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Zentropil



Gebrauchsinformation Zentropil

Zul.Nr.: 6416806.00.00

Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben

  1. Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Zentropil®


Wirkstoff: Phenytoin


Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

  • Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

  • Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

  • Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Was in dieser Packungsbeilage steht

  1. Was ist Zentropil und wofür wird es angewendet?

  2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Zentropil beachten?

  3. Wie ist Zentropil einzunehmen?

  4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

  5. Wie ist Zentropil aufzubewahren?

  6. Inhalt der Packung und weitere Informationen


  1. 1. Was ist Zentropil und wofür wird es angewendet?

Zentropil ist ein Antiepileptikum (Arzneimittel gegen Krampfanfälle).


Zur Behandlung bestimmter Krampfanfall-Formen:

  • Fokal eingeleitete generalisierende und generalisierte tonisch-klonische Anfälle (Grand mal) sowie einfache (z.B. Jackson-Anfälle) und komplexe Partialanfälle (z.B. Temporallappenanfälle).


  • Vorbeugende Behandlung von Krampfanfällen, z. B. bei neurochirurgischen Eingriffen (Operationen am Gehirn).


Hinweis

Zentropil ist nicht wirksam bei Absence-Status (einer besonderen Form des Krampfanfalls) sowie zur Vorbeugung und Behandlung von Fieberkrämpfen.


Behandlung bestimmter Schmerzformen:

  • Neurogene Schmerzzustände vom Typ des Tic douloureux und andere zentrale oder periphere neurogene Schmerzzustände.


  1. 2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Zentropil beachten?


Zentropil darf nicht eingenommen werden,
  • wenn Sie allergisch gegen Phenytoin, andere Hydantoine (Arzneimittel mit einem ähnlichen chemischen Aufbau) oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

  • bei vorbestehenden schweren Schädigungen der Blutzellen und des Knochenmarks

  • bei AV-Block II. und III. Grades sowie Syndrom des kranken Sinusknotens (Störungen der Herzerregung)

  • innerhalb der ersten drei Monate nach Myokardinfarkt (Herzinfarkt) und bei eingeschränkter Herzleistung (linksventrikuläres Auswurfvolumen geringer als 35%).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Zentropil einnehmen.



Sie dürfen Zentropil erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt einnehmen, bei

  • manifester Herzinsuffizienz (ungenügender Herzkraft)

  • pulmonaler Insuffizienz (ungenügender Lungenfunktion)

  • stark vermindertem Blutdruck (Blutdruck systolisch kleiner als 90 mm Hg)

  • zu langsamer Herzschlagfolge (weniger als 50 Schläge pro Minute)

  • sinuatrialem Block und AV-Block I. Grades (Störungen der Herzerregung) sowie

  • Vorhofflimmern und Vorhofflattern (zu schnellem Schlagen der Herzvorhöfe).





Eine geringe Anzahl von Patienten, die mit Antiepileptika wie Phenytoin behandelt wurden, hatten Gedanken daran, sich selbst zu verletzen oder sich das Leben zu nehmen. Wenn Sie zu irgendeinem Zeitpunkt solche Gedanken haben, setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung.



Wichtige Informationen über möglicherweise schwerwiegende Reaktionen

Schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, Toxisch epidermale Nekrolyse), die möglicherweise lebensbedrohlich sind, wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin berichtet. Diese zeigen sich anfänglich als rötliche, schießscheibenartige oder kreisförmige Flecken (oft mit einer Blase in der Mitte) am Körperstamm. Der Hautausschlag kann zu einer großflächigen Blasenbildung oder Ablösung der Haut führen. Zusätzliche Symptome, auf die geachtet werden sollte, sind offene, schmerzende Stellen (Ulcera) in Mund, Hals, Nase und im Genitalbereich sowie gerötete und geschwollene Augen (Konjunktivitis). Diese möglicherweise lebensbedrohlichen Hautreaktionen werden oft von grippeähnlichen Symptomen (Kopfschmerzen, Fieber und Gliederschmerzen) begleitet.

Das höchste Risiko für das Auftreten dieser schweren Hautreaktionen besteht in den ersten Behandlungswochen. Wenn bei Ihnen ein Stevens-Johnson-Syndrom oder eine Toxisch epidermale Nekrolyse in Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin aufgetreten ist, dürfen Sie nie wieder mit Phenytoin behandelt werden.

Wenn bei Ihnen ein Hautausschlag oder die anderen genannten Symptome an der Haut auftreten, suchen Sie sofort einen Arzt/eine Ärztin auf. Teilen Sie ihr/ihm mit, dass Sie Phenytoin einnehmen.



Bei der Behandlung mit Zentropil können schwerwiegende Nebenwirkungen an der Haut in seltenen Fällen auftreten. Das Risiko dafür steht möglicherweise im Zusammenhang mit Genvarianten bei Personen chinesischer oder thailändischer Abstammung. Wenn Sie von diesenVolksgruppen abstammen und Sie auf der Grundlage eines vorher durchgeführten Tests wissen, dass Sie Träger dieser Gen-Variante (HLA-B*1502) sind, besprechen Sie dies bitte mit Ihrem Arzt bevor Sie Zentropil einnehmen.





Patienten mit genetisch determinierter langsamer Hydroxylierung (ererbte Stoffwechsel-Abweichung) können schon bei üblichen Dosen die Anzeichen einer Überdosierung entwickeln. In diesen Fällen ist eine Verminderung der Anwendungsmenge unter Kontrolle des Phenytoin-Blutspiegels erforderlich.



Die Behandlung wird im ersten Vierteljahr monatlich, später halbjährlich überwacht. Dabei sind Phenytoin-Blutspiegel, Blutbild, bestimmte Leberwerte (GOT, GPT, Gamma-GT), alkalische Phosphatase (Blutwert, der auf eine Osteomalazie hinweist, siehe Abschnitt 4) und im Kindesalter zusätzlich die Schilddrüsenfunktion zu kontrollieren.



Eine mäßig schwere, gleichbleibende Verminderung der weißen Blutkörperchen, die regelmäßig durch Blutbildkontrollen überwacht wird oder eine isolierte Erhöhung des Blutwertes Gamma-GT zwingen nicht zu einem Behandlungsabbruch.





Was ist beim Wechsel von Zentropilauf ein anderes Arzneimittel mit demselben Wirkstoff oder andersherum, zu beachten?

Arzneimittel, die den Wirkstoff Phenytoin enthalten, werden in unterschiedlich hohem Maße im Körper aufgenommem. Diese Wirkstoffmenge muss genau für jeden Patienten vom Arzt individuell bestimmt werden, da sich die Arzneimenge, die für die Behandlung benötigt wird, nur wenig von der unterscheidet, die bereits schädigende Wirkungen entfaltet.

Beim Wechsel von einem Arzneimittel mit dem Wirkstoff Phenytoin auf ein anderes mit dem gleichen Wirkstoff (hier Zentropil) muss daher der Phenytoin-Blutspiegel engmaschig überwacht werden. Bei gleichbleibender, täglich eingenommener Dosis ist ein gleichbleibender Phenytoin-Blutspiegel erst nach 5 bis 14 Tagen zu erwarten.



Die Dosis des bisher eingenommenen Arzneimittels wird deshalb (soweit möglich) langsam vermindert und das neue Arzneimittel (hier Zentropil) einschleichend verabreicht.



Bei plötzlichem Absetzen von Zentropil kann eine Anfallshäufung oder ein Status epilepticus (besonders schwere Anfallsform) auftreten.

Sprechen Sie in diesen Fällen mit Ihrem Arzt.

Einnahme von Zentropil zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.


Welche anderen Arzneimittel beeinflussen die Wirkung von Phenytoin, dem Wirkstoff von Zentropil?

  • Die chronische Einnahme von Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin, Vigabatrin oder Alkohol kann den Phenytoin-Blutspiegel erniedrigen. Darüber hinaus können Antazida, Reserpin, Sucralfat, Diazoxid und Theophyllin den Phenytoin-Blutspiegel senken. Die Wirkung von Phenytoin kann bei gleichzeitiger Einnahme von Folsäure vermindert werden.



Folgende Substanzen können den Plasmaspiegel von Phenytoin erhöhen:

  • akute Alkoholeinnahme

  • orale Antikoagulantien

  • Amiodaron

  • Felbamat, Ethosuximid, Mesuximid

  • Benzodiazepine

  • Cimetidin, Ranitidin

  • Antibiotika (z. B. Chloramphenicol, Erythomycin, Isoniazid, Sulfonamide)

  • Antimykotika (z. B. Amphotericin B, Fluconazol, Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol)

  • Kalziumkanalhemmer (Diltiazem, Nifedipin)

  • Ticlopidin

  • Viloxazin

  • Tolbutamid

  • Fluoropyrimidine

  • Cycloserin

  • Fluorouracil

  • Disulfiram

  • Fluoxetin

  • Halothan,

  • Methylphenidat

  • nichtsteroidale Antirheumatika

  • Omeprazol

  • P-Aminosalicylsäure (PAS)

  • Sultiam

  • trizyklische Psychopharmaka

  • Valproat (Bei zusätzlicher Gabe von Valproinsäure oder deren Dosiserhöhung kann die Menge des freien Phenytoins ansteigen [Konzentration des nicht eiweißgebundenen Anteils], ohne dass der Blutspiegel des Gesamtphenytoins erhöht ist. Dadurch kann das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung, erhöht werden (siehe auch Abschnitt 4.)





Substanzen, die den Phenytoin-Plasmaspiegel erhöhen oder senken können:

  • Ciprofloxazin

  • Carbamazepin

  • Phenobarbital

  • Chlordiazepoxid

  • Diazepam



Welche anderen Arzneimittel werden in ihrer Wirkung durch Phenytoin, dem Wirkstoff von Zentropil beeinflusst?

  • Phenytoin kann die Plasmakonzentration von Rifampicin erhöhen.

  • Phenytoin kann den Abbau anderer Arzneimittel in der Leber beschleunigen (Enzyminduktion) und deren Konzentration im Blut verringern, sodass die Dosis dieser Arzneimittel möglichwerweise angepasst werden muss.



Die Konzentration im Blut der folgenden Substanzen können durch Phenytoin erniedrigt werden:

  • orale Antikoagulantien

  • Carbamazepin, Lamotrigin, Felbamat, Valproat

  • Ciclosporin, Tacrolimus

  • Clozapin,

  • Verapamil

  • Tetracycline (z. B. Doxycyclin)

  • Praziquantel,

  • Östrogene

  • Alcuronium, Pancuronium, Vecuronium

  • Diazoxid

  • Furosemid

  • Paroxetin

  • Nicardipin

  • Nimodipin

  • VitaminD

  • Digitoxin

  • Methadon

  • Theophyllin

  • Itraconazol

  • Kortikosteroide

  • trizyklische Psychopharmaka,

  • orale Kontrazeptiva. Die empfängnisverhütende Wirkung der „Pille“ kann daher unsicher werden.

  • Methotrexat, Die Toxizitätkann verstärkt werden.



Weiterhin sind Wechselwirkungen mit Propoxyphen oder Salicylaten möglich.



Bei Patienten, die mit Antikoagulantien behandelt werden, empfiehlt sich eine regelmäßige Kontrolle der INR.



Einnahme von Zentropil zusammen mit Nahrungsmitteln, Getränken und Alkohol

Während der Behandlung mit Zentropil sollten Sie keinen Alkohol trinken.



Schwangerschaft,Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Schwangerschaft

Da die Häufigkeit von Fehlbildungen offenbar abhängig von der Einnahmemenge ist, sollte in der Schwangerschaft die niedrigst mögliche Arzneimenge eingenommen werden, die Krampfanfälle noch unterdrückt. Dies gilt besonders für die Zeit zwischen dem 20. und 40. Schwangerschaftstag.



Eine gemeinsame Anwendung von Zentropilmit anderen Arzneimitteln, die gegen Krampfanfälle wirken, oder weiteren Arzneimitteln sollte in dieser Zeit vermieden werden, da sich das Risiko einer Fehlbildung bei einer gleichzeitigen Behandlung mit mehreren Arzeimitteln erhöht.



Der Gehalt von Phenytoin im Blut fällt in der Schwangerschaft ab und steigt im Wochenbett wieder auf Werte vor der Schwangerschaft an. Eine regelmäßige Kontrolle des Phenytoin-Blutspiegel ist deshalb ratsam.



Zur Vermeidung von Blutungen beim Neugeborenen sollte vorbeugend Vitamin K1 in den letzten Wochen der Schwangerschaft der Mutter und anschließend dem Neugeborenen gegeben werden.



Stillzeit

Phenytoingeht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Abstillen ist in der Regel nicht erforderlich, der Säugling ist jedoch auf fehlende Gewichtszunahme und überhöhtes Schlafbedürfnis zu überwachen.



Hinweis

Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine Schwangerschaft zusammen mit Ihrem Arzt sorgfältig planen und regelmäßig überwachen lassen. Es ist zu beachten, dass Arzneimittel zur Verhütung in ihrer Wirksamkeit vermindert sein können (siehe Abschnitt 2 „Einnahme von Zentropil zusammen mit anderen Arzneimitteln“).



Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Zu Beginn einer Behandlung, bei höheren Einnahmemengen oder bei gleichzeitiger Anwendung von am Zentralnervensystem angreifenden Arzneimitteln sowie Alkohol kann das Reaktionsvermögen verändert sein. Sie können dann auf unerwartete und plötzliche Ereignisse nicht mehr schnell und gezielt genug reagieren. Fahren Sie nicht Auto oder andere Fahrzeuge! Bedienen Sie keine elektrischen Werkzeuge oder Maschinen! Arbeiten Sie nicht ohne sicheren Halt! Beachten Sie besonders, dass Alkohol Ihre Verkehrstüchtigkeit noch weiter verschlechtert!


  1. 3. Wie ist Zentropil einzunehmen ?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach der Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.



Die folgenden Angaben gelten, soweit Ihnen Ihr Arzt Zentropil nicht anders verordnet hat. Sie dienen nur als Richtwerte. Bitte halten Sie sich deshalb genau an die Einnahmevorschriften Ihres Arztes, da Zentropil sonst nicht sicher und ausreichend wirken kann!



Im Folgenden bedeutet "kg KG" "Kilogramm Körpergewicht".


Der erwünschte Bereich des Phenytoin-Blutspiegels liegt im Allgemeinen zwischen 10 und 20 µg Phenytoin/ml Blut; ein Blutspiegel über 25 µg Phenytoin/ml Blut kann eine schädigende Wirkung besitzen.



Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist die übliche Dosis:



Vorbeugung und Behandlung von Krampfanfällen

  • Einschleichende Dosierung

Bei einschleichender Aufsättigung nehmen Erwachsene und Jugendliche ab dem 13. Lebensjahr (d.h. ab ca. 50 kg KG) täglich bis zu 3 Tabletten Zentropil(entsprechend 300 mg Phenytoin) in 1 bis 3 Einzelgaben.



Die Einstellung (insbesondere einer höheren Dosierung) erfolgt nach den klinischen Erfordernissen und unter Kontrolle des Phenytoin-Blutspiegels.



Kinder bis zum 12. Lebensjahr erhalten täglich 2 mg Phenytoin pro Kilogramm Körpergewicht. Eine Steigerung der Tagesdosis kann alle 3 Tage um 1 mg/kg KG unter Beachtung des Phenytoin-Blutspiegels erfolgen.







  • Erhaltungsdosierung

Die Erhaltungsdosis, verteilt auf 1 bis 2 Einzelgaben, wird für jeden Patienten nach Anfallsfreiheit, Nebenwirkungen und Phenytoin-Blutspiegel bestimmt.





  • Schnelle Aufsättigung

Eine schnelle Aufsättigung ist in einer Klinik unter Kontrolle des Phenytoin-Blutspiegels durchzuführen.



Erwachsene und Jugendliche ab dem 13. Lebensjahr (d.h. ab ca. 50 kg KG) nehmen am ersten Behandlungstag bis zu 10 Tabletten Zentropil ein (entsprechend 1 g Phenytoin), aufgeteilt in 3 Einzelgaben (4 Tabletten, 3 Tabletten, 3 Tabletten) in zweistündlichen Abständen. Ab dem zweiten Tag ist wie bei einschleichender Dosierung vorzugehen.



Kinder bis zum 12. Lebensjahr erhalten am ersten Behandlungstag 5 bis 8 mg Phenytoin pro Kilogramm Körpergewicht.





Ab dem zweiten Behandlungstag erhalten Kinder ab dem 6. Lebensjahr 2 Tabletten Zentropil (entsprechend 200 mg Phenytoin) täglich. Mit anderen Arzneimitteln können auch 150 bis 200 mg Phenytoin gegeben werden.



Bei Kindern unter 6 Jahren ist die ab dem 2. Behandlungstag zu verabreichende Dosis nach der Höhe des Phenytoin-Blutspiegels festzulegen.





Neurogene Schmerzzustände

Erwachsene nehmen täglich 3 Tabletten Zentropil(entsprechend 300 mg Phenytoin) in 1 bis 3 Einzelgaben.



Die Einstellung (insbesondere einer höheren Dosierung) erfolgt nach den klinischen Erfordernissen und unter Kontrolle des Phenytoin-Blutspiegels.







Art der Anwendung

Die Tabletten werden mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. einem Glas Wasser) eingenommen.

Die Tablette kann in vier gleiche Dosen geteilt werden.


Dauer der Anwendung

Die Dauer der Einnahme ist abhängig von der Grunderkrankung und dem Krankheitsverlauf. Sie ist bei guter Verträglichkeit nicht begrenzt.



Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Zentropil zu stark oder zu schwach ist.

Wenn Sie eine größere Menge von Zentropil eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie eine Einzeldosis von Zentropil versehentlich doppelt einnehmen, hat dies keine Auswirkungen auf die weitere Einnahme, d.h. Sie nehmen Zentropil danach so ein, wie sonst auch.



Nach Einnahme einer erheblich zu hohen Tablettenanzahl kommt es zu Doppeltsehen, Augenzittern, Zittern an den Gliedmaßen, Schwindel, Übelkeit, Magenbeschwerden, Sprechschwierigkeiten und schließlich zerebellarer Ataxie (Störung im geordneten Bewegungsablauf).



Rufen Sie bei Auftreten dieser Krankheitszeichen den nächst erreichbaren Arzt zu Hilfe! Mögliche Behandlungsmaßnahmen sind Magenspülung und Gabe von medizi­nischer Kohle durch den Arzt. Anschließend ist eine intensivmedizinische Überwachung erforderlich.




Wenn Sie die Einnahme von Zentropil vergessen haben

In der Regel führt eine einmalig vergessene Einnahme zu keinen Krankheitsanzeichen. Beachten Sie aber bitte, dass Zentropil nur sicher und ausreichend wirken kann, wenn es gleichmäßig eingenommen wird!


Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Zentropil abbrechen

Die eigenmächtige Unterbrechung der Behandlung ist bei diesem Arzneimittel gefährlich! Es kann zu einer Anfallshäufung oder einem Status epilepticus (besonders schwere Anfallsform) kommen. Bitte sprechen Sie daher unbedingt mit Ihrem behandelnden Arzt, bevor Sie die Behandlung mit Zentropil abbrechen!



Bei unangenehmen Nebenwirkungen wird Ihr Arzt mit Ihnen besprechen, welche Gegenmaßnahmen es hierfür gibt und ob andere Arzneimittel für die Behandlung in Frage kommen.


Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.




  1. 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.


Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:


Sehr häufig: mehr als 1 Behandelter von 10

Häufig: 1 bis 10 Behandelte von 100

Gelegentlich: 1 bis 10 Behandelte von 1.000

Selten: 1 bis 10 Behandelte von 10.000

Sehr selten: weniger als 1 Behandelter von 10.000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar


Von der Anwendungsmenge abhängige, unerwünschte Wirkungen treten bei einem Drittel der Patienten auf, meist bei einem Phenytoin-Blutspiegel über 20 µg/ml:Doppelbilder, Nystagmus (Augenzittern), Ataxie (Störung im geordneten Bewegungsablauf), Schwindel, Kopfschmerzen, zunehmende Erregbarkeit, hochfrequenter Ruhetremor (in Ruhe auftretendes Zittern), Dyskinesien (unwillkürliche, störende Bewegungen), bulbäre Sprache (Sprechstörung mit Heiserkeit, Näseln und verwaschener Aussprache), Abge­schlagenheit, Merkfähigkeitsstörungen und Störungen der geistigen Leistungsfähigkeit.

Bei länger anhaltender Anwendung zu hoher Arzneimengen: starrer Blick, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Apathie (Teilnahmslosigkeit) und Sedierung (Bewusstseinsdämpfung), Wahrnehmungs- und Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma (tiefe Bewusstlosigkeit).



Selten sind, insbesondere bei intravenöser Anwendung parenteraler Darreichungsformen (Einspritzung in eine Vene, meist in ein oberflächliches Blutgefäß des Armes), Asystolien (fehlende Herzschläge) durch Hemmung des Sinusknotens (Ort der Herzerregung) sowie Blockade der Überleitung und Unterdrückung des Kammer-Ersatzrhythmus bei totalem AV-Block (Blockierung der Reizleitung zwischen Vorhof und Kammer des Herzens).



Es können proarrhythmische Wirkungen in Form von Veränderungen oder Verstärkung der Herzrhythmusstörungen (der vorbestehenden, unregelmäßigen Herzschläge) auftreten, die zu einer starken Beeinträchtigung der Herztätigkeit bis hin zum Herzstillstand führen.



Vorhofflimmern und -flattern (zu schnelles Schlagen der Herzvorhöfe) wird durch Zentropil nicht durchbrochen. Da die Refraktärzeit (die Erholungszeit) des AV-Knotens (der Ort der Überleitung der Herzerregung zwischen Herzvorhöfen und Herzkammern) aber verkürzt werden kann, ist eine Beschleunigung der Ventrikelfrequenz (des Herzschlags der Herzkammern) möglich.





Es kann, insbesondere bei intravenöser Anwendung parenteraler Darreichungsformen, zu Blutdruckabfall sowie Verschlechterung einer vorbestehenden Herz- bzw. Ateminsuffizienz (verminderte Herz- bzw. Atemleistung) kommen.



Es wurden Fälle von Verringerung der Knochendichte (Osteoporose bis hin zu Knochenbrüchen) berichtet. Bitte beraten Sie sich mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie Antiepileptika über einen lange Zeit anwenden, wenn bei Ihnen eine Osteoporose festgestellt wurde oder wenn Sie gleichzeitig Kortison oder andere Steroidhormone einnehmen.





Eine Beeinträchtigung der Schilddrüsenfunktion ist insbesondere bei Kindern möglich.



Bei einer langfristigen Behandlung mit einem Phenytoin-Blutspiegel über 25 µg/ml und Anzeichen einer Vergiftung kann möglicherweise ein nicht rückbildungsfähiger Schwund des Kleinhirns auftreten, auch wenn die empfohlenen Standardanwendungsmengen eingehalten wurden.



Bei einer Langzeittherapie mit Zentropil zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Valproinsäure, kann es zu Zeichen einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) kommen: vermehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit (Stupor), Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie), Bewegungsstörungen (choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveränderungen im EEG.





Selten kommt es bei jungen Mädchen und Frauen zur Entwicklung eines Hirsutismus (Entwicklung eines männlichen Behaarungstyps).



Bei Langzeitbehandlung kann es zu einer Polyneuropathie kommen (Nervenschädigung, die meist an den Beinen auftritt).





Nebenwirkungen ohne sichere Abhängigkeitvon der Anwendungsmenge



Gelegentlich kommt es zu Gingivahyperplasie (Wachstum des Zahnfleisches).





Selten sind Stevens-Johnson-Syndrom (schwere und möglicherweise lebensbedrohliche Hautrekation) (siehe Abschnitt 2) und Lyell-Syndrom (beides lebensbedrohliche Erkrankungen mit Blasenbildung der Haut). Ebenfalls selten sind allergischer (durch Überempfindlichkeit verursachter) Ausschlag, Blutbildveränderungen (wie z. B. Verminderung der weißen Blutkörperchen) und Störungen der Leberfunktion. Suchen Sie in diesen Fällen sofort Ihren Arzt auf. Zentropil sollte abgesetzt werden, eventuell können sich die Krankheitszeichen auch nach Verminderung der Anwendungsmenge zurückbilden.



Sehr selten sind schwere und möglicherweis lebensbedrohliche Hautreaktionien (Toxisch epidermale Nekrolyse) (siehe Abschnitt 2).

In Einzelfällen wurden schwere allergische (durch Überempfindlichkeit verursachte) Reaktionen gesehen: exfoliative Dermatitis (lebensbedrohliche Erkrankung mit Blasenbildung der Haut), Fieber, Lymphknotenschwellungen, Beeinträchtigungen der blutbildenden Organe und des Knochenmarks, Leberfunktionsstörungen, eventuell auch unter Beteiligung anderer Organe.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.


  1. 5. Wie ist Zentropil aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.



Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton nach „verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.



Nicht über 25°C lagern.



Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelet bei.



Die Tabletten sind nach Anbruch des Behältnisses 6 Monate haltbar.


  1. 6. Inhalt der Packung und und weitere Informationen

Was Zentropil enthält

Der Wirkstoff ist Phenytoin.

1 Tablette Zentropil enthält 100 mg Phenytoin


Die sonstigen Bestandteile sind:

Dickflüssiges Paraffin, Gelatine, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Maisstärke, Talkum, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.).




Wie Zentropil aussieht und Inhalt der Packung

Zentropil ist eine weiße, runde, biplane, facettierte Tablette mit beidseitig geschwungener Kreuzbruchkerbe, mit vier radialen Einkerbungen im Stegbereich.


Zentropil ist in Originalpackungen mit 50, 100 und 200 Tabletten erhätlich.


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Sandoz Pharmaceuticals GmbH

Raiffeisenstraße 11

83607 Holzkirchen

Hersteller

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Allee 1

39179 Barleben


Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im August 2012.





Stand: 08/2012

ÄA neues QRD, PhVWP bone dissorders/SJS+TEN/AuflagenBfArM Seite 17 von 17

Zentropil

Fachinformation Zentropil

Zul.Nr.: 6416806.00.00



Fachinformation

  1. Bezeichnung des Arzneimittels

Zentropil®



2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Phenytoin

1 Tablette enthält 100 mg Phenytoin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Zentropil ist eine weiße, runde, biplane, facettierte Tablette mit beidseitig geschwungener Kreuzbruchkerbe mit vier radialen Einkerbungen im Stegbereich.



Die Tablette kann in vier gleiche Teile geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Fokal eingeleitete generalisierende und generalisierte tonisch-klonische Anfälle (Grand mal) sowie einfache (z. B. Jackson-Anfälle) und komplexe Partialanfälle (z. B. Temporallappenanfälle).



Prophylaxe von Krampfanfällen, z. B. bei neurochirurgischen Eingriffen.



Neurogene Schmerzzustände vom Typ des Tic doloureux und andere zentrale oder periphere neurogene Schmerzzustände, wenn andere Therapiemaßnahmen nicht erfolg­reich waren oder nicht durchführbar sind.



Hinweis

Zentropil ist nicht wirksam bei Absence-Status sowie zur Prophylaxe und Therapie von Fieberkrämpfen.





4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Der therapeutische Bereich der Plasmakonzentration liegt im Allgemeinen zwischen 10 und 20 µg/ml Phenytoin; Konzentrationen über 25 µg/ml Phenytoin können im toxischen Bereich liegen.

Prophylaxe und Therapie von Krampfanfällen



  • Einschleichende Dosierung

Bei einschleichender Aufsättigung nehmen Erwachsene und Jugendliche ab dem 13. Lebensjahr (d. h. ab ca. 50 kg Körpergewicht) täglich bis zu 3 Tabletten Zentropil (entsprechend 300 mg Phenytoin) in 1 bis 3 Einzelgaben.

Die Einstellung (insbesondere einer höheren Dosie­rung) erfolgt nach den klinischen Erfordernissen und unter Kontrolle der Phenytoin-Plasmakonzentration.



Kinder bis zum 12. Lebensjahr erhalten täglich 2 mg Phenytoin pro Kilogramm Körpergewicht. Eine Steigerung der Tagesdosis kann alle 3 Tage um 1 mg/kg KG entsprechend der Phenytoin-Plasmakonzentration erfolgen.





  • Erhaltungsdosierung

Die Erhaltungsdosis, verteilt auf 1 bis 2 Einzelgaben, wird individuell nach Anfallsfreiheit, Nebenwirkungen und Phenytoin-Plasmakonzentration bestimmt.









  • Schnelle Aufsättigung

Eine schnelle Aufsättigung ist unter klinischen Bedingungen und unter Kontrolle der Phenytoin-Plasmakonzentration durchzuführen.


Erwachsene und Jugendliche ab dem 13. Lebensjahr (d. h. ab ca. 50 kg Körpergewicht) nehmen am ersten Behandlungstag bis zu 10 Tabletten Zentropil ein (entsprechend 1 g Phenytoin), aufgeteilt in 3 Einzelgaben (4 Tabletten, 3 Tabletten, 3 Tabletten) in zweistündlichen Abständen. Ab dem zweiten Tag ist wie bei einschleichender Dosierung vorzugehen.



Kinder bis zum 12. Lebensjahr erhalten am ersten Behandlungstag 5 bis 8 mg Phenytoin pro Kilogramm Körpergewicht.





Ab dem zweiten Behandlungstag erhalten Kinder ab dem 6. Lebensjahr 2 Tabletten Zentropil(entsprechend 200 mg Phenytoin) täglich. Alternativ können 150 bis 200 mg Phenytoin gegeben werden.



Bei Kindern unter 6 Jahren ist die ab dem 2. Behandlungstag verabreichte Dosis nach der Phenytoin-Plasmakonzentration festzulegen.



Neurogene Schmerzzustände

Erwachsene nehmen täglich 3 Tabletten Zentropil (entsprechend 300 mg Phenytoin) in 1 bis 3 Einzelgaben. Die Einstellung (insbesondere einer höheren Dosierung) erfolgt nach den klinischen Erfordernissen und unter Kontrolle der Phenytoin-Plasmakonzentration.





Art der Anwendung

Die Tabletten werden mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser) eingenommen.

Die Dauer der Anwendung ist abhängig von der Grunderkrankung und dem Krankheitsverlauf. Sie ist bei guter Verträglichkeit nicht begrenzt.



4.3 Gegenanzeigen

Zentropil darf nicht angewendet werden

  • bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Hydantoine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

  • bei vorbestehenden schweren Schädigungen der Blutzellen und des Knochenmarks

  • bei AV-Block II. und III. Grades sowie Syndrom des kranken Sinusknotens

  • innerhalb der ersten drei Monate nach Myokardinfarkt und bei eingeschränkter Herzleistung (linksventrikuläres Auswurfvolumen geringer als 35 %).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Zentropil sollte nicht angewendet werden bei

  • manifester Herzinsuffizienz

  • pulmonaler Insuffizienz

  • schwerer Hypotonie (Blutdruck systolisch kleiner als 90 mm Hg)

  • Bradykardie (weniger als 50 Schläge pro Minute)

  • sinuatrialem Block

  • AV-Block I. Grades sowie

  • Vorhofflimmern und Vorhofflattern.



Patienten mit genetisch determinierter langsamer Hydroxylierung können schon bei mittlerer Dosierung Zeichen der Überdosierung entwickeln. In diesen Fällen ist eine Dosisreduktion unter Kontrolle der Phenytoin-Plasmakonzentration erforderlich.



Die Therapie wird im ersten Vierteljahr monatlich, später halbjährlich überwacht. Dabei sind Phenytoin-Plasmakonzentration, Blutbild, Leberenzyme (GOT, GPT, Gamma-GT), alkalische Phosphatase und im Kindesalter zusätzlich die Schilddrüsenfunktion zu kontrollieren.

Stabile, mäßige Leukopenien bei regelmäßigen Blutbildkontrollen und eine isolierte Erhöhung der Gamma-GT zwingen nicht zum Therapieabbruch.



Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden , berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Phenytoin nicht aus.



Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.





Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN)) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.

Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Phenytoin beendet werden. Der Verlauf von SJS und TEN wird maßgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose.

Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin darf der Patient/die Patientin nie wieder mit Phenytoin behandelt werden.“



HLA-B*1502 kann mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten des Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) verbunden bei Personen, die von Thailändern oder Han-Chinesen abstammen und mit Phenytoin behandelt werden. Wenn bekannt ist, dass diese Patienten die Genvariante HLA-B*1502 aufweisen, sollte die Anwendung von Phenytoin nur in Erwägung gezogen werden, wenn der Nutzen höher als die Risiken eingeschätzt wird.



Bei Menschen kaukasischer oder japanischer Herkunft ist die Häufigkeit des Allels HLA-B*1502 extrem gering. Deshalb können nach dem derzeitigen Kenntnisstand bezüglich des Risikos keine Rückschlüsse auf einen Zusammenhang gezogen werden. Adäquate Informationen über einen Zusammenhang bei Personen anderer ethnischer Herkunft sind zurzeit nicht verfügbar.



Wechsel des Präparats:



Aufgrund der relativ geringen therapeutischen Breite und der unterschiedlichen Bioverfügbarkeit der zahlreichen galenischen Zubereitungen darf von einem Phenytoin-haltigen Präparat auf ein anderes nicht ohne engmaschige Kontrollen der Phenytoin-Plasmakonzentrationen gewechselt werden. Eine konstante Plasmakonzentration ist unter gleichbleibender Dosierung (steady state) erst nach 5 bis 14 Tagen zu erwarten.

Die Dosis wird deshalb (soweit möglich) langsam reduziert und die neue antiepileptische Medikation einschleichend dosiert. Bei plötzlichem Absetzen von Phenytoin kann eine Anfallshäufung oder ein Status epilepticus auftreten.



4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Zentropil wird beeinflusst:

Die chronische Einnahme von Phenobarbital, Primidon,Carbamazepin, Vigabatrin oder Alkohol kann den Phenytoin-Plasmaspiegel erniedrigen. Darüber hinaus können Antazida, Reserpin, Sucralfat, Diazoxid und Theophyllin den Phenytoin-Plasmaspiegel senken.

Die Wirkung von Phenytoin kann bei gleichzeitiger Einnahme von Folsäure vermindert werden. Folgende Substanzen können den Plasmaspiegel von Phenytoin erhöhen: akute Alkoholeinnahme, orale Antikoagulantien, Amiodaron, Felbamat, Benzodiazepine, Cimetidin, Ranitidin, Antibiotika (z.B. Chloramphenicol, Erythromycin, Isoniazid, Sulfonamide), Antimykotika (z.B. Amphotericin B, Fluconazol, Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol), Kalziumkanalhemmer (Diltiazem, Nifedipin), Ticlopidin, Viloxazin, Tolbutamid, Fluoropyrimidine, Fluorouracil, Cycloserin, Disulfiram, Fluoxetin, Halothan, Ethosuximid, Mesuximid, Methylphenidat, nichtsteroidale Antirheumatika, Omeprazol, P-Aminosalicylsäure (PAS), Sultiam, trizyklische Psychopharmaka und Valproat.

Bei zusätzlicher Gabe von Valproinsäure oder deren Dosiserhöhung kann die Menge des freien Phenytoins ansteigen (Konzentration des nicht eiweißgebundenen Anteils), ohne dass der Plasmaspiegel des Gesamtphenytoin erhöht ist. Dadurch kann das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung, erhöht werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Substanzen, die den Phenytoin-Plasmaspiegel erhöhen oder senken können, sind: Ciprofloxazin, Carbamazepin, Phenobarbital, Chlordiazepoxid, Diazepam.



Zentropil beeinflusst:

Phenytoin kann die Plasmakonzentration von Rifampicin erhöhen. Phenytoin induziert das Cytochrom-P-450-System (überwiegend das Isoenzym CYP-3A4), so dass die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die über das Cytochrom-P-450-System abgebaut werden, verringert werden können und deren Dosis ggf. den klinischen Erfordernissen anzupassen ist. Die Plasmakonzentrationen der folgenden Substanzen können durch Phenytoin erniedrigt werden: orale Antikoagulantien, Carbamazepin, Ciclosporin, Tacrolimus, Clozapin, Lamotrigin, Verapamil, Tetracycline (z.B. Doxycyclin), Praziquantel, Felbamat, Östrogene, Alcuronium, Diazoxid, Furosemid, Paroxetin, Nicardipin, Nimodipin, Vitamin D, Digitoxin, Methadon, Theophyllin, Itraconazol, Kortikosteroide, Pancuronium, trizyklische Psychopharmaka, Valproat, Vecuronium, orale Kontrazeptiva. Die empfängnisverhütende Wirkung der „Pille“ kann daher unsicher werden.

Die Toxizität von Methotrexat kann verstärkt werden.

Weiterhin sind Wechselwirkungen mit Propoxyphen oder Salicylaten möglich. Bei Patienten, die mit Antikoagulantien behandelt werden, empfiehlt sich eine regelmäßige Kontrolle der INR.




4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Da die Inzidenz von Fehlbildungen offenbar dosisabhän­gig ist, sollte in der Schwangerschaft die niedrigste anfallskontrollierende Dosis verwendet werden. Dies gilt besonders für die Zeit zwischen dem 20. und 40. Schwangerschaftstag.



Eine Kombination mit anderen Antiepileptika oder weiteren Arzneimitteln sollte während dieser Zeit vermieden werden, da sich das Risiko einer Fehlbildung bei einer Kombinationstherapie erhöht.



Die Plasmakonzentration von Phenytoin fällt in der Schwangerschaft ab und steigt im Puerperium wieder auf Werte vor der Schwangerschaft an. Eine regelmäßige Kontrolle des Phenytoin-Plasmaspiegels ist deshalb ratsam.

Zur Vermeidung von Blutungskomplikationen bei Neuge­borenen sollte Vitamin K1 prophylaktisch in den letzten Wochen der Schwangerschaft der Mutter und anschließend dem Neugeborenen gegeben werden.





Stillzeit:

Phenytoin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Abstillen ist in der Regel nicht erforderlich, der Säugling ist jedoch auf fehlende Gewichtszunahme und überhöhtes Schlafbedürfnis zu überwachen.



Hinweis:

Frauen im gebärfähigen Alter sind unbedingt auf die Notwendigkeit von Planung und Überwachung einer eventuellen Schwangerschaft hinzuweisen, wobei zu beachten ist, dass orale Kontrazeptiva in ihrer Wirksamkeit vermindert sein können (siehe Abschnitt 4.5).



4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Zu Beginn einer Behandlung, bei höherer Dosierung und bei Kombination mit am Zentralnervensystem angreifenden Pharmaka kann das Reaktionsvermögen soweit verändert sein, dass unabhängig von der Auswirkung des behandelten Grundleidens die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt ist. Dieses gilt in verstärktem Maße bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:


Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)



Dosisabhängige unerwünschte Wirkungen treten bei einem Drittel der Patienten auf, meist bei Phenytoin-Plasmakonzentrationen über 20 µg/ml: Diplopie, Nystagmus, Ataxie, Kopfschmerzen, zunehmende Erregbarkeit, hoch­frequenter Ruhetremor, Dyskinesien, bulbäre Sprache, Schwindel, Abgeschlagenheit, Merkfähigkeitsstörungen und Störungen der intellektuellen Leistungsfähigkeit. Bei länger anhaltender Überdosierung starrer Blick, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Apathie und Sedierung, Wahrnehmungs- und Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma.



Sehr selten treten Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) auf (siehe Abschnitt 4.4).



Selten sind, insbesondere bei intravenöser Gabe, Asystolien durch Hemmung des Sinusknotens sowie Blockade der Überleitung und Unterdrückung des Kammer-Ersatzrhythmus bei totalem AV-Block.



Es können proarrhythmische Wirkungen in Form von Veränderungen oder Verstärkung der Herzrhythmusstörungen auftreten, die zu einer starken Beeinträchtigung der Herztätigkeit bis hin zum Herzstillstand führen.



Vorhofflimmern und -flattern wird durch Zentropil nicht durchbrochen. Da die Refraktärzeit des AV-Knotens aber verkürzt werden kann, ist eine Beschleunigung der Ventrikelfrequenz möglich.



Es kann, insbesondere bei intravenöser Anwendung parenteraler Darreichungsformen, zu Blutdruckabfall sowie Verschlechterung einer vorbestehenden Herz- bzw. Ateminsuffizienz kommen.



Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Phenytoin über eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, über den Phenytoin den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.



Eine Beeinträchtigung der Schilddrüsenfunktion ist insbesondere bei Kindern möglich.



Bei einer langfristigen Therapie mit Phenytoin-Plasma­konzentrationen über 25 µg/ml und klinischen Zeichen einer Intoxikation kann möglicherweise eine irreversible Kleinhirnatrophie auftreten, auch wenn die empfohlenen Standarddosierungen eingehalten wurden.



Bei einer Langzeittherapie mit Zentropil zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Valproinsäure, kann es zu Zeichen einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) kommen: vermehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit (Stupor), Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie), Bewegungsstörungen (choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveränderungen im EEG.





Selten kommt es bei jungen Mädchen und Frauen zur Entwicklung eines Hirsutismus.



Bei Langzeittherapie kann eine Polyneuropathie auftreten.





Nebenwirkungen ohne sichere Dosisabhängigkeit



Gelegentlich kommt es zu Gingivahyperplasie.



Selten sind Stevens-Johnson- und Lyell-Syndrom.

Ebenfalls selten sind allergische Exantheme, Blutbildveränderungen (wie z.B. Leukopenien) und Störungen der Leberfunktion. In diesen Fällen wird ein Absetzen von Zentropil empfohlen, eventuell können sich die Symptome auch nach Dosisminderung zurückbilden.

In Einzelfällen wurden schwere allergische Reaktionen gesehen: exfoliative Dermatitis, Fieber, Lymphknotenschwellungen, Beeinträchtigungen der blutbildenden Organe und des Knochenmarkes, Agranulozytosen, Leberfunktionsstörungen (wie z.B. granulomatöse Hepatitis), eventuell auch unter Beteiligung anderer Organsysteme.





4.9 Überdosierung

  • Symptome einer Überdosierung



Frühsymptome bei zu hoher Dosierung sind Diplopie, Nystagmus, Tremor, Schwindel, Nausea, Magenbeschwerden, Dysarthrie und schließlich zerebellare Ataxie. Darüber hinaus kann es nachfolgend zu irreversiblen degenerativen Kleinhirnveränderungen kommen.







  • Therapiemaßnahmen bei Überdosierung



Unspezifisch, da kein Antidot bekannt. Stattdessen: Unterbrechung der Zufuhr von Phenytoin unter Plasmaspiegel-Kontrollen. Trotz Absetzen kann die Plasmakonzentration vorübergehend noch ansteigen.



Initial sind Magenspülung, Gabe von Aktivkohle und eine intensivmedizinische Überwachung erforderlich. Hämodialyse, forcierte Diurese und Peritonealdialyse sind wenig wirksam. Über die Wirksamkeit der hämatogenen Kohleperfusion sowie der kom­pletten Plasmasubstitution und Transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund sollte eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Detoxifikationsverfahren, aber mit Kontrolle der Phenytoin-Plasmakonzentration erfolgen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptikum

ATC-Code: N03AB02

Phenytoin (5,5-Diphenylhydantoin) ist ein Antiepileptikum, das eine hyperpolarisierende Wirkung auf erregbare Membranen besitzt und über Verstärkung inhibitorischer Impulsaktivität wirken soll. Phenytoin beeinflusst die Erregungsbildung und -ausbreitung im Herzen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe erfolgt die Resorption von Phenytoin hauptsächlich aus dem Dünndarm. Phenytoin wird vor­nehmlich an Serumalbumin gebunden (83 % bis 94 %). Bei Neugeborenen ist die Eiweißbindung erniedrigt. Nach einer Einzeldosis wird der maximale Plasmaspiegel im Allgemeinen nach 4 h bis 6 h (Bereich 3 h bis 12 h) erreicht. Die Bioverfügbarkeit unterliegt starken inter- und intraindividuellen Schwankungen. Da Phenytoin einer Sättigungskinetik gehorcht, ist die Halbwertszeit von der Höhe des Plasmaspiegels abhängig. Die Halbwertszeit beträgt zwischen 20 h und 60 h; im Kindesalter ist sie in der Regel kürzer; bei Früh- und Neugeborenen sowie bei toxischen Dosen ist mit einer verlängerten Halbwertszeit zu rechnen. Der therapeutische Bereich der Plasmakonzentration liegt im Allgemeinen zwischen 10 und 20 µg/ml; Konzentrationen über 25 µg/ml können im toxischen Bereich liegen.

Phenytoin passiert die Placenta leicht, es werden ähnliche Plasmakonzentrationen bei Mutter und Fetus gefunden. Muttermilch enthält 10 % bis 20 % der Plasmakonzentration.

Phenytoin wird zu mehr als 95 % biotransformiert. Der Hauptmetabolit ist das Glukuronid des p-Hydroxy-diphenyl-hydantoins, das im enterohepatischen Kreislauf zirkuliert.





Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1991 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 18 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:




Testpräparat

Referenzpräparat

Maximale Plasmakonzentration

(Cmax):


5,71 [µg/ml]

(4,54-6,93)

5,82 [µg/ml]

(4,42-7,06)

Zeitpunkt der maximalen Plasma-konzentration

(tmax ):


4,56 [h]

(3,00-6,00)

4,50 [h]

(3,00-6,00)

Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0–96h ):

172,63 [µg·h/ml]

(79,87–431,24)

181,27 [µg·h/ml]

(93,58 – 452,47)

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

Mittlere Plasmakonzentrations-Zeitverläufe nach Gabe von drei Tabletten Zentropil (300 mg Phenytoin) bzw. von 300 mg Phenytoin einer Referenzlösung, n=18



5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

  • Akute Toxizität

Siehe Abschnitt 4.9.



  • Chronische Toxizität / Subchronische Toxizität

Siehe Abschnitt 4.8.



  • Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Zu Phenytoin liegen neben einer Reihe negativer Befunde zur Mutagenität auch Hinweise auf eine Induktion von Chromosomenmutationen vor. Diese Hinweise können aufgrund der mangelhaften Qualität der Untersuchungen nicht abschließend bewertet werden.

In Langzeituntersuchungen an Mäusen werden maligne und benigne proliferative Veränderungen des lymphatischen Systems beobachtet. Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist unklar.



  • Reproduktionstoxizität

Phenytoin passiert die Plazenta und erreicht im fetalen Plasma ähnliche Konzentrationen wie im maternalen. Es akkumuliert in der fetalen Leber.

Die Inzidenz von Fehlbildungen bei intrauteriner Phenytoin-Exposition ist offenbar abhängig von der Höhe der Dosierung. Daher sollte, besonders zwischen dem 20. und 40. Schwangerschaftstag, die niedrigste anfallskontrollierende Dosis gewählt werden.

Eine für Phenytoin typische Fehlbildung ist die Hypoplasie der Nägel bzw. der ganzen Nagelphalanx. Wie bei anderen Antikonvulsiva sind auch für Phenytoin Fehlbildungen unterschiedlicher Art beschrieben worden. Die Patientinnen hatten Phenytoin meist in Kombination mit anderen Antikonvulsiva bzw. Barbituraten eingenommen. Es ist bisher ungeklärt, inwieweit Phenytoin für diesen Effekt verantwortlich ist; ein Beitrag der Grunderkrankung oder genetischer Faktoren ist wahrscheinlich.

Bei pränatal Phenytoin-exponierten Säuglingen muss in den ersten 12 Lebensstunden mit einer Ernie­drigung der Vitamin-K-abhängigen Koagulationsfaktoren gerechnet werden. Hämorrhagien bei Neu­geborenen sind beschrieben worden. Es liegen Fallberichte über die Ausbildung von Neuroblastomen bei pränatal Phenytoin-exponierten Kindern vor. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen einer Phenytoin-Exposition der Mütter und einer Tumorausbildung der Kinder kann bislang aufgrund der geringen belegten Fallzahl nicht nachgewiesen werden.



6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Dickflüssiges Paraffin, Gelatine, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Maisstärke, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.) , Talkum.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.



6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Die Tabletten sind nach Anbruch des Behältnisses 6 Monate haltbar.



6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

  1. Art und Inhalt des Behältnisses

Braune Glasflasche



Originalpackung mit 50, 100 und 200 Tabletten

Es werde möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Sandoz Pharmaceuticals GmbH

Raiffeisenstraße 11

83607 Holzkirchen



8. Zulassungsnummer

6416806.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

02.08.1999/26.07.2007

10. Stand der Information

August 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Stand: 08/2012

ÄA neues QRD, PhVWP bone dissorders/SJS+TEN/AuflagenBfArM Seite 13 von 13

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