Zeldox 80 Mg Hartkapseln
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ZELDOX® 20/40/60/80 mg Hartkapseln
FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
ZELDOX® 20 mg Hartkapseln ZELDOX® 40 mg Hartkapseln ZELDOX® 60 mg Hartkapseln ZELDOX® 80 mg Hartkapseln
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
ZELDOX 20 mg Hartkapseln:
Jede Hartkapsel enthält Ziprasidonhydrochlorid-Monohydrat entsprechend 20 mg Ziprasidon. ZELDOX 40 mg Hartkapseln:
Jede Hartkapsel enthält Ziprasidonhydrochlorid-Monohydrat entsprechend 40 mg Ziprasidon. ZELDOX 60 mg Hartkapseln:
Jede Hartkapsel enthält Ziprasidonhydrochlorid-Monohydrat entsprechend 60 mg Ziprasidon. ZELDOX 80 mg Hartkapseln:
Jede Hartkapsel enthält Ziprasidonhydrochlorid-Monohydrat entsprechend 80 mg Ziprasidon.
Sonstige Bestandteile ZELDOX 20 mg Hartkapseln:
Jede Hartkapsel enthält 66,1 mg Lactose-Monohydrat ZELDOX 40 mg Hartkapseln:
Jede Hartkapsel enthält 87,83 mg Lactose-Monohydrat ZELDOX 60 mg Hartkapseln:
Jede Hartkapsel enthält 131,74 mg Lactose-Monohydrat ZELDOX 80 mg Hartkapseln:
Jede Hartkapsel enthält 175,65 mg Lactose-Monohydrat Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel
ZELDOX 20 mg Hartkapseln:
blau-weiße Hartkapseln der Größe 4 mit der Aufschrift „Pfizer“ und „ZDX 20“ ZELDOX 40 mg Hartkapseln:
blaue Hartkapseln der Größe 4 mit der Aufschrift „Pfizer“ und „ZDX 40“ ZELDOX 60 mg Hartkapseln:
weiße Hartkapseln der Größe 3 mit der Aufschrift „Pfizer“ und „ZDX 60“ ZELDOX 80 mg Hartkapseln:
blau-weiße Hartkapseln der Größe 2 mit der Aufschrift „Pfizer“ und „ZDX 80“
4.1 Anwendungsgebiete
Ziprasidon wird angewendet zur Behandlung der Schizophrenie bei Erwachsenen.
Ziprasidon wird bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren angewendet zur Behandlung von manischen oder gemischten Episoden bis zu einem mäßigen Schweregrad bei bipolaren Störungen (die Prävention von Episoden bipolarer Störungen wurde nicht nachgewiesen - siehe Abschnitt 5.1).
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Erwachsene
Die empfohlene Dosierung in der Akutbehandlung der Schizophrenie und bipolaren Manie beträgt zweimal täglich 40 mg, zusammen mit Nahrung eingenommen. Die Dosierung kann - abhängig vom klinischen Ansprechen des Patienten - auf bis zu maximal zweimal täglich 80 mg erhöht werden. Wenn erforderlich, kann die höchste empfohlene Dosis bereits am 3. Behandlungstag erreicht werden.
Die Höchstdosis darf auf keinen Fall überschritten werden, da die Verträglichkeit von Dosen über 160 mg/Tag nicht nachgewiesen wurde und Ziprasidon mit einer dosisabhängigen Verlängerung des QT-Intervalls in Verbindung gebracht wird (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Die Ziprasidon-Erhaltungsdosis zur Behandlung von schizophrenen Patienten soll so niedrig wie möglich gehalten werden; in vielen Fällen kann bereits eine Dosierung von zweimal täglich 20 mg ausreichend sein.
Ältere Patienten
Eine niedrigere Initialdosis ist nicht generell angezeigt, muss bei über 65-Jährigen jedoch dann in Betracht gezogen werden, wenn klinische Faktoren dafür sprechen.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion müssen niedrigere Dosen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Kinder und Jugendliche
Bipolare Störungen:
Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren beträgt die empfohlene Dosis zur Akutbehandlung bipolarer Störungen am 1. Tag 20 mg als Einzeldosis zusammen mit einer Mahlzeit. Anschließend sollte Ziprasidon zweimal täglich als getrennte Gaben mit jeweils einer Mahlzeit verabreicht werden. Über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen sollte dabei bei Patienten mit einem Körpergewicht von 45 kg und mehr auf eine Zieldosis von 120 bis 160 mg/Tag und bei Patienten mit einem Gewicht unter 45 kg auf eine Zieldosis von 60 bis 80 mg/Tag auftitriert werden. Die nachfolgende Dosierung sollte sich in Abhängigkeit vom jeweiligen klinischen Status bei Patienten von 45 kg und mehr in einem Bereich von 80 bis 160 mg/Tag oder bei Patienten unter 45 kg in einem Bereich von 40 bis 80 mg/Tag bewegen. In der klinischen Studie war eine asymmetrische Dosierung mit einer morgendlichen Gabe möglich, die um 20 oder 40 mg unter der abendlichen Gabe lag (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2).
Es ist sehr wichtig, dass die gewichtsabhängige Maximaldosis nicht überschritten wird, da das Sicherheitsprofil über der Maximaldosis (160 mg/Tag für Kinder mit einem Körpergewicht von 45 kg und mehr und 80 mg/Tag für Kinder mit einem Körpergewicht unter 45 kg) nicht bestätigt wurde und Ziprasidon mit einer dosisabhängigen Verlängerung des QT-Intervalls assoziiert ist (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Schizophrenie:
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ziprasidon bei pädiatrischen Patienten mit Schizophrenie wurden nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.4).
4.3 Gegenanzeigen
- Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Ziprasidon oder einem der sonstigen Bestandteile
- Bekannte QT-Intervall-Verlängerung
- Angeborenes QT-Syndrom
- Kürzlich vorangegangener akuter Myokardinfarkt
- Nichtkompensierte Herzinsuffizienz
- Herzrhythmusstörungen, die mit Antiarrhythmika der Klassen IA und III behandelt werden
- Gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Arsentrioxid, Halofantrin, Levomethadylacetat, Mesoridazin, Thioridazin, Pimozid, Sparfloxacin, Gatifloxacin, Moxifloxacin, Dolasetronmesilat, Mefloquin, Sertindol oder Cisaprid (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Zur Erkennung der Patienten, für die die Behandlung mit Ziprasidon nicht empfohlen werden kann, muss die Krankengeschichte einschließlich der Familienanamnese erhoben und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.3).
QT-Intervall
Ziprasidon verursacht dosisabhängig eine leichte bis mäßige Verlängerung des QT-Intervalls (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).
Ziprasidon darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben werden, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Bei Patienten mit ausgeprägter Bradykardie ist Vorsicht geboten. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko für maligne Arrhythmien und müssen vor Behandlungsbeginn mit Ziprasidon korrigiert werden. Bei Patienten mit stabilen Herzerkrankungen muss vor Behandlungsbeginn eine EKG-Kontrolle in Erwägung gezogen werden.
Wenn kardiale Symptome wie Palpitationen, Schwindel, Synkopen oder Krampfanfälle auftreten, ist an die Möglichkeit maligner Herzrhythmusstörungen zu denken und eine kardiale Untersuchung einschließlich EKG durchzuführen. Beträgt die Länge des QTc-Intervalls über 500 Millisekunden, wird ein Abbruch der Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.3).
Nach Markteinführung gab es seltene Berichte über das Auftreten von Torsade de pointes bei Patienten mit multiplen Risikofaktoren, die Ziprasidon einnahmen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ziprasidon bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Schizophrenie wurden nicht untersucht.
Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)
MNS ist ein seltener, aber potenziell lebensbedrohlicher Symptomkomplex, der im Zusammenhang mit Neuroleptika, einschließlich Ziprasidon, beobachtet wurde. Die Behandlung des MNS muss ein sofortiges Absetzen aller Neuroleptika beinhalten.
Tardive Dyskinesie
Es besteht die Möglichkeit, dass Ziprasidon nach Langzeitbehandlung Spätdyskinesien oder andere tardive extrapyramidale Syndrome auslöst. Patienten mit bipolaren Störungen sind erfahrungsgemäß besonders anfällig für derartige Nebenwirkungen. Sie treten bei längerer Behandlungsdauer und zunehmendem Alter häufiger auf. Wenn Anzeichen einer Spätdyskinesie auftreten, muss eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Ziprasidon in Erwägung gezogen werden.
Krampfanfälle
Bei der Behandlung von Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.
Eingeschränkte Leberfunktion
Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vor. Bei dieser Patientengruppe muss Ziprasidon mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Lactosehaltige Arzneimittel
Da die Hartkapseln Lactose enthalten (siehe Abschnitt 6.1), sollten Patienten mit dem seltenen erblichen Krankheitsbild einer Galactose-Intoleranz, eines Lapp-Lactase-Mangels oder einer gestörten Glucose-Galactose-Resorption Zeldox Hartkapseln nicht einnehmen.
Erhöhtes Risiko für das Auftreten von unerwünschten zerebrovaskulären Ereignissen bei Demenzpatienten
In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien mit an Demenz erkrankten Patienten, die mit einigen atypischen Antipsychotika behandelt wurden, wurde ein etwa um das Dreifache erhöhtes Risiko für unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Der Mechanismus, der zu dieser Risikoerhöhung führt, ist unbekannt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese Wirkung auch bei der Anwendung anderer Antipsychotika oder bei anderen Patientengruppen auftritt. Ziprasidon sollte daher bei Patienten, die ein erhöhtes Schlaganfallrisiko haben, mit Vorsicht angewendet werden.
Erhöhte Mortalität bei älteren Personen mit Demenz
Die Daten zweier großer Anwendungsstudien zeigten, dass ältere Personen mit Demenz, die mit Antipsychotika behandelt werden, im Vergleich zu unbehandelten Personen ein leicht erhöhtes Mortalitätsrisiko aufweisen. Zur Abschätzung einer genauen Größe des Risikopotenzials reichen die Daten jedoch nicht aus. Die Ursache für dieses erhöhte Risiko ist nicht bekannt.
Zeldox ist nicht zur Behandlung von Demenz-assoziierten Verhaltensstörungen zugelassen. Thromboembolie-Risiko
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Ziprasidon identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.
Priapismus
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika, einschließlich Ziprasidon, sind Fälle von Priapismus berichtet worden. Wie bei anderen psychotropen Arzneimitteln scheint dieses unerwünschte Ereignis nicht dosisabhängig und auch nicht abhängig von der
Behandlungsdauer zu sein.
Hyperprolaktinämie
Wie bei anderen Arzneimitteln, die antagonistisch auf Dopamin-D2-Rezeptoren wirken, kann Ziprasidon den Prolaktinspiegel erhöhen. Im Zusammenhang mit der Anwendung von Stoffen, die die Prolaktinspiegel erhöhen, sind Beeinträchtigungen wie Galaktorrhoe, Amenorrhoe, Gynäkomastie und Impotenz berichtet worden. Langanhaltende Hyperprolaktinämie kann, sofern von Hypogonadismus begleitet, zu einer verringerten Knochendichte führen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pharmakokinetische und pharmakodynamische Studien mit Ziprasidon und anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, wurden nicht durchgeführt. Da ein additiver Effekt von Ziprasidon und diesen Arzneimitteln jedoch nicht ausgeschlossen werden kann, darf Ziprasidon nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben werden, die das QT-Intervall verlängern, wie etwa Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Arsentrioxid,
Halofantrin, Levomethadylacetat, Mesoridazin, Thioridazin, Pimozid, Sparfloxacin, Gatifloxacin, Moxifloxacin, Dolasetronmesilat, Mefloquin, Sertindol oder Cisaprid (siehe Abschnitt 4.3).
Es wurden keine Studien zur Interaktion von Ziprasidon mit anderen Arzneimitteln bei Kindern durchgeführt.
Zentralnervös wirksame Arzneimittel/ Alkohol
Angesichts der primären Wirkung von Ziprasidon muss bei der Kombination mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln und mit Alkohol Vorsicht walten.
Einfluss von Ziprasidon auf andere Arzneimittel
Eine In-vivo-Studie mit Dextromethorphan erbrachte bei Plasmakonzentrationen, die um 50 % unter denen lagen, die bei der Einnahme von zweimal täglich 40 mg Ziprasidon erreicht werden, keine merkliche Hemmung von CYP2D6. In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Ziprasidon ein moderater Inhibitor von CYP2D6 und CYP3A4 sein könnte. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass Ziprasidon die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über diese Cytochrom-P450-Isoformen metabolisiert werden, in klinisch relevantem Ausmaß beeinflusst.
Orale Kontrazeptiva:
Die Anwendung von Ziprasidon verursachte keine signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Östrogen- (Ethinylestradiol, ein CYP3A4-Substrat) oder Progesteronderivaten.
Lithium:
Die gleichzeitige Anwendung von Ziprasidon hatte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Lithium.
Da Ziprasidon und Lithium mit Veränderungen der kardialen Reizleitung in Zusammenhang stehen, kann die gleichzeitige Anwendung mit dem Risiko pharmakodynamischer Interaktionen einschließlich Herzrhythmusstörungen verbunden sein. In kontrollierten klinischen Studien zeigte die gleichzeitige Anwendung von Ziprasidon und Lithium im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Ziprasidon jedoch kein erhöhtes klinisches Risiko.
Es gibt nur begrenzte Daten zur gleichzeitigen Behandlung mit dem Stimmungsstabilisierer Carbamazepin. Eine pharmakokinetische Interaktion zwischen Ziprasidon und Valproat ist aufgrund des Fehlens gemeinsamer Abbauwege der beiden Arzneimittel unwahrscheinlich.
In einer Studie an Patienten, die gleichzeitig Ziprasidon und Valproat erhielten, zeigte sich, dass die mittlere Valproatkonzentration innerhalb des therapeutischen Bereichs lag, der sich im Vergeich bei einer Gabe von Valproat und Placebo zeigte.
Einfluss anderer Arzneimittel auf Ziprasidon
Der CYP3A4-Hemmstoff Ketoconazol (400 mg/Tag) erhöhte die Serumkonzentration von Ziprasidon um < 40 %. Die Serumspiegel von S-Methyl-dihydroziprasidon und Ziprasidonsulfoxid waren zur erwarteten tmax von Ziprasidon um 55 % bzw. 8 % erhöht. Es wurde keine zusätzliche Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet. Es ist unwahrscheinlich, dass Veränderungen der Pharmakokinetik bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A4-Hemmstoffen von klinischer Bedeutung sind, so dass keine Dosisanpassung notwendig ist.
In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Ziprasidon ein Substrat des P-Glykoproteins (P-GP) ist. Die In-vivo-Bedeutung ist unbekannt. Die gleichzeitige Anwendung mit bekannten P-GP-Hemmstoffen wie Verapamil, Makrolidantibiotika, Chinidin, Itraconazol und Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Ziprasidon erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit bekannten P-GP-Induktoren wie Rifampicin und Johanniskraut kann die Plasmakonzentration von Ziprasidon erniedrigen. Dies sollte bei einer angedachten gleichzeitigen Anwendung berücksichtigt werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit zweimal täglich 200 mg Carbamazepin über 21 Tage verringerte sich die Ziprasidon-Belastung um rund 35 %.
Antazida:
Die wiederholte Anwendung von aluminium- und magnesiumhaltigen Antazida oder Cimetidin nach Nahrungsaufnahme beeinflusste die Pharmakokinetik von Ziprasidon nicht in klinisch signifikantem Ausmaß.
Serotonerge Arzneimittel
In Einzelfällen trat bei der therapeutischen Anwendung von Ziprasidon in Kombination mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie den SSRI vorübergehend das so genannte Serotonin-Syndrom auf (siehe Abschnitt 4.8). Kennzeichen dieses Serotonin-Syndroms sind unter anderem Verwirrtheit, Agitiertheit, Fieber, Schwitzen, Ataxie, Hyperreflexie, Myoklonus und Diarrhoe.
Proteinbindung
Ziprasidon bindet stark an Plasmaproteine. In vitro wurde die Plasmaproteinbindung von Ziprasidon durch Warfarin oder Propanolol (zwei Wirkstoffe mit hoher Plasmaproteinbindung) nicht verändert. Ebensowenig veränderte Ziprasidon die Bindung dieser Wirkstoffe im menschlichen Plasma. Daher ist die Wahrscheinlichkeit einer Arzneimittelinteraktion von Ziprasidon durch Verdrängungsreaktionen eher unwahrscheinlich.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten unerwünschte Wirkungen auf die Fortpflanzung bei Dosen, die bereits für das Muttertier toxisch waren und/ oder zur Sedierung führten. Es gab keine Hinweise auf teratogene Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3).
Schwangerschaft
Es liegen keine Studien bei schwangeren Frauen vor. Frauen im gebärfähigen Alter müssen daher angehalten werden, Ziprasidon nur unter ausreichendem Konzeptionsschutz einzunehmen. Da die Erfahrung bei Menschen begrenzt ist, darf Ziprasidon in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter größer ist als das potenzielle Risiko für den Fötus.
Antipsychotika-Klasseneffekt:
Neugeborene, die während des 3. Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika (einschließlich Ziprasidon) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/ oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden. Zeldox darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist unbedingt notwendig. Sollte eine Unterbrechung während der Schwangerschaft notwendig werden, ist diese nicht abrupt einzuleiten.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ziprasidon in die Muttermilch übergeht. Patientinnen dürfen nicht stillen, wenn sie Ziprasidon einnehmen. Falls die Behandlung notwendig ist, muss abgestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Ziprasidon kann Somnolenz verursachen und die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinflussen. Patienten müssen vor der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen entsprechend gewarnt werden.
4.8 Nebenwirkungen
Orales Ziprasidon wurde in klinischen Studien (siehe Abschnitt 5.1) bei ca. 6 500 erwachsenen Personen angewendet. Die häufigsten Nebenwirkungen bei schizophrenen Patienten waren in klinischen Studien Sedierung und Akathisie. Bei Patienten mit bipolarer Manie waren die häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Studien Sedierung, Akathisie, extrapyramidale Störungen und Schwindelgefühl.
Die folgende Tabelle enthält Nebenwirkungen mit wahrscheinlichem oder möglichem Zusammenhang mit Ziprasidon, die in Kurzzeitstudien sowohl über 4 bis 6 Wochen mit fixer Dosierung bei schizophrenen Patienten als auch in Kurzzeitstudien über 3 Wochen mit flexibler Dosierung bei Patienten mit bipolarer Manie häufiger als bei Placebo auftraten. Weitere Nebenwirkungen aus den Erfahrungen nach der Markteinführung sind in der Tabelle kursiv und mit der Häufigkeit „nicht bekannt“ aufgelistet.
Alle Nebenwirkungen werden nach Organsystem und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1 000 bis < 1/100); selten (> 1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Die unten aufgeführten Nebenwirkungen können auch mit der Grunderkrankung und/ oder einer gleichzeitigen Behandlung mit anderen Medikamenten in Zusammenhang stehen.
|
Organsystem Häufigkeit |
Nebenwirkungen |
|
Infektionen und parasitäre Erkrankungen | |
|
selten |
Rhinitis |
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |
|
gelegentlich |
gesteigerter Appetit |
|
selten |
Hypokalzämie |
|
Psychiatrische Erkrankungen | |
|
häufig |
Unruhe |
|
gelegentlich |
Agitiertheit, Angst, Engegefühl im Hals, Albträume |
|
selten |
Panikattacken, depressive Verstimmung, Bradyphrenie, flacher Affekt, Anorgasmie |
|
nicht bekannt |
Schlaflosigkeit, Manie/ Hypomanie |
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Erkrankungen des Nervensystems | |
|
häufig |
Dystonie, Akathisie, extrapyramidale Störungen, Parkinsonismus (einschl. Zahnradphänomen, Bradykinesie, Hypokinesie), Tremor, Schwindelgefühl, Sedierung, Somnolenz, Kopfschmerzen |
|
gelegentlich |
generalisierte tonisch-klonische Krampfanfälle, Spätdyskinesien, Frühdyskinesien, Sabbern, Ataxie, Dysarthrie, okulogyre Krise, Aufmerksamkeitsstörungen, Hypersomnie, Hypästhesie, Parästhesie, Lethargie |
|
selten |
Torticollis, Parese, Akinesie, erhöhter Muskeltonus, Syndrom der ruhelosen Beine |
|
nicht bekannt |
Malignes Neuroleptisches Syndrom, Serotonin-Syndrom (siehe Abschnitt 4.5), Gesichtsasymmetrie |
|
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | |
|
selten |
Lymphopenie, Eosinophilie |
|
Herzerkrankungen | |
|
gelegentlich |
Palpitationen, Tachykardie |
|
selten |
Verlängerung des QTc-Intervalls im EKG |
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nicht bekannt |
Torsade de pointes (siehe Abschnitt 4.4) |
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Augenerkrankungen | |
|
häufig |
verschwommenes Sehen |
|
gelegentlich |
Photophobie |
|
selten |
Amblyopie, Sehstörungen, Augenjucken, trockene Augen |
|
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | |
|
gelegentlich |
Schwindel, Tinnitus |
|
selten |
Ohrenschmerzen |
|
Gefäßerkrankungen | |
|
gelegentlich |
hypertensive Krise, Hypertonie, orthostatische Dysregulation, Hypotonie |
|
selten |
systolische Hypertonie, diastolische Hypertonie, Blutdruckschwankungen |
|
nicht bekannt |
Synkope, Fälle von Thromboembolien (einschließlich Fällen von Lungenembolie und Fällen von tiefer Venenthrombose) |
|
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | |
|
gelegentlich |
Dyspnoe, Halsschmerzen |
|
selten |
Schluckauf |
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
|
häufig |
Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Speichelfluss |
|
gelegentlich |
Diarrhoe, Dysphagie, Gastritis, Magen-DarmBeschwerden, Zungenschwellung, Gefühl einer dicken Zunge, Flatulenz |
|
selten |
gastroösophagealer Reflux, dünner Stuhl |
|
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |
|
gelegentlich |
Urtikaria, Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, Akne |
|
selten |
Psoriasis, allergische Dermatitis, Alopezie, Gesichtsschwellung, Erythem, papulöser Ausschlag, Hautreizungen |
|
nicht bekannt |
Überempfindlichkeit, Angioödeme |
|
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | |
|
häufig |
muskuloskelettale Rigidität |
|
gelegentlich |
muskuloskelettale Beschwerden, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten, Gelenksteifigkeit |
|
selten |
Trismus |
|
Erkrankungen der Nieren und Harnwege | |
|
selten |
Harninkontinenz, Dysurie |
|
nicht bekannt |
Enuresis |
|
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | |
|
selten |
erektile Dysfunktion, gesteigerte Erektionen, Galaktorrhoe, Gynäkomastie |
|
nicht bekannt |
Priapismus |
|
Erkrankungen des Immunsystems | |
|
nicht bekannt |
anaphylaktische Reaktionen |
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Leber- und Gallenerkrankungen | |
|
gelegentlich |
Leberenzymerhöhung |
|
selten |
pathologischer Leberfunktionstest |
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |
|
häufig |
Asthenie, Müdigkeit |
|
gelegentlich |
Brustkorbbeschwerden, Störung des Gangbildes, Schmerzen, Durst |
|
selten |
Fieber, Hitzegefühl |
|
Untersuchungen | |
|
selten |
Anstieg der Lactatdehydrogenase (LDH) |
|
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen | |
|
nicht bekannt |
Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6) |
In Kurz- und Langzeitstudien mit Ziprasidon zur Behandlung von schizophrenen Patienten und Patienten mit bipolarer Manie traten tonisch-klonische Krampfanfälle und Hypotonie gelegentlich (bei weniger als 1 % der mit Ziprasidon behandelten Patienten) auf.
Ziprasidon verursacht dosisabhängig eine leichte bis mäßige Verlängerung des QT-Intervalls (siehe Abschnitt 5.1). In klinischen Studien mit schizophrenen Patienten wurde ein Anstieg von 30 bis 60 Millisekunden bei 12,3 % (976 von 7 941) der EKG-Ableitungen von mit Ziprasidon behandelten Patienten und bei 7,5 % (73 von 975) der Ableitungen von placebobehandelten Patienten festgestellt. Eine Verlängerung von mehr als 60 Millisekunden wurde bei den Ableitungen von 1,6 % (128 von 7 941) der mit Ziprasidon und bei 1,2 % (12 von 975) der Ableitungen von placebobehandelten Patienten beobachtet. Eine Verlängerung des QTc-Intervalls auf mehr als 500 Millisekunden trat bei 3 von insgesamt 3 266 mit Ziprasidon behandelten Patienten auf (0,1 %) und bei 1 von insgesamt 538 Patienten (0,2 %) unter Placebo. Ähnliche Ergebnisse wurden in klinischen Studien bei Patienten mit bipolarer Manie beobachtet.
In Langzeitstudien zur Erhaltungstherapie bei schizophrenen Patienten wurden gelegentlich erhöhte Prolaktinspiegel bei Patienten beobachtet, die mit Ziprasidon behandelt wurden; in den meisten Fällen kam es jedoch ohne Therapieabbruch zu einer Normalisierung. Mögliche klinische Auswirkungen (wie z. B. Gynäkomastie oder Vergrößerung der Brustdrüsen) waren darüber hinaus selten.
Kinder und Jugendliche mit bipolaren Störungen sowie Jugendliche mit Schizophrenie
In einer placebokontrollierten Studie zu bipolaren Störungen (Altersgruppe: 10 bis 17 Jahre) waren die häufigsten Nebenwirkungen (mit einer Häufigkeit über 10 %) Sedierung, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Übelkeit und Schwindel. In einer placebokontrollierten Studie zu Schizophrenie (Altersgruppe: 13 bis 17 Jahre) waren die häufigsten Nebenwirkungen (mit einer Häufigkeit über 10 %) Schläfrigkeit und extrapyramidale Störungen. Häufigkeit, Ausprägung und Schweregrad der Nebenwirkungen waren bei diesen Patienten im Allgemeinen vergleichbar mit denen, die bei mit Ziprasidon behandelten Erwachsenen mit bipolaren Störungen oder Schizophrenie aufgetreten sind.
In pädiatrischen Studien zu bipolaren Störungen und Schizophrenie kam es unter Ziprasidon zu einer ähnlichen, leichten bis mäßigen, dosisabhängigen Verlängerung des QT-Intervalls, wie sie auch in der Erwachsenenpopulation beobachtet wird. Über tonisch-klonische Krampfanfälle und Hypotonie wurden in den placebokontrollierten pädiatrischen Studien bei bipolaren Störungen nicht berichtet.
4.9 Überdosierung
Die Erfahrungen mit Überdosierungen von Ziprasidon sind begrenzt. Die größte bestätigte Menge einer auf einmal eingenommenen Dosis Ziprasidon beträgt 12 800 mg. In diesem Fall wurden extrapyramidale Symptome und eine QT/ QTc-Verlängerung von 446 Millisekunden (ohne kardiale Folgeerscheinungen) berichtet. Generell sind die häufigsten beobachteten Symptome infolge Überdosis extrapyramidale Symptome, Somnolenz, Tremor und Ängstlichkeit.
Das mögliche Auftreten von Bewusstseinsstörungen, Krampfanfällen oder dystonen Reaktionen des Kopfes und Halses nach Überdosierung kann ein Aspirationsrisiko bei induziertem Erbrechen darstellen. Eine Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion muss unverzüglich beginnen und kontinuierliche EKG-Ableitungen einschließen, um mögliche Arrhythmien zu erkennen. Es gibt kein spezifisches Antidot für Ziprasidon.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipsychotika, Indolderivate ATC Code: NO5A E04
Ziprasidon hat eine hohe Affinität zu Dopamin-Typ-2(D2)-Rezeptoren und eine noch wesentlich höhere Affinität zu Serotonin-Typ-2A (5HT2A)-Rezeptoren. In einer Untersuchung mittels Positronenemissionstomographie (PET) war die Rezeptorblockade 12 Stunden nach einer Einzeldosis von 40 mg für die 5HT2A-Rezeptoren größer als 80 % und für die D2-Rezeptoren größer als 50 %. Die Affinitäten von Ziprasidon zu Serotonin 5HT2C-, 5HT1D- und 5HT1A-Rezeptoren sind gleich oder größer als seine Affinität für D2-Rezeptoren. Ziprasidon zeigt eine mäßig ausgeprägte Affinität zu neuronalen Serotonin- und Noradrenalintransportern und eine mäßiggradige Affinität für Histamin-H1- und Alpha1-Rezeptoren. Ziprasidon zeigt eine vernachlässigbare Affinität zu muskarinischen M1-Rezeptoren.
Ziprasidon hat sich als Antagonist sowohl an Serotonin-Typ-2A (5HT2a-)- als auch an Dopamin-Typ-2(D2-)-Rezeptoren erwiesen. Es wird angenommen, dass die therapeutische Wirksamkeit zum Teil durch diese Kombination antagonistischer Wirkungen vermittelt wird. Ziprasidon wirkt auch als potenter Antagonist an 5HT2C- und 5HT1D-Rezeptoren, als potenter Agonist an 5HT1A-Rezeptoren und hemmt die neuronale Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin.
Weitere Informationen über klinische Prüfungen
Schizophrenie
In einer Studie über 52 Wochen war Ziprasidon bei Patienten mit einem initialen Behandlungserfolg wirksam bei der Aufrechterhaltung der klinischen Besserung während der Erhaltungstherapie: Zwischen den einzelnen Ziprasidon-Behandlungsgruppen gab es keinen eindeutigen Nachweis einer Dosis-Wirkungs-Beziehung. In dieser Untersuchung, die sowohl Patienten mit Positivsymptomatik wie auch mit Negativsymptomatik einschloss, zeigte sich die Wirksamkeit von Ziprasidon sowohl auf die Positiv- wie auch auf die Negativsymptomatik.
Die Häufigkeit, mit der eine Gewichtszunahme in Kurzzeitstudien (4 bis 6 Wochen) bei schizophrenen Patienten als Nebenwirkung gemeldet wurde, war gering und bei den mit Ziprasidon und Placebo behandelten Patienten identisch (beide 0,4 %). In einer placebokontrollierten Studie über 1 Jahr wurde bei den mit Ziprasidon behandelten Patienten ein Gewichtsverlust von 1 bis 3 kg (median) und bei den mit Placebo behandelten Patienten von 3 kg (median) beobachtet.
In einer doppelblinden Vergleichsstudie mit schizophrenen Patienten wurden die metabolischen Parameter Gewicht, Nüchterninsulin, Gesamtcholesterin und Triglyzeride sowie ein Insulinresistenzindex (IR) bestimmt. Bei den mit Ziprasidon behandelten Patienten kam es bei keinem dieser metabolischen Parameter zu signifikanten Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert.
Ergebnisse einer großen Sicherheitsstudie nach Markteinführung Um herauszufinden, ob die Auswirkungen von Ziprasidon auf das QTc-Intervall mit einem erhöhten Risiko für nicht durch Suizid verursachte Mortalität verbunden sind, wurde an 18 239 schizophrenen Patienten nach der Zulassung eine randomisierte Studie über eine Nachbeobachtungszeit von 1 Jahr durchgeführt. Diese Studie, die in einer realistischen klinischen Umgebung durchgeführt wurde, erbrachte im Hinblick auf die nicht durch Suizid verursachte Gesamtmortalität keinen Unterschied zwischen einer Behandlung mit Ziprasidon und einer Behandlung mit Olanzapin (primärer Endpunkt). Auch bei den sekundären Endpunkten Gesamtmortalität, Mortalität durch Suizid und Mortalität durch plötzlichen Tod zeigte die Studie keine Unterschiede. In der Ziprasidon-Gruppe wurde jedoch eine nicht signifikante numerisch höhere Inzidenz von kardiovaskulärer Mortalität beobachtet. Weiterhin kam es in der Ziprasidon-Gruppe zu statistisch signifikant mehr Krankenhauseinweisungen aus allen Gründen, was hauptsächlich auf Unterschiede bei den Krankenhauseinweisungen wegen psychiatrischer Ursachen zurückzuführen war.
Bipolare Manie
Die Wirksamkeit von Ziprasidon zur Behandlung von manischen Erwachsenen wurde in zwei placebokontrollierten Doppelblindstudien über 3 Wochen nachgewiesen. Es wurde Ziprasidon mit Placebo verglichen und in einer Doppelblindstudie über 12 Wochen Ziprasidon mit Haloperidol und Placebo. In diese Studien wurden ca. 850 Patienten eingeschlossen, die die DSM-IV-Kriterien einer Bipolar-I-Störung erfüllten mit einer akuten manischen oder gemischten Episode, mit oder ohne psychotische Symptome. Psychotische Symptome waren zu Beginn der Studien bei 49,7 %, 34,7 % bzw. 34,9 % der Patienten vorhanden. Die Wirksamkeit wurde anhand der Mania Rating Scale (MRS) bewertet. Die „Clinical Global Impression Severity“ (CGI-S)-Skala wurde in diesen Studien entweder als koprimäre oder als wichtigste sekundäre Wirksamkeitsvariable herangezogen. Die Behandlung mit Ziprasidon (40 bis 80 mg zweimal täglich, durchschnittliche Tagesdosis:
120 mg) hatte beim letzten Untersuchungstermin (3 Wochen) eine statistisch signifikant größere Verbesserung des MRS-Score und CGI-S-Score zur Folge als unter Placebo. In der 12-wöchigen Studie bewirkte die Behandlung mit Haloperidol (durchschnittliche Tagesdosis:
16 mg) eine signifikant höhere Verringerung der MRS-Scores im Vergleich zu Ziprasidon (durchschnittliche Tagesdosis: 121 mg). Ziprasidon wies eine vergleichbare Wirksamkeit zu Haloperidol auf hinsichtlich des Anteils an Patienten, die von Woche 3 bis Woche 12 ein kontinuierliches Ansprechen auf die Behandlung zeigten.
Die Wirksamkeit von Ziprasidon bei der Behandlung von pädiatrischen Patienten (10 bis
17 Jahre) mit Bipolar-I-Störungen wurde in einer 4-wöchigen, placebokontrollierten Studie (n = 237) an stationären und ambulanten Patienten geprüft, die die DSM-IV-Kriterien einer Bipolar-I-Störung mit einer manischen oder gemischten Episode mit oder ohne psychotische Symptome erfüllten und die einen Ausgangs-Y-MRS-Wert > 17 aufwiesen. In dieser doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurde flexibel dosiertes, orales Ziprasidon
(80 bis 160 mg/Tag in zwei getrennten Dosen zu 40 bis 80 mg bei Patienten mit 45 kg und mehr; 40 bis 80 mg/Tag in zwei getrennten Dosen zu 20 bis 40 mg bei Patienten unter 45 kg) mit Placebo verglichen. Am 1. Tag wurde Ziprasidon als Einzeldosis von 20 mg gegeben und anschließend über 1 bis 2 Wochen in zwei Gaben täglich auf eine Zieldosis von 120 bis 160 mg/Tag bei Patienten mit 45 kg und mehr oder auf 60 bis 80 mg/Tag bei Patienten unter 45 kg Körpergewicht auftitriert. Eine asymmetrische Dosierung mit einer morgendlichen Gabe, die um 20 oder 40 mg unter der abendlichen Gabe lag, war möglich. Im Hinblick auf den Y-MRS-Gesamtwert übertraf Ziprasidon Placebo hinsichtlich der Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 4. Die mittleren Tagesdosen in dieser klinischen Studie lagen bei 119 mg für die Patienten mit 45 kg und mehr und bei 69 mg für die Patienten unter 45 kg.
Die Sicherheit von Ziprasidon wurde bei 267 pädiatrischen Patienten (10 bis 17 Jahre) untersucht, die an klinischen Studien bei bipolarer Manie mit unterschiedlichen Dosierungen teilnahmen. Insgesamt 82 pädiatrische Patienten mit Bipolar-I-Störungen erhielten orales Ziprasidon über einen Zeitraum von mindestens 180 Tagen.
In einer 4-wöchigen Studie bei pädiatrischen Patienten (10 bis 17 Jahre) mit bipolarer Manie ergaben sich keine Unterschiede zwischen den mit Ziprasidon oder Placebo behandelten Patienten im Hinblick auf Änderungen des Mittelwerts gegenüber dem Ausgangswert bei Körpergewicht, Nüchternzucker, Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin oder den Triglyzeridwerten.
Es gibt keine klinischen Langzeit-Doppelblindstudien, die die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ziprasidon bei Kindern und Jugendlichen untersuchen.
Es gibt keine klinischen Langzeitstudien zur Untersuchung der Wirksamkeit von Ziprasidon zur Prophylaxe wiederauftretender manisch/ depressiver Symptome.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Mehrfachgabe von Ziprasidon zusammen mit Nahrung werden maximale Serumkonzentrationen typischerweise 6 bis 8 Stunden nach der Einnahme beobachtet.
Die absolute Bioverfügbarkeit einer 20-mg-Dosis beträgt bei Einnahme zusammen mit Nahrung 60 %. Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass die Bioverfügbarkeit von Ziprasidon bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme um bis zu 100 % steigt. Es wird deshalb empfohlen, Ziprasidon mit Nahrung einzunehmen.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 1,1 l/kg. Ziprasidon wird im Serum zu über 99 % an Protein gebunden.
Metabolisierung und Elimination
Die mittlere terminale Halbwertszeit nach oraler Anwendung von Ziprasidon beträgt 6,6 Stunden. Ein Steady State stellt sich innerhalb von 1 bis 3 Tagen ein. Die mittlere Ziprasidon-Clearance nach intravenöser Anwendung beträgt 5 ml/min/kg. Etwa 20 % der Dosis werden über den Urin, etwa 66 % über die Faeces ausgeschieden.
Ziprasidon zeigt bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme eine lineare Kinetik über den gesamten therapeutischen Dosisbereich von zweimal täglich 40 bis 80 mg.
Ziprasidon unterliegt nach oraler Anwendung einem extensiven Metabolismus, lediglich eine kleine Menge wird unverändert über den Urin (< 1 %) oder die Faeces (< 4 %) ausgeschieden. Die drei Hauptstoffwechselwege führen zur Bildung von vier primären zirkulierenden Metaboliten: Benzisothiazolpiperazin (BITP-)-Sulfoxid, BITP-Sulfon, Ziprasidonsulfoxid und S-Methyl-dihydroziprasidon. Der Anteil von unverändertem Ziprasidon an der Gesamtsubstanz im Serum beträgt ungefähr 44 %.
Ziprasidon wird vorwiegend auf zwei Wegen metabolisiert: Durch Reduktion und Methylierung zur Generierung von S-Methyl-dihydroziprasidon, was für ungefähr zwei Drittel der Metabolisierung verantwortlich ist, oder durch oxidative Metabolisierung, was das verbleibende Drittel ausmacht. In-vitro-Studien mit subzellulären Fraktionen menschlicher Leber weisen darauf hin, dass S-Methyl-dihydroziprasidon in zwei Schritten generiert wird. Aus diesen Studien geht hervor, dass der erste Schritt vorwiegend durch die chemische Reduktion durch Glutathion sowie die enzymatische Reduktion durch Aldehydoxidase vermittelt wird. Der zweite Schritt besteht in der durch Thiolmethyltransferase vermittelten Methylierung. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass CYP3A4 das wichtigste Cytochrom-P450-Enzym ist, welches die oxidative Metabolisierung von Ziprasidon katalysiert, wobei eine geringfügige Beteiligung von CYP1A2 möglich ist.
Bei In-vitro-Untersuchungen zeigen Ziprasidon, S-Methyl-dihydroziprasidon und Ziprasidonsulfoxid Effekte, die auf eine QTc-verlängernde Wirkung hindeuten könnten.
Die Elimination von S-Methyl-dihydroziprasidon erfolgt im Wesentlichen über die Faeces durch biliäre Sekretion und zu einem geringeren Anteil über einen durch CYP3A4 katalysierten Metabolismus. Ziprasidonsulfoxid wird mittels renaler Sekretion und sekundärer Verstoffwechselung durch CYP3A4 ausgeschieden.
Spezielle Patientengruppen
Pharmakokinetische Screening-Untersuchungen bei Patienten zeigten keine signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Rauchern und Nichtrauchern.
Es wurden keine klinisch bedeutsamen alters- oder geschlechtsbezogenen Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet. Nach Berücksichtigung des unterschiedlichen Körpergewichts war die Pharmakokinetik von Ziprasidon bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren vergleichbar mit der bei erwachsenen Patienten.
In Übereinstimmung mit der Tatsache, dass die renale Clearance nur sehr wenig zur Gesamtclearance beiträgt, wurde bei Patienten mit unterschiedlich eingeschränkter Nierenfunktion kein progressiver Anstieg der Belastung mit Ziprasidon vermerkt. Die Belastung bei Personen mit leichter (Kreatininclearance 30 bis 60 ml/min), mäßiggradiger (Kreatininclearance 10 bis 29 ml/min) und schwerer Niereninsuffizienz (dialysepflichtig) betrug 146 %, 87 % und 75 % von der bei gesunden Personen (Kreatininclearance > 70 ml/min) unter oraler Anwendung von 20 mg zweimal täglich über 7 Tage. Es ist nicht bekannt, ob die Serumkonzentrationen der Metaboliten bei diesen Patienten erhöht sind.
Bei leichter bis mäßiggradiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh A oder B), verursacht durch eine Zirrhose, waren die Plasmakonzentrationen nach oraler Anwendung 30 % höher und die terminale Halbwertszeit etwa 2 Stunden länger als bei normalen Patienten. Über die Auswirkung einer Lebererkrankung auf die Serumkonzentrationen der
Metaboliten liegen keine Erkenntnisse vor.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten zur Sicherheit keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Reproduktionsstudien bei Ratten und Kaninchen zeigte Ziprasidon keine Hinweise auf Teratogenität. Unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität und ein reduziertes Geburtsgewicht wurden unter Dosen beobachtet, die bei den Muttertieren toxische Effekte, wie beispielsweise eine verminderte Gewichtszunahme, verursachten. Bei Plasmakonzentrationen im Muttertier, die extrapoliert mit denen vergleichbar waren, die als Maximalkonzentrationen bei therapeutischen Dosen beim Menschen auftreten, kam es zu einer erhöhten perinatalen Sterblichkeit und verzögerter funktioneller Entwicklung der Nachkommen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt
Lactose-Monohydrat, vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat (Ph.Eur.) Kapselhülle
Gelatine, Titandioxid (E171), Natriumdodecylsulfat, Indigocarmin (E132) (nur in Hartkapseln mit 20 mg, 40 mg, 80 mg)
Drucktinte
Schellack, Ethanol 99 %, Propan-2-ol, Butan-1-ol, Propylenglycol, gereinigtes Wasser, Ammoniumhydroxid, Kaliumhydroxid, Eisen-(N,NI)-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
4 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 30 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt der Behältnisse
Blisterpackungen aus Aluminium-PVC/ PA-Aluminiumfolie in einem Umkarton.
Packungsgrößen: 30 (N1) oder 100 (N3) Hartkapseln und Klinikpackungen mit 56 Hartkapseln.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
PFIZER PHARMA GmbH
Linkstr. 10
10785 Berlin
Tel.: 030 550055-51000
Fax: 030 550054-10000
Mitvertreiber
PHARMACIA GmbH
Linkstr. 10
10785 Berlin
Tel.: 030 550055-51000
Fax: 030 550054-10000
8. ZULASSUNGSNUMMERN
ZELDOX® 20 mg Hartkapseln: 53088.00.00 ZELDOX® 40 mg Hartkapseln: 53088.01.00 ZELDOX® 60 mg Hartkapseln: 53088.02.00 ZELDOX® 80 mg Hartkapseln: 53088.03.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/ VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGENEN
04.April 2002/ 23. März2011
10. STAND DER INFORMATION
01.2014
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.
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spcde-4v22zx-hk-0 - 15 - 09.01.2014