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Zienam 500 mg/500 mg pulver zur herstellung einer infusionslösung



Gebrauchsinformation Zienam 500 mg/500 mg pulver zur herstellung einer infusionslösung

Gebrauchsinformation:

Information fur den Anwender

ZIENAM® 500 mg/500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslosung Wirkstoffe: Imipenem und Cilastatin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfaltig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen.

•    Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht mochten Sie diese spater nochmals lesen.

•    Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

•    Dieses Arzneimittel wurde Ihnen personlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Beschwerden haben wie Sie.

•    Wenn eine der aufgefuhrten Nebenwirkungen Sie erheblich beeintrachtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker. Siehe Abschnitt 4.


Diese Packungsbeilage beinhaltet:

1.    Was ist ZIENAM und wofur wird es angewendet?

2.    Was mussen Sie vor der Anwendung von ZIENAM beachten?

3.    Wie ist ZIENAM anzuwenden?

4.    Welche Nebenwirkungen sind moglich?

5.    Wie ist ZIENAM aufzubewahren?

6.    Weitere Informationen

1. Was ist ZIENAM und wofur wird es angewendet?

ZIENAM gehort zur Arzneimittelklasse der Carbapenem-Antibiotika. Es totet ein breites Spektrum von Keimen (Bakterien) ab, die bei Erwachsenen und Kindern ab 1 Jahr Infektionen an verschiedenen Stellen im Korper verursachen.

►    Behandlung

Ihr Arzt hat Ihnen ZIENAM verschrieben, weil bei Ihnen mindestens eine der folgenden Infektionen festgestellt worden ist:

•    Komplizierte    Infektionen im Bauchraum

•    Infektionen der Lunge (Lungenentzundung)

•    Infektion wahrend oder nach der Geburt Ihres Kindes

•    Komplizierte    Infektionen der Harnwege

•    Komplizierte    Infektionen der Haut- und Weichteilgewebe

ZIENAM kann im Rahmen einer Behandlung von Patienten mit einer verminderten Anzahl weiber Blutzellen (Neutropenie) und Fieber eingesetzt werden, wenn eine bakterielle Infektion als Ursache vermutet wird.

ZIENAM kann zur Behandlung bei bakterieller Blutvergiftung eingesetzt werden, wenn diese mit einer der obigen Infektionen zusammenhangen konnte.

2. Was mussen Sie vor der Anwendung von ZIENAM beachten?

► ZIENAM darf nicht angewendet werden,

•    wenn Sie uberempfindlich (allergisch) gegen Imipenem, Cilastatin oder einen der sonstigen Bestandteile von ZIENAM sind.

•    wenn Sie uberempfindlich (allergisch) gegen andere Antibiotika wie Penicilline,

Cephalosporine oder Carbapeneme sind.

►    Besondere Vorsicht bei der Anwendung von ZIENAM ist erforderlich

Informieren Sie Ihren Arzt uber die Krankheiten, die Sie schon einmal hatten oder gegenwartig haben, darunter:

•    jegliche Arzneimittelallergien, einschlieblich Allergien gegen Antibiotika (bei plotzlich auftretenden, lebensbedrohlichen allergischen Reaktionen ist umgehend arztliche Behandlung erforderlich)

•    Dickdarmentzundung (Colitis) oder andere Magen-Darm-Erkrankungen

•    Nieren- oder Harnwegserkrankungen,    einschlieblich eingeschrankter Nierenfunktion (bei

Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion steigt der Spiegel von ZIENAM im Blut an.

Wenn die Dosierung nicht an die Nierenfunktion angepasst wird, konnen Nebenwirkungen im zentralen Nervensystem auftreten)

•    Storungen des zentralen Nervensystems, wie stellenweises Zittern (lokalisierter Tremor) oder epileptische Anfalle (Krampfanfalle)

•    Lebererkrankungen

Es kann bei Ihnen zu positiven Ergebnissen bei einer Laboruntersuchung (Coombs-Test) kommen. Dieser Test weist Antikorper im Blut nach, die rote Blutkorperchen zerstoren konnen. Ihr Arzt wird mit Ihnen daruber sprechen.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie mit Valproinsaure oder Valproat-Seminatrium behandelt werden (siehe Anwendung mit anderen Arzneimitteln weiter unten).

►    Kinder

ZIENAM wird nicht fur die Behandlung von Kindern, die junger als 1 Jahr sind, oder Kindern mit Nierenerkrankungen empfohlen.

►    Anwendung mit anderen    Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie mit Ganciclovir behandelt werden, das zur Behandlung von einigen Virusinfektionen eingesetzt wird.

Informieren Sie Ihren Arzt auch, wenn Sie mit Valproinsaure oder Valproat-Seminatrium (zur Behandlung von Epilepsie, bipolaren Storungen [manisch-depressive Erkrankung], Migrane oder Schizophrenie) oder Arzneimitteln zur Blutverdunnung wie z. B. Warfarin behandelt werden.

Ihr Arzt wird dann entscheiden, ob ZIENAM in Kombination mit diesen Arzneimitteln angewendet werden darf.

►    Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder schwanger werden mochten, mussen Sie Ihren Arzt auf jeden Fall vor der Anwendung von ZIENAM daruber in Kenntnis setzen. Es liegen keine Daten zu ZIENAM bei Schwangeren vor. Wahrend der Schwangerschaft sollte ZIENAM nur gegeben werden, wenn der behandelnde Arzt der Ansicht ist, dass der zu erwartende Nutzen das mogliche Risiko fur das ungeborene Kind rechtfertigt.

Es ist wichtig, dass Sie Ihren Arzt vor der Anwendung von ZIENAM informieren, ob Sie stillen oder stillen mochten. Geringe Mengen dieses Arzneimittels konnen in die Muttermilch ubergehen und konnten Ihr Kind beeintrachtigen. Daher sollte Ihr Arzt entscheiden, ob Sie ZIENAM in der Stillzeit

erhalten konnen.

Lassen Sie sich vor der Anwendung/Einnahme von Arzneimitteln von Ihrem Arzt oder Apotheker beraten.

►    Verkehrstuchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Mit diesem Arzneimittel stehen einige Nebenwirkungen in Zusammenhang (z. B. verschiedene Sinnestauschungen, Schwindel, Schlafrigkeit und Drehschwindel), welche die Verkehrstuchtigkeit und Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen bei manchen Patienten beeintrachtigen konnten (siehe Abschnitt 4).

►    Wichtige Informationen uber bestimmte Bestandteile von ZIENAM

Dieses Arzneimittel enthalt ca. 37,6 mg Natrium (ca. 1,6 mEq [mmol]) pro 500-mg-Dosis. Wenn Sie eine kochsalzarme Diat einhalten, sollten Sie dies berucksichtigen.

3. Wie ist ZIENAM anzuwenden?

ZIENAM wird von einem Arzt oder medizinischem Fachpersonal zubereitet und verabreicht. Ihr Arzt legt die fur Sie benotigte Dosis von ZIENAM fest.

   Erwachsene und Jugendliche

Die ubliche Dosierung ZIENAM fur Erwachsene und Jugendliche betragt zwischen 500 mg/500 mg alle 6 Stunden und 1.000 mg/1.000 mg alle 6 oder 8 Stunden. Wenn Sie an einer Nierenerkrankung leiden oder weniger als 70 kg wiegen, kann der Arzt Ihre Dosis verringern.

   Kinder

Die ubliche Dosis fur Kinder im Alter von mindestens 1 Jahr liegt bei 15 mg/15 mg oder 25 mg/25 mg pro kg Korpergewicht alle 6 Stunden. Die Anwendung von ZIENAM wird fur Kinder unter 1 Jahr oder fur Kinder mit Nierenerkrankungen nicht empfohlen.

   Art und Dauer der Anwendung

ZIENAM wird in einer Dosis von < 500 mg/500 mg uber 20-30 Minuten oder in einer Dosis von

►    500 mg/500 mg uber 40-60 Minuten in eine Vene (intravenos) verabreicht. Wenn Ihnen ubel wird, kann die Infusionsgeschwindigkeit gesenkt werden.

   Wenn Sie eine groBere Menge ZIENAM erhalten haben, als Sie sollten

Krampfanfalle, Verwirrung, Zittern, Ubelkeit, Erbrechen, niedriger Blutdruck und verlangsamter Herzschlag konnen Anzeichen einer Uberdosierung sein. Wenn Sie vermuten, dass Sie moglicherweise zu viel ZIENAM erhalten haben, sollten Sie sich unverzuglich mit Ihrem Arzt oder einer medizinischen Fachkraft in Verbindung setzen.

   Wenn die Anwendung von ZIENAM vergessen wurde

Wenn Sie sich Sorgen daruber machen, dass die Anwendung von ZIENAM eventuell versaumt wurde, sollten Sie sich unverzuglich mit Ihrem Arzt oder einer medizinischen Fachkraft in Verbindung setzen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

4.


Welche Nebenwirkungen sind moglich?


Wie alle Arzneimittel kann ZIENAM Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten mussen.


Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Haufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr haufig    (bei mehr als 1 von 10 behandelten Patienten)

Haufig    (bei 1 bis 10 von 100 behandelten Patienten)

Gelegentlich    (bei 1 bis 10 von 1.000 behandelten Patienten)

Selten    (bei 1 bis 10 von 10.000 behandelten Patienten)

Sehr selten    (bei weniger als 1 von 10.000 behandelten Patienten)

Nicht bekannt (Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar)


Folgende Nebenwirkungen treten selten auf, wenn sie jedoch wahrend oder nach einer Behandlung mit ZIENAM auftreten, muss die Behandlung abgebrochen werden und Sie mussen Ihren Arzt unverzuglich informieren.

•    Allergische Reaktionen, u. a. Hautausschlag, Schwellungen von Gesicht, Lippen, Zunge und/oder in der Kehle (zusammen mit Atem- und Schluckbeschwerden) und/oder niedrigem Blutdruck

•    Abschalen der Haut (toxische epidermale Nekrolyse)

   Schwerwiegende Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme)

   Schwerer Hautausschlag mit Haut- und Haarverlust (exfoliative Dermatitis)


Andere mogliche Nebenwirkungen:


Haufig

•    Ubelkeit, Erbrechen, Durchfall. Ubelkeit und Erbrechen treten bei Patienten mit einer niedrigen Anzahl an weiben Blutkorperchen offenbar haufiger auf.

•    Schwellungen und Rotungen entlang einer Vene, die besonders beruhrungsempfindlich ist

•    Ausschlag

•    In Blutuntersuchungen nachgewiesene abnorme    Leberwerte

•    Anstieg bestimmter weiber Blutkorperchen


Gelegentlich

•    Lokale Hautrotungen

•    Lokale Schmerzen und Verhartung an der Einstichstelle

•    Hautjucken

•    Nesselsucht

•    Fieber

•    Abweichungen im Blutbild, die sich auf Zellen im Blut auswirken und in der Regel in Blutuntersuchungen nachgewiesen werden (mogliche Beschwerden: Mudigkeit, blasse Haut und verlangerte Hautblutung nach einer Verletzung)

•    Abnorme Nieren- und Leberwerte sowie abnorme Blutwerte in Blutuntersuchungen

•    Zittern und unkontrollierte Muskelzuckungen

•    Krampfanfalle

•    Psychische Storungen (z. B. Stimmungsschwankungen und Beeintrachtigung des Urteilsvermogens)

•    Sinnestauschungen (Halluzinationen)

•    Verwirrtheit

   Schwindel, Schlafrigkeit

•    Niedriger Blutdruck


Selten

•    Pilzinfektion (Candidiasis)

   Verfarbungen der Zahne und/oder Zunge

•    Entzundungen des Dickdarms mit schwerem    Durchfall

•    Veranderte Geschmackswahrnehmung

•    Storungen der Leberfunktion

•    Entzundung der Leber

•    Storungen der Nierenfunktion

•    Veranderungen der Urinmenge und/oder Urinfarbe

•    Erkrankung des Gehirns, Kribbeln, stellenweises Zittern (lokalisierter Tremor)

   Horverlust


Sehr selten

•    Schweres Leberversagen aufgrund einer Entzundung (fulminante Hepatitis)

   Magen-Darm-Entzundung (Gastroenteritis)

   Darmentzundung mit blutigem Durchfall (hamorrhagische Colitis)

   Rote geschwollene Zunge, vergroberte Erhebungen auf der Zunge mit haarigem Aussehen der Zunge („Haarzunge“), Sodbrennen, Halsschmerzen, erhohte Speichelproduktion

•    Magenschmerzen

•    Schwindelgefuhl (Vertigo), Kopfschmerzen

•    Ohrgerausche (Tinnitus)

   Schmerzen in mehreren Gelenken, Schwachegefuhl

•    Herzrhythmusstorungen, starker oder schneller Herzschlag

•    Beschwerden im Brustkorb, Atembeschwerden, ungewohnlich schnelle und flache Atmung, Schmerzen in der Brustwirbelsaule

•    Hitzewallung (Flush), blauliche Verfarbung des Gesichts und der Lippen, Veranderungen der Hautstruktur, ubermabiges Schwitzen

•    Juckreiz im Schambereich bei Frauen

•    Veranderungen in der Anzahl der Blutkorperchen

•    Verschlechterung einer seltenen Erkrankung, die mit Muskelschwache einhergeht (Myasthenia gravis)


Nicht bekannt

•    Storungen im Bewegungsablauf (Dyskinesie)

   Rastlosigkeit/Unruhe/Erregtheit (Agitiertheit)


Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie konnen Nebenwirkungen auch direkt uber das Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, konnen Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen uber die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfugung gestellt werden.


5. Wie ist ZIENAM aufzubewahren?


Arzneimittel fur Kinder unzuganglich aufbewahren.


ZIENAM nach Ablauf des auf der Verpackung/dem Behaltnis angegebenen Verfallsdatums nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

Nicht uber 25 °C lagern.

Nach Auflosung des Pulvers: Verdunnte Losungen sollten sofort verwendet werden. Die Zeit zwischen Beginn der Auflosung des Pulvers und dem Ende der Gabe in die Vene sollte 2 Stunden nicht uberschreiten.

Hergestellte Losungen nicht einfrieren.

Das Arzneimittel soll nicht im Abwasser oder Hausmull entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker oder bei Ihrer Gemeinde, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benotigen. Diese Mabnahme hilft die Umwelt zu schutzen.

6.    Weitere Informationen

►    Was ZIENAM enthalt:

•    Die Wirkstoffe sind Imipenem und Cilastatin. Jede Durchstechflasche enthalt Imipenem 1 H2O entsprechend 500 mg Imipenem und Cilastatin-Natrium entsprechend 500 mg Cilastatin.

•    Der sonstige Bestandteil ist Natriumhydrogenkarbonat.

►    Wie ZIENAM aussieht und Inhalt der Packung:

ZIENAM ist ein weibes bis hellgelbes Pulver zur Herstellung einer Infusionslosung in einer Durchstechflasche aus Glas. Packungen mit 10 Durchstechflaschen.

►    Zulassungsinhaber und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer

MSD SHARP & DOHME GMBH Postfach 1202 85530 Haar

Tel.: 0800/673 673 673 Fax: 0800/673 673 329 E-Mail: e-mail@msd.de

Hersteller

Laboratoires MERCK SHARP & DOHME-CHIBRET

Route de Marsat-Riom

F-63963 Clermont-Ferrand Cedex 9

Frankreich

Dieses Arzneimittel ist in den europaischen Mitgliedstaaten unter den folgenden Namen zugelassen:

Osterreich: ZIENAM Belgien: Tienam Bulgarien: Tienam Tschechien: Tienam Estland: TIENAM I.V.

Finnland: TIENAM Frankreich: TIENAM

Deutschland: ZIENAM Griechenland: Primaxin Ungarn: Tienam Island: Tienam Irland: Primaxin IV Italien: TIENAM (20 ml)

Lettland: TIENAM I.V.

Litauen: TIENAM I.V.

Luxemburg: Tienam Malta: Primaxin IV Niederlande: TIENAM Norwegen: Tienam Polen: TIENAM Portugal: Tienam IV Rumanien: TIENAM IV Slowakei: TIENAM i.v.

Slowenien: CONET Spanien: TIENAM IV Schweden: Tienam Vereinigtes Konigreich: Primaxin IV

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im Marz 2015.

Die folgenden Informationen sind nur fur medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Durchstechflaschen sind nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen.

Auflosung des Pulvers

Der Inhalt jeder Durchstechflasche muss in 100 ml einer geeigneten Infusionslosung uberfuhrt werden (siehe Inkompatibilitaten und Nach Auflosung):

Physiologische Natriumchloridlosung (0,9 %). In Ausnahmefallen, wenn physiologische Natriumchloridlosung (0,9 %) aus medizinischen Grunden nicht angewendet werden kann, kann stattdessen eine 5%ige Glukoselosung angewendet werden.

Es wird empfohlen, ca. 10 ml einer geeigneten Infusionslosung in die Durchstechflasche zu geben. Kraftig schutteln und die Mischung in den Behalter mit der Infusionslosung uberfuhren.

ACHTUNG: MISCHUNG NICHT DIREKT INFUNDIEREN.

Diesen Vorgang mit 10 ml der Infusionslosung wiederholen, um eine komplette Uberfuhrung in die Infusionslosung zu gewahrleisten. Die Losung schutteln, bis sie klar ist.

Die Konzentration der so hergestellten Losung betragt sowohl fur Imipenem als auch fur Cilastatin ca. 5 mg/ml.

Farbveranderungen von farblos zu gelb beeintrachtigen nicht die Wirksamkeit des Arzneimittels. Inkompatibilitaten

Dieses Arzneimittel ist chemisch mit Laktat nicht kompatibel und sollte deshalb nicht mit laktathaltigen Losungsmitteln versetzt werden. Es kann jedoch in ein Infusionssystem gegeben werden, durch das Laktat infundiert wird.

Dieses Arzneimittel darf nur mit den unter Auflosung des Pulvers aufgefuhrten Arzneimitteln gemischt werden.

Nach Auflosung

Verdunnte Losungen sollten sofort verwendet werden. Die Zeit zwischen Beginn der Auflosung des Pulvers und dem Ende der intravenosen Infusion sollte 2 Stunden nicht uberschreiten.

Nicht verwendete Arzneimittel und Abfallmaterialien sind gemab lokaler Richtlinien zu entsorgen.

TEN-PPI-2015 03 20/Type II/012

Zienam 500 mg/500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Fachinformation Zienam 500 mg/500 mg pulver zur herstellung einer infusionslösung

FACHINFORMATION


(ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS/SmPC)



1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


ZIENAM®500 mg/500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Wirkstoffe: Imipenem und Cilastatin


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


Jede Durchstechflasche enthält Imipenem 1 H2O entsprechend 500 mg Imipenem und Cilastatin-Natrium entsprechend 500 mg Cilastatin.


Jede Durchstechflasche enthält Natriumhydrogenkarbonat entsprechend ca. 1,6 mEq (mmol) Natrium (ca. 37,6 mg).


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM


Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung


Weißes bis hellgelbes Pulver


4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete


ZIENAM1ist zur Behandlung der folgenden Infektionen bei Erwachsenen und Kindern ab 1 Jahr angezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):

  • Komplizierte intraabdominelle Infektionen

  • Schwerwiegende Pneumonie einschließlich nosokomialer und Beatmungspneumonie

  • Intra- und post-partum Infektionen

  • Komplizierte Infektionen der Harnwege

  • Komplizierte Infektionen der Haut und Weichteilgewebe


ZIENAM kann im Rahmen einer Behandlung von Patienten mit Neutropenie und Fieber eingesetzt werden, wenn eine bakterielle Infektion als Ursache vermutet wird.


Behandlung von Patienten mit Bakteriämie in Zusammenhang mit oder bei Verdacht auf einen Zusammenhang mit einer der o. g. Infektionen.


Die offiziellen nationalen Leitlinien zur adäquaten Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.


4.2Dosierung und Art der Anwendung


Dosierung

Die empfohlene Dosierung von ZIENAM entspricht der zu verabreichenden Menge an Imipenem/Cilastatin.


Die Tagesdosis von ZIENAM sollte sich nach der Art und dem Schweregrad der Infektion, dem/den bestimmten Erreger(n), der Nierenfunktion und dem Körpergewicht des Patienten richten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).


Erwachsene und Jugendliche

Für Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von > 70 ml/min/1,73 m) werden folgende Dosierungen empfohlen:


500 mg/500 mg alle 6 Stunden ODER

1.000 mg/1.000 mg alle 8 Stunden ODER alle 6 Stunden


Bei Verdacht auf oder Nachweis von Infektionen durch weniger empfindliche Erreger (wie z. B. Pseudomonas aeruginosa) oder bei sehr schweren Infektionen (z. B. bei Patienten mit Neutropenie und Fieber) sollten 1.000 mg/1.000 mg alle 6 Stunden angewendet werden.


Eine Dosisreduktion ist in folgenden Fällen erforderlich:

  • Kreatinin-Clearance von 70 ml/min/1,73 m22 (siehe Tabelle 1) oder

  • Körpergewicht < 70 kg. Die Dosis für Patienten mit einem Körpergewicht < 70 kg wird mit folgender Formel errechnet:
    Tatsächliches Körpergewicht (kg) x Standarddosis
    70 (kg)


Die maximale Gesamttagesdosis von 4.000 mg/4.000 mg proTag sollte nicht überschritten werden.


Einschränkung der Nierenfunktion

Ermittlung der reduzierten Dosis für Erwachsene mit eingeschränkter Nierenfunktion:


1. Die tägliche Gesamtdosis (d. h. 2.000 mg /2.000 mg, 3.000 mg /3.000 mg oder 4.000 mg/4.000 mg), die bei normaler Nierenfunktion geeignet wäre, wird ausgewählt.


2. Die entsprechend verringerte Dosis aus Tabelle 1 wird auf der Basis des Kreatinin-Clearance-Werts des Patienten ausgewählt. (Für die Infusionsdauer siehe Art und Dauer der Anwendung.)


Tabelle 1

Reduzierte Dosis bei Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion und einem Körpergewicht von 70 kg*


Tägliche Gesamtdosis für Patienten mit normaler Nierenfunktion (mgpro Tag)

Kreatinin-Clearance (ml/min/1,73 m2)



41–70

21–40

6–20


Dosis in mg (Dosierungsintervall in Std.)

2.000/2.000

3.000/3.000

4.000/4.000

500/500 (8)

500/500 (6)

750/750 (8)

250/250 (6)

500/500 (8)

500/500 (6)

250/250 (12)

500/500 (12)**

500/500 (12)**

* Eine entsprechende proportionale Reduktion der anzuwendenden Dosis ist für Patienten mit einem Körpergewicht von < 70 kg vorzunehmen. Die entsprechende Dosis für Patienten mit einem Körpergewicht < 70 kg wird errechnet, indem man das tatsächliche Körpergewicht des Patienten (in kg) durch 70 kg teilt und mit der in Tabelle 1 für die Indikation entsprechend empfohlenen Dosis multipliziert.

** Wenn Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 6 bis 20 ml/min/1,73 m2eine Dosis von 500 mg/500 mg erhalten, kann das Risiko für Krampfanfälle erhöht sein.


Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≤ 5 ml/min/1,73 m2

Diese Patienten sollten ZIENAM nur erhalten, wenn innerhalb von 48 Stunden eine Hämodialyse durchgeführt wird.


Hämodialyse-Patienten

Bei dialysepflichtigen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 5 ml/min/1,73 m2gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 6–20 ml/min/1,73 m2(siehe Tabelle 1).


Sowohl Imipenem als auch Cilastatin werden während der Hämodialyse aus dem Kreislauf eliminiert. ZIENAM sollte im Anschluss an die Hämodialysesitzung verabreicht werden und danach in 12-stündigen Intervallen weiter gegeben werden. Dialysepatienten, insbesondere mit bekannter Erkrankung des ZNS, müssen sorgfältig überwacht werden. ZIENAM sollte bei Hämodialyse-Patienten nur eingesetzt werden, wenn der Nutzen größer ist als das potenzielle Risiko von Krampfanfällen (siehe Abschnitt 4.4).


Derzeit liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Anwendung von ZIENAM bei Patienten unter Peritonealdialyse empfehlen zu können.


Einschränkung der Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).


Ältere Patienten

Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).


Kinder und Jugendliche 1 Jahr

Bei pädiatrischen Patienten ab 1 Jahr liegt die empfohlene Dosis bei 15/15 oder 25/25 mg/kg alle 6 Stunden.


Bei Verdacht auf oder Nachweis von Infektionen durch weniger empfindliche Erreger (wie z. B. Pseudomonas aeruginosa) oder bei sehr schweren Infektionen (z. B. bei Patienten mit Neutropenie und Fieber) sollten 25/25 mg/kg alle 6 Stunden angewendet werden.


Kinder <1 Jahr

Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um eine Dosis für Kinder unter 1 Jahr empfehlen zu können (siehe Abschnitt 4.4).


Kinder mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um eine Dosis für pädiatrische Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (Serum-Kreatinin > 2 mg/dl) empfehlen zu können (siehe Abschnitt 4.4).


Art und Dauer der Anwendung

Vor der Anwendung muss ZIENAM aufgelöst und verdünnt werden (siehe Abschnitte 6.2, 6.3 und 6.6). Bei Gabe von Dosen 500 mg/500 mg als intravenöse Infusion sollte die Applikationsdauer 20 bis 30 Minuten und bei Gabe von Dosen > 500 mg/500 mg 40 bis 60 Minuten betragen. Tritt bei Patienten während der Infusion Übelkeit auf, kann langsamer infundiert werden.


4.3 Gegenanzeigen


  • Überempfindlichkeit gegen die bzw. einen der Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile

  • Überempfindlichkeit gegen irgendein anderes Antibiotikum vom Carbapenem-Typ

  • Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegen irgendein anderes Beta-Laktam-Antibiotikum (z. B. Penicilline oder Cephalosporine).


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Allgemeines


Die Entscheidung, einen Patienten mit Imipenem/Cilastatin zu behandeln, sollte individuell nach Erwägung der Angemessenheit eines Carbapenem-Antibiotikums erfolgen, wobei Faktoren wie der Schweregrad der Infektion, die Prävalenz von Resistenzen gegenüber anderen geeigneten Antibiotika und das Risiko carbapenemresistenter Erreger zu berücksichtigen sind.


Überempfindlichkeit

In Zusammenhang mit den meisten Beta-Laktam-Antibiotika wurde über schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie), gelegentlich auch mit Todesfolge berichtet. Diese Reaktionen können insbesondere bei Personen mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen zahlreiche Allergene auftreten. Vor Beginn der Behandlung mit ZIENAM sollte sorgfältig geklärt werden, ob früher bereits Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Penicilline, Cephalosporine, andere Beta-Laktam-Antibiotika oder andere Allergene aufgetreten sind (siehe Abschnitt 4.3). Bei Auftreten einer allergischen Reaktion auf ZIENAM ist die Therapie sofort abzubrechen. Bei schwerwiegenden anaphylaktischen Reaktionen sind sofortige Notfallmaßnahmen zu ergreifen.


Leberfunktion

Die Leberfunktion sollte während der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin aufgrund des Risikos einer Lebertoxizität (wie Erhöhung der Transaminasen, Leberversagen und fulminante Hepatitis) eng überwacht werden.


Anwendung bei Patienten mit Lebererkrankung: Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung sollten während der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin hinsichtlich der Leberfunktion überwacht werden. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).


Blutuntersuchungen

Während der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin kann der direkte oder indirekte Coombs-Test positiv ausfallen.


Antibakterielles Spektrum

Vor der Einleitung einer empirischen Therapie ist das antibakterielle Spektrum von Imipenem/Cilastatin besonders bei der Behandlung lebensbedrohlicher Zustände zu beachten. Darüberhinaus ist aufgrund der begrenzten Empfindlichkeit spezifischer Erreger gegenüber Imipenem/Cilastatin wie z. B. bei bakteriellen Haut- und Weichteilinfektionen besondere Vorsicht angezeigt. Imipenem/Cilastatin ist nicht für die Therapie solcher Infektionen geeignet, es sei denn, deren Erreger sind bereits nachgewiesen und bekanntermaßen empfindlich bzw. man kann mit hoher Wahrscheinlichkeit damit rechnen, dass der/die Erreger sich für die Behandlung eignen. Die gleichzeitige Anwendung eines geeigneten Antibiotikums gegen MRSA (methicillinresistente Staphylococcus aureus) kann angezeigt sein, wenn MRSA-Infektionen vermutlich oder sicher innerhalb der zugelassenen Indikationen beteiligt sind. Die gleichzeitige Anwendung eines Aminoglykosids kann angezeigt sein, wenn Pseudomonas aeruginosa-Infektionen vermutlich oder sicher innerhalb der zugelassenen Indikationen beteiligt sind (siehe Abschnitt 4.1)


Wechselwirkung mit Valproinsäure

Die gleichzeitige Verabreichung von Imipenem und Valproinsäure/Valproat-Seminatrium wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).


Clostridium difficile

Über antibiotikaassoziierte und pseudomembranöse Colitis wurde unter Imipenem/Cilastatin und praktisch fast allen anderen Antibiotika berichtet. Der Verlauf kann leicht bis lebensbedrohlich sein. Es ist wichtig, eine pseudomembranöse Colitis in Betracht zu ziehen, wenn bei Patienten Durchfälle während oder nach der Imipenem/Cilastatin-Therapie auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Es ist zu erwägen, die Therapie mit Imipenem/Cilastatin abzusetzen und eine spezifische Clostridium difficile-Therapie einzuleiten. Arzneimittel zur Hemmung der Peristaltik sollten nicht angewendet werden.


Meningitis

ZIENAM wird nicht zur Therapie einer Meningitis empfohlen.


Einschränkung der Nierenfunktion

Imipenem/Cilastatin akkumuliert bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Nebenwirkungen im zentralen Nervensystem (ZNS) können auftreten, wenn die Dosierung nicht an die Nierenfunktion angepasst wird, siehe Abschnitt 4.2 sowie 4.4 "Zentral-Nervensystem (ZNS)" in diesem Abschnitt.


Zentral-Nervensystem (ZNS)

Über zentralnervöse Nebenwirkungen wie Myoklonus, Verwirrtheitszustände oder Krampfanfälle wurde berichtet, insbesondere wenn die auf Nierenfunktion und Körpergewicht basierende empfohlene Dosierung überschritten wurde. Über diese Nebenwirkungen wurde überwiegend bei Patienten mit Erkrankung des ZNS (z. B. bei Hirnverletzungen oder Anfallsanamnese) und/oder eingeschränkter Nierenfunktion, bei denen eine Akkumulation der gegebenen Substanzen möglich ist, beobachtet. Es wird, besonders bei diesen Patienten, auf eine strenge Einhaltung der empfohlenen Dosierungen hingewiesen (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit bekannten Anfallsleiden sollte die antikonvulsive Therapie fortgesetzt werden.


Neurologischen Symptomen oder Krämpfen bei Kindern sollte besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden, wenn Risikofaktoren für Krampfanfälle bekannt sind oder begleitend Arzneimittel angewendet werden, welche die Schwelle für Krampfanfälle senken.


Treten fokaler Tremor, Myoklonus oder Krampfanfälle auf, sollten die Patienten einer neurologischen Beurteilung unterzogen werden und eine antikonvulsive Therapie sollte eingeleitet bzw. fortgesetzt werden. Bestehen die ZNS-Symptome weiter, sollte eine Dosisreduktion erfolgen oder ZIENAM abgesetzt werden.


Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 5 ml/min/1,73 m2sollten ZIENAM nur erhalten, wenn innerhalb von 48 Stunden eine Hämodialyse durchgeführt wird. ZIENAM sollte bei Hämodialyse-Patienten nur eingesetzt werden, wenn der Nutzen größer ist als das potenzielle Risiko von Krampfanfällen (siehe Abschnitt 4.2).


Kinder und Jugendliche

Die vorliegenden klinischen Daten reichen nicht aus, um eine Anwendung von ZIENAM bei Kindern unter 1 Jahr oder bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Serum-Kreatininspiegel >2 mg/dl) empfehlen zu können. Beachten Sie bitte auch die oben stehenden Hinweise unter Zentral-Nervensystem (ZNS).


ZIENAM 500 mg/500 mg enthält 37,6 mg Natrium (1,6 mEq [mmol]). Dies ist bei Patienten unter Natrium-kontrollierter Diät zu berücksichtigen.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Generalisierte Krampfanfälle wurden bei Patienten beobachtet, die Ganciclovir und ZIENAM erhielten. Diese Arzneimittel sollten deshalb nur dann zusammen verabreicht werden, wenn der potenzielle Nutzen die damit verbundenen Risiken übersteigt.


Es wurde über Verminderungen der Valproinsäure-Konzentration im Serum berichtet, die unter den therapeutischen Bereich sinken kann, wenn Valproinsäure gleichzeitig mit Carbapenem-Antibiotika angewendet wurde. Die erniedrigte Serum-Konzentration von Valproinsäure kann zu einer unzureichenden Kontrolle von Krampfanfällen führen. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Imipenem und Valproinsäure/Valproat-Seminatrium nicht empfohlen, und eine alternative antibiotische oder eine alternative antikonvulsive Therapie sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).


Orale Antikoagulanzien

Die gemeinsame Anwendung mit Antibiotika kann die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin verstärken. Es wurde vielfach über die Verstärkung der gerinnungshemmenden Wirkung oraler Antikoagulanzien einschließlich Warfarin bei Patienten unter gleichzeitiger Antibiotikatherapie berichtet. Das Risiko kann in Abhängigkeit von der zugrundeliegenden Infektion, dem Alter und dem Allgemeinzustand des Patienten variieren, so dass der Beitrag des Antibiotikums zur Erhöhung der INR (International Normalized Ratio) schwer zu bestimmen ist. Es wird empfohlen, die INR während und im Anschluss an eine gemeinsame Anwendung eines Antibiotikums mit einem oralen Antikoagulans engmaschig zu überwachen.


Die gemeinsame Anwendung von ZIENAM und Probenecid führte zu einem leichten Anstieg der Plasmaspiegel und der Plasmahalbwertszeit von Imipenem. Die Wiederfindungsrate im Urin von aktivem (nicht metabolisiertem) Imipenem sank auf ca. 60 % der Dosis nach Gabe von ZIENAM mit Probenecid. Die gemeinsame Gabe von ZIENAM und Probenecid führte zu einer Verdoppelung der Plasmaspiegel und der Plasmahalbwertszeit von Cilastatin, hatte aber keine Wirkung auf die Wiederfindungsrate im Urin.


4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft:

Es liegen keine adäquaten Daten aus kontrollierten Studien zur Anwendung von Imipenem/Cilastatin bei Schwangeren vor.


In Studien an trächtigen Affen wurde Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt.


Während der Schwangerschaft sollte ZIENAM nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.


Stillzeit:

Imipenem und Cilastatin gehen in kleinen Mengen in die Muttermilch über. Beide Bestandteile werden nach oraler Einnahme kaum aufgenommen. Daher ist es unwahrscheinlich, dass der Säugling signifikanten Mengen ausgesetzt wird. Sollte die Gabe von ZIENAM unverzichtbar sein, ist der Nutzen des Stillens für das Kind gegen ein potenzielles Risiko für das gestillte Kind abzuwägen.


Fertilität:

Es liegen keine Daten hinsichtlich der möglichen Wirkungen einer Behandlung mit Imipenem/Cilastatin auf die Fertilität von Frauen und Männern vor.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es treten jedoch in Verbindung mit diesem Arzneimittel einige Nebenwirkungen (wie z. B. Halluzinationen, Schwindel, Schläfrigkeit und Vertigo) auf, die sich auf die Verkehrstüchtigkeit des Patienten und auf dessen Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken können (siehe Abschnitt 4.8).


4.8 Nebenwirkungen


In klinischen Studien mit 1.723 Patienten unter intravenöser Imipenem/Cilastatin-Therapie waren die am häufigsten berichteten systemischen unerwünschten klinischen Ereignisse, die zumindest möglicherweise in Zusammenhang mit der Therapie standen, Übelkeit (2,0 %), Durchfall (1,8 %), Erbrechen (1,5 %), Hautausschlag (0,9 %), Fieber (0,5 %), Hypotonie (0,4 %), Krampfanfälle (0,4 %) (siehe Abschnitt 4.4), Schwindel (0,3 %), Juckreiz (0,3 %), Urtikaria (0,2 %) und Schläfrigkeit (0,2 %). Entsprechend waren die am häufigsten berichteten unerwünschten lokalen Reaktionen Phlebitis/Thrombophlebitis (3,1 %), Schmerzen an der Einstichstelle (0,7 %), Rötung an der Einstichstelle (0,4 %) und Verhärtung der Vene (0,2 %). Erhöhungen der Serum-Transaminasen und der alkalischen Phosphatase wurden ebenfalls häufig berichtet.


Folgende Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtet.


Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).


Die Nebenwirkungen innerhalb einer Häufigkeitsgruppe sind in absteigender Reihenfolge nach Schweregrad geordnet.


Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Selten

pseudomembranöse Colitis, Candidiasis


Sehr selten

Gastroenteritis

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig

Eosinophilie


Gelegentlich

Panzytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Thrombozytose


Selten

Agranulozytose


Sehr selten

hämolytische Anämie, Knochenmarksdepression

Erkrankungen des Immunsystems

Selten

anaphylaktische Reaktionen

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich

psychische Störungen einschl. Halluzinationen und Verwirrtheitszustände

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich

Krampfanfälle, Myoklonus, Schwindel, Schläfrigkeit


Selten

Enzephalopathie, Parästhesie, fokaler Tremor, Veränderungen der Geschmackswahrnehmung


Sehr selten

Verschlechterung einer Myasthenia gravis, Kopfschmerzen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten

Hörverlust


Sehr selten

Vertigo, Tinnitus

Herzerkrankungen

Sehr selten

Zyanose, Tachykardie, Palpitationen

Gefäßerkrankungen

Häufig

Thrombophlebitis


Gelegentlich

Hypotonie


Sehr selten

Flush

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten

Dyspnö, Hyperventilation, Schmerzen im Rachenraum

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig

Durchfall, Erbrechen, Übelkeit

Arzneimittelbezogene Übelkeit und/oder Erbrechen scheinen unter der Therapie mit ZIENAM bei granulozytopenischen Patienten häufiger aufzutreten als bei nicht-granulozytopenischen Patienten.


Selten

Verfärbungen der Zähne und/oder Zunge


Sehr selten

hämorrhagische Colitis, Bauchschmerzen, Sodbrennen, Glossitis, Hypertrophie der Zungenpapillen, erhöhte Speichelbildung

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten

Leberversagen, Hepatitis


Sehr selten

fulminante Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig

Hautausschlag (z. B. exanthematös)


Gelegentlich

Urtikaria, Juckreiz


Selten

toxische epidermale Nekrolyse, Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis


Sehr selten

Hyperhidrose, Veränderungen der Hautstruktur

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen

Sehr selten

Polyarthralgie, Schmerzen in der Brustwirbelsäule

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten

akutes Nierenversagen, Oligurie/Anurie, Polyurie, Urinverfärbung (harmlos, sollte nicht mit einer Hämaturie verwechselt werden)

Die Rolle von ZIENAM bei Veränderungen der Nierenfunktion lässt sich nur schwer beurteilen, da in der Regel begünstigende Faktoren einer prärenalen Azotämie oder einer Nierenfunktionsstörung vorlagen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten

Pruritus vulvae

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich

Fieber, Schmerzen und Verhärtungen an der Einstichstelle, Rötung an der Einstichstelle


Sehr selten

Schmerzen im Brustraum, Asthenie/Schwächegefühl

Laborergebnisse

Häufig

Erhöhung der Serumtransaminasen, Erhöhung der alkalischen Phosphatase im Serum


Gelegentlich

Positiver direkter Coombs-Test, verlängerte Prothrombinzeit, erniedrigtes Hämoglobin, Anstieg des Bilirubinspiegels im Serum, Anstieg des Serumkreatininspiegels, Erhöhung des Blut-Harnstoff-Stickstoffs (BUN)


Kinder und Jugendliche (ab 3 Monaten):

In Studien mit 178 pädiatrischen Patienten ab 3 Monatenentsprachen die berichteten unerwünschten Reaktionen denen von Erwachsenen.


4.9 Überdosierung


Die Symptome, die bei einer Überdosierung auftreten können, entsprechen dem Nebenwirkungsprofil; dazu können Krampfanfälle, Verwirrtheitszustände, Tremor, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie und Bradykardie zählen. Es gibt keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer Überdosierung mit ZIENAM. Imipenem / Cilastatin-Natrium ist hämodialysierbar. Es ist jedoch nicht bekannt, ob Hämodialyse bei Überdosierung einen Nutzen bringt.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Carbapeneme, ATC-Code: J01D H51


Wirkungsweise

ZIENAM besteht aus zwei wirksamen Bestandteilen: Imipenem und Cilastatin-Natrium in einem Gewichtsverhältnis von 1:1.


Imipenem, auch bekannt als N-Formimidoyl-Thienamycin, ist ein halbsynthetisches Derivat der Ausgangsverbindung Thienamycin, die vom Fadenbakterium Streptomyces cattleyaproduziert wird.


Der bakterizide Wirkungsmechanismus von Imipenem beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese durch eine Bindung an Penicillin-Bindeproteine (PBPs) bei Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien.


Cilastatin-Natrium ist ein kompetitiver, reversibler und spezifischer Hemmer der renalen Dehydropeptidase-I, die Imipenem metabolisiert und inaktiviert. Es besitzt keine antibakterielle Aktivität und hat keine Auswirkung auf die antibakterielle Aktivität von Imipenem.


Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Ähnlich wie bei anderen Beta-Laktam-Antibiotika wurde nachgewiesen, dass die Zeitdauer, während der die Imipenem-Konzentrationen die MHK (T > MHK, minimale Hemmkonzentration) übersteigt, am besten mit der Wirksamkeit korreliert.


Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Imipenem kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

  • Verminderte Permeabilität der äußeren Membran Gram-negativer Bakterien (aufgrund verminderter Produktion von Porinen)

  • Imipenem kann durch Effluxpumpen aktiv aus der Zelle transportiert werden.

  • Reduzierte Affinität der PBPs zu Imipenem.

  • Imipenem ist stabil gegen Hydrolyse durch die meisten von Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien produzierten Beta-Laktamasen wie Penicillinasen und Cephalosporinasen, nicht aber gegenüber den eher seltenen Carbapeneme hydrolysierenden Beta-Laktamasen. Spezies, die gegenüber anderen Carbapenemen resistent sind, sind in der Regel auch gegenüber Imipenem resistent. Es besteht keine zielstruktur-assoziierte Kreuzresistenz zwischen Imipenem und Substanzen aus den Antibiotikaklassen der Chinolone, Aminoglykoside, Makrolidantibiotika und Tetracycline.



Grenzwerte

Die EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) MHK-Grenzwerte für Imipenem zur Unterscheidung zwischen sensiblen (S) und resistenten (R) Erregern sind wie folgt definiert (v 1.1, 27.04.2010):


  • Enterobacteriaceae2: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

  • Pseudomonas spp.3: S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

  • Acinetobacter spp.: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

  • Staphylococcus spp.4: basierend auf der Cefoxitin-Empfindlichkeit

  • Enterococcus spp.: S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

  • Streptococcus A, B, C, G: Die Beta-Laktam-Empfindlichkeit der betahämolysierenden Spezies Gruppe A, B, C und G wird von derjenigen von Penicillin abgeleitet.

  • Streptococcus pneumoniae5: S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

  • Andere Streptokokken4: S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

  • Haemophilus influenzae4: S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

  • Moraxella catarrhalis4: S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

  • Neisseria gonorrhoeae: Es ist nicht ausreichend belegt, dass Neisseria gonorrhoeae ein gutes Angriffsziel für eine Imipenemtherapie darstellt.

  • Gram-positive Anaerobier: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

  • Gram-negative Anaerobier: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

  • Nicht speziesspezifische Grenzwerte6: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l


Mikrobiologische Sensibilität

Die Prävalenz von erworbener Resistenz einzelner Spezies kann geographisch und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Falls erforderlich, sollten Spezialisten konsultiert werden, wenn die lokale Prävalenz der Resistenz die Anwendung des Wirkstoffs bei einigen Infektionen in Frage stellt.


Üblicherweise empfindliche Spezies:

Gram-positive Aerobier:

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)*

Koagulase-negative Staphylococcus Spezies (methicillinsensibel)*

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptococcus-viridans-Gruppe

Gram-negative Aerobier:

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Serratia marcescens

Gram-positive Anaerobier:

Clostridium perfringens**

Peptostreptococcus spp.**

Gram-negative Anaerobier:

Bacteroides fragilis

Bacteroides-fragilis-Gruppe

Fusobacterium spp.

Porphyromonas asaccharolytica

Prevotella spp.

Veillonella spp.


Spezies, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem darstellen könnte:

Gram-negative Aerobier:

Acinetobacter baumannii

Pseudomonas aeruginosa


Von Natur aus resistente Erreger:

Gram-positive Aerobier:

Enterococcus faecium

Gram-negative Aerobier:

Einige Stämme von Burkholderia cepacia (früher Pseudomonas cepacia)

Legionella spp.

Stenotrophomonas maltophilia (früher Xanthomonas maltophilia, früher Pseudomonas maltophilia)


Andere:

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Ureoplasma urealyticum

* Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind gegenüber Imipenem resistent.

** Es gilt der speziesunabhängige Grenzwert von EUCAST.


5.2Pharmakokinetische Eigenschaften


Imipenem


Plasmakonzentration

Bei gesunden Probanden wurden nach 20-minütiger intravenöser Infusion von ZIENAM Plasmaspitzenspiegel von Imipenem zwischen 12 und 20 μg/ml nach der 250-mg/250-mg-Dosis, zwischen 21 und 58 μg/ml nach der 500 mg/500-mg-Dosis und zwischen 41 und 83 μg/ml nach der 1.000 mg/1.000-mg-Dosis erreicht. Die mittleren Plasmaspitzenspiegel von Imipenem nach Dosierungen von 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg und 1.000 mg/1.000 mg lagen bei 17, 39 und 66 μg/ml. Bei diesen Dosierungen sinken die Plasmaspiegel von Imipenem innerhalb von 4–6 Stunden unter 1 μg/ml.


Verteilung

Die Bindung von Imipenem an humane Serum-Proteine beträgt ca. 20 %.


Biotransformation und Elimination

Imipenem wird nach Gabe als Monosubstanz in der Niere durch Dehydropeptidase-I metabolisiert. Die individuelle Wiederfindungsrate im Urin lag zwischen 5 und 40 % mit einem Mittelwert von 15–20 % bei verschiedenen Untersuchungen.


Cilastatin ist ein spezifischer Hemmer des Enzyms Dehydropeptidase-I und hemmt effektiv den Imipenem-Metabolismus, sodass die gleichzeitige Gabe von Imipenem und Cilastatin es ermöglicht, therapeutisch wirksame antibakterielle Imipenem-Spiegel sowohl im Urin als auch im Plasma zu erreichen.


Die Plasmahalbwertszeit von Imipenem beträgt eine Stunde. Ungefähr 70 % des verabreichten Antibiotikums wurden innerhalb von 10 Stunden unverändert im Urin wieder gefunden, eine weitere Urinausscheidung von Imipenem war nicht feststellbar. Die Konzentration von Imipenem im Urin überstieg 10 g/ml bis zu 8 Stunden nach einer 500 mg/500-mg-Dosis ZIENAM. Der Rest der verabreichten Dosis wurde im Urin in Form antibakteriell inaktiver Metaboliten aufgefunden, die fäkale Elimination von Imipenem ist zu vernachlässigen.


Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, denen ZIENAM in Intervallen von 6 Stunden gegeben wurde, war weder im Plasma noch im Urin eine Kumulation von Imipenem festzustellen.


Cilastatin


Plasmakonzentration

Die Plasmaspitzenspiegel von Cilastatin nach einer 20-minütigen intravenösen Infusion von ZIENAM lagen zwischen 21 und 26 μg/ml nach der 250 mg/250-mg-Dosis, zwischen 21 und 55 μg/ml nach der 500-mg/500-mg-Dosis und zwischen 56 und 88 μg/ml nach der 1.000mg/1.000-mg-Dosis. Die mittleren Plasmaspitzenspiegel von Cilastatin nach Dosierungen von 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg und 1.000 mg/1.000 mg lagen bei 22, 42 und 72 µg/ml.


Verteilung

Die Bindung von Cilastatin an humane Serum-Proteine beträgt ca. 40 %.


Biotransformation und Elimination

Die Plasmahalbwertszeit von Cilastatin beträgt ca. 1 Stunde. Etwa 70–80 % des verabreichten Cilastatins wurde innerhalb von 10 Stunden nach Gabe von ZIENAM unverändert im Urin wieder gefunden. Nach diesem Zeitpunkt wurde kein weiteres Cilastatin mehr im Urin festgestellt. Etwa 10 % wurden als N-Acetyl-Metabolit nachgewiesen, der eine dem Cilastatin entsprechende hemmende Aktivität gegen die Dehydropeptidase besitzt. Die Aktivität der Dehydropeptidase-I in der Niere erreichte kurz nach der Elimination von Cilastatin aus dem Blut wieder die Normalwerte.


Niereninsuffizienz

Nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von 250 mg/250 mg ZIENAM stiegen die AUC(area under the curve)-Werte von Imipenem bei Probanden mit leichter (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min/1,73 m2), mäßiger (Kreatinin-Clearance 30-<50 ml/min/1,73 m2) und schwerer (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m2) Niereninsuffizienz im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 80 ml/min/1,73 m2) um das 1,1-Fache, 1,9-Fache und 2,7-Fache an. Die AUC-Werte von Cilastatin stiegen bei Probanden mit leichter, mäßiger und schwerer Niereninsuffizienz im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion um das 1,6-Fache, 2,0-Fache und 6,2-Fache an. Nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von 250 mg/250 mg ZIENAM 24 Stunden nach der Hämodialyse stiegen die AUC-Werte von Imipenem und Cilastatin im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion um das 3,7-Fache bzw. 16,4-Fache an. Nach einer intravenösen Verabreichung von ZIENAM nehmen mit zunehmend eingeschränkter Nierenfunktion die Wiederfindungsrate im Urin, die renale Clearance und die Plasma-Clearance von Imipenem und Cilastatin ab. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).


Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Imipenem bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht. Da der Abbau von Imipenem durch die Leber begrenzt ist, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Imipenem durch eine Leberfunktionsstörung beeinträchtigt wird. Deshalb wird für Patienten mit Leberfunktionsstörungen keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).


Kinder und Jugendliche

Die durchschnittliche Clearance (CL) und das durchschnittliche Verteilungsvolumen (Vdss) von Imipenem waren bei pädiatrischen Patienten (3 Monate – 14 Jahre) ca. 45 % höher bzw. größer als bei Erwachsenen. Nach Anwendung einer Imipenem/Cilastatin-Dosis von 15/15 mg/kg Körpergewicht war die AUC von Imipenem bei pädiatrischen Patienten ca. 30 % größer als die Exposition bei Erwachsenen nach einer Imipenem/Cilastatin-Dosis von 500 mg/500 mg. Bei der höheren Imipenem/Cilastatin-Dosis war die Exposition nach Anwendung von 25/25 mg/kg bei Kindern 9 % höher als die Exposition bei Erwachsenen nach einer Dosis von 1.000 mg/1.000 mg.


Ältere Patienten

Bei gesunden älteren Probanden (65 bis 75 Jahre alt mit normaler, dem Alter entsprechender Nierenfunktion) entsprach die Pharmakokinetik einer Einzeldosis ZIENAM 500 mg/500 mg, die über 20 Minuten intravenös verabreicht wurde, der erwarteten Pharmakokinetik bei Erwachsenen mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion, für die eine Anpassung der Dosis als nicht erforderlich erachtet wird. Die mittlere Plasmahalbwertszeit von Imipenem und Cilastatin betrug 91 ± 7,0 Minuten bzw. 69 ± 15 Minuten. Die Verabreichung mehrerer Dosen hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Imipenem oder Cilastatin, und es wurde keine Kumulation von Imipenem/Cilastatin beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für Menschen erkennen.


Tierstudien ergaben, dass die Toxizität von Imipenem als Einzelsubstanz auf die Niere beschränkt ist. Die gleichzeitige Anwendung von Cilastatin mit Imipenem in einem Verhältnis von 1:1 verhinderte den nephrotoxischen Effekt von Imipenem bei Kaninchen und Affen. Die vorhandenen Daten deuten darauf hin, dass Cilastatin die nephrotoxische Wirkung verhindert, indem es die Aufnahme von Imipenem in die Tubuluszellen hemmt.


In einer Studie zur Teratogenität an trächtigen Meerkatzen (Cynomolgus) mit Imipenem/Cilastatin in einer Dosierung von 40 mg /40 mg/kg/Tag (intravenöse Bolusinjektion) zeigten sich bei den Muttertieren toxische Effekte wie Erbrechen, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Diarrhö, Aborte und einige Todesfälle. Wurde Imipenem/Cilastatin (ca. 100 mg /100 mg/kg/Tag oder entsprechend etwa dem 3-fachen der normalerweise beim Menschen empfohlenen i.v.-Tagesdosis) trächtigen Meerkatzen (Cynomolgus) in einer beim Menschen vergleichbaren i.v.-Infusionsrate gegeben, gab es geringe Unverträglichkeiten bei den Muttertieren (gelegentliches Erbrechen). Es gab keine Todesfälle, keinen Nachweis einer Teratogenität, jedoch eine im Vergleich zur Kontrollgruppe erhöhte Abortrate (siehe Abschnitt 4.6).


Zur Bewertung des karzinogenen Potenzials von Imipenem/Cilastatin wurden keine Langzeitstudien an Tieren durchgeführt.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Natriumhydrogenkarbonat


6.2 Inkompatibilitäten


Dieses Arzneimittel ist chemisch mit Laktat nicht kompatibel und sollte deshalb nicht mit laktathaltigen Lösungsmitteln aufgelöst werden. Es kann jedoch in ein Infusionssystem gegeben werden, durch das Laktatlösung infundiert wird.


Dieses Arzneimittel darf nur mit den in Abschnitt 6.6 aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


2 Jahre


Nach Rekonstitution:

Verdünnte Lösungen sollten sofort verwendet werden. Die Zeit zwischen Beginn der Rekonstitution und dem Ende der intravenösen Infusion sollte 2 Stunden nicht überschreiten.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 25 °C lagern.


Die rekonstituierte Lösung nicht einfrieren.


Informationen zur Aufbewahrung des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


20-ml-Typ-I-Durchstechflaschen aus Glas


Das Arzneimittel steht in Packungen mit 1 oder 10 Durchstechflaschen zur Verfügung.


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung


Die Durchstechflaschen sind nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen.


Rekonstitution:

Der Inhalt jeder Durchstechflasche muss in 100 ml einer geeigneten Infusionslösung überführt werden (siehe Abschnitte 6.2 und 6.3):
Physiologische Natriumchloridlösung (0,9 %). In Ausnahmefällen, wenn physiologische Natriumchloridlösung (0,9 %) aus medizinischen Gründen nicht angewendet werden kann, kann stattdessen eine 5 % Glukoselösung angewendet werden.

Es wird empfohlen, ca. 10 ml einer geeigneten Infusionslösung in die Durchstechflasche zu geben. Kräftig schütteln und die Mischung in den Behälter mit der Infusionslösung überführen.


ACHTUNG: MISCHUNG NICHT DIREKT INFUNDIEREN.


Diesen Vorgang mit 10 ml Infusionslösung wiederholen, um eine komplette Überführung des Inhalts der Durchstechflasche in die Infusionslösung zu gewährleisten. Die Lösung schütteln, bis sie klar ist.


Die Konzentration der so rekonstituierten Lösung beträgt sowohl für Imipenem als auch für Cilastatin ca. 5 mg/ml.


Farbveränderungen von farblos zu gelb beeinträchtigen die Wirksamkeit des Arzneimittels nicht.


Nicht verwendete Arzneimittel und Abfallmaterialien sind gemäß nationaler Richtlinien zu entsorgen.


7. INHABER DER ZULASSUNG


MSD SHARP & DOHME GMBH

Lindenplatz 1

85540 Haar


Postfach 1202

85530 Haar


Telefon: 0800/673 673 673

Telefax: 0800/673 673 329

E-Mail: e-mail@msd.de


8. ZULASSUNGSNUMMER


4697.01.00


9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG


28. Juni 1984/04. Juni 2011


10. STAND DER INFORMATION


Dezember 2012




11. VERKAUFSABGRENZUNG


Verschreibungspflichtig


TEN-GPC-2012 12 15/Type IB 007




1 Bei Verwendung der Bezeichnung ZIENAM ist immer ZIENAM® 500 mg/500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung gemeint.

2 Proteus- und Morganella-Spezies werden als schwache Angriffsziele für Imipenem angesehen.

3 Die Grenzwerte für Pseudomonas beziehen sich auf eine Hochdosistherapie mit häufiger Gabe (1 g alle 6 Stunden).

4 Die Empfindlichkeit von Staphylokokken gegenüber Carbapenemen wird von derjenigen gegenüber Cefoxitin abgeleitet.

5 Stämme mit MHK-Werten über dem Grenzwert für sensibel sind selten oder noch nicht berichtet. Die Identifizierung und die antimikrobiellen Sensibilitätstests solcher Isolate müssen wiederholt und die Isolate bei Bestätigung an ein Referenzlabor gesandt werden. Solange nicht Belege für ein klinisches Ansprechen von Isolaten mit MHK über dem derzeitigen Grenzwert vorliegen, sollten diese als resistent eingestuft werden.

6 Grenzwerte, die nicht auf Spezies bezogen sind, wurden hauptsächlich auf Grundlage pharmakodynamischer/pharmakokinetischer Daten bestimmt und sind unabhängig von der MHK-Bestimmung spezifischer Spezies. Sie gelten nur für Spezies, die nicht im Überblick speziesbezogener Grenzwerte oder Fußnoten erwähnt sind.

Zienam 500 mg/500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung