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Zavedos



Gebrauchsinformation Zavedos

PFIZER ((Logo))

Gebrauchsinformation: Information fur Anwender

ZAVEDOS®5 mg ZAVEDOS® (10 mg/20 mg)

Pulver und Losungsmittel zur Herstellung einer Injektionslosung Idarubicinhydrochlorid

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfaltig durch, bevor Sie mit der

Anwendung dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthalt wichtige Informationen.

-    Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht mochten Sie diese spater nochmals lesen.

-    Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

-    Dieses Arzneimittel wurde Ihnen personlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

-    Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.


Was in dieser Packungsbeilage steht

1.    Was ist Zavedos und wofur wird es angewendet?

2.    Was sollten Sie vor der Anwendung von Zavedos beachten?

3.    Wie ist Zavedos anzuwenden?

4.    Welche Nebenwirkungen sind moglich?

5.    Wie ist Zavedos aufzubewahren?

6.    Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Zavedos und wofur wird es angewendet?

Zavedos ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der Anthrazyklin-Antibiotika. Diese Substanzen unterdrucken die Zellteilung und losen Zellstoffwechselstorungen aus, die schlie&lich zum Absterben der Tumorzelle fuhren.

Erwachsene

Zavedos ist zur Behandlung (Remissionsinduktion und Konsolidierung) bei akuten myeloischen Leukamien (AML, ANLL) im Erwachsenenalter angezeigt.

Kinder und Jugendliche

Zavedos, in Kombination mit Cytarabin, ist zur first-line Remissionsinduktionsbehandlung von nicht vorbehandelten Kindern mit Blutkrebs, genannt akute myeloische Leukamie (AML), angezeigt.

2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Zavedos beachten?

Gegenanzeigen sind Krankheiten oder Umstande, bei denen bestimmte Arzneimittel nicht oder nur nach sorgfaltiger Prufung durch den Arzt angewendet werden durfen, da hier im Allgemeinen der zu erwartende Nutzen in keinem gunstigen Verhaltnis zu einem moglichen Schaden steht. Damit der Arzt sorgfaltig prufen kann, ob Gegenanzeigen bestehen, muss er uber Vorerkrankungen, Begleiterkrankungen, eine gleichzeitige andere Behandlung sowie uber Ihre besonderen Lebensumstande und Gewohnheiten unterrichtet werden. Gegenanzeigen konnen auch erst nach Beginn der Behandlung mit diesem Arzneimittel auftreten oder bekannt werden. Auch in solchen Fallen sollten Sie Ihren Arzt informieren.

Zavedos darf nicht angewendet werden,

•    wenn Sie allergisch gegen Idarubicin, andere Anthrazykline oder Anthrachinone oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind,

•    wenn bei Ihnen eine schwere Nieren- und/ oder Leberfunktionsstorung besteht,

•    wenn bei Ihnen eine stark entwickelte (floride) Infektion vorliegt,

•    wenn Sie eine schwere Herzmuskelschwache (Kardiomyopathie) haben,

•    wenn Sie vor Kurzem einen Herzinfarkt hatten,

•    wenn Sie vor Langerem einen Herzinfarkt hatten, der zu einer Herzmuskelschwache gefuhrt hat,

•    wenn Sie an einer akuten entzundlichen Erkrankung des Herzmuskels leiden,

•    wenn Sie eine schwere Herzrhythmusstorung haben,

•    wenn Sie bereits zuvor mit der maximal vertraglichen Gesamtdosis von Idarubicin oder anderen Arzneimitteln der gleichen Gruppe behandelt wurden,

•    wenn bei Ihnen eine Beeintrachtigung der Knochenmarkfunktion vorliegt (Myelosuppression),

•    wenn Sie eine Entzundung der Mundschleimhaut haben,

•    wenn Sie eine krankhaft gesteigerte Blutungsneigung haben,

•    in der Stillzeit.

Da mit dem Patientenalter, bedingt durch eine hohere Rate an Begleiterkrankungen, eingeschrankte Erholungsfahigkeit der Blutbildung und verminderte Belastbarkeit der Organe und andere Faktoren, die Behandlungsrisiken deutlich zunehmen, sollte Zavedos bei Patienten uber 65 Jahren mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Zavedos bei Ihnen anwendet wird.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn bei Ihnen Herzschaden, Herz-Kreislauf-Probleme, schwer stillbare Blutungen, Fieber oder Infektionen vorliegen, denn es konnte sich unter Umstanden ein lebensbedrohlicher Zustand entwickeln.

Suchen Sie Ihren Arzt auf, sollten Herz- oder Atembeschwerden auftreten, auch wenn diese Beschwerden Wochen oder Monate nach Beendigung der Therapie mit Zavedos beginnen.

Es ist moglich, dass sich wahrend der Therapie mit Zavedos Ihre Harnsaurewerte erhohen. Sollten Sie Gelenkschmerzen oder Gichtbeschwerden bemerken, informieren Sie bitte Ihren Arzt.

Wie die meisten sogenannten „Chemotherapien" kann auch Zavedos Ihr Erbgut schadigen, Missbildungen im Falle einer Schwangerschaft wahrend der Therapie mit Zavedos verursachen bzw. selbst krebserregend wirken (siehe auch Abschnitt „Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/ Gebarfahigkeit").

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie sich einer Ganzkorperbestrahlung, einer Strahlentherapie oder Knochenmarktransplantation unterzogen haben, wenn Sie bereits einmal mit Arzneimitteln aus der Gruppe von Idarubicin behandelt wurden oder wenn Sie gleichzeitig andere Behandlungen anwenden.

Teilen Sie Ihrem Arzt auch mit, falls Sie bereits einmal Leukamie hatten, an einer Schleimhautentzundung (vor allem im Mundbereich) leiden, eine akute Magen-Darm-

Krankheit haben oder eine Krankengeschichte mit solchen Erkrankungen oder wenn Sie Arzneimittel anwenden, die Magen-Darm-Krankheiten verursachen konnen.

Nach der Behandlung kann der Urin fur 1 bis 2 Tage rotlich verfárbt sein. Das ist jedoch kein Anlass zur Besorgnis.

Vor Beginn und wáhrend der Behandlung mit Zavedos werden regelmáBig Kontrollen Ihres Bluts, Leber, Niere und Herz vorgenommen. Kleinkinder und Kinder scheinen anfálliger fur eine Anthrazyklin-bedingte Herzschádigung zu sein. Daher ist langfristig eine regelmáBige Uberwachung der Herzfunktion vorzunehmen.

Worauf mussen Sie besonders achten?

Die vom behandelnden Arzt angeordneten Untersuchungen sind genau einzuhalten. Unvertráglichkeiten mit anderen Arzneimitteln

Idarubicinhydrochlorid bindet an Heparin; es kann zu Ausfállungen und Wirkungsverlust beider Mittel kommen.

Wenn Idarubicinhydrochlorid in Kombination mit anderen Zytostatika verabreicht wird, sollte keine direkte Mischung erfolgen. Ebenso sollte Idarubicinhydrochlorid nicht uber lángere Zeit mit einer alkalischen Losung zusammengebracht werden (Hydrolyse der Substanz).

Warnhinweis

Die Anwendung von Idarubicinhydrochlorid sollte nur von Árzten, die in der Tumortherapie erfahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen. Die Behandlung von Patienten uber 65 Jahren sollte in Zentren erfolgen, die uber ausreichende Erfahrungen in der hochdosierten Anthrazyklin-Therapie álterer Patienten verfugen.

Anwendung von Zavedos zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/ anwenden, kurzlich andere Arzneimittel eingenommen/ angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen/ anzuwenden.

Ihr Arzt kann Ihnen sagen, ob unter diesen Umstánden mit Unvertráglichkeiten zu rechnen ist oder ob besondere MaBnahmen, wie z. B. eine andere Dosierung, erforderlich sind, wenn Sie diese Arzneimittel anwenden.

Idarubicin unterdruckt in starkem MaBe die Funktion des Knochenmarks. Bei einer (Vor-)Behandlung mit anderen, áhnlich wirkenden Mitteln muss mit einer Verstárkung dieses Effekts sowie mit verstárkten Nebenwirkungen (z. B. Infektanfálligkeit, verstárkte Blutungsneigung, Magen-Darm-Beschwerden) gerechnet werden.

Substanzen, die das Gewebe der Leber oder Nieren schádigen, einschlieBlich Alkohol, konnen den Abbau, die Verteilung im Korper sowie die Wirksamkeit von Idarubicin beeinflussen und seine Nebenwirkungen verstárken.

Melden Sie Ihrem Arzt, wenn Sie Medikamente, die Nebenwirkungen am Herzen verursachen konnen, einnehmen.

Auch bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Blutdruckmedikamente, sogenannter Calciumantagonisten, sowie bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln zur Hemmung der Blutgerinnung (z. B. Acetylsalicylsáure) oder zur Unterdruckung des Immunsystems (wie Ciclosporin A) wird Ihr Arzt die Behandlung und Ihre Blut- und Laborwerte besonders sorgfáltig uberwachen.

Wahrend der Idarubicin-Therapie sollen keine Impfungen mit lebenden Erregern durchgefuhrt werden. Tot- oder inaktivierte Impfstoffe konnen verabreicht werden, allerdings kann das Ansprechen auf solche Impfstoffe vermindert sein.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/ Gebarfahigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen oder wenn Sie vermuten schwanger zu sein oder beabsichtigen schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Zavedos darf wahrend Schwangerschaft und Stillzeit NICHT angewendet werden, es sei denn, Ihr Arzt erachtet dies als unbedingt erforderlich. Uber den Eintritt einer Schwangerschaft ist der behandelnde Arzt zu informieren.

Frauen im gebarfahigen Alter mussen wahrend der Therapie und bis zu 6 Monate nach der Behandlung mit Zavedos eine Schwangerschaft vermeiden, da eine Schadigung des Kindes nicht ausgeschlossen werden kann. Ebenso sollen Manner wahrend der Behandlung und bis zu 3 Monate danach verhutende MaBnahmen ergreifen, da aufgrund des erbgutverandernden Potenzials von Idarubicin die Chromosomen in menschlichem Sperma zerstort werden konnen.

Mannern, die einen Kinderwunsch haben, wird vor Therapiebeginn eine Beratung bezuglich Spermakonservierung empfohlen.

Wenn nach Abschluss der Therapie Kinderwunsch besteht, wird vorab eine genetische Beratung empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Idarubicin oder seine Metabolite in die Muttermilch ubergehen. Wahrend der Therapie mit Idarubicin muss das Stillen daher unterbrochen werden.

Verkehrstuchtigkeit und Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemaBem Gebrauch das Reaktionsvermogen so weit verandern, dass die Fahigkeit zur aktiven Teilnahme am StraBenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeintrachtigt wird. Dies gilt in verstarktem MaBe im Zusammenwirken mit Alkohol.

3. Wie ist Zavedos anzuwenden?

Die Behandlung sollte nur von Árzten, die in der Tumorbehandlung erfahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen. Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzufuhren.

Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt an. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist die ubliche Dosis:

Erwachsene

Akute myeloische Leukamie (AML, ANLL)

In Kombination (z. B. mit Cytarabin) erhalten Erwachsene wahrend 3 Tagen taglich 12 mg

Idarubicinhydrochlorid/m2 Korperoberflache

oder

wahrend 5 Tagen taglich 8 mg Idarubicinhydrochlorid/m2 Korperoberflache.

In der Monotherapie ist die empfohlene Dosierung ebenfalls 8 mg Idarubicinhydrochlorid/m2 Korperoberflache wahrend 5 Tagen taglich.

Eine Gesamtdosis von 120 mg/m2 Korperoberflache Idarubicinhydrochlorid sollte nicht uberschritten werden (eine Vorbehandlung mit anderen Anthrazyklinen ist dabei mit jeweils einem Viertel der Daunorubicin- bzw. Doxorubicin-Dosierung mit einzuberechnen).

Der individuelle Zustand des einzelnen Patienten und die Dosierungen gleichzeitig verabreichter zellschadigender Substanzen sind zu berucksichtigen.

In Kombination mit Cytosinarabinosid an 3 aufeinander folgenden Tagen entspricht die empfohlene Dosierung von 12 mg/m2 Korperoberflache Idarubicinhydrochlorid einer intensiveren Therapie als die Dosierung von 45 mg/m2 Korperoberflache Daunorubicin.

Da mit dem Patientenalter, bedingt durch eine hohere Rate an Begleiterkrankungen, eingeschrankte Erholungsfahigkeit der Blutbildung und verminderte Belastbarkeit der Organe und andere Faktoren, die Behandlungsrisiken deutlich zunehmen, sollte Zavedos bei Patienten uber 65 Jahren mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Akute myeloische Leukamie (AML):

Wenn das Kind Idarubicin zusammen mit anderen antileukamischen Arzneimitteln (Cytarabin) erhalt, liegt die empfohlene Dosis im Bereich von 10-12 mg/m2, die an 3 aufeinanderfolgenden Tagen langsam uber eine Vene verbreicht wird. Dies wird alle 3 Wochen wiederholt.

Art der Anwendung

Beim Umgang mit Zavedos muss Schutzkleidung getragen werden. Wenn Zavedos mit der Haut oder Schleimhaut in Beruhrung kommt, ist sorgfaltiges Waschen mit Wasser und Seife erforderlich. Bei Kontakt mit Haut oder Augen sollte sofort sorgfaltig mit Wasser oder mit Wasser und Seife oder mit Natriumbicarbonat-Losung gespult und ein Arzt aufgesucht werden.

Zur Verringerung der Aerosolbildung bei der Auflosung steht der Inhalt der Injektionsflaschen unter vermindertem Druck. Das lyophilisierte Pulver ist mit Wasser fur Injektionszwecke (= beigefugtes Losungsmittel) zu losen.

Besonderer Hinweis

Zavedos darf nur intravenos verabreicht werden und sollte in den Schlauch einer laufenden Infusion (Natriumchlorid-Losung) zugegeben werden.

Diese Technik verringert das Risiko einer Thrombophlebitis. Die Applikation neben die Vene (paravenose Applikation) kann zum Absterben des betroffenen Gewebes (schwere Gewebenekrose) fuhren. Ein sicherer Sitz der Infusionsnadel ist zu gewahrleisten.

Sollte im Bereich der Infusionsnadel ein brennendes Gefuhl entstehen, deutet dies auf eine paravenose Applikation hin. Die Infusion muss gestoppt und in einer anderen Vene erneut begonnen werden.

Bei wiederholter Applikation von Zavedos in dieselbe Vene oder bei Applikation in sehr dunne Venen besteht die Gefahr einer Verodung der Venen (Sklerosierung).

Die Gesamtmenge an Zavedos-Losung wird innerhalb von 5 bis 10 Minuten verabreicht.

In der Regel wird Zavedos in der Kombinationstherapie eingesetzt. In besonders gelagerten Fallen kann jedoch auch eine Monotherapie angezeigt sein.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Behandlungsprotokoll. Eine zeitliche Begrenzung der Anwendung ist nicht vorgesehen.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Zavedos zu stark oder zu schwach ist.

Wenn eine grofcere Menge von Zavedos angewendet wurde als beabsichtig

Ein spezifisches Antidot gegen Idarubicin ist nicht bekannt.

Sehr hohe Einzeldosen von Idarubicin konnen eine Herzmuskelschwache innerhalb von 24 Stunden und eine schwere Knochenmarkdepression innerhalb von 10 bis 14 Tagen verursachen.

Bei Anthrazyklinen wurde uber das Auftreten von Herzschaden bis zu mehrere Monate nach Uberdosierung berichtet.

Therapie von Intoxikationen

Im Falle der Herzmuskelschwache ist ein Kardiologe hinzuzuziehen und die Behandlung mit Zavedos abzusetzen. Beim Vorliegen einer ausgepragten Knochenmarkdepression sind, in Abhangigkeit davon, welche an der Entwicklung des Knochenmarks beteiligte Zellen des blutbildenden Systems uberwiegend betroffen sind, geeignete unterstutzende TherapiemaBnahmen - wie z. B. die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum oder Ubertragung (Transfusion) der fehlenden Zellelemente - zu ergreifen.

Symptome von Paravasaten

Eine paravenose Fehlinjektion fuhrt zum Absterben des Gewebes (lokale Nekrose) und Blutgerinnselbildung mit Venenentzundung (Thrombophlebitis). Sollte im Bereich der Infusionsnadel ein brennendes Gefuhl entstehen, deutet dies auf eine paravenose Verabreichung hin.

Therapie von Paravasaten

Bei Zeichen oder Symptomen einer paravenosen Fehlinjektion sollte die Infusion sofort abgebrochen werden. Die Kanule sollte zunachst belassen werden, um sie nach einer kurzen Aspiration zu entfernen. Bei Paravasaten kann Dexrazoxan zur Vermeidung oder Verminderung von Gewebeschaden eingesetzt werden.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind moglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten mussen.

Bei den Haufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr haufig: Haufig: Gelegentlich: Selten:

Sehr selten: Nicht bekannt:


kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen

kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen

kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen

kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen

kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen

Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar

Infektionen und parasitare Erkrankungen

Sehr haufig    Infektionen

Gelegentlich    Blutvergiftung (Sepsis, Septikamie)

Gutartige, bósartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Gelegentlich Bestimmte Art von Blutkrebs (sekundáře Leukámien: akute myeloide Leukámie und ein myelodysplastisches Syndrom)

Erkrankunqen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr háufig Blutarmut (Anámie), starke Abnahme der weiBen Blutkórperchen (schwere Leukopenie), Abnahme der neutrophilen weiBen Blutkórperchen (Neutropenie, Granulozytopenie), Abnahme der Blutpláttchen (Thrombozytopenie)

Nicht bekannt Verminderte Anzahl aller Blutzellarten (Panzytopenie)

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten    Uberempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie)

Endokrine Erkrankungen

Sehr háufig    Appetitlosigkeit (Anorexie)

Gelegentlich    Flussigkeitsmangel im Kórper (Dehydratation)

Stoffwechsel- und Ernáhrungsstórungen

Gelegentlich    Anstieg des Harnsáuregehalts im Blut (Hyperurikámie)

Nicht bekannt Rasche Zerstórung von Tumorgewebe mit resultierenden Stoffwechselstórungen (Tumorlysesyndrom)

Erkrankungen des Nervensystems

Selten    Hirnblutungen (zerebrale Hámorrhagien)

Herzerkrankungen

Háufig    Herzmuskelschwáche, verlangsamter Herzschlag (Bradykardie), schneller

Herzschlag (Sinustachykardie), schnelle, unregelmáBige Herzschlagfolge (Tachyarrhythmien), Herzmuskelschádigung (Kardiomyopathie), Verringerung der von der linken Herzkammer ausgeworfenen Blutmenge (asymptomatische Reduktion der linksventrikuláren Ejektionsfraktion)

Gelegentlich    EKG-Veránderungen (z. B. unspezifische ST-Strecken-Ánderungen),

akuter Herzinfarkt

Sehr selten    Herzbeutelentzundung (Perikarditis), Herzmuskelentzundung (Myokarditis),

Unterbrechung des Reizleitungssystems am Herzen (AV- und Schenkelblock)

GefáBerkrankungen

Sehr háufig Háufig


Gelegentlich Sehr selten


Rótungen entlang der Infusionsvene

Blutungen, Venenentzundung (lokale Phlebitis), Venenentzundung mit Ausbildung eines GefáBverschlusses durch Blutgerinnsel (Thrombophlebitis)

Schockreaktion

GefáBverschluss durch ein Blutgerinnsel (Thromboembolie), Gesichtsrótung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr háufig Ubelkeit, Erbrechen, Schleimhautentzundung/ Entzundung der

Mundschleimhaut, Durchfall, Schmerzen im Unterbauch oder brennendes Gefuhl

Háufig    Blutungen im Magen-Darm-Bereich, Bauchschmerzen

Gelegentlich Entzundung der Speiseróhre, Schleimhautentzundung des Dickdarms (auch in schwerer Form mit Beteiligung des Dunndarms und mit Durchbruch)

Sehr selten Oberflachliche Hautschadigungen oder Geschwure im Magen (gastrale Erosionen oder Ulzerationen)

Leber- und Gallenerkrankungen

Haufig    Erhohung der Leberenzyme und des Gallenfarbstoffes (Bilirubin)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes


Sehr haufig

Haufig

Gelegentlich


Sehr selten Nicht bekannt


Haarausfall (Alopezie, in der Regel reversibel), wobei das Haar normalerweise innerhalb von 2 bis 3 Monaten nach Beendigung der Therapie nachwachst

Hautausschlag, Juckreiz, Uberempfindlichkeit der gereizten Haut nach Bestrahlung („Recall“-Phanomen)

Nesselfieber (Urtikaria), verstarkte Farbung (Hyperpigmentierung) der Haut und Nagel, Zellulitis (Entzundung des Bindegewebes, auch in schwerer Form), Absterben von Gewebe (Gewebenekrose)

Hautrotung an Fingerspitzen, Zehen, Nase usw. (akrale Erytheme)

Lokale Reaktionen


Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr haufig Rotfarbung des Harns fur 1 bis 2 Tage nach der Verabreichung

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr haufig Fieber, Kopfschmerzen, Schuttelfrost

Beschreibung spezifischer Nebenwirkungen

Blutbildendes System

Ausgepragte Knochenmarkdepression ist die schwerwiegendste Nebenwirkung. Diese ist jedoch fur die Ausloschung der leukamischen Zellen erforderlich.

Die Abnahme der wei&en Blutkorperchen und der Blutplattchen erreicht meist 10 bis 14 Tage nach Anwendung von Idarubicin ihren Hohepunkt (Nadir). Die Normwerte stellen sich im Allgemeinen wahrend der 3. Woche wieder ein. Wahrend der Phase schwerwiegender Knochenmarkdepression wurde auch uber Todesfalle infolge von Infektionen und/ oder Blutungen berichtet.

Als Folgen einer Knochenmarkdepression konnen Fieber, Infektionen, Blutvergiftung (Sepsis), septischer Schock, Blutungen (Hamorrhagien), Sauerstoffmangel im Gewebe (Gewebehypoxie) auftreten, die zum Tod fuhren konnen. Beim Auftreten einer fiebrigen Neutropenie wird eine intravenose Gabe von Antibiotika empfohlen.

Herzschadigung

Eine durch Anthrazykline hervorgerufene Herzschadigung kann sich in Akutformen oder Spatformen áu&ern.

Mit Ausnahme des Auftretens krankhafter Rhythmusstorungen sind diese Erscheinungen in der Regel kein Hinweis auf eine spatere Entstehung einer Herzschadigung, selten von klinischer Bedeutung und im Allgemeinen kein Grund zur Beendigung der Therapie mit Idarubicin.

Bei Vorliegen weiterer kardialer Risikofaktoren (z. B. aktiver oder latenter Herzerkrankungen, vorausgegangener Bestrahlung des mittleren Brustraums oder vorausgegangener bzw. gleichzeitiger Behandlung mit herzschadigenden Arzneimitteln) kann sich eine durch Idarubicin hervorgerufene Herzschadigung verstarken. Der Spattyp der Herzschadigung entwickelt sich meist verzogert wahrend des Behandlungszyklus und bis zu 2 bis 3 Monate danach, kann aber auch einige Monate bis Jahre nach Therapieende auftreten.

Wahrend der Behandlung mit Zavedos sollte die Herzfunktion sorgfaltig uberwacht werden, um das Risiko einer Schadigung des Herzens moglichst fruhzeitig erkennbar zu machen.

Magen-Darm-T rakt

Eine Entzundung der Mundschleimhaut tritt meist zu Beginn der Behandlung auf und kann sich in schweren Fallen zu Geschwuren der Mundschleimhaut entwickeln. Die meisten Patienten erholen sich jedoch von diesen Nebenwirkungen bis zur 3. Therapiewoche. Schweres Erbrechen und Durchfall konnen zur Austrocknung (Dehydratation) fuhren.

Ubelkeit und Erbrechen konnen durch vorbeugende Gabe von Mitteln gegen Erbrechen behandelt werden. Das Risiko eines Dickdarmdurchbruchs steigt bei einem instrumentellen Eingriff. Die Moglichkeit eines Durchbruchs sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die heftige Bauchschmerzen entwickeln.

Injektionsstelle

Das Risiko einer Phlebitis/ Thrombophlebitis kann durch Einhaltung der im Abschnitt 3. „Wie ist Zavedos anzuwenden?" beschriebenen Verfahrensweise minimiert werden. Bei paravenoser Fehlinjektion treten lokale Schmerzen, starke Entzundung des Gewebes und ein Absterben des Gewebes auf.

Andere Nebenwirkungen

Ein Anstieg des Harnsauregehalts im Blut (Hyperurikamie) kann infolge schneller Auflosung von Krebszellen auftreten. Die Symptome der Hyperurikamie sollten durch Flussigkeitszufuhr (Hydratation), Alkalisierung des Urins und Gabe von Allopurinol behandelt werden. Andere Nebenwirkungen sind gro&blasige Hautrotungen (bullose Erytheme).

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie konnen Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, konnen Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen uber die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfugung gestellt werden.

5. Wie ist Zavedos aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel fur Kinder unzuganglich auf.

Sie durfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach „Verwendbar bis" angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

Aufbewahrungsbedingungen

Fur dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Hinweis auf Haltbarkeit nach Anbruch oder Zubereitung

Die zubereitete Losung ist bei 2 °C bis 8 °C mind. 48 Stunden und bei Raumtemperatur 24 Stunden chemisch stabil. Es wird jedoch empfohlen, die Losung nicht langer als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufzubewahren. Angebrochene Flaschen mussen verworfen werden.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen Was Zavedos enthalt

•    Der Wirkstoff ist: Idarubicinhydrochlorid Zavedos 5 mg

1 Durchstechflasche mit 55 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslosung enthalt 5 mg Idarubicinhydrochlorid.

Zavedos (10 mg bzw. 20 mg)

1 Durchstechflasche mit 110 mg bzw. 220 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslosung enthalt 10 mg bzw. 20 mg Idarubicinhydrochlorid.

•    Der sonstige Bestandteil ist: 50 mg bzw. 100 mg bzw. 200 mg Lactose 1 Ampulle bzw. 1 Durchstechflasche mit Losungsmittel enthalt: 5 ml bzw. 10 ml bzw. 20 ml Wasser fur Injektionszwecke.

Wie Zavedos aussieht und Inhalt der Packung

Bei Zavedos handelt es sich um ein orangerot gefarbtes, gefriergetrocknetes Pulver in Durchstechflaschen aus farblosem Glas.

Zavedos 5 mg

Originalpackung mit 1 Durchstechflasche mit 55 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslosung und 1 Ampulle mit 5 ml Losungsmittel

Zavedos (10 mg bzw. 20 mg)

Originalpackung mit 1 Durchstechflasche mit 110 mg bzw. 220 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslosung und 1 Ampulle bzw. 1 Durchstechflasche mit 10 ml bzw. 20 ml Losungsmittel

Pharmazeutischer Unternehmer

PHARMACIA GmbH

Linkstr. 10

10785 Berlin

Tel.: 030 550055-51000

Fax: 030 550054-10000

Hersteller

ACTAVIS ITALY S.p.A. Viale Pasteur 10 20014 Nerviano (Milan) Italien

Mitvertreiber

PFIZER PHARMA GmbH Linkstr. 10

10785 Berlin

Tel.: 030 550055-51000

Fax: 030 550054-10000

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt uberarbeitet im Oktober 2014.

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palde-4v13zv-pv-0 - 11 21.10.2014

Zavedos

Fachinformation Zavedos

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Zavedos


Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL Zavedos® 5 mg

Pulver und Losungsmittel zur Herstellung einer Injektionslosung Zavedos® (10 mg/20 mg)

Pulver und Losungsmittel zur Herstellung einer Injektionslosung Wirkstoff: Idarubicinhydrochlorid

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Durchstechflasche Zavedos 5 mg

mit 55 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslosung enthalt 5 mg Idarubicinhydrochlorid. 1 Durchstechflasche Zavedos (10 mg/ 20 mg)

mit 110 mg bzw. 220 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslosung enthalt 10 mg bzw. 20 mg Idarubicinhydrochlorid.

Vollstandige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Losungsmittel zur Herstellung einer Injektionslosung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Erwachsene

Zavedos ist zur Remissionsinduktion und Konsolidierung bei akuten myeloischen Leukamien (AML, ANLL) im Erwachsenenalter angezeigt.

Kinder und Jugendliche

Zavedos (Idarubicin), in Kombination mit Cytarabin, ist zur first-line Remissionsinduktionsbehandlung von nicht vorbehandelten Kindern mit akuter myeloischer Leukamie (AML) angezeigt.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Behandlung sollte nur von Árzten, die in der Tumorbehandlung erfahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen. Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzufuhren.

Erwachsene

Folgende Dosierungsarten werden empfohlen:

Akute myeloische Leukamie (AML, ANLL):

In Kombination (z. B. mit Cytarabin) erhalten Erwachsene wahrend 3 Tagen taglich 12 mg Idarubicinhydrochlorid/m2 Korperoberflache

oder

wahrend 5 Tagen taglich 8 mg Idarubicinhydrochlorid/m2 Korperoberflache.

In der Monotherapie ist die empfohlene Dosierung ebenfalls 8 mg Idarubicinhydrochlorid/m2 Korperoberflache wahrend 5 Tagen taglich.

Eine kumulative Dosis von 120 mg/m2 Korperoberflache Idarubicinhydrochlorid sollte nicht uberschritten werden. (Eine Vorbehandlung mit anderen Anthrazyklinen ist dabei mit jeweils einem Viertel der Daunorubicin- bzw. Doxorubicin-Dosierung mit einzuberechnen.)

Der individuelle Status des einzelnen Patienten und die Dosierungen gleichzeitig verabreichter zytotoxischer Substanzen sind zu berucksichtigen.

In Kombination mit Cytosinarabinosid an 3 aufeinander folgenden Tagen entspricht die empfohlene Dosierung von 12 mg/m2 Korperoberflache Idarubicinhydrochlorid einer intensiveren Therapie als die Dosierung von 45 mg/m2 Korperoberflache Daunorubicin.

Kinder und Jugendliche Kom binationstherapie:

Der fur Kinder mit AML empfohlene Idarubicin Dosisbereich, in Kombination mit Cytarabin, betragt 10-12 mg/m2 Korperoberflache taglich als langsame intravenose Injektion an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.

Hinweis: Hierbei handelt es sich um generelle Richtlinien. Die exakte Dosierung entnehmen Sie den individuellen Protokollen.

Patienten mit Leber- und/ oder Nierenfunktionsstorungen

Bei leichten Funktionsstorungen der Leber und/ oder der Niere ist eine Dosisreduktion von Idarubicin in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit schwerer Leber- oder Nierenfunktionsstorung ist Zavedos kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Mere Patienten

Da mit dem Patientenalter, bedingt durch eine hohere Rate an Komorbiditat, eingeschrankte hamatopoetische Reserve und erhohte Vulnerabilitat der Organe und andere Faktoren, die Behandlungsrisiken deutlich zunehmen, sollte Idarubicin bei Patienten uber 65 Jahren mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Art der Anwendung

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Behandlungsprotokoll. Eine zeitliche Begrenzung der Anwendung ist nicht vorgesehen.

Beim Umgang mit Zavedos muss Schutzkleidung getragen werden. Wenn Zavedos mit der Haut oder Schleimhaut in Beruhrung kommt, ist sorgfaltiges Waschen mit Wasser und Seife erforderlich. Bei Kontakt mit Haut oder Augen sollte sofort sorgfaltig mit Wasser oder mit Wasser und Seife oder mit Natriumbicarbonat-Losung gespult und ein Arzt aufgesucht werden.

Zur Verringerung der Aerosolbildung bei der Auflosung steht der Inhalt der Injektionsflaschen unter vermindertem Druck. Das lyophilisierte Pulver ist mit Wasser fur Injektionszwecke (= beigefugtes Losungsmittel) zu losen.

Besonderer Hinweis

Zavedos darf nur intravenos verabreicht werden und sollte in den Schlauch einer laufenden Infusion (Natriumchloridlosung) zugegeben werden. Diese Technik verringert das Risiko einer Thrombophlebitis. Eine paravenose Applikation kann zu schwerer Gewebenekrose fuhren. Ein sicherer Sitz der Infusionsnadel ist zu gewahrleisten.

Sollte im Bereich der Infusionsnadel ein brennendes Gefuhl entstehen, deutet dies auf eine paravenose Applikation hin. Die Infusion muss gestoppt und in einer anderen Vene erneut begonnen werden.

Bei wiederholter Applikation von Zavedos in dieselbe Vene oder bei Applikation in sehr dunne Venen besteht die Gefahr einer Gefafcsklerosierung.

Die Gesamtmenge an Zavedos wird innerhalb von 5 bis 10 Minuten verabreicht.

In der Regel wird Zavedos in der Kombinationstherapie eingesetzt. In besonders gelagerten Fallen kann jedoch auch eine Monotherapie angezeigt sein.

4.3    Gegenanzeigen

•    Uberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Anthrazykline oder Anthrachinone oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

•    Schwere Nieren- oder Leberinsuffizienz (Serumkreatinin > 2,5 mg/dl bzw. Bilirubin

> 2 mg/dl), sofern die Funktionsstorungen nicht durch die akute Leukamie bedingt sind

•    Floride Infektionen

•    Fortgeschrittene Herzinsuffizienz (Kardiomyopathie, NYHA-Klasse IV)

•    Akuter Herzinfarkt und abgelaufener Herzinfarkt, der zu Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen III und IV) gefuhrt hat

•    Akute entzundliche Herzerkrankungen

•    Schwere Arrhythmien

•    Vorhergehende Behandlung    mit maximalen kumulativen Dosen von Idarubicin und/

oder anderen Anthrazyklinen und Anthrachinonen (siehe Abschnitt 4.4)

•    Persistierende Myelosuppression

•    Stomatitis

•    Hamorrhagische Diathese

•    Stillzeit

Da entsprechende Daten bislang nicht vorliegen, wird die Anwendung von Idarubicin bei Patienten nach Ganzkorperbestrahlung oder Knochenmarktransplantation nicht empfohlen.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsma&nahmen fur die Anwendung

Allgemein

Die Anwendung von Idarubicin sollte nur von Árzten, die in der Tumortherapie erfahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen. Die Behandlung von Patienten uber 65 Jahren sollte in Zentren erfolgen, die uber ausreichende Erfahrungen in der hochdosierten Anthrazyklin-Therapie alterer Patienten verfugen. Damit wird sichergestellt, dass im Falle von schwerwiegenden Komplikationen der Krankheit oder der Behandlung (z. B. Blutung, Infektionen) eine sofortige und wirksame Behandlung eingeleitet werden kann.

Die Patienten sollten sich von den Akuttoxizitáten einer vorhergehenden zytotoxischen Therapie (z. B. Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierte Infektionen) erholt haben, bevor eine Behandlung mit Idarubicin begonnen wird.

Hámatologische Toxizitát

Idarubicin wirkt stark myelosuppressiv. Nach Gabe einer therapeutischen Dosis wird es bei allen Patienten zu einer schweren Knochenmarkdepression kommen. Eine sorgfáltige Uberwachung des Blutbilds (Differenzialblutbild), einschliefclich Granulozyten, Erythrozyten und Thrombozyten, ist daher vor und wáhrend jedes Therapiezyklus erforderlich.

Eine dosisabhángige, reversible Leukopenie und/ oder Granulozytopenie (Neutropenie) ist die vorwiegende Manifestation der hámatologischen Toxizitát von Idarubicin und die háufigste akute dosislimitierende Toxizitát dieses Arzneimittels.

Leukopenie und Neutropenie sind normalerweise schwer; Thrombozytopenie und Anámie konnen ebenfalls auftreten. Neutrophile und Blutpláttchen erreichen zumeist 10 bis 14 Tage nach der Verabreichung ihren niedrigsten Wert (Nadir); die Zellzahlen gehen allerdings im Allgemeinen wáhrend der 3. Woche wieder auf Normalwerte zuruck. In der Phase einer schweren Myelosuppression wurden Todesfálle aufgrund von Infektionen und/ oder Blutungen berichtet.

Zu den klinischen Folgen einer schweren Myelosuppression záhlen auch Fieber, Infektionen, Sepsis/ Septikámie, septischer Schock, Blutungen, Gewebehypoxie und Tod. Fur den Fall einer febrilen Neutropenie wird die Anwendung eines intravenosen Antibiotikums empfohlen. Die Moglichkeit einer raschen und wirkungsvollen Behandlung schwerer hámorrhagischer Zustánde und/ oder einer schweren Infektion muss gegeben sein.

Wáhrend der aplastischen Phase sollten Patienten im Alter von uber 55 Jahren besondere supportive Mafcnahmen erfahren.

Sekundáre Leukámie

Bei Patienten, die mit Anthrazyklinen, einschliefclich Idarubicin, behandelt wurden, kam es zu sekundáren Leukámien mit oder ohne práleukámische Phase. Die sekundáren Leukámien treten háufiger auf, wenn diese Arzneimittel zusammen mit DNA-schádigenden, antineoplastischen Substanzen gegeben werden, bei Patienten, die bereits intensiv mit Zytostatika vorbehandelt wurden, oder bei einer Dosiserhohung der Anthrazykline. Diese Leukámien konnen nach einer Latenzzeit von 1 bis 3 Jahren auftreten.

Gastrointestinaltrakt

Idarubicin kann Erbrechen verursachen. Eine Mukositis (vor allem Stomatitis, weniger háufig eine Osophagitis) tritt im Allgemeinen bereits fruh nach der Verabreichung von Idarubicin auf und kann in schwerer Verlaufsform innerhalb weniger Tage zu einer Schleimhautulzeration fortschreiten. Bei den meisten Patienten kommt es bis zur 3. Woche der Behandlung zu einer Ruckbildung und Erholung.

Herzfunktion

Kardiotoxizitát ist ein Risiko einer Behandlung mit Anthrazyklinen, das sich mit fruhzeitigen (d. h. akuten) oder verspáteten (d. h. verzogerten) Ereignissen áufcern kann.

Fruhzeitige (d. h. akute) Ereignisse: Die akute Kardiotoxizitát von Idarubicin umfasst hauptsáchlich Sinustachykardie und/ oder EKG-Anomalien wie etwa nichtspezifische ST-T-Veránderungen. Tachyarrhythmien, einschliefclich Kammerextrasystolen und ventrikulárer Tachykardie, Bradykardie sowie AV-Block und Schenkelblock wurden ebenfalls beschrieben. Diese Effekte lassen unter normalen Umstánden nicht auf die spátere Entwicklung einer verzogerten Kardiotoxizitát schliefcen, sind nur selten von klinischer Relevanz und sind im Allgemeinen kein Grund fur einen Abbruch der Therapie mit Idarubicin.

Spate (d. h. verzogerte) Ereignisse: Eine verzogerte Kardiotoxizitát tritt ublicherweise im spaten Verlauf der Therapie oder innerhalb von 2 bis 3 Monaten nach Therapieende auf, es wurden aber auch spatere Ereignisse - einige Monate oder Jahre nach Abschluss der Therapie - beschrieben. Zu den Manifestationen einer verzogerten Kardiomyopathie zahlen reduzierte linksventrikulare Auswurffraktion (LVEF) und/ oder Zeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz wie etwa Dyspnoe, Lungenodem, abhangiges Odem, Kardiomegalie, Hepatomegalie, Oligurie, Aszites, Pleuraerguss und Galopprhythmus. Subakute Wirkungen wie Perikarditis/ Myokarditis wurden ebenfalls beschrieben. Eine lebensbedrohliche Herzinsuffizienz ist die schwerste Form einer Anthrazyklin-bedingten Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizitat von Idarubicin dar.

Limits der Kumulativdosis fur intravenoses oder orales Idarubicin wurden noch nicht definiert. Allerdings wurde eine Idarubicin-bedingte Kardiomyopathie bei 5 % der Patienten berichtet, die kumulative intravenose Dosen von 150 bis 290 mg/m2 erhielten. Die verfugbaren Daten fur mit oralem Idarubicin in kumulativen Dosen von bis zu 400 mg/m2 behandelte Patienten lassen eine geringe Wahrscheinlichkeit fur eine Kardiotoxizitat vermuten.

Die Herzfunktion sollte vor und wahrend der Behandlung besonders sorgfaltig uberwacht werden, um das Risiko fur das Auftreten einer schweren kardialen Beeintrachtigung auf ein Minimum zu beschranken. Dieses Risiko kann durch regelmafcige Uberwachung der LVEF wahrend der Behandlung reduziert werden, wobei Idarubicin bei den ersten Zeichen einer beeintrachtigten Herzfunktion sofort abzusetzen ist. Geeignete quantitative Methoden fur regelmafcige Kontrollen der Herzfunktion sind Herzbinnenraum-Szintigraphie (Multiple Gated Acquisition [MUGA] Scan) oder Echokardiographie. Eine Kontrolle der Herzfunktion vor Beginn der Behandlung mit einem EKG sowie einem MUGA-Scan oder Echokardiographie wird empfohlen, vor allem bei Patienten mit Risikofaktoren fur eine erhohte Kardiotoxizitat. Wiederholte Kontrollen der LVEF mittels MUGA-Scan oder Echokardiographie sollten wahrend der gesamten Behandlung durchgefuhrt werden, vor allem bei hoheren, kumulativen Dosen von Anthrazyklinen. Es sollte immer die gleiche Methode zur Kontrolle eingesetzt werden.

Zu den Risikofaktoren fur eine Kardiotoxizitat zahlen eine aktive oder latente Herz-Kreislauf-Erkrankung, eine vorhergehende oder begleitende Strahlentherapie im perikardialen/ mediastinalen Bereich, eine vorangegangene Therapie mit Anthrazyklinen oder Anthrachinonen und eine Begleittherapie mit anderen Substanzen, die die Kontraktilitat des Herzens unterdrucken konnen oder mit kardiotoxischen Substanzen (z. B. Trastuzumab). Anthrazykline einschliefclich Idarubicin sollten nicht in Kombination mit anderen kardiotoxisch wirkenden Substanzen angewendet werden, sofern die Herzfunktion des Patienten nicht engmaschig uberwacht wird (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die nach dem Absetzen anderer kardiotoxischer Substanzen, vor allem solchen mit einer langen Halbwertszeit wie etwa Trastuzumab, eine Behandlung mit Anthrazyklinen erhalten, konnte auch ein erhohtes Risiko fur Kardiotoxizitat bestehen. Die berichtete Halbwertszeit von Trastuzumab betragt etwa 28-38 Tage und die Substanz kann bis zu 27 Wochen im Kreislauf verbleiben. Árzte sollten daher nach Moglichkeit eine auf Anthrazyklinen basierende Therapie fur bis zu 27 Wochen nach dem Absetzen von Trastuzumab vermeiden. Falls Anthrazykline bereits vor dieser Zeit angewendet werden, wird eine sorgfaltige Uberwachung der Herzfunktion empfohlen.

Die Herzfunktion sollte bei Patienten mit hohen Kumulativdosen sowie bei Patienten mit Risikofaktoren besonders streng uberwacht werden. Eine Kardiotoxizitat mit Idarubicin kann allerdings auch bei niedrigeren Kumulativdosen mit oder ohne Vorliegen von kardialen Risikofaktoren auftreten.

Bei Kleinkindern und Kindern scheint die Empfindlichkeit fur eine Anthrazyklin-bedingte Kardiotoxizitat grower zu sein. Daher ist eine Langzeitkontrolle der Herzfunktion in periodischen Abstanden vorzunehmen.

Es ist wahrscheinlich, dass die Toxizitat von Idarubicin und anderen Anthrazyklinen oder Anthrachinonen additiv ist.

Leber- und Nierenfunktion

Da eine Storung der Leber- und/ oder Nierenfunktion die Verfugbarkeit von Idarubicin beeinflussen kann, sollten Leber- und Nierenfunktion mit den ublichen klinischen Laboruntersuchungen (unter Verwendung von Serumbilirubin und Serumkreatinin als Indikatoren) vor und wahrend der Behandlung uberwacht werden. Bei einer Anzahl von klinischen Phase-III-Studien wurde keine Therapie durchgefuhrt, wenn die Serumspiegel von Bilirubin und/ oder Kreatinin 2 mg/100 ml uberschritten. Bei anderen Anthrazyklinen erfolgt im Allgemeinen eine 50%-ige Dosisreduktion, wenn die Werte fur Bilirubin zwischen 1,2 und 2,0 mg/100 ml liegen.

Wirkungen an der Injektionsstelle

Eine Injektion in eine kleine Vene oder eine wiederholte Injektion in dieselbe Vene konnen zu einer Phlebosklerose fuhren. Bei Beachtung der Empfehlungen zur Verabreichung kann das Risiko fur eine Phlebitis/ Thrombophlebitis an der Injektionsstelle auf ein MindestmaR beschrankt werden.

Paravasation

Eine Paravasation von Idarubicin wahrend der intravenosen Injektion kann lokale Schmerzen, schwere Gewebelasionen (Blasenbildung, schwere Zellulitis) und Nekrose verursachen. Bei Zeichen oder Symptomen einer Paravasation wahrend der intravenosen Verabreichung von Idarubicin sollte die Infusion sofort abgebrochen werden.

Im Falle einer Paravasation kann Dexrazoxan zur Vermeidung oder Verminderung von Gewebeschaden eingesetzt werden.

Tumorlysesyndrom

Idarubicin kann in Folge des umfassenden Purinkatabolismus, der die rasche Lyse von neoplastischen Zellen begleitet (Tumorlysesyndrom), eine Hyperurikamie auslosen. Blutharnsaurewerte, Kalium, Calciumphosphat und Kreatinin sollten nach der initialen Behandlung bestimmt werden. Entsprechende Hydration, Harnalkalisierung und eine Prophylaxe mit Allopurinol zur Vermeidung einer Hyperurikamie konnen das Risiko fur mogliche Komplikationen eines Tumorlysesyndroms auf ein Minimum beschranken.

Immunsuppressive Wirkungen/ verstarkte Anfalligkeit fur Infektionen Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Impfstoffen (wie etwa gegen Gelbfieber) bei Patienten mit einer Immunbeeintrachtigung durch eine Chemotherapie, einschlieRlich Idarubicin, kann zu schwerwiegenden oder potenziell todlichen Infektionen fuhren. Impfungen mit einem Lebendimpfstoff sind daher bei Patienten unter Behandlung mit Idarubicin zu vermeiden. Tot- oder inaktivierte Impfstoffe konnen verabreicht werden, allerdings kann das Ansprechen auf solche Impfstoffe reduziert sein (siehe auch Abschnitt 4.5).

Fortpflanzungssystem

Mit Idarubicin behandelte Manner sollten wahrend der Therapie und bis zu 3 Monate danach entsprechende kontrazeptive MaRnahmen ergreifen und aufgrund der Moglichkeit einer irreversiblen Infertilitat in Folge der Therapie bei Wunsch und Moglichkeit eine Beratung zur Spermakonservierung einholen (siehe Abschnitt 4.6).

Áltere Patienten

Da mit dem Patientenalter, bedingt durch eine hohere Rate an Komorbiditat, eingeschrankte hamatopoetische Reserve und erhohte Vulnerabilitat der Organe und andere Faktoren, die Behandlungsrisiken deutlich zunehmen, sollte Zavedos bei Patienten uber 65 Jahren mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Weitere Informationen

Wie mit anderen zytotoxischen Therapien wurden auch mit Idarubicin Thrombophlebitis und thromboembolische Ereignisse einschliefclich einer Lungenembolie beschrieben, wobei ein kausaler Zusammenhang nicht gesichert ist.

Die Substanz kann fur 1 bis 2 Tage nach der Anwendung zu einer rotlichen Verfarbung des Urins fuhren; die Patienten sollten auf diese Moglichkeit hingewiesen werden.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Idarubicin ist ein potenter Hemmer des Knochenmarks. Eine kombinierte Chemotherapie mit Substanzen ahnlicher Wirkung lasst eine additive Toxizitat erwarten, vor allem hinsichtlich der myelosuppressiven, hamatologischen und der gastrointestinalen Wirkungen (siehe Abschnitt 4.4). Eine Anwendung von Idarubicin in einer kombinierten Chemotherapie mit anderen potenziell kardiotoxischen Substanzen sowie eine gleichzeitige Anwendung von kardioaktiven Substanzen (z. B. Calciumantagonisten) machen eine Uberwachung der Herzfunktion fur die gesamte Behandlungsdauer erforderlich.

Substanzen, die das Gewebe der Leber oder Nieren schadigen, einschliefclich Alkohol, konnen den Metabolismus, die Pharmakokinetik sowie die Wirksamkeit von Idarubicin beeinflussen und dessen Nebenwirkungen verstarken (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Anwendung einer Strahlentherapie gleichzeitig oder innerhalb von 2 bis 3 Wochen vor der Behandlung mit Idarubicin konnen sich eine additive myelosuppressive Wirkung und Kardiotoxizitat einstellen.

Impfstoffe

Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Impfstoffen (z. B. gegen Gelbfieber) bei Patienten mit einer Immunbeeintrachtigung durch eine Chemotherapie, einschliefclich Idarubicin, kann zu schwerwiegenden oder potenziell todlichen Infektionen fuhren. Impfungen mit einem solchen Impfstoff sind daher bei Patienten unter Behandlung mit Idarubicin zu vermeiden. Bei Patienten, die bereits durch die Grundkrankheit immunsupprimiert sind, ist dieses Risiko zusatzlich erhoht. Tot- oder inaktivierte Impfstoffe konnen verabreicht werden, allerdings kann das Ansprechen auf solche Impfstoffe reduziert sein. Wo vorhanden sollte ein inaktiver Impfstoff (Poliomyelitis) verwendet werden.

Orale Antikoagulanzien

Bei Kombination von oralen Antikoagulanzien mit einer onkologischen Chemotherapie werden haufigere Kontrollen der INR (International Normalised Ratio) empfohlen, da das Risiko fur eine Wechselwirkung nicht ausgeschlossen werden kann.

Ciclosporin A

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin A als Einzelwirkstoff zur Chemosensibilisierung bei Patienten mit akuter Leukamie erhohten sich die AUCs von Idarubicin und Idarubicinol (um das 1,78-Fache bzw. das 2,46-Fache). Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt. Es konnte bei einigen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein.

4.6    Fertilitat, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilitat

Idarubicin kann Chromosomenschaden in menschlichen Spermatozoen verursachen. Deshalb sollten Manner, die mit Idarubicin behandelt werden, wahrend der Behandlung und bis zu 3 Monate nach Ende der Behandlung eine effektive Methode der Kontrazeption anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Das embryotoxische Potenzial von Idarubicin konnte in In-vitro- und In-vivo-Studien gezeigt werden. Es gibt jedoch keine adaquaten und kontrollierten Studien an schwangeren Frauen. Frauen mussen darauf hingewiesen werden, wahrend und bis zu 6 Monate nach der Behandlung nicht schwanger zu werden und geeignete kontrazeptive Mafcnahmen zu ergreifen.

Idarubicin sollte nur dann wahrend einer Schwangerschaft angewendet werden, wenn nach besonderer Nutzen-Risiko-Bewertung der Nutzen fur die Frau das Risiko fur den Fotus uberwiegt. Patienten sind darauf hinzuweisen, dass ein potenzielles Risiko fur den Fotus besteht.

Wenn nach Abschluss der Therapie ein Kinderwunsch besteht, sollte zunachst unbedingt eine genetische Beratung erfolgen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Idarubicin oder seine Metabolite in die Muttermilch ubergehen. Wahrend der Therapie mit Idarubicin muss das Stillen daher unterbrochen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemafcem Gebrauch das Reaktionsvermogen so weit verandern, dass die Fahigkeit zur aktiven Teilnahme am Strafcenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeintrachtigt wird. Dies gilt in verstarktem Mafce im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Schwere Myelosuppression und Kardiotoxizitat stellen die beiden wesentlichsten Nebenwirkungen dar (siehe Abschnitt 4.4).

Als Folge einer Myelosuppression konnen Hamorrhagie, Fieber, Infektion, Sepsis/ septischer Schock und Gewebehypoxie auftreten, die zum Tod fuhren konnen.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in Verbindung mit einer Therapie mit Idarubicin beschrieben, wobei den Haufigkeitsangaben folgende Kategorien zugrunde gelegt werden:

Sehr haufig Haufig

Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt


(> 1/10)

(> 1/100, < 1/10)

(> 1/1.000, < 1/100)

(> 1/10.000, < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar)

Infektionen und parasitare Erkrankungen Sehr haufig:    Infektionen

Gelegentlich:    Sepsis, Septikamie

Gutartige, bosartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Gelegentlich:    Sekundare Leukamien    (akute myeloide Leukamie und ein

myelodysplastisches Syndrom)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr haufig:    Anamie, schwere Leukopenie, Neutropenie (Granulozytopenie),

Thrombozytopenie Nicht bekannt:    Panzytopenie

Erkrankungen des Immunsystems Sehr selten:    Anaphylaxie

Endokrine Erkrankungen Sehr háufig:    Anorexie

Gelegentlich:    Dehydratation

Stoffwechsel- und Ernáhrungsstorungen Gelegentlich:    Hyperurikámie

Nicht bekannt:    Tumorlysesyndrom

Erkrankungen des Nervensystems Selten:    Zerebrale Hámorrhagien

Herzerkrankungen

Háufig:    Dekompensierte Herzinsuffizienz, Bradykardie, Sinustachykardie,

Tachyarrhythmien, Kardiomyopathie (Zeichen und Symptome siehe Abschnitt 4.4), asymptomatische Reduktion der linksventrikuláren Ejektionsfraktion

Gelegentlich:    EKG-Veránderungen (z. B. unspezifische ST-Strecken-Ánderungen),

Myokardinfarkt

Sehr selten:    Perikarditis, Myokarditis, AV- und Schenkelblock

GefáRerkrankungen

Sehr háufig:    Rotungen entlang der Infusionsvene

Háufig:    Hámorrhagien, lokale Phlebitis, Thrombophlebitis

Gelegentlich:    Schockreaktion

Sehr selten:    Thromboembolie, Gesichtsrotung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr háufig:    Ubelkeit, Erbrechen, Mukositis/ Stomatitis, Diarrhoe, abdominale

Schmerzen oder brennendes Gefuhl Háufig:    Gastrointestinale Blutungen, Bauchschmerzen

Gelegentlich:    Osophagitis, Kolitis (einschl. schwere Enterokolitis/ neutropenische

Enterokolitis mit Perforation)

Sehr selten:    Gastrale Erosionen oder Ulzerationen

Leber- und Gallenerkrankungen

Háufig:    Erhohung der Leberenzyme und des Bilirubins

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes


Sehr háufig:

Háufig:

Gelegentlich:

Sehr selten: Nicht bekannt:


Alopezie (in der Regel reversibel), wobei das Haar normalerweise innerhalb von 2 bis 3 Monaten nach Beendigung der Therapie nachwáchst Hautausschlag, Jucken, Uberempfindlichkeit nach Bestrahlung („Recall"-Phánomen)

Hyperpigmentierung der Haut und Nágel, Urtikaria, Zellulitis (kann schwer sein), Gewebenekrose Akrale Erytheme Lokale Reaktionen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr háufig:    Rotfárbung des Harns fur 1 bis 2 Tage nach der Verabreichung

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr háufig:    Fieber, Kopfschmerzen, Schuttelfrost

Beschreibung spezifischer Nebenwirkungen

Blutbildendes System

Schwere Myelosuppression stellt die schwerwiegendste Nebenwirkung der Behandlung mit Idarubicin dar. Diese ist allerdings fur die Eradikation leukamischer Zellen erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Leukozyten und Thrombozyten erreichen meist 10 bis 14 Tage nach Anwendung von Idarubicin einen Tiefstwert und kehren im Allgemeinen in der 3. Woche wieder auf Normalwerte zuruck. Wahrend der Phase schwerwiegender Myelosuppression wurde auch uber Todesfalle infolge von Infektionen und/ oder Blutungen berichtet.

Als Folgen einer Myelosuppression konnen Fieber, Infektionen, Sepsis, septischer Schock, Hamorrhagien, Gewebehypoxie auftreten, die zum Tod fuhren konnen. Beim Auftreten einer febrilen Neutropenie wird eine i.v.-Antibiose empfohlen.

Kardiotoxizitat

Eine lebensbedrohliche dekompensierte Herzinsuffizienz ist die schwerste Form einer Anthrazyklin-bedingten Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizitat des Arzneimittels dar (siehe Abschnitt 4.4).

Gastrointestinaltrakt

Stomatitis tritt meist zu Beginn der Behandlung auf und kann sich in schweren Fallen zu Ulzerationen der Mukosa entwickeln. Die meisten Patienten erholen sich jedoch von diesen Nebenwirkungen bis zur 3. Therapiewoche. Schweres Erbrechen und Durchfall konnen zu Dehydratation fuhren. Ubelkeit und Erbrechen konnen durch prophylaktische Gabe von Antiemetika behandelt werden. Das Risiko einer Dickdarmperforation steigt bei einem instrumentellen Eingriff. Die Moglichkeit einer Perforation sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die heftige Bauchschmerzen entwickeln.

Injektionsstelle

Das Risiko einer Phlebitis/ Thrombophlebitis kann durch Einhaltung der in Abschnitt 4.2 beschriebenen Verfahrensweise minimiert werden. Bei paravenoser Fehlinjektion treten lokale Schmerzen, starke Zellulitis und Gewebenekrosen auf.

Andere Nebenwirkungen

Hyperurikamie kann infolge schneller Lyse von neoplastischen Zellen auftreten. Die Symptome der Hyperurikamie sollten durch Hydratation, Alkalisierung des Urins und Gabe von Allopurinol behandelt werden. Andere Nebenwirkungen sind bullose Erytheme.

Kinder und Jugendliche

Die Nebenwirkungen bei Erwachsenen und Kindern sind ahnlich, ausgenommen die grofcere Anfalligkeit fur eine Anthrazyklin-bedingte Kardiotoxizitat bei Kindern (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grower Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche Uberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels. Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Uberdosierung

Ein spezifisches Antidot gegen Idarubicin ist nicht bekannt.

Symptome der Intoxikation

Sehr hohe Einzeldosen von Idarubicin konnen eine akute Myokardtoxizitát innerhalb von 24 Stunden und eine schwere Myelosuppression innerhalb von 1 bis 2 Wochen verursachen. Eine spát auftretende Herzinsuffizienz wurde mit Anthrazyklinen bis einige Monate nach der Uberdosierung beobachtet.

Therapie von Intoxikationen

Im Falle der Myokardtoxizitat sind ein Kardiologe hinzuzuziehen und die Behandlung mit Zavedos abzusetzen. Beim Vorliegen einer ausgeprágten Myelosuppression sind, in Abhángigkeit davon, welches myelopoetische Teilsystem uberwiegend betroffen ist, geeignete supportive Therapiemafcnahmen - wie z. B. die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum oder Transfusion der fehlenden Zellelemente - zu ergreifen.

Sym ptom e von Paravasaten

Eine paravenose Fehlinjektion von Idarubicin wáhrend der intravenosen Injektion kann lokale Schmerzen, schwere Gewebelásionen (Blasenbildung, schwere Zellulitis) und Nekrose verursachen. Sollte im Bereich der Infusionsnadel ein brennendes Gefuhl entstehen, deutet dies auf eine paravenose Applikation hin.

Therapie von Paravasaten

Bei Zeichen oder Symptomen einer Paravasation wáhrend der intravenosen Verabreichung von Idarubicin sollte die Infusion sofort abgebrochen werden. Die Kanule sollte zunáchst belassen werden, um sie nach einer kurzen Aspiration zu entfernen.

Im Falle einer Paravasation kann Dexrazoxan zur Vermeidung oder Verminderung von Gewebescháden eingesetzt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatisch wirksames Antibiotikum der Anthrazyklin-Gruppe, ATC-Code: L01DB06

Idarubicin ist ein Anthrazyklin, das durch Interkalation an die DNA bindet. Die Substanz wirkt auf Topoisomerase II und verursacht eine Inhibition der Nukleinsáuresynthese. Die in Position 4 modifizierte Anthrazyklin-Struktur gibt der Verbindung eine hohe Lipophilie. Diese fuhrt zu einer gegenuber Doxorubicin und Daunorubicin erhohten zelluláren Aufnahme.

Idarubicin zeigt eine im Vergleich zu Daunorubicin hohere Wirksamkeit und wirkt bei Máusen i.v. und oral gegen Leukámie und Lymphome. In-vitro-Studien an menschlichen Doxorubicin-resistenten Zellen und solchen von Máusen erbrachten fur Idarubicin im Vergleich zu Daunorubicin einen geringeren Grad an Kreuzresistenz.

Der Hauptmetabolit, Idarubicinol, hat in experimentellen Modellen in vitro und in vivo antitumorale Wirkung gezeigt. Bei gleicher Dosis zeigt Idarubicinol an der Ratte eine gegenuber Idarubicin deutlich geringere Kardiotoxizitát.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei Erwachsenen wurde Idarubicin nach einer oralen Gabe von 10 bis 60 mg/m2 rasch absorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von 4 bis 12,65 ng/ml wurde 1 bis 4 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die terminale Halbwertszeit betrug 12,7 ± 6,0 Stunden (Mittel ± SD). Nach der i.v.-Gabe von Idarubicin bei Erwachsenen war die abschliefcende Halbwertszeit mit 13,9 ± 5,9 Stunden vergleichbar zu der, die nach der oralen Gabe beobachtet wurde.

Nach i.v.-Gabe findet eine ausgepragte Metabolisierung zu einem aktiven Metaboliten, Idarubicinol, statt, der langsamer eliminiert wird (Plasmahalbwertszeit: 41 bis 69 Stunden). Die Ausscheidung erfolgt sowohl uber die Galle als auch mit dem Urin, uberwiegend in Form von Idarubicinol.

Untersuchungen zur Zellkonzentration von Idarubicin bei Patienten mit Leukamie wurden an kernhaltigen Blut- und Knochenmarkzellen durchgefuhrt. Dabei zeigte sich, dass nach i.v.-Gabe maximale Plasmawerte von Idarubicin innerhalb weniger Minuten erreicht werden.

Die Konzentrationen von Idarubicin und Idarubicinol in kernhaltigen Blut- und Knochenmarkzellen betragen mehr als das 100-Fache der entsprechenden Plasmakonzentrationen.

Die Eliminationsraten aus Plasma und Zellen waren vergleichbar mit einer terminalen Halbwertszeit von ca. 15 Stunden. Bei Idarubicinol betragt der entsprechende Wert fur die Zellen 72 Stunden.

Kinder und Jugendliche

Pharmakokinetische Untersuchungen an 7 padiatrischen Patienten, denen Idarubicin intravenos in Dosen zwischen 15 bis 40 mg/m2 uber 3 Tage verabreicht wurde, ergaben eine mittlere Halbwertszeit (Median) von 8,5 Stunden (Bereich 3,6 bis 26,4 Stunden). Der aktive Metabolit, Idarubicinol, akkumulierte wahrend der 3-tagigen Behandlung und wies eine mittlere Halbwertszeit von 43,7 Stunden (Bereich: 27,8 bis 131 Stunden) auf. In einer separaten Studie, wurden pharmakokinetische Untersuchungen an 15 padiatrischen Patienten durchgefuhrt, die Idarubicin oral in Dosen zwischen 30 und 50 mg/m2 uber 3 Tage erhielten. Die maximale Plasmakonzentration von Idarubicin betrug 10,6 ng/ml (Bereich:

2,7 bis 16,7 ng/ml bei einer Dosis von 40 mg/m2). Die mittlere Halbwertszeit (Median) von Idarubicin betrug 9,2 Stunden (Bereich: 6,4 bis 25,5 Stunden). Wahrend der 3-tagigen Behandlung wurde eine signifikante Kumulation von Idarubicinol beobachtete. Die ermittelte terminale Halbwertszeit von Idarubicin nach i.v.-Applikation war vergleichbar zu der, die in padiatrischen Patienten nach oraler Gabe bestimmt wurde.

Da die Cmax von Idarubicin bei Kindern und Erwachsenen nach oraler Gabe gleich ist, scheint sich die Absorptionskinetik bei Erwachsenen und Kindern nicht zu unterscheiden.

Sowohl nach oraler als auch i.v.-Applikation ergeben sich unterschiedliche Eliminationshalbwertszeiten von Idarubicin bei Kindern und Erwachsenen.

Die fur Erwachsene berichteten Werte der Gesamtclearance von Idarubicin sind mit 30 bis 107,9 l/h/m2 hoher als die berichteten Werte in der padiatrischen Population, welche zwischen 18 bis 33 l/h/m2 liegen. Auch wenn Idarubicin sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern ein sehr groR.es Verteilungsvolumen aufweist, welches darauf hindeutet, dass ein groRer Anteil des Medikaments im Gewebe gebunden wird, konnen die kurzere Eliminationshalbwertszeit und die geringere Gesamtclearance nicht vollstandig durch das offensichtlich kleinere Verteilungsvolumen bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen erklart werden.

Spezielle Patientengruppen

Beeintrachtigte Leber- und Nierenfunktion: Die Pharmakokinetik von Idarubicin bei Patienten mit beeintrachtigter Leber- und/ oder Nierenfunktion wurde nicht vollstandig untersucht. Es ist zu erwarten, dass der Metabolismus von Idarubicin bei Patienten mit maRiger oder schwerer Leberfunktionsstorung reduziert sein und daher zu hoheren systemischen Wirkstoffkonzentrationen fuhren konnte. Die Verfugbarkeit von Idarubicin konnte auch durch eine Nierenfunktionsstorung beeintrachtigt sein. Daher ist bei Patienten mit Leber- und/ oder Nierenfunktionsstorung eine Dosisreduktion in Erwagung zu ziehen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Bei Patienten mit schwerer Leber- und/ oder Nierenfunktionsstorung ist Idarubicin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

5.3 Praklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizitát

Nach i.v.-Applikation wurden folgende LD50-Werte ermittelt:

Maus    4 bis 5 mg/kg

Ratte    ca. 3 mg/kg

Hund    ca. 1 mg/kg

Die Hauptzielorgane waren das blutbildende System und, vor allem beim Hund, der Gastrointestinaltrakt.

Chronische Toxizitát

Langzeitstudien wurden mit Doxorubicin als Vergleich an Ratte und Hund durchgefuhrt. Uber einen Zeitraum von bis zu 13 Wochen wurden jeweils wochentlich an 3 aufeinander folgenden Tagen Einzeldosen von Idarubicin bis 0,4 mg/kg (an der Ratte) bzw. 0,3 mg/kg (am Hund) i.v. verabreicht.

Die Zielorgane nach i.v.-Gabe sind: das hámatolymphopoetische System (Abnahme von Leukozyten, Erythrozyten und verwandten Parametern und Pláttchen; Atrophie und Involution der Milz und des Thymus), Gastrointestinaltrakt (intestinale Entzundungen und Hámorrhagien und/ oder Erosionen), Leber (Vakuolisierung und/ oder Nekrosen und Steatosen), Nieren (tubuláre Degenerationen oder Atrophien), Hoden (Hemmung der Spermatogenese).

Im Vergleich zu Doxorubicin zeigte Idarubicin in beiden Tierspezies auf mg/kg-Basis eine doppelt so hohe Toxizitát mit einer gegenuber Doxorubicin hoheren Aktivitát auf das hámatolymphopoetische System.

Mutagenitát

Idarubicin wirkt mutagen. Die Substanz induzierte in einer Reihe von Testsystemen deutlich Gen- und Chromosomenmutationen.

Teratogenitát/ Embryotoxizitát

Idarubicin zeigte an der Ratte teratogene und embryotoxische Eigenschaften, jedoch nicht an Kaninchen. Dies entspricht den Ergebnissen, die fur Daunorubicin und Doxorubicin bei Verwendung áquitoxischer Dosen vorliegen.

Uber die Verabreichung wáhrend der Laktation liegen keine Daten vor; auch ist nicht bekannt, ob Idarubicin in die Muttermilch ubergeht.

Karzinogenitát

Idarubicin zeigte an Ratten bereits nach einmaliger i.v.-Gabe karzinogene Eigenschaften. Dies entspricht den Eigenschaften von Daunorubicin, Doxorubicin und den meisten Zytostatika.

In einer Studie zur lokalen Vertráglichkeit an Hunden wurden Gewebsnekrosen bei paravasaler Applikation festgestellt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

1 Durchstechflasche Zavedos 5 mg mit 55 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslosung enthalt 50 mg Lactose.

1 Durchstechflasche Zavedos (10 mg/ 20 mg) mit 110 mg bzw. 220 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslosung enthalt 100 mg bzw. 200 mg Lactose.

1 Ampulle Losungsmittel fur Zavedos 5 mg bzw. Zavedos (10 mg) enthalt 5 ml bzw. 10 ml Wasser fur Injektionszwecke.

1 Durchstechflasche Losungsmittel fur Zavedos (20 mg) enthalt 20 ml Wasser fur Injektionszwecke.

6.2    Inkompatibilitaten

Idarubicin sollte nicht mit anderen Substanzen gemischt und nicht simultan mit anderen Substanzen uber denselben intravenosen Zugang appliziert werden. Es bestehen Hinweise aus In-vitro-Untersuchungen, dass andere intravenos zu verabreichende Arzneimittel (z. B. Aciclovir, Ceftazidim, Clindamycin, Dexamethason, Etoposid, Furosemid, Imipenem, Gentamycin, Hydrocortison, Methotrexat, Mezlocillin, Piperacillin/ Tazobactam, Vancomycin, Vincristin) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Idarubicin inkompatibel sind.

Idarubicin bindet an Heparin; es kann zu Ausfallungen und Wirkungsverlust beider Mittel kommen.

Wenn Idarubicin in Kombination mit anderen Zytostatika verabreicht wird, sollte keine direkte Mischung erfolgen. Ebenso sollte Idarubicin nicht uber langere Zeit mit einer alkalischen Losung zusammengebracht werden (Hydrolyse der Substanz).

6.3    Daue r der Haltbarke it

Das Pulver zur Herstellung einer Injektionslosung ist 3 Jahre haltbar.

Die zubereitete Losung ist bei +2 °C bis +8 °C mind. 48 Stunden und bei Raumtemperatur 24 Stunden chemisch stabil. Es wird jedoch empfohlen, die Losung nicht langer als 24 Stunden bei +2 °C bis +8 °C aufzubewahren.

Angebrochene Flaschen mussen verworfen werden.

6.4    Besonde re Vorsichtsma&nahme n fur die Aufbewahrung

Fur diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    Art und Inhalt des Behaltnisses

Zavedos 5 mg

Originalpackung mit 1 Durchstechflasche mit 55 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslosung + 1 Ampulle mit 5 ml Losungsmittel

Klinikpackung mit 5 Durchstechflaschen mit 55 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslosung + 5 Ampullen mit 5 ml Losungsmittel

Klinikpackung mit 10 x (1 Durchstechflasche mit 55 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslosung + 1 Ampulle mit 5 ml Losungsmittel)

Zavedos (10 mg)

Originalpackung mit 1 Durchstechflasche mit 110 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslosung + 1 Ampulle mit 10 ml Losungsmittel

Klinikpackungen mit 5, 20, 50 Durchstechflaschen

Zavedos (20 mg)

Originalpackung mit 1 Durchstechflasche mit 220 mg Pulver zur Herstellung einer

Injektionslosung + 1 Durchstechflasche mit 20 ml Losungsmittel

Klinikpackungen mit 5, 20, 50 Durchstechflaschen

Es werden moglicherweise nicht alle Packungsgrofcen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmafcnahmen fur die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Wegen der Toxizitat der Substanz werden folgende Schutzmafcnahmen fur das Personal

empfohlen:

•    Ausschluss von Schwangeren vom Umgang mit diesem Arzneimittel

•    Tragen von Schutzkleidung (Schutzbrille, Mantel, Einmalhandschuhe und -maske) bei der Vorbereitung der Losung auf einem dazu geeigneten Arbeitsplatz wie Sicherheitswerkbank mit Laminar-flow oder Zytostatikawerkbank

•    Die Arbeitsflache soll mit einer saugfahigen Unterlage auf flussigkeitsdichter Folie zur Einmalverwendung bedeckt werden.

•    Alle Gegenstande, die zur Auflosung, Anwendung oder Reinigung verwendet werden, inklusive Handschuhe, sind in Hochrisikoabfallbehaltern der

Hochtem peraturverbrennung zuzufuhren.

•    Die Reinigung von mit Idarubicin kontaminierten Gegenstanden ist mit einer 10%-igen Natriumhypochloritlosung moglich. Die dabei auftretende Entfarbung weist auf die oxidative Zerstorung der Wirksubstanz hin und signalisiert den Verlust der zytostatischen Potenz.

•    Wenn trockenes oder aufgelostes Idarubicin mit Haut oder Schleimhaut in Beruhrung kommt, ist sorgfaltige Reinigung mit Wasser und Seife zu empfehlen, am Auge ist physiologische Kochsalzlosung zu verwenden.

Die fur Zytostatika vorgesehenen Entsorgungsvorschriften sind einzuhalten.

7. INHABER DER ZULASSUNG

PHARMACIA GmbH Linkstr. 10 10785 Berlin Tel.: 030 550055-51000 Fax: 030 550054-10000

Mitvertreiber

PFIZER PHARMA GmbH Linkstr. 10 10785 Berlin Tel.: 030 550055-51000 Fax: 030 550054-10000

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Zavedos 5 mg: 19345.00.00 Zavedos (10 mg): 19345.01.00 Zavedos (20 mg): 19345.01.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/ VERLÁNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 11. April 1991

Datum der letzten Verlangerung der Zulassung: 16. September 2003

10. STAND DER INFORMATION

April 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

spcde-4v16zv-pv-0

spcde-4v16zv- pv- 0 - 16 - 11.04.2014

Zavedos