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Zient 10 mg tabletten



Gebrauchsinformation Zient 10 mg tabletten

Gebrauchsinformation: Information fur Patienten

ZIENT® 10 mg Tabletten Wirkstoff: Ezetimib

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfaltig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthalt wichtige Informationen.

•    Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht mochten Sie diese spater nochmals lesen.

•    Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

•    Dieses Arzneimittel wurde Ihnen personlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

•    Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.


Was in dieser Packungsbeilage steht

1.    Was ist ZIENT und wofur wird es angewendet?

2.    Was sollten Sie vor der Einnahme von ZIENT beachten?

3.    Wie ist ZIENT einzunehmen?

4.    Welche Nebenwirkungen sind moglich?

5.    Wie ist ZIENT aufzubewahren?

6.    Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist ZIENT und wofur wird es angewendet?

ZIENT ist ein Arzneimittel zur Senkung erhohter Cholesterinwerte.

ZIENT senkt das Gesamtcholesterin, Werte von „schlechtem“ LDL-Cholesterin und weiteren Fetten, den sog. Triglyzeriden, im Blut. Auberdem erhoht ZIENT die Werte von „gutem“ HDL-Cholesterin.

Ezetimib, der Wirkstoff von ZIENT, vermindert die Aufnahme von Cholesterin aus dem Darm.

ZIENT erganzt die cholesterinsenkende Wirkung der Statine, einer Gruppe von Arzneimitteln, die die korpereigene Produktion von Cholesterin in der Leber senken.

Cholesterin ist eines von verschiedenen Fetten im Blut. Ihr Gesamtcholesterin besteht hauptsachlich aus LDL- und HDL-Cholesterin.

LDL-Cholesterin wird haufig als „schlechtes“ Cholesterin bezeichnet, da es sich in den Gefabwanden von Adern (Arterien) ansammeln kann und dort Ablagerungen (sogenannte Plaques) bildet. Diese Plaques konnen letztendlich zu einer Verengung der Arterien fuhren. Diese Verengung kann zu einer Durchblutungsstorung bis hin zum Gefabverschluss in lebenswichtigen Organen wie Herz oder Gehirn fuhren. Ein solcher Gefabverschluss kann einen Herzinfarkt oder Schlaganfall auslosen.

HDL-Cholesterin wird haufig als „gutes“ Cholesterin bezeichnet, da es dazu beitragt, dass sich „schlechtes“ Cholesterin nicht in den Arterien ansammeln kann, und vor Herzerkrankungen schutzt.

Triglyzeride sind weitere Blutfette, die ebenfalls Ihr Risiko fur Herzerkrankungen erhohen konnen.

ZIENT wird bei den Patienten angewendet, deren Cholesterinwerte nicht durch eine cholesterinsenkende Diat allein gesenkt werden konnen. Sie sollten Ihre cholesterinsenkende Diat auch wahrend der Behandlung fortsetzen.

► ZIENT wird zusatzlich zu einer cholesterinsenkenden Diat angewendet, wenn Sie

•    erhohte Cholesterinwerte im Blut haben (primare [heterozygote familiare und nicht familiare] Hypercholesterinamie),

-    zusammen mit einem Statin, wenn die Behandlung mit einem Statin allein nicht zur Cholesterinsenkung ausreicht.

-    als alleinige Behandlung, wenn fur Sie eine Behandlung mit einem Statin nicht geeignet ist oder Sie diese nicht vertragen.

•    an einer bestimmten Erbkrankheit leiden, welche zu erhohten Cholesterinwerten im Blut fuhrt (homozygote familiare Hypercholesterinamie). Ihnen wird zusatzlich ein Statin verschrieben und Sie erhalten in diesen Fallen meist weitere Behandlungen.

•    an einer Erbkrankheit leiden, welche zu erhohten Werten pflanzlicher Fette (Phytosterine) im Blut fuhrt (homozygote Sitosterinamie oder auch Phytosterinamie).

ZIENT ist nicht zur Unterstutzung einer Gewichtsabnahme geeignet.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von ZIENT beachten?

Wenn Sie ZIENT zusammen mit einem Statin einnehmen, beachten Sie dabei die entsprechenden Hinweise in der Gebrauchsinformation des entsprechenden Arzneimittels.

►    ZIENT darf nicht eingenommen werden

•    wenn Sie allergisch (uberempfindlich) gegen den Wirkstoff Ezetimib oder einen der in Abschnitt 6 (Inhalt der Packung und weitere Informationen) genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

►    ZIENT darf nicht zusammen mit einem Statin eingenommen werden

•    wenn Sie gegenwartig an einer Lebererkrankung leiden.

•    wenn Sie schwanger sind oder stillen.

►    Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie ZIENT einnehmen.

•    Informieren Sie Ihren Arzt uber alle Ihre gesundheitlichen Probleme einschlieBlich Allergien.

•    Ihr Arzt sollte Ihre Blutwerte vor Beginn der Behandlung mit ZIENT und einem Statin untersuchen, um Ihre Leberfunktion zu uberprufen.

•    Ihr Arzt wird eventuell Ihre Blutwerte auch wahrend der Behandlung mit ZIENT und einem Statin untersuchen, um Ihre Leberfunktion weiterhin zu uberprufen.

Wenn Sie an einer maBigen oder schweren Lebererkrankung leiden, wird die Anwendung von ZIENT nicht empfohlen.

Die gemeinsame Anwendung von ZIENT und bestimmten Cholesterinsenkern, den Fibraten, sollte vermieden werden, da Sicherheit und Wirksamkeit in der Kombinationsbehandlung nicht nachgewiesen wurden.

Kinder und Jugendliche

Geben Sie dieses Arzneimittel nicht Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 17 Jahren, es sei denn, es wurde von einem Facharzt verordnet, da nur eingeschrankte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.

Geben Sie dieses Arzneimittel nicht Kindern unter 6 Jahren, da fur diese Altersgruppe keine Daten vorliegen.

► Einnahme von ZIENT zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kurzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen. Informieren Sie Ihren Arzt insbesondere, wenn Sie eines oder mehrere der folgenden Arzneimittel einnehmen oder anwenden:

•    Arzneimittel zur Unterdruckung des Immunsystems (Immunsuppressiva) mit dem Wirkstoff Ciclosporin, welche oft nach Organverpflanzungen eingesetzt werden

•    Arzneimittel zur Hemmung der Blutgerinnung mit Wirkstoffen wie Warfarin, Phenprocoumon, Acenocoumarol oder Fluindion (Antikoagulanzien)

   Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin mit dem Wirkstoff Colestyramin, denn sie beeintrachtigen die Wirkungsweise von ZIENT

•    Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin aus der Gruppe der Fibrate

►    Schwangerschaft und Stillzeit

Sie durfen ZIENT in Kombination mit einem Statin nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein.

Wenn Sie wahrend der Behandlung mit ZIENT und einem Statin schwanger werden, brechen Sie sofort die Einnahme beider Arzneimittel ab und teilen Sie dies Ihrem Arzt mit.

Es gibt keine Erfahrungen zur Anwendung von ZIENT allein ohne ein Statin wahrend einer Schwangerschaft. Fragen Sie Ihren Arzt vor der Anwendung von ZIENT um Rat, wenn Sie schwanger sind.

Sie durfen ZIENT in Kombination mit einem Statin nicht einnehmen, wenn Sie stillen, da nicht bekannt ist, ob die Wirkstoffe dieser Arzneimittel in die Muttermilch ubergehen. Sie sollten ZIENT auch nicht allein ohne ein Statin einnehmen, wenn Sie stillen. Fragen Sie Ihren Arzt um Rat.

Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

►    Verkehrstuchtigkeit und Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wird nicht erwartet, dass ZIENT Ihre Verkehrstuchtigkeit oder Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen beeintrachtigt. Jedoch sollte beachtet werden, dass manchen Menschen nach der Einnahme von ZIENT schwindlig werden kann. In diesen Fallen sollten Sie erst dann wieder ein Fahrzeug fuhren oder Maschinen bedienen, wenn Sie sich wieder besser fuhlen.

►    ZIENT enthalt Milchzucker (Lactose)

ZIENT Tabletten enthalten Milchzucker (Lactose). Bitte nehmen Sie ZIENT daher erst nach Rucksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unvertraglichkeit gegenuber bestimmten Zuckern leiden.

3. Wie ist ZIENT einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Setzen Sie die Einnahme anderer cholesterinsenkender Arzneimittel fort und beenden Sie diese nur nach Rucksprache mit Ihrem Arzt. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

•    Vor Beginn der Behandlung mit ZIENT sollten Sie eine geeignete Diat beginnen, um Ihr Cholesterin zu senken.

•    Sie sollten diese cholesterinsenkende Diat auch wahrend der Behandlung fortsetzen.

Die empfohlene Dosis ist eine Tablette ZIENT 10 mg einmal taglich eingenommen.

Sie konnen den Zeitpunkt der Einnahme frei wahlen. Die Tabletten konnen unabhangig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Wenn Ihnen Ihr Arzt ZIENT zur Einnahme mit einem Statin verschrieben hat, konnen Sie beide Arzneimittel zum gleichen Zeitpunkt einnehmen. Bitte beachten Sie dabei die Dosierungsanleitung, die in der Gebrauchsinformation des entsprechenden Arzneimittels beschrieben ist.

Wenn Ihnen Ihr Arzt ZIENT zusammen mit einem weiteren Cholesterinsenker mit dem Wirkstoff Colestyramin oder mit anderen Arzneimitteln, die Anionenaustauscher enthalten, verordnet hat, nehmen Sie ZIENT mindestens 2 Stunden vor oder fruhestens 4 Stunden nach dem Anionenaustauscher ein.

►    Wenn Sie eine groBere Menge von ZIENT eingenommen haben, als Sie sollten

Wenden Sie sich bitte an einen Arzt oder Apotheker.

►    Wenn Sie die Einnahme von ZIENT vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben, sondern setzen Sie die Behandlung am nachsten Tag zur gewohnten Zeit mit der Einnahme der verordneten Dosis fort.

►    Wenn Sie die Einnahme von ZIENT abbrechen

Besprechen Sie das weitere Vorgehen mit Ihrem Arzt oder Apotheker, denn Ihr Cholesterinwert kann wieder ansteigen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind moglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten mussen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Haufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

•    Sehr haufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

•    Haufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

•    Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

•    Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

•    Sehr selten (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen, einschlieblich Einzelfalle)

Wenn Sie unklare Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwache der Muskulatur bemerken, wenden Sie sich bitte sofort an Ihren Arzt. Dies ist erforderlich, da Erkrankungen der Muskulatur bis hin zu einem Zerfall von Skelettmuskelzellen mit nachfolgendem Nierenversagen in seltenen Fallen schwerwiegend oder moglicherweise lebensbedrohlich sein konnen.

Allergische Reaktionen einschlieblich Schwellungen an Gesicht, Lippen, Zunge und/oder Rachen, die Probleme beim Atmen oder Schlucken verursachen konnen (und einer sofortigen arztlichen Behandlung bedurfen), wurden nach Markteinfuhrung berichtet.

Folgende Nebenwirkungen wurden berichtet, wenn ZIENT allein angewendet wurde:

Haufig:    Bauchschmerzen, Durchfall, Blahungen; Mudigkeit.

Gelegentlich:    Erhohte Werte in einigen Labortests (Leberwerte [Transaminasen] und ein

Muskelenzym [Kreatinphosphokinase]); Husten; Verdauungsstorungen, Sodbrennen, Ubelkeit; Gelenkschmerzen, Muskelkrampfe, Nackenschmerzen; verminderter Appetit, Schmerzen, Schmerzen im Brustkorb, Hitzewallungen; Bluthochdruck.


Folgende Nebenwirkungen wurden weiterhin berichtet, wenn ZIENT zusammen mit einem

Statin angewendet wurde:

Haufig:    Erhohte Leberwerte in einigen Labortests (Transaminasen); Kopfschmerzen,

Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwache der Muskulatur.

Gelegentlich:    Missempfindungen wie Kribbeln in den Gliedmaben (Parasthesien); trockener

Mund; Juckreiz, Hautausschlag, Hautausschlag mit juckenden Quaddeln (Nesselsucht); Ruckenschmerzen, Muskelschwache, Schmerzen in Armen und Beinen, ungewohnliche Mudigkeit oder Schwache, Schwellungen insbesondere an Handen und Fuben.


Folgende Nebenwirkung wurde haufig berichtet, wenn ZIENT zusammen mit Fenofibrat angewendet wurde:

Bauchschmerzen.


Weiterhin wurden folgende Nebenwirkungen nach Markteinfuhrung berichtet:

Schwindel, Muskelschmerzen; Lebererkrankung (Hepatitis); allergische Reaktionen einschlieblich Hautausschlag und nassender und juckender Hautausschlag (Nesselsucht); rotlicher Hautausschlag mit zielscheibenformigem Aussehen (Erythema multiforme); Muskelschmerzen, Schwache oder Empfindlichkeit (Myopathie); Zerfall von Skelettmuskelzellen (Rhabdomyolyse); Gallensteinleiden oder Entzundung der Gallenblase (was zu Bauchschmerzen, Ubelkeit und Erbrechen fuhren kann), Entzundung der Bauchspeicheldruse oft in Verbindung mit starken Bauchschmerzen; Verstopfung, verminderte Anzahl der Blutplattchen (Thrombozytopenie) (was zu erhohter Blutungsneigung fuhren kann); Missempfindungen (Parasthesien), Depression; ungewohnliche Mudigkeit oder Schwache, Kurzatmigkeit.


Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie konnen Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, konnen Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen uber die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfugung gestellt werden.

5. Wie ist ZIENT aufzubewahren?

•    Bewahren Sie dieses Arzneimittel fur Kinder unzuganglich auf.

•    Sie durfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton oder dem Behaltnis nach „Verwendbar bis:“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

•    ZIENT nicht uber 30 °C lagern.

Bitte bewahren Sie dieses Arzneimittel in der Originalverpackung auf. Diese Mabnahme ist erforderlich, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schutzen.

Entsorgen Sie dieses Arzneimittel nicht im Abwasser. Fragen Sie Ihren Apotheker oder Ihren ortlichen Entsorgungsbetrieb, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

6.


►    Was ZIENT enthalt

•    Der Wirkstoff ist Ezetimib. Eine Tablette enthalt 10 mg Ezetimib.

•    Die sonstigen Bestandteile sind: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Povidon, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.).

►    Wie ZIENT aussieht und Inhalt der Packung

ZIENT Tabletten sind weibe bis gebrochen weibe, kapselformige Tabletten mit der Aufpragung „414“ auf einer Seite.

Packungsgroben:

30, 100 Tabletten in Durchdruck-Blisterpackungen.

►    Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer:

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Vereinigtes Konigreich

Lokaler Ansprechpartner in Deutschland:

MSD SHARP & DOHME GMBH Lindenplatz 1 85540 Haar Postanschrift:

Postfach 1202 85530 Haar

Mitvertrieb:

MSD SHARP & DOHME GMBH 85530 Haar

Hersteller:

SP Labo N. V.

Industriepark 30 - Zone A B-2220 Heist-op-den-Berg Belgien

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europaischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Dieses Arzneimittel ist in Deutschland unter der Bezeichnung ZIENT zugelassen.

Dieses Arzneimittel ist in Italien unter der Bezeichnung ZETIA zugelassen.

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt uberarbeitet im April 2015.

Haben Sie weitere Fragen?

Wenden Sie sich bitte an:

MSD Infocenter:

Tel.: 0800/673 673 673 Fax: 0800/673 673 329 E-Mail: e-mail@msd.de

Weitere Hilfsangebote und Informationsquellen

In Deutschland gibt es zu vielen gesundheitlichen Problemen Selbsthilfeverbande und Patientenorganisationen. Dort finden Gleichbetroffene und Angehorige Informationen, Rat, Austausch und Hilfe im Umgang mit der Erkrankung. Sollten Gruppen oder Organisationen fur diese Erkrankung existieren, finden Sie diese im Internet oder im Telefonbuch.

Ebenso finden Sie diese Packungsbeilage in Formaten fur Blinde und Sehbehinderte im Patientenlnfo-Service http://www.patienteninfo-service.de/.

ZIENT-PPI-2015-04-16/ÁA Mitvertrieb

ZIENT 10 mg Tabletten

Fachinformation Zient 10 mg tabletten

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ZIENT® 10 mg Tabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthalt 10 mg Ezetimib.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthalt 55 mg Lactose-Monohydrat.

Vollstandige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette.

Weifte bis gebrochen weifte, kapselformige Tabletten, ca. 2,60 mm dick, mit der Aufpragung „414“ auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Primare Hypercholesterinamie

ZIENT ist zusammen mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statin) eingenommen begleitend zu Diat angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit primarer (heterozygoter familiarer und nicht familiarer) Hypercholesterinamie, bei denen die Therapie mit einem Statin allein nicht ausreicht.

Eine Monotherapie mit ZIENT ist begleitend zu Diat angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit primarer (heterozygoter familiarer und nicht familiarer) Hypercholesterinamie, bei denen ein Statin als ungeeignet erachtet oder nicht vertragen wird.

Homozygote familiare Hypercholesterinamie (HoFH)

ZIENT ist zusammen mit einem Statin eingenommen begleitend zu Diat angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit homozygoter familiarer Hypercholesterinamie. Die Patienten konnen weitere begleitende Therapien (wie LDL-Apherese) erhalten.

Homozygote Sitosterinamie (Phytosterinamie)

ZIENT ist begleitend zu Diat angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit homozygoter familiarer Sitosterinamie.

Eine positive Wirkung von ZIENT auf kardiovaskulare Morbiditat und Mortalitat wurde noch nicht nachgewiesen.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diat einhalten, die er auch wahrend der Therapie mit ZIENT fortsetzen sollte.

Die Anwendung erfolgt oral. Die empfohlene Dosierung betragt eine Tablette ZIENT 10 mg pro Tag. ZIENT kann zu jeder Tageszeit unabhangig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Wenn ZIENT zusammen mit einem Statin verordnet wird, sollte entweder die angegebene ubliche Anfangsdosis des betreffenden Statins oder die bereits angewandte hohere Statindosis fortgefuhrt werden. Dabei muss die Dosierungsanleitung des entsprechenden Statins beachtet werden.

Gemeinsame Gabe mit Anionenaustauschern

Die Einnahme von ZIENT sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines Anionenaustauschers erfolgen.

Altere Patienten

Fur altere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Behandlung ist von einem Spezialisten einzuleiten.

Kinder und Jugendliche ab 6 Jahren:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6-17 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Wenn ZIENT zusammen mit einem Statin verordnet wird, sind die Dosierungsempfehlungen fur die Anwendung des Statins bei Kindern zu beachten.

Kinder unter 6 Jahren:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit eingeschrankter Leberfunktion

Fur Patienten mit leicht eingeschrankter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5-6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Fur Patienten mit mabiger (Child-Pugh-Score 7-9) oder schwerer (Child-Pugh-Score > 9) Einschrankung der Leberfunktion wird die Behandlung mit ZIENT nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion

Fur Patienten mit Nierenfunktionsstorungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Uberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Wenn ZIENT zusammen mit einem Statin verordnet wird, informieren Sie sich bitte in der Zusammenfassung der Merkmale (Fachinformation) des betreffenden Arzneimittels.

In der Schwangerschaft und Stillzeit ist eine Therapie mit ZIENT zusammen mit einem Statin kontraindiziert.

Bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder ungeklarter persistierender Erhohung der Serum-Transaminasen ist ZIENT zusammen mit einem Statin kontraindiziert.

4.4 Besondere Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen fur die Anwendung

Wenn ZIENT zusammen mit einem Statin verordnet wird, informieren Sie sich bitte in der Zusammenfassung der Merkmale (Fachinformation) des betreffenden Arzneimittels.

Leberenzyme

In kontrollierten Studien wurden bei Patienten, die ZIENT zusammen mit einem Statin erhielten, Erhohungen der Transaminasen (> dem Dreifachen des oberen Normwertes) beobachtet. Wenn ZIENT zusammen mit einem Statin gegeben wird, sollte die Leberfunktion bei Behandlungsbeginn sowie gemab den Anweisungen fur das betreffende Statin uberpruft werden (siehe Abschnitt 4.8).

In einer kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9.000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung randomisiert entweder einmal taglich ZIENT 10 mg in Kombination mit 20 mg Simvastatin (n = 4.650) oder Plazebo (n = 4.620) (mittlere Verlaufbeobachtung 4,9 Jahre) erhielten, betrug die Inzidenz einer konsekutiven Erhohung der Transaminasenwerte (> dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN] in Folge) 0,7 % unter ZIENT in Kombination mit Simvastatin und 0,6 % unter Plazebo (siehe Abschnitt 4.8).

Skelettmuskulatur

Nach Markteinfuhrung von ZIENT wurden Falle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, nahmen gleichzeitig mit ZIENT ein Statin ein. Jedoch wurde eine Rhabdomyolyse sehr selten unter Monotherapie mit ZIENT sowie sehr selten nach Zugabe von ZIENT zu Arzneimitteln berichtet, die bekanntermaben mit einem erhohten Rhabdomyolyserisiko in Verbindung stehen. Bei Verdacht auf eine Myopathie aufgrund muskularer Symptomatik oder bei Diagnose einer Myopathie durch Erhohungen der Kreatin-Phosphokinase (CPK) uber dem Zehnfachen des oberen Normwertes sollten ZIENT und die Begleittherapie mit einem Statin und/oder anderen Arzneimitteln, die ein Rhabdomyolyserisiko beinhalten, sofort abgesetzt werden. Alle Patienten, die auf ZIENT eingestellt werden, sollten uber das Risiko einer Myopathie aufgeklart und aufgefordert werden, unklare Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwache umgehend mitzuteilen (siehe Abschnitt 4.8).

In einer klinischen Studie, in der mehr als 9.000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung randomisiert entweder einmal taglich ZIENT 10 mg in Kombination mit 20 mg Simvastatin (n = 4.650) oder Plazebo (n = 4.620) (mittlere Verlaufbeobachtung 4,9 Jahre) erhielten, betrug die Inzidenz fur Myopathie/Rhabdomyolyse 0,2 % unter ZIENT in Kombination mit Simvastatin bzw.

0,1 % unter Plazebo (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit eingeschrankter Leberfunktion

Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhohten Exposition mit Ezetimib bei Patienten mit mabiger oder schwerer Einschrankung der Leberfunktion wird ZIENT fur diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Wirksamkeit und Sicherheit von ZIENT wurden bei Patienten im Alter von 6 bis 10 Jahren mit heterozygoter familiarer oder nicht-familiarer Hypercholesterinamie in einer 12-wochigen plazebokontrollierten klinischen Studie untersucht. Die Auswirkungen von Ezetimib bei einer Behandlungsdauer von > 12 Wochen wurden in dieser Altersklasse nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.8, 5.1 und 5.2).

ZIENT wurde bei Patienten unter 6 Jahren nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Wirksamkeit und Sicherheit von ZIENT zusammen mit Simvastatin wurden bei Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit heterozygoter familiarer Hypercholesterinamie in einer kontrollierten klinischen Studie mit heranwachsenden Jungen (Tanner Stadium II oder daruber) und Madchen (mindestens 1 Jahr nach der Menarche) untersucht.

In dieser begrenzten kontrollierten Studie war im Allgemeinen keine Auswirkung auf Wachstum oder sexuelle Entwicklung bei den heranwachsenden Jungen oder Madchen erkennbar, auch keine Auswirkung auf die Lange des Menstruationszyklus der Madchen. Jedoch wurde die Auswirkung von Ezetimib uber einen langeren Zeitraum als 33 Wochen auf Wachstum und sexuelle Entwicklung nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Sicherheit und Wirksamkeit von ZIENT in Kombination mit Simvastatin in Dosen uber 40 mg pro Tag wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10-17 Jahren nicht untersucht.

Sicherheit und Wirksamkeit von ZIENT in Kombination mit Simvastatin wurden bei Kindern unter 10 Jahren nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Die Langzeitwirkung einer Therapie mit ZIENT bei Patienten unter 17 Jahren auf die Reduktion von Morbiditat und Mortalitat im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht.

Fibrate

Vertraglichkeit und Wirksamkeit von ZIENT zusammen mit Fibraten wurden nicht nachgewiesen.

Wenn bei einem Patienten unter ZIENT und Fenofibrat ein Verdacht auf eine Cholelithiasis besteht, sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und diese Therapie sollte abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Ciclosporin

Eine Therapie mit ZIENT ist bei Patienten, die mit Ciclosporin behandelt werden, mit Vorsicht einzuleiten. Bei Patienten, die ZIENT und Ciclosporin erhalten, sollten die Ciclosporin-Konzentrationen uberwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Antikoagulanzien

Bei Zugabe von ZIENT zu Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die „International Normalized Ratio“ (INR) entsprechend zu uberwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstiger Bestandteil

Patienten mit der seltenen hereditaren Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In praklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimib die Enzyme des Cytochrom-P450-Metabolismus nicht induziert. Es wurden keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ezetimib und Arzneimitteln beobachtet, die bekanntermaben uber Cytochrom-P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 und 3A4 oder N-Acetyltransferase metabolisiert werden.

In klinischen Interaktionsstudien hatte Ezetimib bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dapson, Dextromethorphan, Digoxin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Glipizid, Tolbutamid oder Midazolam. Cimetidin hatte bei gleichzeitiger Anwendung mit Ezetimib keinen Einfluss auf dessen Bioverfugbarkeit.

Antazida

Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber nicht die Bioverfugbarkeit von Ezetimib. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.

Colestyramin

Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere Flache unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und glukuronidiertes Ezetimib) um ca. 55 %. Die gesteigerte Senkung des LDL-Cholesterins durch Hinzufugen von ZIENT zu Colestyramin konnte durch diese Interaktion vermindert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Fibrate

Bei Patienten unter Fenofibrat und ZIENT sollte der Arzt uber das mogliche Risiko einer Cholelithiasis und einer Gallenblasenerkrankung informiert sein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Wenn bei einem Patienten unter ZIENT und Fenofibrat ein Verdacht auf eine Cholelithiasis besteht, sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und diese Therapie sollte abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat oder Gemfibrozil erhohte die Konzentration von Gesamt-Ezetimib mahig (auf das ca. 1,5- bzw. 1,7-Fache).

Die Anwendung von ZIENT mit anderen Fibraten wurde nicht untersucht.

Fibrate konnen die Cholesterinausscheidung uber die Galle erhohen und so zu Cholelithiasis fuhren. In Tierstudien erhohte Ezetimib manchmal Cholesterin in der Galle, jedoch nicht bei allen Tierarten (siehe Abschnitt 5.3). Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von ZIENT kann nicht ausgeschlossen werden.

Statine

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin,

Lovastatin, Fluvastatin oder Rosuvastatin wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen festgestellt.

Ciclosporin

In einer Studie mit acht Patienten, die nach einer Nierentransplantation mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min stabil auf eine Ciclosporin-Dosis eingestellt waren, war nach Gabe einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib die mittlere AUC von Gesamt-Ezetimib 3,4fach vergrohert (Bereich von 2,3- bis 7,9fach) verglichen mit einer gesunden Kontrollpopulation einer anderen Studie (n = 17) unter Ezetimib allein. In einer weiteren Studie wies ein Patient nach einer Nierentransplantation mit schwerer Einschrankung der Nierenfunktion, der Ciclosporin und zahlreiche andere Arzneimittel erhielt, eine 12fach grohere Gesamt-Ezetimib-Exposition auf im Vergleich zu den anderen Kontrollpersonen unter Ezetimib allein. In einer zweiphasigen Crossover-Studie mit 12 gesunden Probanden fuhrte die tagliche Anwendung von 20 mg Ezetimib uber 8 Tage mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin an Tag 7 zu einer mittleren 15%igen Vergroherung der AUC von Ciclosporin (Bereich von 10%iger Verkleinerung bis 51%iger Vergroherung) verglichen mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin allein. Es stehen keine Daten uber die Veranderung der Ciclosporin-Exposition nach einer Nierentransplantation zur Verfugung. Eine Therapie mit ZIENT ist bei Patienten, die mit Ciclosporin behandelt werden, mit Vorsicht einzuleiten. Bei Patienten, die ZIENT und Ciclosporin erhalten, sollten die Ciclosporin-Konzentrationen uberwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Antikoagulanzien

In einer Studie an 12 gesunden erwachsenen Mannern hatte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg einmal taglich) keine signifikante Wirkung auf die Bioverfugbarkeit von Warfarin und auf die Prothrombinzeit. Nach Markteinfuhrung wurde jedoch uber Erhohungen der „International Normalized Ratio“ (INR) bei Patienten unter Therapie mit Warfarin oder Fluindion berichtet, die zusatzlich ZIENT erhielten. Bei Zugabe von ZIENT zu Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die INR entsprechend zu uberwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgefuhrt.

4.6    Fertilitat, Schwangerschaft und Stillzeit

ZIENT zusammen mit einem Statin ist wahrend einer Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert. Informieren Sie sich bitte dazu in der Zusammenfassung der Merkmale (Fachinformation) des betreffenden Statins (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

ZIENT darf bei schwangeren Frauen nur angewendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist.

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von ZIENT wahrend einer Schwangerschaft vor. Tierstudien zur Monotherapie mit Ezetimib lassen keine direkt oder indirekt schadlichen Wirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung erkennen (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

ZIENT darf wahrend der Stillzeit nicht angewendet werden. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ezetimib in die Muttermilch ubergeht. Es ist nicht bekannt, ob Ezetimib in die menschliche Muttermilch ubergeht.

Fertilitat

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Auswirkungen von Ezetimib auf die menschliche Fertilitat vor. Ezetimib hatte keine Auswirkungen auf die Fertilitat von mannlichen oder weiblichen Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgefuhrt. Jedoch sollte man bei Fahrtatigkeit oder beim Bedienen von Maschinen beachten, dass uber Schwindel berichtet wurde.

4.8    Nebenwirkungen

Tabellarische Ubersicht der Nebenwirkungen (Klinische Studien und Erfahrungen nach Markteinfuhrung)

In klinischen Studien bis zu 112 Wochen Dauer wurden 2.396 Patienten mit 10 mg Ezetimib allein, 11.308 Patienten zusammen mit einem Statin oder 185 Patienten zusammen mit Fenofibrat behandelt. Nebenwirkungen waren normalerweise leicht ausgepragt und von vorubergehender Natur. Die Gesamtinzidenz der Nebenwirkungen war jener unter Plazebo ahnlich; ebenso war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen unter ZIENT jener unter Plazebo vergleichbar.

ZIENT allein oder zusammen mit einem Statin:

Folgende Nebenwirkungen wurden bei Patienten unter ZIENT allein (n = 2.396) haufiger als unter Plazebo (n = 1.159) oder bei Patienten unter ZIENT zusammen mit einem Statin (n = 11.308) haufiger als unter einem Statin allein (n = 9.361) beobachtet. Nebenwirkungen, welche nach Markteinfuhrung berichtet wurden, beziehen sich auf die Anwendung von ZIENT allein oder zusammen mit einem Statin.

Die Haufigkeit der unten aufgefuhrten Nebenwirkungen wird wie folgt definiert:

Sehr haufig (> 1/10); haufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar).

ZIENT Monotherapie

Systemorganklasse

Nebenwirkungen

Haufigkeit

Untersuchungen

Erhohungen von ALT und/oder AST, CPK-Erhohungen im Blut; Erhohung der Gamma-Glutamyltransferase, anomale Leberfunktionswerte

Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Husten

Gelegentlich

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Bauchschmerzen, Diarrho, Flatulenz

Haufig

Dyspepsie, gastroosophageale Refluxkrankheit, Ubelkeit

Gelegentlich

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen

Arthralgie, Muskelkrampfe, Nackenschmerzen

Gelegentlich

Stoffwechsel- und Ernahrungsstorungen

Verminderter Appetit

Gelegentlich

GefaBerkrankungen

Flush, Hypertonie

Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fatigue

Haufig

Schmerzen im Brustkorb, Schmerzen

Gelegentlich

Weitere Nebenwirkungen unter ZIENT zusammen mit einem Statin

Systemorganklasse

Nebenwirkungen

Haufigkeit

Untersuchungen

Erhohungen der ALT und/oder AST

Haufig

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

Haufig

Parasthesien

Gelegentlich

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Trockener Mund, Gastritis

Gelegentlich

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Pruritus, Ausschlag, Urtikaria

Gelegentlich

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen

Myalgie

Haufig

Ruckenschmerzen, Muskelschwache, Schmerzen in den Extremitaten

Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie, peripheres Odem

Gelegentlich

Erfahrungen nach Markteinfuhrung (mit oder ohne Statin)

Systemorganklasse

Nebenwirkungen

Haufigkeit

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Thrombozytopenie

Nicht bekannt

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel, Parasthesien

Nicht bekannt

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Dyspnoe

Nicht bekannt

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Pankreatitis, Obstipation

Nicht bekannt

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Erythema multiforme

Nicht bekannt

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen

Myalgie, Myopathie/Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt 4.4)

Nicht bekannt

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie

Nicht bekannt

Erkrankungen des Immunsystems

Uberempfindlichkeitsreaktionen einschlieBlich Hautausschlag, Urtikaria, Anaphylaxie und Angioodem

Nicht bekannt

Erkrankungen der Leber und der

Hepatitis, Cholelithiasis, Cholezystitis

Nicht bekannt

Gallenblase

Psychiatrische Erkrankungen

Depression

Nicht bekannt

ZIENT zusammen mit Fenoflbrat

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Bauchschmerzen (haufig)

In einer multizentrischen, doppelblinden, plazebokontrollierten klinischen Studie wurden Patienten mit gemischter Hyperlipidamie untersucht; 625 Patienten wurden bis zu 12 Wochen und 576 Patienten bis zu einem Jahr behandelt. In dieser Studie beendeten 172 Patienten unter ZIENT und Fenofibrat eine Studiendauer von 12 Wochen, und 230 Patienten unter ZIENT und Fenofibrat (darunter 109 Patienten, die in den ersten 12 Wochen nur ZIENT erhalten hatten) beendeten eine Studiendauer von 1 Jahr. Die Studie war nicht angelegt, um selten auftretende Ereignisse in den Behandlungsgruppen zu vergleichen. Die Inzidenzen (95 % KI) fur klinisch bedeutende Erhohungen der Serum-Transaminasen (> dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) betrugen nach Adjustierung hinsichtlich der Exposition 4,5 % (1,9; 8,8) unter Monotherapie mit Fenofibrat und 2,7 % (1,2; 5,4) unter ZIENT zusammen mit Fenofibrat. Die entsprechenden Inzidenzen fur eine Cholezystektomie betrugen 0,6 % (0,0; 3,1) unter Monotherapie mit Fenofibrat und 1,7 % (0,6; 4,0) unter ZIENT zusammen mit Fenofibrat (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Kinder und Jugendliche (6 bis 17 Jahre)

In einer Studie mit Kindern (6 bis 10 Jahre) mit heterozygoter familiarer oder nicht-familiarer Hypercholesterinamie (n = 138) wurden Erhohungen von ALT und/oder AST (> dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) bei 1,1 % (1 Patient) der Patienten unter Ezetimib im Vergleich zu 0 % der Patienten in der Plazebogruppe beobachtet. Es traten keine CPK-Erhohungen (> dem Zehnfachen des oberen Normwertes) auf. Es wurden keine Falle von Myopathie berichtet.

In einer weiteren Studie mit heranwachsenden Patienten (10 bis 17 Jahre) mit heterozygoter familiarer Hypercholesterinamie (n = 248) wurden Erhohungen von ALT und/oder AST (> dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) bei 3 % (4 Patienten) der Patienten unter Ezetimib/Simvastatin beobachtet, im Vergleich zu 2 % (2 Patienten) unter Simvastatin-Monotherapie; fur CPK-Erhohungen (> dem Zehnfachen des oberen Normwertes) lagen diese Werte bei 2 % (2 Patienten) bzw. bei 0 %. Es wurden keine Falle von Myopathie berichtet.

Diese Studien waren nicht zum Vergleich seltener Nebenwirkungen geeignet.

Patienten mit chronischer Nierenerkrankung

In der SHARP-Studie („Study of Heart and Renal Protection^) (siehe Abschnitt 5.1), in der mehr als 9.000 Patienten einmal taglich mit ZIENT 10 mg in einer Fixkombination mit 20 mg Simvastatin (n = 4.650) oder Plazebo (n = 4.620) behandelt wurden, ergaben sich bei einer mittleren Verlaufbeobachtung von 4,9 Jahren vergleichbare Sicherheitsprofile zwischen beiden Patientengruppen. In dieser Studie wurden lediglich schwerwiegende Nebenwirkungen und Behandlungsabbruche als Folge jeglicher Nebenwirkungen erfasst. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren vergleichbar (10,4 % der Patienten unter ZIENT in Kombination mit Simvastatin und 9,8 % der Patienten unter Plazebo). Die Inzidenz fur Myopathie/Rhabdomyolyse betrug bei den mit ZIENT in Kombination mit Simvastatin behandelten Patienten 0,2 % und 0,1 % in der Plazebogruppe. Eine konsekutive Erhohung der Transaminasenwerte (> dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN] in Folge) wurde bei 0,7 % der Patienten unter ZIENT in Kombination mit Simvastatin und bei 0,6 % der Patienten in der Plazebogruppe festgestellt. Im Rahmen dieser Studie wurde keine statistisch signifikante Erhohung der Inzidenz von vorab definierten Nebenwirkungen festgestellt, einschliehlich Krebserkrankungen (9,4 % unter ZIENT in Kombination mit Simvastatin, 9,5 % unter Plazebo), Hepatitis, Cholezystektomie oder Komplikationen mit Gallensteinen oder Pankreatitis.

Laborwerte

In kontrollierten klinischen Monotherapie-Studien war die Inzidenz klinisch bedeutender Erhohungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST > dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) unter ZIENT (0,5 %) und Plazebo (0,3 %) ahnlich. In Koadministrationsstudien betrug diese Inzidenz 1,3 % bei Patienten, die ZIENT zusammen mit einem Statin erhielten, und 0,4 % bei Patienten, die nur mit einem Statin behandelt wurden. Diese Erhohungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zuruck (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien wurde uber CPK-Erhohungen (> dem Zehnfachen des oberen Normwertes) bei 4 von 1.674 Patienten (0,2 %) unter ZIENT allein im Vergleich zu 1 von 786 Patienten (0,1 %) unter Plazebo sowie bei 1 von 917 Patienten (0,1 %) unter ZIENT mit einem Statin im Vergleich zu 4 von 929 Patienten (0,4 %) unter einem Statin allein berichtet. ZIENT wurde nicht mit einem gegenuber dem jeweiligen Kontrollarm (Plazebo oder Statin allein) erhohten Auftreten einer Myopathie oder Rhabdomyolyse assoziiert (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grober Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche Uberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels. Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Uberdosierung

In klinischen Studien wurde die Einnahme von 50 mg Ezetimib/Tag bei 15 gesunden Probanden bis zu 14 Tage lang oder die Einnahme von 40 mg Ezetimib/Tag bei 18 Patienten mit primarer Hypercholesterinamie bis zu 56 Tage lang im Allgemeinen gut vertragen. Bei Tieren wurden nach oral gegebenen Einzeldosen von 5.000 mg Ezetimib/kg an Ratten und Mausen sowie von 3.000 mg Ezetimib/kg an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.

Einige Falle von Uberdosierung mit ZIENT wurden berichtet; meistens traten keine Nebenwirkungen auf. Die berichteten Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend. Im Fall einer Uberdosierung sollten symptomatische und unterstutzende Mabnahmen ergriffen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, ATC-Code: C10AX09

Wirkmechanismus

ZIENT gehort einer neuartigen Klasse von lipidsenkenden Stoffen an, die selektiv die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmen. ZIENT ist nach oraler Einnahme wirksam; seine Wirkungsweise unterscheidet sich von der anderer Klassen von cholesterinsenkenden Stoffen (z. B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsaurederivate und Phytosterine). Auf molekularer Ebene greift Ezetimib am Steroltransporter an, dem Niemann-Pick-C1-Like-1(NPC1L1)-Protein, der fur die intestinale Aufnahme von Cholesterin und Phytosterinen verantwortlich ist.

Ezetimib lagert sich am Burstensaum des Dunndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber fuhrt. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber, und gemeinsam fuhren diese unterschiedlichen Wirkungsmechanismen zu einer komplementaren Cholesterinsenkung.

In einer zweiwochigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinamie hemmte ZIENT im Vergleich zu Plazebo die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54 %.

Pharmakodynamische Wirkungen

Eine Reihe von praklinischen Studien wurde durchgefuhrt, um die Selektivitat von Ezetimib fur die Hemmung der Cholesterinresorption zu bestimmen. Ezetimib hemmte die Resorption von radioaktiv markiertem [14C]Cholesterin ohne Wirkung auf die Resorption von Triglyzeriden, Fettsauren, Gallensauren, Progesteron, Ethinylestradiol oder der fettloslichen Vitamine A und D.

Epidemiologische Studien ergaben einen direkten Zusammenhang zwischen der kardiovaskularen Morbiditat und Mortalitat und den Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinwerten und einen inversen Zusammenhang mit dem HDL-Cholesterinwert.

Eine positive Wirkung von ZIENT auf kardiovaskulare Morbiditat und Mortalitat wurde noch nicht nachgewiesen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In kontrollierten klinischen Studien fuhrte ZIENT, entweder in Monotherapie oder zusammen mit einem Statin gegeben, zu einer signifikanten Reduktion erhohter Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B und Triglyzeriden und es erhohte HDL-Cholesterin bei Patienten mit Hypercholesterinamie.

Primare Hypercholesterinamie

In einer doppelblinden, plazebokontrollierten achtwochigen Studie wurden 769 Patienten mit Hypercholesterinamie untersucht. Diese Patienten wurden bereits mit einem Statin behandelt, ohne das Ziel des National Cholesterol Education Program (NCEP) hinsichtlich des LDL-Cholesterinwerts zu erreichen (2,6 -4,1 mmol/l [100-160 mg/dl] je nach Ausgangssituation). Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 10 mg Ezetimib oder Plazebo zusatzlich zu ihrer laufenden Statin-Therapie.

Von den Patienten, deren Ausgangswert fur LDL-Cholesterin bei Studienbeginn den Zielwert unter Statin-Therapie nicht erreicht hatte (etwa 82 %), erreichten bei Studienende unter ZIENT signifikant mehr Patienten den LDL-Cholesterin-Zielwert (72 %) im Vergleich zu den Patienten unter Plazebo (19 %). Die Unterschiede in den entsprechenden Senkungen des LDL-Cholesterins waren signifikant (25 % fur ZIENT vs 4 % fur Plazebo). Auberdem senkte ZIENT zusatzlich zu einer laufenden Statin-Therapie im Vergleich zu Plazebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden und erhohte die HDL-Cholesterinwerte.

ZIENT zusatzlich zu einer Statin-Therapie senkte im Vergleich zum Ausgangswert den Medianwert vom C-reaktiven Protein um 10 %, Plazebo um 0 %.

In zwei doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten 12-wochigen Studien wurden 1.719 Patienten mit primarer Hypercholesterinamie untersucht. 10 mg Ezetimib senkten signifikant die Werte von Gesamtcholesterin (13 %), LDL-Cholesterin (19 %), Apolipoprotein B (14 %), Triglyzeriden (8 %) und erhohten den HDL-Cholesterinwert (3 %) im Vergleich zu Plazebo.

Auberdem hatte ZIENT keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der fettloslichen Vitamine A,

D und E, keinen Einfluss auf die Prothrombinzeit, und wie andere lipidsenkende Arzneimittel beeintrachtigte es nicht die Produktion von Kortikosteroiden in der Nebennierenrinde.

In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie (ENHANCE) erhielten 720 Patienten mit heterozygoter familiarer Hypercholesterinamie 2 Jahre lang randomisiert entweder 10 mg Ezetimib in Kombination mit 80 mg Simvastatin (n = 357) oder 80 mg Simvastatin (n = 363). Das primare Ziel der Studie war, die Wirkung der Ezetimib/Simvastatin-Kombinationstherapie im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie auf die Dicke der Intima media (intima-media thickness [IMT]) der A. carotis zu untersuchen. Die Bedeutung dieses Surrogatmarkers fur die kardiovaskulare Morbiditat und Mortalitat ist noch unklar.

Der primare Endpunkt, die Anderung der mittleren IMT aller sechs Karotissegmente, unterschied sich in den Ultraschall-B-Messungen nicht signifikant (p = 0,29) zwischen beiden Behandlungsgruppen.

10 mg Ezetimib in Kombination mit 80 mg Simvastatin begrenzte wahrend der 2-jahrigen Studiendauer die IMT-Verdickung auf 0,0111 mm, Simvastatin 80 mg allein auf 0,0058 mm (mittlerer Ausgangswert der IMT der A. carotis entsprach 0,68 mm bzw. 0,69 mm).

10 mg Ezetimib in Kombination mit 80 mg Simvastatin senkte die Werte von LDL-Cholesterin, Gesamtcholesterin, Apo-B und Triglyzeriden signifikant starker als 80 mg Simvastatin allein. Die prozentuale Erhohung des HDL-Cholesterins war in beiden Behandlungsgruppen ahnlich. Die Nebenwirkungen, die unter der Kombination von 10 mg Ezetimib mit 80 mg Simvastatin berichtet wurden, entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil.

Kinder und Jugendliche

In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie erhielten 138 Patienten (59 Jungen und 79 Madchen) zwischen 6 und 10 Jahren (Durchschnittsalter 8,3 Jahre) mit heterozygoter familiarer oder nicht-familiarer Hypercholesterinamie (HeFH) und LDL-Cholesterin-Ausgangswerten zwischen 3,74 und 9,92 mmol/l uber einen Zeitraum von 12 Wochen randomisiert entweder ZIENT 10 mg oder Plazebo.

Nach 12 Wochen fuhrte ZIENT im Vergleich zu Plazebo zu einer signifikanten Erniedrigung von Gesamtcholesterin (-21 % vs 0 %), LDL-Cholesterin (-28 % vs -1 %), Apo-B (-22 % vs -1 %) und non-HDL-Cholesterin (-26 % vs 0 %). Die Ergebnisse der beiden Behandlungsgruppen waren in Bezug auf Triglyzeride und HDL-Cholesterin ahnlich (-6 % vs +8 % bzw. +2 % vs +1 %).

In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie wurden 142 Jungen (Tanner Stadium II und daruber) und 106 Madchen nach der Menarche im Alter von 10 bis 17 Jahren (mittleres Alter

14,2 Jahre) mit heterozygoter familiarer Hypercholesterinamie (HeFH) und LDL-Cholesterin-Ausgangswerten von 4,1 bis 10,4 mmol/l (159 bis 402 mg/dl) untersucht. Sie erhielten randomisiert 6 Wochen entweder ZIENT 10 mg mit Simvastatin (10, 20 oder 40 mg) oder Simvastatin allein (10,

20    oder 40 mg), danach 27 Wochen ZIENT zusammen mit 40 mg Simvastatin oder 40 mg Simvastatin allein sowie im Anschluss in einer offenen Studienverlangerung 20 Wochen ZIENT mit Simvastatin (10 mg, 20 mg oder 40 mg).

Nach 6 Wochen fuhrte die gemeinsame Gabe von ZIENT und Simvastatin (alle Dosen) zu signifikant niedrigeren Werten von Gesamtcholesterin (38 % vs 26 %), LDL-Cholesterin (49 % vs 34 %), Apo-B (39 % vs 27 %) und non-HDL-Cholesterin (47 % vs 33 %) als Simvastatin (alle Dosen) allein. Die Ergebnisse der Triglyzeridwerte (-17 % vs -12 %) und HDL-Cholesterin (+7 % vs +6 %) waren in beiden Behandlungsgruppen ahnlich. Nach 33 Wochen stimmten die Ergebnisse mit den Werten nach 6 Wochen uberein, wobei signifikant mehr Patienten unter ZIENT zusammen mit 40 mg Simvastatin (62 %) das gemeinsame Behandlungsziel des NCEP (National Cholesterol Education Program) und der AAP (American Academy of Pediatrics) (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) fur LDL-Cholesterin als jene Patienten unter 40 mg Simvastatin (25 %) erreichten. Nach 53 Wochen, am Ende der offenen Studienverlangerung, blieben die Wirkungen auf die Lipidwerte konstant.

Sicherheit und Wirksamkeit von ZIENT mit Simvastatin in Dosen uber 40 mg pro Tag wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren nicht untersucht. Sicherheit und Wirksamkeit von ZIENT in Kombination mit Simvastatin wurden bei Kindern unter 10 Jahren nicht untersucht. Die Langzeitwirkung der Therapie mit ZIENT bei Patienten unter 17 Jahren auf die Reduktion von Morbiditat und Mortalitat im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht.

Homozygote familiare Hypercholesterinamie (HoFH)

In eine doppelblinde, randomisierte zwolfwochige Studie wurden 50 Patienten mit klinischer und/oder genotypischer Diagnose einer homozygoten familiaren Hypercholesterinamie eingeschlossen, die Atorvastatin oder Simvastatin (40 mg) mit oder ohne begleitende LDL-Apherese erhielten. ZIENT zusammen mit Atorvastatin (40 oder 80 mg) oder Simvastatin (40 oder 80 mg) senkte die Werte von LDL-Cholesterin signifikant um 15 % im Vergleich zu Dosiserhohungen der Monotherapie mit Simvastatin oder Atorvastatin von 40 mg auf 80 mg.

Homozygote Sitosterinamie (Phytosterinamie)

In eine doppelblinde, plazebokontrollierte achtwochige Studie wurden 37 Patienten mit homozygoter Sitosterinamie randomisiert und erhielten 10 mg Ezetimib (n = 30) oder Plazebo (n = 7). Einige Patienten erhielten bereits andere Therapien (z. B. Statine, Anionenaustauscher). ZIENT senkte im Vergleich zum Ausgangswert signifikant die Werte der beiden wichtigsten Phytosterine, Sitosterin um

21    % und Campesterin um 24 %.

Die Wirkungen der Sitosterinsenkung auf Morbiditat und Mortalitat in dieser Population sind nicht bekannt.

Prevention schwerwiegender vaskularer Ereignisse bei chronischer Nierenerkrankung Die SHARP-Studie („Study of Heart and Renal Protection^) war eine multinationale, randomisierte, plazebokontrollierte, doppelblinde Studie mit 9.438 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, wobei ein Drittel der Patienten bereits bei Studienbeginn eine Dialyse erhielten. Insgesamt wurden 4.650 Patienten der Fixkombination ZIENT 10 mg mit 20 mg Simvastatin und 4.620 Patienten der Plazebogruppe zugewiesen und uber einen mittleren Zeitraum von 4,9 Jahren beobachtet. Die Patienten waren im Mittel 62 Jahre alt, 63 % waren Manner, 72 % waren kaukasischer Abstammung, 23 % waren Diabetiker. Diejenigen Patienten, die nicht dialysiert wurden, besaben eine mittlere geschatzte glomerulare Filtrationsrate (eGFR) von 26,5 ml/min/1,73 m2. Es gab keine Einschlusskriterien hinsichtlich der Lipidparameter. Zu Studienbeginn betrug die mittlere LDL-Cholesterin-Konzentration 108 mg/dl. Einschlieblich der Patienten, die keine Studienmedikation mehr einnahmen, betrug nach einem Jahr Behandlungsdauer die Reduktion des LDL-Cholesterinspiegels relativ zu Plazebo 26 % bei alleiniger Gabe von 20 mg Simvastatin und 38 % unter ZIENT 10 mg in Kombination mit 20 mg Simvastatin.

Der im Studienprotokoll der SHARP-Studie festgelegte primare Vergleich war eine Intention-to-treat (ITT)-Analyse „schwerwiegender vaskularer Ereignisse“ („MVE“; definiert als nicht-todlicher Myokardinfarkt [MI] oder Herztod, Schlaganfall oder jegliche Behandlung zur Revaskularisierung) bei ausschlieblich den Patienten, die anfanglich in die ZIENT/Simvastatin (n = 4.193) oder Plazebo (n = 4.191) Studiengruppe randomisiert wurden. Die Sekundaranalysen schlossen sowohl die Untersuchung des kombinierten Endpunktes (MVE) als auch die darin enthaltenen einzelnen Endpunkte uber die gesamte auf ZIENT/Simvastatin (n = 4.650) oder Plazebo (n = 4.620) randomisierte Studienpopulation (zu Studienbeginn oder zum Zeitpunkt nach 1 Jahr) ein.

Die primare Endpunktanalyse zeigte, dass ZIENT in Kombination mit Simvastatin das Risiko von schwerwiegenden vaskularen Ereignissen signifikant mit einer relativen Risikoreduktion von 16 %

(p = 0,001) senkte (749 Patienten mit Ereignissen in der Plazebogruppe versus 639 Patienten in der ZIENT/Simvastatin-Gruppe).

Allerdings ermoglichte das Studiendesign keine Aussage zum Beitrag des Einzelbestandteils Ezetimib zur Wirksamkeit im Sinne einer signifikanten Risikoreduktion von schwerwiegenden vaskularen Ereignissen bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung.

Die einzelnen Komponenten des MVE-Kombinationsereignisses bei allen randomisierten Patienten sind in Tabelle 1 dargestellt. ZIENT in Kombination mit Simvastatin reduzierte signifikant das Risiko eines Schlaganfalls und jeglicher Revaskularisierung. Bezuglich nicht-todlichem Myokardinfarkt und Herztod besteht ein nicht signifikanter, numerischer Vorteil von ZIENT in Kombination mit Simvastatin gegenuber Plazebo.

Tabelle 1:

Schwerwiegende vaskulare Ereignisse bei alien in SHARPa) randomisierten Patienten aufgefuhrt nach Behandlungsgruppe

Outcome

ZIENT 10 mg in Kombination mit 20 mg Simvastatin (N = 4.650)

Plazebo (N = 4.620)

Relatives Risiko (95 % KI)

p-Wert

Schwerwiegende vaskulare Ereignisse (MVE)

701 (15,1 %)

814 (17,6 %)

0,85

(0,77-0,94)

0,001

Nicht-todlicher MI

134 (2,9 %)

159 (3,4 %)

0,84

(0,66-1,05)

0,12

Herztod

253 (5,4 %)

272 (5,9 %)

0,93

(0,78-1,10)

0,38

Jeglicher Schlaganfall

171 (3,7 %)

210 (4,5 %)

0,81

(0,66-0,99)

0,038

Nicht-hamorrhagischer

Schlaganfall

131 (2,8 %)

174 (3,8 %)

0,75

(0,60-0,94)

0,011

Hamorrhagischer

Schlaganfall

45 (1,0 %)

37 (0,8 %)

1,21

(0,78-1,86)

0,40

Jegliche Revaskularisierung

284 (6,1 %)

352 (7,6 %)

0,79

(0,68-0,93)

0,004

Schwerwiegende atherosklerotische Ereignisse (MAE)b)

526 (11,3 %)

619 (13,4 %)

0,83

(0,74-0,94)

0,002

a)    Intention-to-treat-Analyse aller Patienten, welche in der SHARP-Studie in die Behandlungsarme ZIENT/Simvastatin oder Plazebo randomisiert wurden (initial oder nach einem Jahr)

b)    MAE: definiertes Kombinationsereignis einschlieBlich nicht-todlicher Myokardinfarkt (MI), koronar bedingter Tod, nicht hamorrhagischer Schlaganfall oder jegliche Revaskularisierung

Die mit ZIENT in Kombination mit Simvastatin erzielte absolute Senkung von LDL-Cholesterin war bei den Patienten, die zu Anfang der Studie niedrige LDL-Cholesterinspiegel (< 2,5 mmol/l) hatten oder bei Dialysepatienten im Vergleich zu den ubrigen Patienten geringer. Die Risikoreduktion dieser beiden Patientengruppen war entsprechend vermindert.

Aortenstenose

Die SEAS (Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis) Studie war eine multizentrische, doppelblinde, plazebokontrollierte Studie mit einer medianen Dauer von 4,4 Jahren, an der 1.873 Patienten mit asymptomatischer Aortenstenose (AS) - dokumentiert durch Dopplermessungen ermittelte maximale FlieBgeschwindigkeit ("Peakflow") in der Aorta im Bereich von 2,5 bis 4,0 m/s - teilnahmen. Es wurden nur Patienten eingeschlossen, fur die keine Statinbehandlung zur Reduktion des Risikos einer atherosklerotischen kardiovaskularen Erkrankung als notwendig erachtet wurde. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder Plazebo oder eine Kombination aus 10 mg Ezetimib und 40 mg Simvastatin taglich.

Der primare Endpunkt war eine Kombination schwerwiegender kardiovaskularer Ereignisse (major cardiovascular events [MCE]) und umfasste kardiovaskularen Tod, chirurgischen Ersatz einer Aortenklappe (aortic valve replacement [AVR]), Herzinsuffizienz (congestive heart failure [CHF]) als Folge einer fortschreitenden AS, nicht todlicher Myokardinfarkt, Einsetzen eines aorto-koronaren Bypasses (coronary artery bypass grafting [CABG]), perkutane koronare Intervention (percutaneous coronary intervention [PCI]), Krankenhauseinweisung wegen instabiler Angina pectoris und nicht hamorrhagischem Schlaganfall. Die wichtigsten sekundaren Endpunkte waren aus Untergruppen der Kategorien der Ereignisse des primaren Endpunkts zusammengesetzt.

Im Vergleich zu Plazebo fuhrte die Kombination von 10 mg Ezetimib und 40 mg Simvastatin nicht zu einer signifikanten Verringerung des Risikos fur MCE.

Der primare Endpunkt trat bei 333 Patienten (35,3 %) in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und bei 355 Patienten (38,2 %) in der Plazebogruppe auf ("hazard ratio" in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe, 0,96; 95 % Konfidenzintervall, 0,83 bis 1,12; p = 0,59). Die Aortenklappe wurde bei 267 Patienten (28,3 %) in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und bei 278 Patienten (29,9 %) in der Plazebogruppe ("hazard ratio", 1,00; 95 % KI, 0,84 bis 1,18; p = 0,97) ersetzt. Ein ischamisches kardiovaskulares Ereignis erlitten weniger Patienten in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe (n = 148) als in der Plazebogruppe (n = 187) ("hazard ratio", 0,78; 95 % KI, 0,63 bis 0,97; p = 0,02), hauptsachlich aufgrund der kleineren Anzahl an Patienten, die einen Koronarbypass erhielten.

Es kam in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe haufiger zu Krebsfallen (105 vs 70, p = 0,01). Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist unklar, da sich in der groberen SHARP-Studie die Gesamtzahl der Krebsfalle nicht unterschied (438 in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe versus 439 in der Plazebogruppe) und demzufolge die Beobachtung aus der SEAS-Studie durch die SHARP-Studie nicht bestatigt werden konnte.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe wird Ezetimib rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimib-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1-2 Stunden fur Ezetimib-Glukuronid und nach 4-12 Stunden fur Ezetimib erreicht. Die absolute Bioverfugbarkeit von Ezetimib kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wassrigen Losungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unloslich ist.

Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfugbarkeit von Ezetimib, wenn es in der Form von ZIENT 10 mg Tabletten angewendet wurde. ZIENT kann unabhangig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Verteilung

Ezetimib ist beim Menschen zu 99,7 %, Ezetimib-Glukuronid zu 88-92 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Ezetimib wird vor allem im Dunndarm und der Leber uber Glukuronidkonjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschliebend uber die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid sind die hauptsachlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimib ca. 10-20 % und Ezetimib-Glukuronid ca. 80-90 % der Gesamtkonzentration im Plasma ausmachen. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert mit Hinweis auf einen signifikanten enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid betragt ca. 22 Stunden.

Elimination

Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [14C]Ezetimib an Probanden finden sich ca. 93 % der gesamten Radioaktivitat im Plasma als Gesamt-Ezetimib. Uber einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78 % der eingenommenen radioaktiven Dosis in den Fazes und 11 % im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivitat mehr im Plasma nachweisbar.

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Ezetimib ist bei Kindern ab > 6 Jahren ahnlich wie bei Erwachsenen. Pharmakokinetische Daten fur Kinder unter 6 Jahren liegen noch nicht vor. Klinische Erfahrungen zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen umfassen Patienten mit homozygoter familiarer Hypercholesterinamie, heterozygoter familiarer Hypercholesterinamie oder Sitosterinamie.

Altere Patienten

Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei alteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jungeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwerts und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei alteren und jungeren mit ZIENT behandelten Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung fur altere Patienten erforderlich.

Patienten mit eingeschrankter Leberfunktion

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leicht eingeschrankter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die mittlere AUC fur Gesamt-Ezetimib ca. 1,7-mal grober als jene fur gesunde Probanden. In einer 14-tagigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mabiger Einschrankung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC fur Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal grober als die von gesunden Probanden. Fur Patienten mit leicht eingeschrankter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhohten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mabiger oder mit schwerer Einschrankung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score > 9) nicht bekannt sind, wird ZIENT fur diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (n = 8; mittlere Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m2) war die mittlere AUC fur Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n = 9) um das ca. 1,5-Fache vergrobert. Diesem Ergebnis wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist keine Dosisanpassung fur Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion erforderlich.

Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation unter multipler Arzneimitteltherapie, u. a. Ciclosporin) hatte eine 12fach hohere Exposition mit Gesamt-Ezetimib.

Geschlecht

Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei Frauen etwas hoher (ca. 20 %) als bei Mannern. Unter Therapie mit ZIENT sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Mannern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine geschlechtsabhangige Dosisanpassung erforderlich.

5.3 Praklinische Daten zur Sicherheit

In Tierstudien zur chronischen Toxizitat von Ezetimib wurden keine Zielorgane fur toxische Wirkungen identifiziert. Bei Hunden war nach 4-wochiger Behandlung mit Ezetimib (> 0,03 mg/kg/Tag) die Cholesterinkonzentration in der Blasengalle um das 2,5- bis 3,5-Fache erhoht. In einer Studie an Hunden uber ein Jahr wurde bei Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag jedoch keine erhohte Inzidenz von Cholelithiasis oder anderen hepatobiliaren Effekten beobachtet. Die Bedeutung dieser Daten fur den Menschen ist nicht bekannt. Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von ZIENT kann nicht ausgeschlossen werden.

In Koadministrationsstudien mit Ezetimib und Statinen wurden im Wesentlichen toxische Effekte beobachtet, die fur die Behandlung mit Statinen typisch sind. Manche toxischen Effekte waren starker ausgepragt als bei Monotherapie mit Statinen. Dieses wird auf pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen bei Koadministrationsbehandlung zuruckgefuhrt. Derartige Interaktionen traten in den klinischen Studien nicht auf. Myopathien traten bei Ratten nur bei

Exposition mit Dosen auf, die um ein Vielfaches uber der humantherapeutischen Dosis lagen (ca. 20facher AUC-Level fur Statine und 500- bis 2.000facher AUC-Level fur die aktiven Metaboliten).

In einer Reihe von In-vivo- und In-vitro-Assays zeigte Ezetimib allein oder zusammen mit Statinen kein genotoxisches Potenzial. Kanzerogenitatslangzeitstudien mit Ezetimib verliefen negativ.

Ezetimib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilitat von mannlichen oder weiblichen Ratten, noch erwies es sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen, auch beeinflusste es nicht die pra- oder postnatale Entwicklung. Ezetimib war bei trachtigen Ratten und Kaninchen unter multiplen Dosen von

1.000 mg/kg/Tag plazentagangig.

Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Statinen war bei Ratten nicht teratogen.

Bei trachtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet.

Die Koadministration von Ezetimib mit Lovastatin fuhrte zu embryoletalen Effekten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Croscarmellose-Natrium Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Mikrokristalline Cellulose Povidon (K29-32)

Natriumdodecylsulfat

6.2    Inkompatibilitaten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Aufbewahrung

Nicht uber 30 °C lagern.

Im Originalbehaltnis aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schutzen.

6.5    Art und Inhalt des Behaltnisses

Durchdruck-Blisterpackung aus durchsichtigem Polychlortrifluorethylen/PVC auf vinylbeschichtetem Aluminium in Packungen zu 30, 100 Tabletten.

Klinikpackungen zu 300 (10 x 30) Tabletten.

6.6    Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU

Vereinigtes Konigreich

Mitvertrieb:

MSD SHARP & DOHME GMBH 85530 Haar

8.    ZULASSUNGSNUMMER

54487.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLANGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Oktober 2002 Datum der Verlangerung der Zulassung: 17. Mai 2013

10.    STAND DER INFORMATION

April 2015

11.    VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig.

Lokaler Ansprechpartner in Deutschland:

MSD SHARP & DOHME GMBH Lindenplatz 1 85540 Haar

Postanschrift:

Postfach 1202 85530 Haar

Tel.: 0800/673 673 673 Fax: 0800/673 673 329 E-Mail: e-mail@msd.de

ZIENT-SPC-2015-04-16/ÁA Mitvertrieb

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ZIENT 10 mg Tabletten