovaskulares Risiko aufweisen. Obwohl Lercanidipin langanhaltend wirksam ist, ist bei diesen Patienten Vorsicht ge-boten.

In seltenen Fallen konnen einige Dihydropyridine zu prakordial lokalisierten Schmerzen oder Angina pectoris fuhren. ÁuGerst selten kann bei Patienten mit vorbestehender Angina pectoris die Frequenz, Dauer oder Schwere die-ser Anfalle erhoht werden. Vereinzelt konnten Falle eines Myokardinfarktes beobachtet werden (siehe 4.8).

Anwendung bei Nierenfunktionsstorung

Besondere Vorsicht ist mit Enalapril beim Einleiten der Behandlung bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Nierenfunktionsstorung geboten. Eine routinemaGige Kontrolle von Serum-Kalium und Serum-Kreatinin erfolgt bei diesen Patienten unter Enalapril Behandlung im Rahmen der ublichen medi-zinischen Versorgung.

Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrunde liegender Nierenerkrankung, einschlieGlich Nierenarterienstenose, wurde uber Nierenversagen im Zusammenhang mit der Anwendung von Enalapril berichtet. Bei rechtzeitiger Diagnose und entsprechender Therapie ist ein Nierenversagen unter Enalapril-Therapie normalerweise reversibel.

Bei manchen Hypertonikern ohne vorbestehende Nierenerkrankung kann es unter der Kombination von Enalapril mit einem Diuretikum zum Anstieg von Serum-Harnstoff und -Kreatinin kommen. Eine Dosisreduktion von Enalapril und/oder ein Absetzen des Diuretikums konnen erforderlich sein. In diesen Fallen ist an eine moglicherweise zugrundeliegende Nierenarterienstenose zu denken (siehe 4.4, Renovaskulare Hypertonie).

Renovaskulare Hypertonie

Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose bei nur einer funktionsfahigen Niere sind unter ACE-Hemmer-Therapie beson-ders gefahrdet, einen Blutdruckabfall oder ein Nierenversagen zu entwi-ckeln. Bei diesen Patienten ist die Therapie unter engmaschiger arztlicher Uberwachung mit niedrigen Dosen und vorsichtiger Titration einzuleiten. Die Nierenfunktion soll vor Beginn uberpruft werden und regelmaGige Kontrollen sind wahrend der Behandlung angeraten.

Nierentransplantation

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Lercanidipin oder Enalapril bei Patienten mit kurzlich erfolgter Nierentransplantation vor. Daher wird die Behandlung mit Zanipress® fur diese Patienten nicht empfohlen.

Leberversagen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstorung kann die antihypertensive Wirkung von Lercanidipin verstarkt werden.

Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und bis zur fulminanten hepatischen Nekrose (manchmal mit letalem Ausgang) fortschreitet. Der Pathomecha-nismus dieses Syndroms ist unklar. Patienten, die unter ACE-Hemmern einen Ikterus oder einen deutlichen Anstieg der Leberenzyme entwickeln, mussen den ACE-Hemmer absetzen und entsprechend behandelt werden.

Neutropenie/Agranulozytose

Unter ACE-Hemmern wurden Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozyto-penie und Anamie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne besondere Risikofaktoren tritt selten eine Neutropenie auf. Enalapril soll bei Patienten mit Kollagenosen mit GefaGbeteiligung, unter Therapie mit Immunsuppressiva, Allopurinol, Procainamid oder bei Vorliegen mehrerer dieser Risikofaktoren mit auGerster Vorsicht angewendet werden, insbeson-dere bei vorbestehender Einschrankung der Nierenfunktion. Bei manchen dieser Patienten traten schwere Infektionen auf, die in einigen Fallen auch nicht auf intensive Antibiotika-Therapie ansprachen. Wenn Enalapril bei sol-chen Patienten angewendet wird, ist eine regelmáGige Kontrolle der Leuko-zytenzahl angeraten und die Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt alle Anzeichen einer Infektion zu berichten.

Uberempfindlichkeit/ angioneurotisches Odem

Angioneurotische Odeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitáten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurden unter ACE-Hemmern einschlieG-lich Enalapril berichtet. Sie konnen zu jedem Zeitpunkt wáhrend der Thera-pie auftreten. In solchen Fállen ist Enalapril sofort abzusetzen. Der Patient ist sorgfáltig zu uberwachen, um eine vollstándige Ruckbildung der Symptome vor der Entlassung aus der Klinik sicherzustellen. In Fállen, in denen die Schwellung auf Gesicht und Lippen begrenzt war, bildete sich die Sym-ptomatik meist ohne Behandlung wieder zuruck. Antihistaminika waren je-doch hilfreich bei der Linderung der Symptome.

Angioneurotische Odeme mit Beteilung des Kehlkopfes konnen letal verlau-fen. Wenn Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind und eine Atemwegs-obstruktion moglich erscheint, ist unverzuglich eine geeignete Therapie ein-zuleiten (z.B. subkutane Gabe von 0,3 ml-0,5 ml Adrenalin [1:1.000 ver-dunnt]) und/oder es sind MaGnahmen zur Sicherung der Durchgángigkeit der Atemwege zu treffen.

Im Vergleich mit Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe wurde bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine hohere Inzidenz von Angioodemen unter ACE-Hemmern berichtet. Patienten mit anamnestisch bekanntem, nicht durch ei-nen ACE-Hemmer ausgelostem Angioodem konnen besonders gefáhrdet sein, ein Angioodem zu entwickeln, wenn sie einen ACE-Hemmer erhalten (siehe auch 4.3).

Anaphylaktische Reaktionen wáhrend einer Desensibilisierung mit Insekten-giften

Selten kam es wáhrend einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengif-te und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohli-chen anaphylaktischen Reaktionen. Diese Reaktionen konnen vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Desensibilisierung zeitweise unterbricht.

Anaphylaktische Reaktionen wáhrend der LDL-Apherese

Selten kam es wáhrend einer Low-Density-Lipoprotein(LDL)-Apherese mit

Dextransulfat und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu le-bensbedrohlichen anaphylaktischen Reaktionen. Diese Reaktionen konnen vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Aphe-rese zeitweise unterbricht.

Diabetiker

Bei diabetischen Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behan-delt werden, sollten im ersten Monat einer ACE-Hemmer-Therapie engma-schige Blutzuckerkontrollen erfolgen (siehe 4.5).

Husten

Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde uber Husten berichtet. Typischerweise besteht kein Auswurf, der Husten ist hart-náckig und klingt nach Absetzen der Therapie ab. Ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte auch bei der Differentialdiagnose des Hustens in Betracht gezogen werden.

Operation/Anásthesie

Bei Patienten, die sich einer groGeren Operation unterziehen oder eine An-ásthesie mit Substanzen, die den Blutdruck senken, erhalten, hemmt Ena-lapril die Bildung von Angiotensin II, das als Reaktion auf die kompensatori-sche Reninsekretion entstehen wurde. Sollte es aufgrund dieses Mechanismus zu einer Hypotonie kommen, kann sie durch Volumensubstitution korri-giert werden.

Hyperkaliámie

Ein Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration wurde bei manchen Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie einschlieGlich Enalapril beobachtet. Risikofak-toren fur eine Hyperkaliámie sind: Nierenversagen, Diabetes mellitus, gleichzeitige Therapie mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpráparaten oder kaliumhaltiger Salzsubstitution sowie gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln, die zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Werte fuhren konnen (z.B. Heparin). Ist die gleichzeitige Anwendung mit einer der o.g. Substanzen angezeigt, wird eine regelmáGige Uberwachung der Serum-Kalium-Werte empfohlen.

Induktoren von CYP3A4

Induktoren von CYP3A4, wie Antikonvulsiva (z. B. Phenytoin, Carbamaze-pin) und Rifampicin konnen die Lercanidipin-Serumspiegel herabsetzen, so dass die Wirksamkeit von Lercanidipin geringer als erwartet ausfallen konnte (siehe 4.5).

Weitere nicht empfohlene Medikamente

Die Kombination mit Lithium, kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpraparaten und Ostrogenderivaten wird generell nicht empfohlen (siehe 4.5).

Ethnische Unterschiede

Wie andere ACE-Hemmer senkt Enalapril offenbar bei Patienten schwarzer Hautfarbe den Blutdruck weniger stark als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe, vermutlich weil bei der schwarzen Bevolkerung mit Hypertonie haufig ein niedriger Plasma-Renin-Spiegel vorliegt.

Schwangerschaft

Zanipress® wird wahrend der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht wahrend der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil fur Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortfuhrung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzuglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Der Gebrauch von Lercanidipin wahrend der Schwangerschaft oder bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, wird nicht empfohlen (siehe 4.6).

Stillzeit

Wahrend der Stillzeit wird der Gebrauch von Zanipress® nicht empfohlen (siehe 4.6).

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren vor.

Alkohol

Alkohol sollte gemieden werden, da er die Wirkung vasodilatatorischer Anti-hypertonika verstarken kann (siehe 4.5).

Lactose

Patienten mit der seltenen, hereditaren Galactoseintoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-/ Galactose-Malabsorption sollten Zanipress® nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechsel-wirkungen

Die antihypertensive Wirkung von Zanipress® konnte durch andere blut-drucksenkende Arzneimittel wie Diuretika, Beta-Blocker, Alpha-Blocker und andere Wirkstoffe verstarkt werden.

Zudem wurden die folgenden Wechselwirkungen mit dem einen oder anderen Bestandteil des Kombinationspraparats beobachtet.

Enalaprilmaleat

Einige aktive Substanzen oder Substanzklassen konnen die Entwicklung ei-ner Hyperkalamie begunstigen: Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin II-Hemmer, nicht-steroidale anti-entzundliche Agenzien, Heparine (niedermolekulare oder unfraktionierte), Cyclosporin und Tacrolimus, Trimethoprim.

Das Auftreten einer Hyperkalamie kann von verschiedenen Risikofaktoren abhangig sein. Das Risiko erhoht sich bei gleichzeitiger Verwendung der oben genannten Medikamente.

Nicht empfohlene Kombinationen Kaliumsparende Diuretika oder Kaliumpraparate

ACE-Hemmer mildern den Kaliumverlust durch Diuretika. Kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpraparate oder kaliumhaltige Salzersatzmittel konnen zu einem signifikanten Anstieg des Serum-Kaliums fuhren. Wenn die gleichzeitige Anwendung aufgrund einer nachgewiesenen Hypokaliamie angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht und unter haufiger Uberprufung des Serum-Kaliums erfolgen (siehe 4.4).

Lithium

Unter der gleichzeitigen Anwendung von Lithium mit ACE-Hemmern wurden reversible Anstiege der Serum-Lithium-Konzentrationen und toxische Effekte berichtet. Eine gleichzeitige Therapie mit Thiaziddiuretika kann die Serum-Lithium-Konzentrationen und damit das Risiko einer Lithium-Toxizitat unter einer ACE-Hemmer-Therapie erhohen. Die Anwendung von Enalapril mit Lithium wird deshalb nicht empfohlen; sollte diese Kombination aber erforder-lich sein, sind die Serum-Lithium-Konzentrationen sorgfaltig zu uberwachen (siehe 4.4).

Estramustin

Zunahme des Risikos des Auftretens von angioneurotischen Odemen (An-gioodeme) (siehe 4.4).

Kombinationen, die Vorsichtsmaftnahmen erfordern:

Antidiabetika

Epidemiologische Studien weisen auf eine mogliche Verstarkung der blutzu-ckersenkenden Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika) hin, so dass das Risiko einer Hypoglykamie besteht. Diese Falle treten offenbar insbesondere in den ers-ten Wochen der kombinierten Behandlung sowie bei Patienten mit einge-schrankter Nierenfunktion auf.

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)

Eine vorangegangene hoch dosierte Diuretika-Therapie kann zu Volumen-mangel und damit zum Risiko einer Hypotonie bei Therapiebeginn mit Enalapril fuhren (siehe 4.4). Die hypotensive Wirkung kann durch Absetzen des Diuretikums, einem Ausgleich des Volumenmangels bzw. Gabe von Salz oder durch die Einleitung der Therapie mit Enalapril in niedriger Dosierung vermindert werden.

Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAID)

Die Dauertherapie mit NSAIDs kann die antihypertensive Wirkung eines ACE-Hemmers abschwachen. NSAIDs und ACE-Hemmer wirken bezuglich des Anstiegs von Serum-Kalium additiv und konnen so zu einer Verschlech-terung der Nierenfunktion fuhren. Diese ist gewohnlich reversibel. Selten kann es auch zu akutem Nierenversagen kommen, insbesondere bei Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion z. B. bei alteren oder dehydrierten Patienten.

Baclofen

Erhohung des blutdrucksenkenden Effekts. Blutdruckkontrolle und gegebe-nenfalls Anpassung der blutdrucksenkenden Medikation falls erforderlich.

Cyclosporin

Cyclosporin erhoht in Kombination mit ACE-Hemmern das Risiko einer Hy-perkalamie.

Alkohol

Alkohol erhoht den blutdrucksenkenden Effekt der ACE-Hemmer.

Was bei Kombinationen zu berucksichtigen ist:

Amifostin

Verstarkung des blutdrucksenkenden Effektes.

Trizyklische Antidepressiva/Neuroleptika/Anasthetika /Narkotika Die gleichzeitge Anwendung bestimmter Narkosemittel, trizyklischer Antide-pressiva und Neuroleptika mit ACE-Hemmern kann zu einer verstarkten Blutdrucksenkung fuhren (siehe 4.4).

Corticosteroide, Tetracosactid (systemisch) (aufter Hydrocortison, welches zur Behandlung der Addison-Krankheit eingesetzt wird):

Reduktion des blutdrucksenkenden Effektes (durch Corticosteroide induzier-te Salz/Volumen-Retention)

Andere Antihypertensiva

Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Antihypertensiva kann die blut-drucksenkende Wirkung von Enalapril verstarken. Auch die gleichzeitige Anwendung von Nitroglyzerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodila-tatoren kann den Blutdruck weiter senken.

Allopurinol, Zytostatika oder immunsupressive Substanzen, systemische Corticosteroide oder Procain:

Die gleichzeitige Anwendung mit ACE-Hemmern kann zu einem erhohten Auftreten von Leukopenien fuhren.

Antazida:

Antazida induzieren eine Reduktion der Bioverfugbarkeit von ACE-Hemmern.

Sympathomimetika

Sympathomimetika konnen die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern abschwachen. Eine verminderte Reaktion auf blutdruckstei-gende Mittel (z.B. Adrenalin) ist moglich, aber nicht ausreichend um den Gebrauch auszuschlieGen.

Acetylsalicylisaure und Thrombolytika

Enalapril kann problemlos gleichzeitig mit Acetylsalicylsaure (in zur kardio-vaskularen Prophylaxe geeigneten Dosierungen) und Thrombolytika ange-wendet werden.

Gold:

Nitridoide Reaktionen (die Symptome beinhalten Gesichtsrotung, Ubelkeit, Erbrechen und Hypotonie) wurden selten bei Patienten beobachtet, die mit Goldinjektionen (Natriumaurothiomalat) und begleitender ACE-Hemmer-Therapie einschlieGlich Enalapril behandelt wurden.

Lercanidipin

Kontraindizierte Kombinationen Inhibitoren von CYP3A4

Lercanidipin wird durch das Enzym CYP3A4 metabolisiert, so dass gleichzeitig verabreichte Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 mit dem Metabolismus und der Ausscheidung von Lercanidipin interagieren konnen.

Die Kombination von Lercanidipin und starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Erythromycin, Troleandomycin) ist kont-raindiziert (siehe 4.3).

Eine Interaktionsstudie mit Ketoconazol, einem starken Inhibitor von CYP3A4, zeigte einen deutlichen Anstieg der Lercanidipin-Serumspiegel (eine 15fache Zunahme der Flache unter der Wirkstoffkonzentrations-Zeitkurve, AUC, und einen 8fachen Anstieg der Cmax fur das Eutomer S-Lercanidipin).

Cyclosporin

Cyclosporin und Lercanidipin durfen nicht gemeinsam angewendet werden (siehe 4.3).

Nach der gleichzeitigen Anwendung von Lercanidipin und Cyclosporin wur-den erhohte Plasmakonzentrationen beider Arzneimittel festgestellt. Eine Studie an gesunden jungen Freiwilligen zeigte, dass es bei der Anwendung von Cyclosporin 3 Stunden nach der Einnahme von Lercanidipin zu keinen Veranderungen der Lercanidipin-Plasmaspiegel kam, wahrend jedoch die AUC von Cyclosporin um 27 % zunahm. Die Koapplikation von Lercanidipin mit Cyclosporin verursachte eine 3fache Steigerung der Lercanidipin-Serumkonzentrationen und eine 21 %ige Zunahme der AUC fur Cyclosporin.

Grapefruitsaft

Lercanidipin sollte nicht zusammen mit Grapefruitsaft angewendet werden (siehe 4.3).

Wie bei anderen Dihydropyridinen kann bei Lercanidipin der Genuss von Grapefruitsaft den Metabolismus von Lercanidipin hemmen, was in Folge zu einem Anstieg seiner systemischen Verfugbarkeit und einer gesteigerten hypotensiven Wirkung fuhrt.

Kombinationen, die Vorsichtsmaftnahmen erfordern:

Alkohol

Alkohol sollte gemieden werden, da er die Wirkung vasodilatatorischer Anti-hypertonika verstarken kann (siehe 4.4).

Substrate von CYP3A4

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitigem Verschreiben von Lercanidipin mit anderen Substraten von CYP3A4, wie Terfenadin, Astemizol, Antiarrhythmi-ka der Klasse III, wie z. B. Amiodaron, Quinidin.

Induktoren von CYP3A4

Die gleichzeitige Anwendung von Lercanidipin mit CYP3A4-Induktoren wie Antikonvulsiva (z. B. Phenytoin, Carbamazepin) und Rifampicin sollte mit Vorsicht angegangen werden, da die antihypertensive Wirkung von Lercanidipin herabgesetzt werden kann. Der Blutdruck muss dann haufiger als ub-lich uberwacht werden.

Digoxin

Die gleichzeitige Gabe von 20 mg Lercanidipin ergab bei kontinuierlich mit B-Methyldigoxin behandelten Patienten keinen Nachweis fur eine pharma-kokinetische Wechselwirkung. Mit Digoxin behandelte gesunde Freiwillige zeigten nach der Anwendung von 20 mg Lercanidipin einen mittleren An-stieg der Digoxin Cmax von 33 %, wahrend weder die AUC noch die renale Clearance signifikant verandert waren. Gleichzeitig mit Digoxin behandelte Patienten sind engmaschig auf klinische Zeichen einer Digoxintoxizitat zu uberwachen.

Was bei Kombinationen zu berucksichtigen ist:

Midazolam

Bei der gleichzeitigen Gabe von oralem Midazolam, 20 mg, und Lercanidipin war bei alteren Freiwilligen die Lercanidipin-Resorption verstarkt (um circa 40 %) und die Resorptionsgeschwindigkeit verzogert (tmax war von 1,75 auf 3 Stunden hinausgezogert). Es traten keine Anderungen der Midazolam-Konzentrationen auf.

Metoprolol

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lercanidipin mit Metoprolol, einem vor-wiegend hepatisch eliminierten Beta-Blocker, kam es zu keiner Veranderung der Bioverfugbarkeit von Metoprolol, wahrend die Bioverfugbarkeit von Lercanidipin um 50 % herabgesetzt wurde. Dieser Effekt konnte durch die von b-Blockern hervorgerufene Verringerung der hepatischen Durchblutung be-dingt sein und konnte folglich auch bei anderen Praparaten dieser Sub-stanzklasse auftreten. Trotzdem kann Lercanidipin sicher zusammen mit Blockern p-adrenerger Rezeptoren angewendet werden.

Cimetidin

Gleichzeitige Anwendung von Cimetidin bei einer Tagesdosis von 800 mg verursacht keine signifikanten Veranderungen der Lercanidipin-Serumspiegel. Bei hoheren Dosen ist jedoch Vorsicht geboten, da es zu einer gesteigerten Bioverfugbarkeit und einer verstarkten hypotensiven Wir-kung von Lercanidipin kommen kann.

Fluoxetin:

Eine Interaktions-Studie mit Fluoxetin (einem Hemmer von CYP2D6 und CYP3A4) in gesunden Freiwilligen im Alter von 65±7 (Mittelwert ± Standard-abweichung) Jahren zeigte keine klinisch relevante Veranderung der Phar-makokinetik von Lercanidipin.

Simvastatin

Wurde eine Lercanidipin-Dosis von 20 mg wiederholt zusammen mit 40 mg Simvastatin angewendet, kam es zu keiner signifikanten Veranderung der AUC von Lercanidipin. Demgegenuber nahm die AUC von Simvastatin um 56 % und diejenige seines aktiven Hauptmetaboliten, G-Hydroxysaure, um 28 % zu. Es ist unwahrscheinlich, dass solche Veranderungen klinische Re-levanz besitzen. Eine Wechselwirkung wird nicht erwartet, wenn Lercanidipin am Morgen und Simvastatin am Abend angewendet wird, wie dies fur einen solchen Wirkstoff indiziert ist.

Warfarin

Die gleichzeitige Verabreichung von 20 mg Lercanidipin an nuchterne ge-sunde Freiwillige fuhrte zu keiner Veranderung der Pharmakokinetik von Warfarin.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Enalapril

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimes-ter nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindi-ziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgultigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines tera-togenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern wahrend des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfugig erhohtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit ge-eignetem Sicherheitsprofil fur Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unver-zuglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu be-ginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern wahrend des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzogerte Schadelossifikation) und neo-natal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliamie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schadels empfohlen.

Sauglinge, deren Mutter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten haufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Lercanidipin

Tierstudien ergaben keinen Nachweis auf eine teratogene Wirkung von Lercanidipin, andere Dihydropyridin-Verbindungen hingegen zeigten teratogene Wirkungen. Daher wird der Gebrauch von Lercanidipin vor einer geplanten Schwangerschaft oder wahrend der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Enalapril und Lercanidipin in Kombination

Der Gebrauch von Zanipress® wird im ersten Tertial einer Schwangerschaft nicht empfohlen und ist ab dem zweiten Trimester kontraindiziert.

Stillzeit

Enalapril

Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Kon-zentrationen von Enalapril in der Muttermilch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Auch wenn diese Konzentrationen als klinisch nicht relevant er-scheinen, wird die Anwendung von Zanipress wahrend des Stillens von Fruhgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Entbindung nicht empfohlen, da ein mogliches Risiko von kardiovaskularen und renalen Effekten beim Saugling besteht und fur eine Anwendung in der Stillzeit keine ausrei-chende klinische Erfahrung vorliegt.

Wenn die Sauglinge alter sind, kann die Anwendung von Zanipress bei stil-lenden Muttern erwogen werden, wenn die Behandlung fur die Mutter als notwendig erachtet wird und der Saugling sorgfaltig uberwacht wird.

Lercanidipin:

Die Ausscheidung von Lercanidipin in die Muttermilch ist unbekannt.

Enalapril und Lercanidipin in Kombination:

Daher wird der Gebrauch von Zanipress® wahrend der Stillzeit nicht empfoh-len.

Fortpflanzungsfahigkeit

Bei einigen mit Kanalblockern behandelten Patienten wurde uber reversible Veranderungen in den Spermatozoenkopfen berichtet, die die Befruchtung beeinflussen konnen. In Fallen, in denen eine wiederholte kunstliche Befruchtung erfolglos war und keine andere Erklarung gefunden wurde, sollte die Moglichkeit des Calciumkanalblockers als Ursache in Erwagung gezo-gen werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und das Bedienen von Ma-schinen

Klinische Erfahrungen mit Zanipress® und seinen Bestandteilen weisen dar-auf hin, dass ein Einfluss auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen unwahrscheinlich ist. Es wird jedoch zur Vorsicht geraten, da Schwindel, Schwachegefuhl, Mudigkeit und in seltenen Fallen Somnolenz (starke Schlafrigkeit) auftreten konnen (siehe 4.8).

4.8    Nebenwirkungen

Die fur das Kombinationspraparat beobachteten Nebenwirkungen sind den-jenigen ahnlich, die mit dem einen oder dem anderen Bestandteil in Mono-therapie festgestellt wurden.

In kontrollierten klinischen Studien mit Zanipress® 20 mg/10 mg mit 410 Patienten wurden die in der Tabelle angegebenen Nebenwirkungen beobach-tet.

Hierbei wurde das MedDra Organklassensystem mit den folgenden Haufig-keitsangaben verwendet: sehr haufig (>1/10), haufig (>1/100<1/10), gele-gentlich (>1/1000<1/100), selten (>1/10000<1/1000), sehr selten (<1/10000) unbekannt (kann durch die vorliegenden Daten nicht ermittelt werden).

System Organ Klas-se

Haufigkeit

haufig

(>1/100<1/10)

gelegentlich

(>1/1000<1/100)

Erkrankungen des Immunsystems

Angioodem*

Erkrankungen des Blutes

und des Lymphsys-

Thrombozytopenie

tems

Stoffwechsel- und

Ernahrungsstorun-

gen

Hypertriglyceridamie*

Psychiatrische Erkrankungen

Angst*

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerz

Schwindelgefuhl (ein-schlieBlich

Schwindel orthostatisch)

Herzerkrankungen

Palpitationen

GefaBerkrankungen

Hitzegefuhl

Hypotonie*

Erkrankungen de Atemwege, des Brust raums und Mediasti nums

Husten

Pharyngolarygealschmerzen*

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Abdominalschmerz

Obstipation*

Dyspepsie*

Ubelkeit*

Erkrankung der Zunge*

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewe-bes

Erythem*

Ausschlag*

Skelettmuskulatur-und Bindegewebser-krankungen

Arthralgie*

Erkrankungen der Nieren und Harnwe-ge

Nykturie*

Allgemeine Erkrankungen und Be-schwerden am Ve-rabreichungsort

Peripheres Odem

Asthenie*

Ermudung

Warmegefuhl*

Untersuchungen

Alaninaminotransferase erhoht Aspartataminotransferase er-hoht

Hinweis: *nur bei einem Patienten.

Zusatzliche Informationen zu den einzelnen Inhaltsstoffen. Enalapril-Monotherapie

Zur den fur Enalapril berichteten unerwunschten Arzneimittelwirkungen gehoren:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Gelegentlich: Anamie (einschlieBlich aplastischer und hamolytischer Formen)

Selten:    Neutropenie, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Knochenmarks-

versagen, Panzytopenie, Lymphadenopathie.

Erkrankungen des Immunsystems:

Haufig:    Uberempfindlichkeit, Angioodem: angioneurotische Odeme mit Be-

teiligung von Gesicht, Extremitaten, Lippen, Zunge Glottis und/oder Kehlkopf wurden berichtet (siehe 4.4)

Selten:    Autoimmunerkrankung

Stoffwechsel- und Ernahrungsstorungen:

Gelegentlich: Hypoglykamie (siehe 4.4), Anorexie

Psychiatrische Erkrankungen:

Haufig:    Depression

Gelegentlich: Verwirrtheitszustand, Somnolenz, Schlaflosigkeit, Nervositat Selten:    abnorme Traume, Schlafstorungen

Erkrankungen des Nervensystems Sehr haufig:    Schwindelgefuhl

Haufig:    Kopfschmerz

Gelegentlich: Parasthesie

Augenerkrankungen:

Sehr haufig:    Verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Gelegentlich: Vertigo, Tinnitus

Herzerkrankungen:

Haufig:    Myokardinfarkt, moglicherweise als Folge ubermáGiger Hypotonie

bei Hochrisiko-Patienten (siehe 4.4), Arrhythmie, Angina pectoris, Tachykardie.

Gelegentlich: Palpitationen

Gefafterkrankungen:

Haufig:    Hypotonie, Ohnmacht, Apoplexie, moglicherweise als Folge uber-

maftiger Hypotonie bei Hochrisiko-Patienten (siehe 4.4) Gelegentlich: Flush, orthostatische Hypotonie

Raynaud-Syndrom

Selten:


Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinum Sehr haufig:    Husten

Haufig:    Dyspnoe

Gelegentlich:    Rhinorrhoe, Halsschmerzen und Dysphonie,    Bronchospas-

mus/Asthma

Selten:    Lungeninfiltrate, Rhinitis, allergische Alveolitis/eosinophile    Pneu-

monie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr haufig:    Ubelkeit

Haufig:    Diarrhoe, Abdominalschmerz, Geschmacksstórung

Gelegentlich:    Ileus, Pankreatitis, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation,    Magenbe-

schwerden, Mundtrockenheit, peptisches Ulkus Selten:    Stomatitis, Stomatitis aphtosa, Glossitis

Sehr selten:    intestinales Angioódem

Leber- und Gallenerkrankungen:

Selten:    Leberversagen, Hepatitis - Hepatitis cholestatisch    oder    Leber-

nekrose, Cholestase (einschlieGlich Ikterus).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Haufig:    Ausschlag

Gelegentlich:    Hyperhidrose, Pruritus, Urtikaria, Alopezie.

Selten:    Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom,    Dermatitis exfo

liativa, Epidermolysis acuta toxica, Pemphigus

Ein Symptomenkomplex wurde berichtet, der mit einigen oder allen der folgenden Symptome einhergehen kann: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgie/Myositis, Arthralgie/Arthritis, positive antinukleare Antikórper-Titer, erhóhte Erythrozytensedi-mentation (BSG), Eosinophilie und Leukozytose. Ausschlag, Lichtempfindlichkeits-reaktionen oder andere dermatologische Manifestationen kónnen auftreten.

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen:

Gelegentlich:    Muskelspasmen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Gelegentlich: Nierenfunktionsbeeintrachtigung, Nierenversagen, Proteinurie Selten:    Oligurie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdruse Gelegentlich:    Erektile Dysfunktion

Selten:    Gynakomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr haufig:    Asthenie

Haufig:    Ermudung, Brustkorbschmerz

Gelegentlich:    Unwohlsein

Untersuchungen:

Haufig:    Kalium im Serum erhóht, Kreatinin    im    Serum    erhóht

Gelegentlich: Serum-Harnstoff erhóht, Natrium im Serum erniedrigt Selten:    Hamoglobin erniedrigt, Haematokrit    erniedrigt,    Leberenzym er

hóht, Serumbilirubin erhóht

Lercanidipin-Monotherapie

Bei circa 1,8 % der behandelten Patienten traten Nebenwirkungen auf.

Die aus kontrollierten klinischen Studien am haufigsten mitgeteilten unerwunschten Arzneimittelwirkungen bestanden in Kopfschmerz, Schwindelgefuhl, peripherem Ódem, Tachykardie, Palpitationen, Hitzegefuhl und traten jeweils bei weniger als 1% der Patienten auf.

Erkrankungen des Immunsystems Sehr selten: Uberempfindlichkeit

Psychiatrische Erkrankungen Selten:    Somnolenz

Erkrankungen des Nervensystems Selten:    Kopfschmerz, Schwindelgefuhl

Herzerkrankungen

Gelegentlich:    Tachykardie, Palpitationen

Selten:    Angina pectoris

Gefáfterkrankunqen Gelegentlich: Hitzegefuhl Sehr selten: Synkope

Erkrankunqen des Gastrointestinaltrakts

Selten:    Úbelkeit, Dyspepsie, Diarrhoe, Abdominalschmerz, Erbrechen

Erkrankunqen der Haut und des Unterhautzellqewebes Selten:    Ausschlaq

Skelettmuskulatur- und Bindeqewebserkrankunqen Selten:    Myalqie

Erkrankunqen der Nieren und Harnweqe Selten:    Polyurie

Allqemeine Erkrankunqen und Beschwerden am Verabreichunqsort Geleqentlich: peripheres Ódem Selten:    Asthenie;    Ermudunq

Anhand von Spontanberichten wurden seit der Einfuhrunq auf dem Markt sehr selten die folqenden Nebenwirkunqen mitqeteilt (<1/10 000): Zahnfleischhypertrophie, reversible Serumspieqelerhohunq hepatischer Transaminasen, Hypotonie, háufiqes Harnlassen und Brustkorbschmerz.

In seltenen Fállen konnen einiqe Dihydropyridine zu prákordial lokalisierten Schmer-zen oder Anqina pectoris fuhren. ÁuGerst selten kann bei Patienten mit vorbeste-hender Anqina pectoris die Frequenz, Dauer oder Schwere dieser Anfálle erhoht werden. Es konnen vereinzelt Fálle eines Myokardinfarkts auftreten.

Lercanidipin scheint keinen nachteiliqen Einfluss auf die Blutzuckerspieqel oder Se-rumlipidspieqel auszuuben.

4.9 Uberdosierung

Bis zum qeqenwártiqen Zeitpunkt wurden keine Fálle einer Zanipress®-Úberdosierunq berichtet.

Die wahrscheinlichsten Symptome einer Uberdosierung von Zanipress® sind schwe-re Hypotonie, Bradykardie, Reflextachykardie, Schock, Stupor, Schwankungen im Elektrolythaushalt und Nierenversagen.

Therapie bei Uberdosierung:

Therapeutisch stehen die Giftelimination und die Wiederherstellung stabiler Herz-Kreislauf-Verháltnisse im Vordergrund. Nach oraler Ingestion ist eine ausgiebige Ma-genspůlung - evtl. in Kombination mit einer Darmspůlung - indiziert.

Erfahrungen zu Uberdosierungen von Enalapril Es liegen nur begrenzte Daten zu Uberdosierungen beim Menschen vor.

Symptome:

Als auffálligste Merkmale einer Uberdosierung wurden bisher schwere Hypotonie (Eintritt etwa 6 Stunden nach Tabletteneinnahme) mit gleichzeitiger Blockade des Renin-Angiotensin-Systems und Stupor berichtet. Als weitere Symptome im Zu-sammenhang mit einer Uberdosierung von ACE-Hemmern konnen Kreislaufversa-gen, Elektrolytstorungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitatio-nen, Bradykardie, Schwindel, Angstgefůhl und Husten auftreten. Nach Einnahme von 300 mg bzw. 440 mg Enalapril wurden 100- bzw. 200-fach hohere Serumkon-zentrationen von Enalaprilat als unter therapeutischen Dosen festgestellt.

Behandlung:

Zur Behandlung einer Uberdosierung wird die intravenose Infusion von Kochsalzlo-sung empfohlen. Im Falle eines Blutdruckabfalls soll der Patient in Schocklagerung gebracht werden. Falls verfůgbar, kann auch eine Therapie mit einer Angiotensin II-Infusion und/oder einer intravenosen Katecholamininfusion in Erwágung gezogen werden. Wurden die Filmtabletten erst kurz zuvor eingenommen, sollten MaGnah-men zur Elimination von Enalaprilmaleat getroffen werden (z. B. Erbrechen, Magen-spůlung, Anwendung von Adsorbentien oder Natriumsulfat). Enalaprilat kann durch Hámodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden (siehe 4.4). Bei therapierefraktárer Bradykardie ist ein Schrittmacher indiziert. Die Vitalparameter, Elektrolyt- und Krea-tinin-Konzentrationen im Serum sind stándig zu ůberwachen.

Erfahrungen zu Lercanidipin-Uberdosierungen Symptome:

Eine exzessive periphere Vasodilatation mit einhergehender Hypotonie und Reflextachykardie sind, wie auch bei anderen Dihydropyridinen, die zu erwartenden Symptome.

Nach der Einfuhrung auf dem Markt wurden drei Falle einer Uberdosierung berichtet (bei Suizidversuchen wurden 150 mg, 280 mg und 800 mg Lercanidipin eingenom-men). Beim ersten Patienten stellte sich Schlafrigkeit ein. Beim zweiten Patienten trat ein kardiogener Schock mit schwerer myokardialer Ischamie und leichter Nieren-funktionsstorung auf. Der dritte Patient erbrach sich und hatte Hypotonie.

Alle Patienten erholten sich ohne zuruckbleibende Folgeerscheinungen.

Behandlung:

In den obengenannten Fallen wurde wie folgt behandelt: Magenspulung; hochdosier-te Katecholamine, Furosemid, Digitalis und parenteral applizierte Plasmaexpander; Aktivkohle, Laxantien und intravenose Gabe von Dopamin.

Im Fall einer schweren Hypotonie, Bradykardie und Bewusstlosigkeit kann kardio-vaskulare Unterstutzung nutzlich sein, wobei der Bradykardie mit intravenosem Atropin begegnet wird.

Angesichts der langfristigen pharmakologischen Wirkung von Lercanidipin muss der kardiovaskulare Status von Patienten, die eine Uberdosierung zu sich genommen haben, mindestens 24 Stunden lang uberwacht werden. Es liegen keine Angaben uber den Nutzen einer Dialyse vor. Angesichts der hohen Lipophilie des Arzneimit-tels ist es sehr unwahrscheinlich, dass Serumspiegel Aufschluss uber die Dauer der Risikophase geben. Eine Dialyse konnte unwirksam sein.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Calciumkanal-Blocker: Ena-

lapril und Lercanidipin.

ATC-Code : C09BB02

Zanipress® 20 mg/10 mg ist eine fixe Kombination aus einem ACE-Hemmer (Ena-lapril 20 mg) und einem Calciumkanal-Blocker (Lercanidipin 10 mg)

In der entscheidenden, doppelblinden klinischen Phase III-Studie an 327 Enalapril 20 mg Non-Respondern (definiert als SDBP 95-114 und SSBP 140-189 mmHg), war die Reduktion des SSBP mit der Kombination Enalapril 20 mg/Lercanidipin 10 mg signifikant grower als unter Monotherapie (-9.8 mmHg gegen -6.7 mmHg, p<0.013) sowie fur den SDBP (-9.2 gegen -7.5 mmHg, p=0.015). Die Responderrate war unter der Kombinationstherapie nicht signifikant hoher als unter der Monotherapie (53% gegen 43%, p=0.076 fur SDBP und 41% gegen 33%, p=0.116 fur den SSBP), eben-so gab es keinen signifikant hoheren Prozentsatz an Patienten mit Kombinationsthe-rapie mit einer Normalisierung des SDBP (48% gegen 37%, p=0.055) und fur SSBP (33% gegen 28%, p=0.325) verglichen mit den Patienten unter Monotherapie. Es gibt keine Vergleichsdaten mit einer Kombination Enalapril 20 mg/20 mg Lercanidi-pin.

Enalaprilmaleat ist das Maleatsalz von Enalapril, einem Abkommling von zwei Ami-nosauren - L-Alanin und L-Prolin. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyl-Dipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vaso-konstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II katalysiert. Nach der Resorption wird Enalapril zu Enalaprilat hydrolysiert, welches ACE hemmt. Die ACE-Hemmung bewirkt eine Abnahme von Angiotensin II im Plasma. Dies fuhrt zu einer erhohten Plasmareninaktivitat (infolge des Wegfalls der negativen Ruckkopplung auf die Re-ninsekretion) und einer Abnahme der Aldosteronsekretion.

ACE ist mit Kininase II identisch. Daher ist es moglich, dass Enalapril auch den Ab-bau des Bradykinin, einem stark vasodepressorischen Peptid, hemmt. Welche Rolle dieser Mechanismus fur die therapeutischen Wirkungen von Enalapril spielt, ist noch unklar.

Der blutdrucksenkende Mechanismus von Enalapril wird zwar in erster Linie auf die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zuruckgefuhrt; dennoch wirkt Enalapril sogar bei Patienten mit niedrigem Reninspiegel antihypertensiv.

Die Anwendung von Enalapril bei hypertensiven Patienten fuhrt zu einer Blutdruck-senkung im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz signifikant ansteigt. Eine symptomatische orthostatische Hypotonie tritt selten auf. Bei manchen Patienten kann es einige Wochen dauern, bis die Behandlung zu einer optimalen Blut-drucksenkung fuhrt. Ein abruptes Absetzen von Enalapril ging nicht mit einem uber-maGigen Blutdruckanstieg einher.

Eine wirksame Hemmung der ACE-Aktivitat tritt normalerweise 2-4 Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis von Enalapril ein. Das Einsetzen der antihypertensiven Wirkung wurde meist nach 1 Stunde, die maximale Blutdrucksenkung 4-6 Stunden nach Einnahme beobachtet. Die Wirkdauer ist dosisabhangig. Unter den empfohle-nen Dosierungen zeigte es sich jedoch, dass die antihypertensive und hamodynami-sche Wirkung mindestens 24 Stunden lang anhielt.

Bei Patienten mit essentieller Hypertonie zeigten hamodynamische Studien, dass die Blutdrucksenkung mit einer Abnahme des peripheren arteriellen Widerstandes und einer Zunahme des Herzminutenvolumens einherging, die Herzfrequenz aber kaum verandert war. Nach Einnahme von Enalapril nahm die Nierendurchblutung zu, die glomeruláre Filtrationsrate blieb unverándert. Es gab keine Anzeichen einer Salz- oder Flussigkeitsretention. Bei Patienten, die vor Behandlung mit Enalapril ei-ne niedrige glomeruláre Filtrationsrate hatten, stieg diese jedoch an.

In klinischen Kurzzeitstudien bei Patienten mit Nierenerkrankung mit und ohne Diabetes wurde nach Einnahme von Enalapril eine Abnahme der Albuminurie sowie der Urinausscheidung von IgG und Gesamtprotein beobachtet.

Lercanidipin ist ein Calciumantagonist der Dihydropyridin-Gruppe und hemmt den transmembranosen Einstrom von Calcium-Ionen in den Herzmuskel und in glatte Muskeln. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung beruht auf einem direk-ten relaxierenden Effekt auf die glatte Muskulatur der GefáGe, so dass der periphere Widerstand insgesamt herabgesetzt wird. Lercanidipin besitzt aufgrund seines ho-hen Membran-Verteilungskoeffizienten eine verlángerte antihypertensive Aktivitát und ubt wegen seiner hohen vaskuláren Selektivitát keine negativen inotropen Effek-te aus.

Da die durch Lercanidipin hervorgerufene Vasodilatation graduell einsetzt, wurde bei Hypertoniepatienten nur selten eine akute Hypotonie mit Reflextachykardie beo-bachtet.

Wie bei anderen asymmetrischen 1,4-Dihydropyridinen ist die antihypertensive Aktivitát von Lercanidipin hauptsáchlich durch sein (S)-Enantiomer bedingt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Enalapril und Lercanidipin wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.

Pharmakokinetik von Enalapril Resorption

Enalapril wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert, wobei die maximalen Plasma-konzentrationen innerhalb einer Stunde erreicht werden. Nach oraler Einnahme von Enalapril in Tablettenform betrágt die Resorption ungefáhr 60 %, basierend auf der Wiederfindungsrate im Urin. Die Resorptionsrate nach oraler Einnahme von Enalapril wird nicht durch das Vorhandensein von Nahrung im Magendarmtrakt beein-flusst.

Verteilung

Nach der Resorption wird oral aufgenommenes Enalapril rasch und weitgehend zu Enalaprilat hydrolisiert, einem potenten Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer. Die Spitzenplasmakonzentrationen von Enalaprilat zeigen sich 3- 4 Stunden nach oraler Gabe einer Enalapriltablette. Die effektive Akkumulationshalbwertszeit von Enalaprilat nach oralen Mehrfachgaben wurde 4 Tage nach Therapiebeginn erreicht. Im Bereich der therapeutisch relevanten Konzentrationen liegt die Plasmaprotein-bindung von Enalaprilat beim Menschen nicht uber 60 %.

Biotransformation

AuGer der Konversion zu Enalaprilat liegen keine weiteren Hinweise fur einen signi-fikanten Metabolismus von Enalapril vor.

Elimination

Die Ausscheidung von Enalaprilat erfolgt uberwiegend renal. Die Hauptbestandteile im Urin sind Enalaprilat, das ca. 40 % der Dosis ausmacht, und unverandertes Enalapril (ca. 20 %).

Nierenfunktionseinschrankung

Die Enalapril- und Enalaprilatexposition sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz er-hoht.

Bei Patienten mit leichter bis maGiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 40-60 ml/min) war die Steady-State-AUC von Enalaprilat nach der Anwendung von 5 mg/Tag ca. doppelt so groG wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), war die AUC ca. achtmal groGer. Die effektive Halbwertszeit von Enalaprilat nach Mehrfachdosen ist bei Niereninsuffizienz in diesem Stadium verlangert, das Erreichen des Steady-State ist verzogert (siehe 4.2). Enalaprilat kann mittels Hamodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden. Enalaprilat ist mit einer Rate von 62 ml/min dialysierbar.

Stillzeit

Nach oraler Verabreichung von Einzeldosen zu 20 mg bei funf Frauen post partum betrug der Spitzenwert der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch nach vier bis sechs Stunden im Durchschnitt 1,7pg/L (Bereich 0,54 bis 5,9 pg/L). Auch die Spitzenwerte der Konzentrationen von Enalaprilat innerhalb von 24 Stunden betru-gen im Durchschnitt 1,7pg/L (Bereich 1,2 bis 2,3pg/L); sie traten zu verschiedenen Zeitpunkten auf. Ausgehend von diesen Daten ist die maximale Menge Enalapril bei einem ausschlieGlich gestillten Saugling auf etwa 0,16% der verabreichten mutterli-chen Dosis zu schatzen.

Bei einer Frau, die taglich 11 Monate lang 10 mg Enalapril oral einnahm, betrugen die Spitzenwerte der Konzentrationen in der Muttermilch vier Stunden nach Einnah-me 2 pg/L Enalapril und etwa neun Stunden nach Einnahme 0,75 pg/L Enalaprilat. Die im Verlaufe von 24 Stunden in der Milch gemessene Gesamtmenge von Enalapril und Enalaprilat betrug 1,44 pg/L bzw. 0,63 pg/L.

Vier Stunden nach einer Einzeldosis von 5 mg Enalapril bei einer Mutter und 10 mg bei zwei Muttern konnten keine Enalaprilat-Mengen in der Milch nachgewiesen wer-den (<0,2pg/L); Enalapril-Mengen wurden nicht bestimmt.

Pharmakokinetik von Lercanidipin Resorption

Nach oraler Anwendung wird Lercanidipin vollstandig resorbiert. Die Spitzenplasma-konzentration wird nach circa 1,5-3 Stunden erreicht.

Die beiden Enantiomere von Lercanidipin zeigen ein ahnliches Plasmaspiegelprofil: Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration ist die gleiche und die die maximale Plasmakonzentration und die AUC liegen fur das (S)-Enantiomer durchschnittlich um das 1,2-fache hoher. Die Eliminationshalbwertszeiten der beiden Enantiomere sind im Wesentlichen gleich. Eine gegenseitige Umwandlung der Enta-niomere „in vivo“ wird nicht beobachtet.

Aufgrund des hohen First-Pass-Metabolismus liegt die absolute Bioverfugbarkeit von oral verabreichtem Lercanidipin bei nicht nuchternen Patienten bei etwa 10%. Aller-dings ist die Bioverfugbarkeit bei Einnahme unter Nahrungskarenz bei gesunden Freiwilligen auf 1/3 reduziert.

Die orale Verfugbarkeit von Lercanidipin steigt um das 4fache an, wenn die Einnahme bis zu 2 Stunden nach einer stark fetthaltigen Mahlzeit erfolgt. Das Arzneimittel sollte folglich vor einer Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung:

Die Verteilung aus dem Serum in Gewebe und Organe erfolgt rasch und extensiv. Der Grad der Plasmaprotein-Bindung von Lercanidipin betragt mehr als 98 %. Da bei Patienten mit schwerer Nieren- oder Leberfunktionsstorung die Plasmapro-teinspiegel erniedrigt sind, konnte der frei verfugbare Anteil des Arzneimittels hoher sein.

Biotransformation:

Lercanidipin wird stark durch CYP3A4 verstoffwechselt; Muttersubstanz wird weder im Urin noch in den Fazes gefunden. Lercanidipin wird vordringlich in inaktive Meta-boliten umgewandelt und circa 50 % der Dosis werden mit dem Harn ausgeschie-den.

In v/f/o-Untersuchungen mit humanen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Ler-canidipin bei Konzentrationen, die 160fach beziehungsweise 40fach hoher als jene lagen, die als Serumspitzenwert nach Verabreichung der 20 mg-Dosis erreicht werden, eine geringe Hemmung der beiden Enzyme CYP3A4 beziehungsweise CYP2D6 aufweist.

Zudem haben am Menschen durchgefuhrte Wechselwirkungsstudien ergeben, dass Lercanidipin die Serumkonzentrationen von Midazolam, einem typischen Substrat von CYP3A4, oder von Metoprolol, einem typischen Substrat von CYP2D6, nicht verandert. Folglich wird nicht erwartet, dass Lercanidipin bei therapeutischen Dosen die Biotransformation von Arzneimitteln inhibiert, die durch CYP3A4 und CYP2D6 verstoffwechselt werden.

Elimination:

Die Elimination erfolgt im Wesentlichen durch Biotransformation.

Es wurde eine mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von 8-10 Stunden be-rechnet und die therapeutische Aktivitat halt aufgrund der ausgepragten Lipid-membranbindung 24 Stunden an. Nach wiederholter Anwendung wurde keine Ak-kumulation festgestellt.

Lineare/nicht-lineare Kinetik:

Die orale Verabreichung von Lercanidipin fuhrt zu Serumkonzentrationen, die der Dosis nicht direkt proportional sind (nicht-lineare Kinetik). Nach Gabe von 10, 20 oder 40 mg zeigten die Spitzenserumkonzentrationen das Verhaltnis 1:3:8 und die Flachen unter den Plasmakonzentrations-Zeitkurven das Verhaltnis 1:4:18, was eine progressive Sattigung des First-Pass-Metabolismus nahelegt. Dem entsprechend nimmt die Verfugbarkeit mit steigender Dosis zu.

Zusatzliche Informationen fur spezielle Gruppen:

Es wurde gezeigt, dass das pharmakokinetische Verhalten von Lercanidipin bei alte-ren Patienten und bei Patienten mit geringer bis mittelgradiger Nierenfunktionssto-rung oder geringer bis mittelgradiger Leberfunktionsstorung ahnlich dem ist, das in der allgemeinen Patientenpopulation beobachtet wird. Patienten mit schwerer Nie-renfunktionsstorung oder dialysepflichtige Patienten zeigten hohere Konzentrationen des Arzneimittels (circa 70%). Bei Patienten mit maGiger bis schwerer Leberfunktionsstorung wird die systemische Bioverfugbarkeit von Lercanidipin wahrscheinlich erhoht sein, da das Arzneimittel normalerweise extensiv in der Leber verstoffwech-selt wird.

5.3 Praklinische Daten zur Sicherheit

Enalapril : Lecanidipin Kombination

Die potentielle Toxizitat der fixen Kombination aus Enalapril und Lercanidipin wurde in Ratten untersucht, nach oraler Verabreichung und bis zu drei Monate sowie in zwei Gentoxizitatstests. Die Kombination veranderte nicht das toxikologische Profil der beiden Einzelkomponenten.

Die folgenden Daten liegen fur die beiden einzelnen Komponenten, Enalapril und, Lercanidipin vor.

Enalapril

Aus den praklinischen Daten (ubliche Untersuchungen zur pharmakologischen Ver-traglichkeit, zur Toxizitat bei wiederholt verabreichten Dosen, zur Genotoxizitat und zum kanzerogenen Potenzial) ergaben sich keine Hinweise auf eine besondere Ge-fahrdung fur den Menschen. Reproduktionstoxische Studien legen nahe, dass Enalapril keinen Einfluss auf Fertilitat und Reproduktionsrate von Ratten hat und auch nicht teratogen ist. In einer Studie wurden weibliche Ratten vor Paarung und Trach-tigkeit behandelt und zeigten im Verlauf der Saugeperiode eine hohere Jungtier-sterblichkeit. Es konnte gezeigt werden, dass Enalapril die Plazenta passieren kann und in die Muttermilch abgegeben wird. Es wurde nachgewiesen, dass ACE-Hemmer (als Klasse) nachteilige Effekte auf die spate Embryonalentwicklung indu-zieren konnen, die sich als angeborene Fehler (den Schadel betreffend) oder als erhohte Embryosterblichkeit darstellen. Des Weiteren wurden Fetotoxizitat, intrauterine Wachstumshemmung und offener Ductus arteriosus beschrieben. Diese Ent-wicklungsanomalien werden zum einen der direkten Wirkung von ACE-Hemmern auf das fetale Renin-Angiotensin-System zugeschrieben, zum anderen der aus der ma-ternalen Hypotonie folgenden Ischamie und dem Abfall des fetal-plazentalen Blut-flusses mit daraus resultierendem Sauerstoff-/Nahrungsmangel des Fotus zugeord-net.

Lercanidipin

Die in Langzeitstudien an Ratten und Hunden beobachteten Effekte waren, direkt oder indirekt, mit den schon bekannten Effekten hoher Dosierungen von Calciuman-tagonisten verbunden und spiegeln vorwiegend die ubermaGige pharmakodynami-sche Aktivitat wieder. Lercanidipin zeigte keine Genotoxizitat und keine Anzeichen einer karzinogenen Gefahrdung. Die Behandlung mit Lercanidipin hatte keinen Ein-fluss auf die Fertilitat und die generelle Reproduktionsfahigkeit der Ratte, aber hohe Dosierungen induzieren einen pra- und post-Nidationsverlust und eine verzogerte Embryonalentwicklung. Es gibt keinen Hinweis auf einen teratogenen Effekt in Ratten und Kaninchen, aber andere Dihydropyridine wirkten in Tieren teratogen. Lercanidipin induziert in hohen Dosen (12 mg/kg/Tag) einen gestorten Geburtsverlauf. Die Verteilung von Lercanidipin und/oder seinen Metaboliten in trachtigen Tieren und deren Ubergang in die Muttermilch wurde nicht untersucht.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Sonstige Bestandteile

Kern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose,

Natrium-Starke-Glycolat,

Povidon,

Natriumhydrogencarbonat,

Magnesiumstearat

Filmuberzug:

Hypromellose,

Titandioxid (E171),

Talk,

Macrogol 6000,

Chinolingelb (E104),

Eisenoxidgelb (E172)

6.2    Inkompatibilitaten

Entfallt

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4    Besondere Lagerungshinweise

Zum Schutz vor Licht und Feuchtigkeit in der Originalverpackung aufbewah-ren. Nicht bei uber 25°C aufbewahren.

6.5    Art und Inhalt des Behaltnisses

Polyamid- Aluminium-PVC/Aluminium-Blister Packung mit 28 (N1), 50 (N2), und 100 (N3) Filmtabletten.

6.6    Hinweise fur die Handhabung und Entsorgung

Jede unbenutzte Filmtablette oder Verpackungsmaterial sollte in Uberein-stimmung mit den lokalen Bestimmungen sachgerecht entsorgt werden.

7.    PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

RECORDATI Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A. - Via Matteo Civitali 1, I-20148 Mailand, Italien

Vertrieb:

Recordati Pharma GmbH, Eberhard-Finckh-Str. 55, 89075 Ulm

Telefon: (0731) 7047-0 Telefax: (0731) 7047-297

24-Stunden-Telefondienst fur Notfalle:

(0731)44011

8.    ZULASSUNGSNUMMER(N)

62116.00.00

9.    DATUM DER ZULASSUNG/VERLANGERUNG DER ZULASSUNG

Juli 2006

10.    STAND DER INFORMATION

Oktober 2013

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

Seite 32 von 32

ZANIPRESS 20 mg/10 mg