FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 88412.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

FC 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ziprasidon Aurobindo 20 mg Hartkapseln

Ziprasidon Aurobindo 40 mg Hartkapseln

Ziprasidon Aurobindo 60 mg Hartkapseln

Ziprasidon Aurobindo 80 mg Hartkapseln

FD 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ziprasidon Aurobindo 20 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Ziprasidonhydrochlorid-Monohydrat (Ph.Eur.), entsprechend 20 mg Ziprasidon.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 56,363 mg Lactose-Monohydrat.

Ziprasidon Aurobindo 40 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Ziprasidonhydrochlorid-Monohydrat (Ph.Eur.), entsprechend 40 mg Ziprasidon.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 112,726 mg Lactose-Monohydrat.

Ziprasidon Aurobindo 60 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Ziprasidonhydrochlorid-Monohydrat (Ph.Eur.), entsprechend 60 mg Ziprasidon.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 169,088 mg Lactose-Monohydrat.

Ziprasidon Aurobindo 80 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Ziprasidonhydrochlorid-Monohydrat (Ph.Eur.), entsprechend 80 mg Ziprasidon.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 225,451 mg Lactose-Monohydrat

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel.

Ziprasidon Aurobindo 20 mg Hartkapseln

Hartgelatinekapseln, Größe 5, mit blauem, undurchsichtigem Kapseloberteil mit der Aufschrift „F” in schwarzer Tinte und grauweißem, undurchsichtigem Kapselunterteil mit der Aufschrift „26“ in schwarzer Tinte, gefüllt mit cremefarbenem bis leicht rosa gefärbtem körnigem Pulver.

Ziprasidon Aurobindo 40 mg Hartkapseln

Hartgelatinekapseln, Größe 3, mit blauem, undurchsichtigem Kapseloberteil mit der Aufschrift „F” in schwarzer Tinte und blauem, undurchsichtigem Kapselunterteil mit der Aufschrift „38“ in schwarzer Tinte, gefüllt mit cremefarbenem bis leicht rosa gefärbtem körnigem Pulver.

Ziprasidon Aurobindo 60 mg Hartkapseln

Hartgelatinekapseln, Größe 2, mit grauweißem, undurchsichtigem Kapseloberteil mit der Aufschrift „F” in schwarzer Tinte und grauweißem, undurchsichtigem Kapselunterteil mit der Aufschrift „39“ in schwarzer Tinte, gefüllt mit cremefarbenem bis leicht rosa gefärbtem körnigem Pulver.

Ziprasidon Aurobindo 80 mg Hartkapseln

Hartgelatinekapseln, Größe 1, mit blauem, undurchsichtigem Kapseloberteil mit der Aufschrift „X” in schwarzer Tinte und grauweißem, undurchsichtigem Kapselunterteil mit der Aufschrift „66“ in schwarzer Tinte, gefüllt mit cremefarbenem bis leicht rosa gefärbtem körnigem Pulver.

FG 4. KLINISCHE ANGABEN

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Ziprasidon ist indiziert zur Behandlung der Schizophrenie bei Erwachsenen.

Ziprasidon ist bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit bipolarer Störung zur Behandlung von mäßig schweren manischen oder gemischten Episoden indiziert (die Prävention von Episoden bei bipolarer Störung ist nicht nachgewiesen – siehe Abschnitt 5.1).

FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis zur Akutbehandlung von Schizophrenie und bipolaren Manie beträgt 40 mg zweimal täglich zu einer Mahlzeit. Die tägliche Dosis kann anschließend je nach klinischem Zustand des jeweiligen Patienten auf maximal 80 mg zweimal täglich erhöht werden. Falls erforderlich, kann die höchste empfohlene Dosis bereits am dritten Behandlungstag erreicht werden.

Es ist von besonderer Wichtigkeit, dass die Höchstdosis auf keinen Fall überschritten wird, da das Sicherheitsprofil für Dosen über 160 mg/Tag nicht nachgewiesen wurde und Ziprasidon mit einer dosisabhängigen Verlängerung des QT-Intervalls assoziiert ist (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Als Erhaltungsdosis zur Behandlung von Patienten mit Schizophrenie sollte die geringste wirksame Ziprasidon-Dosis verabreicht werden; in vielen Fällen kann bereits eine Dosis von 20 mg zweimal täglich ausreichend sein.

Ältere Patienten

Eine niedrigere Initialdosis ist nicht generell angezeigt, muss jedoch bei Patienten ab 65 Jahren in Betracht gezogen werden, wenn klinische Faktoren dafür sprechen.

Verwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Verwendung bei eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten niedrigere Dosen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Bipolare Störung:

Die empfohlene Dosis für die Akutbehandlung einer bipolaren Störung beträgt am ersten Tag bei pädiatrischen Patienten (10 bis 17 Jahre) 20 mg als Einmaldosis zu einer Mahlzeit. Anschließend sollte Ziprasidon auf zwei Teildosen täglich verteilt jeweils zum Essen verabreicht werden. Im Verlaufe von ein bis zwei Wochen sollte die Tagesdosis bei Patienten mit einem Körpergewicht 45 kgauf eine Zieldosis von 120 bis 160 mg/Tag und bei Patienten mit einem Gewicht < 45 kg auf eine Zieldosis von 60 bis 80 mg/Tag auftitriert werden. Die weitere Dosierung sollte in Abhängigkeit vom jeweiligen klinischen Zustand bei Patienten mit einem Körpergewicht von 45 kg auf Werte im Bereich von 80 bis 160 mg/Tag bzw. bei Patienten mit einem Körpergewicht < 45 kg auf Werte im Bereich von 40 bis 80 mg/Tag eingestellt werden. In der klinischen Studie war eine asymmetrische Dosierung möglich, wobei die morgendlichen Dosen um 20 bzw. 40 mg unter den abendlichen Dosen liegen konnten (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2).

Es ist von besonderer Wichtigkeit, dass die gewichtsabhängige Höchstdosis auf keinen Fall überschritten wird, da das Sicherheitsprofil für Dosen über der Höchstdosis (160 mg/Tag für Kinder mit einem Körpergewicht von 45 kg und 80 mg/Tag für Kinder mit einem Körpergewicht < 45 kg) nicht nachgewiesen wurde und Ziprasidon mit einer dosisabhängigen Verlängerung des QT-Intervalls assoziiert ist (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Schizophrenie:

Sicherheit und Wirksamkeit von Ziprasidon bei pädiatrischen Patienten mit Schizophrenie sind nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.4).

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Ziprasidon oder einem der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Bekannte Verlängerung des QT-Intervalls. Angeborenes Long-QT-Syndrom. Vor kurzem aufgetretener akuter Myokardinfarkt. Nicht kompensierte Herzinsuffizienz. Herzrhythmusstörungen, die mit Antiarrhythmika der Klassen IA und III behandelt werden.

Gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Arsentrioxid, Halofantrin, Levomethadylacetat, Mesoridazin, Thioridazin, Pimozid, Sparfloxazin, Gatifloxazin, Moxifloxacin, Dolasetronmesilat, Mefloquin, Sertindol oder Cisaprid (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Zur Identifizierung von Patienten, bei denen eine Behandlung mit Ziprasidon nicht empfohlen wird, muss die Krankengeschichte, einschließlich der Familienanamnese, erhoben und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.3).

QT-Intervall

Ziprasidon verursacht dosisabhängig eine leichte bis mäßige Verlängerung des QT-Intervalls (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Ziprasidon darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben werden, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Bei Patienten mit ausgeprägter Bradykardie ist Vorsicht geboten. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko für maligne Arrhythmien und müssen vor Beginn der Behandlung mit Ziprasidon korrigiert werden. Bei Patienten mit stabilen Herzerkrankungen muss vor Behandlungsbeginn eine EKG-Kontrolle in Erwägung gezogen werden.

Wenn kardiale Symptome wie Palpitationen, Schwindel, Synkopen oder Krampfanfälle auftreten, ist an die Möglichkeit maligner Herzrhythmusstörungen zu denken und eine Überprüfung der Herzfunktion, einschließlich EKG, durchzuführen. Beträgt die Länge des QT_c-Intervalls mehr als 500 Millisekunden, wird ein Abbruch der Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.3).

Nach der Markteinführung wurde über seltene Fälle von Torsade de pointes bei Patienten mit multiplen Risikofaktoren berichtet, die Ziprasidon einnahmen.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Ziprasidon in der Behandlung von Schizophrenie bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht.

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

MNS ist ein seltener, aber potenziell lebensbedrohlicher Symptomenkomplex, dessen Auftreten im Zusammenhang mit Neuroleptika, einschließlich Ziprasidon, berichtet wurde. Die Behandlung des MNS muss ein sofortiges Absetzen aller Neuroleptika beinhalten.

Tardive Dyskinesie

Es ist möglich, dass Ziprasidon nach Langzeitbehandlung tardive Dyskinesien oder andere tardive extrapyramidale Syndrome auslöst. Patienten mit bipolarer Störung sind erfahrungsgemäß besonders anfällig für derartige Symptome. Die Häufigkeit steigt mit der Behandlungsdauer und mit zunehmendem Alter an. Treten Zeichen und Symptome einer tardiven Dyskinesie auf, muss eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Ziprasidon in Erwägung gezogen werden.

Krampfanfälle

Bei der Behandlung von Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese ist Vorsicht geboten.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vor. Bei dieser Patientengruppe muss Ziprasidon mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Erhöhtes Risiko für das Auftreten von unerwünschten zerebrovaskulären Ereignissen

In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien mit an Demenz erkrankten Patienten, die mit einigen atypischen Antipsychotika behandelt wurden, wurde ein etwa um das dreifache erhöhtes Risiko für unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Der Mechanismus, der zu dieser Risikoerhöhung führt, ist unbekannt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese Wirkung auch bei der Anwendung anderer Antipsychotika oder bei anderen Patientengruppen auftritt. Ziprasidon Aurobindo sollte daher bei Patienten, die ein erhöhtes Schlaganfallrisiko haben, mit Vorsicht angewendet werden.

Erhöhte Mortalität bei älteren Personen mit Demenz

Die Daten zweier großer Beobachtungsstudien zeigten, dass ältere Personen mit Demenz, die mit Neuroleptika behandelt werden, im Vergleich zu unbehandelten Personen ein leicht erhöhtes Mortalitätsrisiko aufweisen. Es liegen jedoch keine ausreichenden Daten für eine genaue quantitative Abschätzung des Risikos vor, und die Ursache des Risikoanstiegs ist nicht bekannt.

Ziprasidon Aurobindo ist nicht für die Behandlung Demenz-bedingter Verhaltensstörungen zugelassen.

Thromboembolie-Risiko

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Ziprasidon identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden

Priapismus

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Neuroleptika, Ziprasidon eingeschlossen, wurde über Fälle von Priapismus berichtet. Wie bei anderen Neuroleptika war dieses unerwünschte Ereignis offensichtlich nicht dosisabhängig und korrelierte nicht mit der Behandlungsdauer.

Hyperprolaktinämie

Ziprasidon kann ebenso wie andere Dopamin-D2-Rezeptorantagonisten den Prolaktinspiegel anheben. Die Therapie mit Arzneimitteln, die den Prolaktinspiegel erhöhen, kann Störungen wie Galaktorrhoe, Amenorrhoe, Gynäkomastie und Impotenz zur Folge haben. Eine lang andauernde Hyperprolaktinämie kann, sofern sie mit Hypogonadismus einhergeht, zur Abnahme der Knochendichte führen.

Lactosehaltige Arzneimittel

Ziprasidon Aurobindo enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Ziprasidon Aurobindo nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Studien mit Ziprasidon und anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, wurden nicht durchgeführt. Da ein additiver Effekt von Ziprasidon und diesen Arzneimitteln jedoch nicht ausgeschlossen werden kann, sollte Ziprasidon nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben werden, die das QT-Intervall verlängern. Dies gilt z.B. für Antiarrhythmika der Klassen IA und III sowie für Arsentrioxid, Halofantrin, Levomethadylacetat, Mesoridazin, Thioridazin, Pimozid, Sparfloxazin, Gatifloxazin, Moxifloxacin, Dolasetronmesilat, Mefloquin, Sertindol und Cisaprid (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen von Ziprasidon mit anderen Arzneimitteln bei Kindern durchgeführt.

Zentralnervös wirksame Arzneimittel/Alkohol

Angesichts der Hauptwirkungen von Ziprasidon ist bei der Kombination mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln und mit Alkohol Vorsicht geboten.

Wirkung von Ziprasidon auf andere Arzneimittel

Eine In-vivo-Studie mit Dextromethorphan führte bei Plasmakonzentrationen, die um 50 % unter denen lagen, die mit zweimal täglich 40 mg Ziprasidon erreicht werden, zu keiner deutlichen Hemmung von CYP2D6. In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Ziprasidon ein moderater Inhibitor von CYP2D6 und CYP3A4 sein könnte. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass Ziprasidon die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die von diesen Cytochrom-P-450-Isoformen metabolisiert werden, in klinisch relevantem Ausmaß beeinflusst.

Orale Kontrazeptiva

Die Anwendung von Ziprasidon bewirkte keine signifikante Veränderung der Pharmakokinetik von Östrogen- (Ethinylestradiol, ein CYP3A4-Substrat) oder Progesteronkomponenten.

Lithium

Die gleichzeitige Verabreichung von Ziprasidon hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lithium.

Da Ziprasidon und Lithium mit Veränderungen der kardialen Reizleitung einhergehen, kann die Kombination mit einem Risiko für pharmakodynamische Interaktionen, einschließlich Herzrhythmusstörungen, verbunden sein. In kontrollierten klinischen Studien wurde bei gleichzeitiger Gabe von Lithium und Ziprasidon jedoch im Vergleich zu Lithium allein kein erhöhtes klinisches Risiko gezeigt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Kombination mit dem Stimmungsstabilisator Carbamazepin vor. Eine pharmakokinetische Interaktion zwischen Ziprasidon und Valproat ist unwahrscheinlich, da diese beiden Wirkstoffe unterschiedlich metabolisiert werden. In einer klinischen Studie mit gleichzeitiger Therapie mit Ziprasidon und Valproat lagen die mittleren Konzentrationen von Valproat im Vergleich zu Valproat plus Placebo im therapeutischen Bereich.

Einfluss anderer Arzneimittel auf Ziprasidon

Der CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol (400 mg/Tag) erhöhte die Serumkonzentration von Ziprasidon um <40 %. Die Serumspiegel von S-Methyldihydroziprasidon und Ziprasidonsulphoxid waren zum erwarteten Zeitpunkt T_max von Ziprasidon um 55 % bzw. 8 % erhöht. Es wurde keine zusätzliche Verlängerung des QT_c-Intervalls beobachtet. Es ist unwahrscheinlich, dass die durch die gleichzeitige Gabe starker CYP3A4-Inhibitoren hervorgerufenen Veränderungen der Pharmakokinetik klinisch von Bedeutung sind; daher ist eine Dosisanpassung nicht notwendig. In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Ziprasidon ein Substrat des P-Glycoproteins (P-GP) ist. Es ist nicht bekannt, ob dies in vivo relevant ist, doch können bekannte PG-P-Inhibitoren wie Verapamil, Makrolidantibiotika, Chinidin, Itraconazol und Ritonavir möglicherweise die Plasmakonzentration von Ziprasidon erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von P-GP-Inhibitoren wie Rifampicin und Johanniskraut könnte möglicherweise verringerte Ziprasidonspiegel zur Folge haben. Falls eine Begleitmedikation in Betracht gezogen wird, ist dies zu berücksichtigen.

Die gleichzeitige Behandlung mit 200 mg Carbamazepin zweimal täglich über 21 Tage führte zur Verringerung der Ziprasidonexposition um annähernd 35 %.

Antazida

Die wiederholte Anwendung von aluminium- und magnesiumhaltigen Antazida oder von Cimetidin hat keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ziprasidon nach einer Mahlzeit.

Serotonerge Arzneimittel

In Einzelfällen war die therapeutische Anwendung von Ziprasidon in Kombination mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie z.B. SSRIs vorübergehend mit dem Auftreten eines Serotoninsyndroms verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Die Symptome des Serotoninsyndroms sind unter anderem Verwirrtheit, Agitiertheit, Fieber, Schwitzen, Ataxie, Hyperreflexie, Myoklonus und Diarrhoe.

Proteinbindung

Ziprasidon bindet sehr stark an Plasmaproteine. In vitro wurde die Plasmaproteinbindung von Ziprasidon durch Warfarin oder Propranolol, zwei Wirkstoffe mit starker Plasmaproteinbindung, nicht verändert. Umgekehrt veränderte auch Ziprasidon nicht die Bindung der genannten Arzneimittel in menschlichem Plasma. Die Wahrscheinlichkeit von Arzneimittelinteraktionen mit Ziprasidon durch Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung ist daher unwahrscheinlich.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten ungünstige Auswirkungen auf die Fortpflanzung bei Dosierungen, die mit maternaler Toxizität und/oder Sedierung verbunden waren. Es gab keine Hinweise auf teratogene Wirkungen (siehe auch Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft

Es liegen keine Studien mit schwangeren Frauen vor. Frauen im gebärfähigen Alter, die Ziprasidon erhalten, sollten daher angewiesen werden, eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Da Erfahrungen beim Menschen nur in begrenztem Umfang vorliegen, wird die Verabreichung von Ziprasidon in der Schwangerschaft nicht empfohlen, es sei denn, der zu erwartende Nutzen für die Mutter wiegt das potenzielle Risiko für den Fötus auf.

Gemeinsame Klassenmerkmale der Antipsychotika

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika (einschließlich Ziprasidon) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können.

Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden. Ziprasidon Aurobindo darf während der Schwangerschaft nur bei zwingender Indikation angewendet werden. Falls ein Therapieabbruch während der Schwangerschaft erforderlich ist, sollte das Arzneimittel nicht abrupt abgesetzt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ziprasidon in die Muttermilch übergeht. Patientinnen, die Ziprasidon einnehmen, dürfen nicht stillen. Falls eine Behandlung unumgänglich ist, muss abgestillt werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ziprasidon kann Somnolenz verursachen und die Fahrtüchtigkeit sowie die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen. Patienten, die möglicherweise ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen werden, müssen darauf aufmerksam gemacht werden.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Orales Ziprasidon wurde in klinischen Studien (siehe Abschnitt 5.1) bei ca. 6.500 erwachsenen Patienten angewendet. Die häufigsten Nebenwirkungen bei schizophrenen Patienten waren in klinischen Studien Sedierung und Akathisie. Bei Patienten mit manischer Episode einer bipolaren Störung waren die häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Studien Sedierung, Akathisie, extrapyramidale Störungen und Schwindel.

Die nachstehende Tabelle enthält wahrscheinlich oder möglicherweise durch Ziprasidon bedingte Nebenwirkungen, die in kombiniert ausgewerteten Kurzzeitstudien über 4 bis 6 Wochen mit fixer Dosierung bei schizophrenen Patienten und Kurzzeitstudien über 3 Wochen mit flexibler Dosierung bei Patienten mit einer bipolaren Manie unter Ziprasidon häufiger als unter Placebo auftraten. Weitere Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung gemeldet wurden, sind in der Tabelle kursiv und mit der Häufigkeitsangabe „nicht bekannt“ aufgeführt.

Alle Nebenwirkungen werden nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die in der Tabelle aufgeführten unerwünschten Ereignisse können auch durch die Grunderkrankung und/oder durch Begleitmedikationen bedingt sein.

Systemorganklasse Häufigkeit	Arzneimittelnebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Selten	Rhinitis
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich	Gesteigerter Appetit
Selten	Hypokalzämie
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig	Ruhelosigkeit
Gelegentlich	Agitiertheit, Angst, Engegefühl im Hals, Albträume
Selten	Panikattacken, depressive Verstimmung, Bradyphrenie, Affektverflachung, Anorgasmie
Nicht bekannt	Insomnie; Manie/Hypomanie
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig	Dystonie, Akathisie, extrapyramidale Störungen, Parkinsonismus (einschl. Zahnradphänomen, Bradykinesie, Hypokinesie), Tremor, Schwindel, Sedierung, Somnolenz, Kopfschmerzen
Gelegentlich	Generalisierte tonisch-klonische Krampfanfälle, tardive Dyskinesie, Dyskinesie, Sabbern, Ataxie, Dysarthrie, okulogyre Krise, Aufmerksamkeitsstörungen, Hypersomnie, Hypästhesie, Parästhesie, Lethargie
Selten	Torticollis, Parese, Akinesie, erhöhter Muskeltonus, Syndrom der unruhigen Beine (Restless-Legs-Syndrom, RLS)
Nicht bekannt	Malignes neuroleptisches Syndrom, Serotoninsyndrom (siehe Abschnitt 4.5), schlaff herabhängende Gesichtszüge
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten	Lymphopenie, Eosinophilie
Herzerkrankungen
Gelegentlich	Palpitationen, Tachykardie
Selten	Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls im EKG
Nicht bekannt	Torsade de pointes (siehe Abschnitt 4.4)
Augenerkrankungen
Häufig	Verschwommenes Sehen
Gelegentlich	Photophobie
Selten	Amblyopie, Sehstörungen, Augenjucken, trockene Augen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich	Vertigo, Tinnitus
Selten	Ohrenschmerzen

Gefäßerkrankungen
Gelegentlich	Hypertensive Krise, Hypertonie, orthostatische Dysregulation, Hypotonie
Selten	Systolische Hypertonie, diastolische Hypertonie, Blutdruckschwankungen
Nicht bekannt	Synkopen, Fälle von Thromboembolien (einschließlich Fällen von Lungenembolie und Fällen von tiefer Venenthrombose)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich	Dyspnoe, Halsschmerzen
Selten	Schluckauf
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig	Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Dyspepsie, Mundtrockenheit, vermehrter Speichelfluss
Gelegentlich	Diarrhoe, Dysphagie, Gastritis, Magen-Darm-Beschwerden, Zungenschwellung, Gefühl einer dicken Zunge, Flatulenz
Selten	Gastroösophagealer Reflux, weicher Stuhl
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich	Urtikaria, Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, Akne
Selten	Psoriasis, allergische Dermatitis, Alopezie, Gesichtsschwellung, Erythem, papulöser Ausschlag, Hautreizung
Nicht bekannt	Überempfindlichkeit, Angioödem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig	Muskuloskelettale Rigidität
Gelegentlich	Muskuloskelettale Beschwerden, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten, Gelenksteifigkeit
Selten	Trismus
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten	Harninkontinenz, Dysurie
Nicht bekannt	Enuresis
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Selten	Erektile Dysfunktion, gesteigerte Erektionen, Galaktorrhoe, Gynäkomastie
Nicht bekannt	Priapismus
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt	Anaphylaktische Reaktion
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich	Leberenzymerhöhung
Selten	Pathologischer Leberfunktionstest
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Asthenie, Müdigkeit
Gelegentlich	Beschwerden im Brustkorb, Gangstörungen, Schmerzen, Durst
Selten	Fieber, Hitzegefühl
Untersuchungen
Selten	Anstieg der Lactatdehydrogenase im Blut
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
Nicht bekannt	Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6)

In Kurz- und Langzeitstudien zu Ziprasidon-Behandlung von Patienten mit Schizophrenie oder bipolarer Manie traten tonisch-klonische Krampfanfälle und Hypotonie gelegentlich, d.h. bei weniger als 1 % der mit Ziprasidon behandelten Patienten, auf.

Ziprasidon verursacht dosisabhängig eine leichte bis mäßige Verlängerung des QT-Intervalls (siehe Abschnitt 5.1). In klinischen Studien zur Schizophrenie wurde in 12,3 % (976 von 7941) der EKGs von Ziprasidon-behandelten Patienten und 7,5 % (73 von 975) der EKGs von Placebo-behandelten Patienten eine Zunahme um 30 bis 60 Millisekunden festgestellt. Eine Verlängerung um > 60 Millisekunden wurde in 1,6 % (128 von 7941) der EKGs von Ziprasidon-behandelten und 1,2 % (12 von 975) der EKGs von Placebo-behandelten Patienten beobachtet. Eine Verlängerung des QT_c-Intervalls auf mehr als 500 Millisekunden trat bei 3 von insgesamt 3266 Ziprasidon-behandelten Patienten (0,1 %) und 1 von insgesamt 538 Patienten (0,2 %) der Placebogruppe auf. Ähnliche Ergebnisse wurden in klinischen Studien mit Patienten beobachtet, die an einer bipolaren Manie litten.

In Langzeitstudien zur Erhaltungstherapie bei Schizophrenie waren die Prolaktinspiegel bei Patienten, die mit Ziprasidon behandelt wurden, gelegentlich erhöht, in den meisten Fällen normalisierten sich die Werte jedoch, ohne dass die Therapie abgebrochen werden musste. Zudem waren mögliche klinische Auswirkungen (wie z.B. Gynäkomastie oder Brustvergrößerung) selten.

Kinder und Jugendliche mit einer bipolaren Störung

Orales Ziprasidon wurde in klinischen Studien (siehe Abschnitt 5.1) bei ca. 267 pädiatrischen Patienten mit bipolarer Störung angewendet. In einer placebokontrollierten Studie waren die häufigsten Nebenwirkungen (mit einer Häufigkeit über 10 %) Sedierung, Somnolenz, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Übelkeit und Schwindel. Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei diesen Patienten waren im Allgemeinen vergleichbar mit denen bei Ziprasidon-behandelten Erwachsenen mit bipolarer Störung.

In der klinischen Studie mit pädiatrischen Patienten mit bipolarer Störung trat unter Ziprasidon eine ähnliche leichte bis mäßige, dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls auf, wie sie bei den Erwachsenen beobachtet wurde. Tonisch-klonische Krampfanfälle und Hypotonie wurden in den placebokontrollierten Studien mit pädiatrischen Patienten mit bipolarer Störung nicht berichtet.

FO 4.9 Überdosierung

Die Erfahrungen mit Überdosierungen von Ziprasidon sind begrenzt. Die größte gesicherte auf einmal eingenommene Menge Ziprasidon beträgt 12.800 mg. In diesem Fall wurden extrapyramidale Symptome und eine QT_c-Verlängerung von 446 Millisekunden (ohne kardiale Folgeerscheinungen) berichtet. Generell sind die nach Überdosierung am häufigsten berichteten Symptome extrapyramidale Störungen, Somnolenz, Tremor und Angst.

Das mögliche Auftreten von Bewusstseinsstörungen, Krampfanfällen oder dystonen Reaktionen von Kopf und Hals nach Überdosierung kann bei induziertem Erbrechen ein Aspirationsrisiko darstellen. Mit der Überwachung der Herz-Kreislauf-Parameter muss unverzüglich begonnen werden. Dies sollte die Langzeit-EKG-Ableitung einschließen, um mögliche Arrhythmien zu erkennen. Ein spezifisches Antidot gegen Ziprasidon gibt es nicht.

FF 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipsychotika; Indol-Derivate

ATC-Code: N05AE04.

Ziprasidon hat eine hohe Affinität für Dopamin-Typ-2-(D₂-)Rezeptoren und eine noch wesentlich höhere Affinität für Serotonin-Typ-2_A-(5HT_2A-)Rezeptoren. Mittels Positronemissionstomographie (PET) wurde nachgewiesen, dass 12 Stunden nach einer Einzeldosis von 40 mg Ziprasidon die Blockade der Serotonin-Typ-2_A-Rezeptoren mehr als 80 % und der D₂-Rezeptoren mehr als 50 % betrug. Ziprasidon bindet mit gleicher oder höherer Affinität als an D₂-Rezeptoren auch an Serotonin-5HT_2C-, 5HT_1D- und 5HT_1A-Rezeptoren. Es besitzt außerdem eine mäßige Affinität zu den neuronalen Serotonin- und Noradrenalintransportern. Für Histamin-H₁- und Alpha-₁-Rezeptoren weist Ziprasidon ebenfalls eine mäßig ausgeprägte, für Muskarin-M₁-Rezeptoren dagegen eine vernachlässigbare Affinität auf.

Ziprasidon hat sich als Antagonist sowohl an den Serotonin-Typ-2_A-(5HT_2A-) als auch an den Dopamin-Typ-2-(D₂-)-Rezeptoren erwiesen. Es wird angenommen, dass seine therapeutische Wirksamkeit zum Teil durch diese Kombination antagonistischer Wirkungen vermittelt wird. Ziprasidon ist darüber hinaus ein potenter Antagonist an den 5HT_2C- und 5HT_1D-Rezeptoren, ein potenter Agonist an den 5HT_1A-Rezeptoren und ein Inhibitor der neuronalen Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin.

Weitere Informationen über klinische Prüfungen

Schizophrenie

In einer 52-wöchigen Studie konnte bei Patienten mit initialem Ansprechen auf die Behandlung mit Ziprasidon die klinische Besserung durch eine fortgesetzte Behandlung aufrechterhalten werden. Dabei ergab der Vergleich der Ziprasidongruppen keinen eindeutigen Nachweis einer Dosis-Wirkungs-Beziehung. In dieser Studie, die Patienten sowohl mit positiven als auch negativen Symptomen einschloss, wurde die Wirksamkeit von Ziprasidon bei beiden Gruppen nachgewiesen.

Die Häufigkeit einer Gewichtszunahme, die in Kurzzeitstudien (4 bis 6 Wochen) zur Schizophrenie als unerwünschtes Ereignis registriert wurde, war gering und bei den Patienten unter Ziprasidon und Placebo identisch (0,4 % in beiden Gruppen). In einer placebokontrollierten Studie über ein Jahr wurde bei den mit Ziprasidon behandelten Patienten ein Gewichtsverlust von 1 bis 3 kg (Medianwert) beobachtet, verglichen mit einem Verlust von 3 kg (Medianwert) bei den placebobehandelten Patienten.

In einer doppelblinden Vergleichsstudie zur Schizophrenie wurden metabolische Parameter, darunter Gewicht, Nüchterninsulinspiegel, Gesamtcholesterin und Triglyzeride sowie ein Insulinresistenz-(IR‑)Index ermittelt. Bei keinem der Patienten, die Ziprasidon erhielten, wurden signifikante Veränderungen dieser metabolischen Parameter gegenüber den Ausgangswerten beobachtet.

Ergebnisse einer umfangreichen Sicherheitsstudie nach Markteinführung:

Um zu ermitteln, ob der Einfluss von Ziprasidon auf das QT_c-Intervall mit einem erhöhten Risiko für nicht suizidbedingte Mortalität verbunden ist, wurde nach der Zulassung eine randomisierte Studie mit 18.239 schizophrenen Patienten durchgeführt. Die Teilnehmer wurden 1 Jahr lang beobachtet. In dieser Studie, die im Setting der realen klinischen Praxis durchgeführt wurde, zeigte sich hinsichtlich der nicht suizidbedingten Gesamtmortalität kein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen unter Ziprasidon und unter Olanzapin (primärer Endpunkt). Die Studie ergab auch in Bezug auf die sekundären Endpunkte Gesamtmortalität aller Ursachen, suizidbedingte Mortalität und Mortalität durch plötzlichen Tod keine Unterschiede, doch war die kardiovaskuläre Mortalität in der Ziprasidon-Gruppe numerisch höher, der Unterschied war jedoch nicht signifikant. In der Ziprasidon-Gruppe wurde zudem eine statistisch signifikant höhere Inzidenz von Krankenhauseinweisungen aller Ursachen beobachtet, die vor allem durch die unterschiedliche Zahl von Krankenhauseinweisungen aufgrund psychiatrischer Erkrankungen bedingt war.

Bipolare Manie

Die Wirksamkeit von Ziprasidon bei Erwachsenen mit manischen Störungen wurde in zwei dreiwöchigen placebokontrollierten Doppelblindstudien mit Placebo und in einer 12-wöchigen Doppelblindstudie mit Haloperidol und Placebo verglichen. In diese Studien wurden ca. 850 Patienten eingeschlossen, die die DSM-IV-Kriterien einer Bipolar-I-Störung erfüllten und eine akute manische oder gemischte Episode mit oder ohne psychotische Symptome hatten. Zu Beginn der Studien hatten 49,7 %, 34,7 % bzw. 34,9 % der Patienten psychotische Symptome. Die Wirksamkeit wurde anhand der Mania Rating Scale (MRS) bewertet. Die CGI-S-Skala (Clinical Global Impression Severity Scale) diente in diesen Studien entweder als koprimäre oder als wichtigste sekundäre Wirksamkeitsvariable. Die Behandlung mit Ziprasidon (40–80 mg zweimal täglich, durchschnittliche Tagesdosis 120 mg) führte beim letzten Studientermin (nach 3 Wochen) zu einer gegenüber Placebo statistisch signifikanten Verbesserung sowohl der MRS-Scores als auch der CGI-S-Scores. In der 12-wöchigen Studie bewirkte die Behandlung mit Haloperidol (durchschnittliche Tagesdosis 16 mg) im Vergleich zu Ziprasidon (durchschnittliche Tagesdosis 121 mg) eine signifikant stärkere Reduktion der MRS-Scores. Ziprasidon zeigte in Bezug auf den Anteil der Patienten, die von Woche 3 bis Woche 12 kontinuierlich auf die Behandlung ansprachen, eine mit Haloperidol vergleichbare Wirksamkeit.

Die Wirksamkeit von Ziprasidon bei der Behandlung von pädiatrischen Patienten (10 bis 17 Jahre) mit Bipolar-I-Störung wurde in einer vierwöchigen, placebokontrollierten Studie (n = 237) mit stationären und ambulanten Patienten geprüft, die die DSM-IV-Kriterien einer Bipolar-I-Störung mit manischer oder gemischter Episode mit oder ohne psychotische Symptome erfüllten und einen Y-MRS-Ausgangswert von ≥ 17 hatten. In dieser doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurde flexibel dosiertes, orales Ziprasidon (Tagesdosis 80–160 mg (40–80 mg zweimal täglich) in zwei Teildosen bei Patienten mit 45 kg Gewicht und Tagesdosis von 40–80 mg (20–40 mg zweimal täglich) in zwei Teildosen bei Patienten mit < 45 kg Gewicht) mit Placebo verglichen. Ziprasidon wurde am ersten Tag als Einmaldosis von 20 mg verabreicht und die Dosis anschließend im Laufe von 1 bis 2 Wochen auf eine in zwei Teildosen verabreichte Zieldosis von 120 bis 160 mg/Tag bei Patienten mit 45 kg bzw. 60 bis 80 mg/Tag bei Patienten mit < 45 kg Körpergewicht auftitriert. Eine asymmetrische Dosierung mit morgendlichen Dosen, die um 20 bzw. 40 mg unter den abendlichen Dosierungen lagen, war zulässig. Ziprasidon war der Behandlung mit Placebo im Hinblick auf die Veränderung des Y-MRS-Gesamtscores zwischen Baseline und Woche 4 überlegen. Die mittleren Tagesdosen betrugen in dieser klinischen Studie 119 mg bei den Patienten mit 45 kg und 69 mg bei den Patienten mit < 45 kg Körpergewicht.

Die Sicherheit von Ziprasidon wurde bei 267 pädiatrischen Patienten (10 bis 17 Jahre), die an klinischen Studien der bipolaren Manie mit Mehrfachdosierungen teilnahmen, evaluiert. Insgesamt erhielten 82 pädiatrische Patienten mit Bipolar-I-Störung für mindestens 180 Tage orales Ziprasidon.

In einer vierwöchigen Studie mit pädiatrischen Patienten (10 bis 17 Jahre) mit einer bipolaren Manie zeigten sich zwischen den mit Ziprasidon und den mit Placebo behandelten Patienten keine Unterschiede hinsichtlich der mittleren Veränderung von Körpergewicht, Nüchternzucker, Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyceriden gegenüber dem Ausgangswert.

Es gibt keine doppelt verblindeten klinischen Langzeitstudien zu Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ziprasidon bei Kindern und Jugendlichen.

Ebenso gibt es keine klinischen Langzeitstudien zur präventiven Wirksamkeit von Ziprasidon gegen das erneute Auftreten manisch-depressiver Symptome.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Nach oraler Verabreichung multipler Ziprasidon-Dosen zum Essen werden die maximalen Serumkonzentrationen in der Regel 6 bis 8 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 20-mg-Dosis beträgt bei Einnahme zum Essen 60 %. Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass die Bioverfügbarkeit von Ziprasidon bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme um bis zu 100 % höher ist. Daher wird empfohlen, Ziprasidon zum Essen einzunehmen.

Verteilung:

Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 1,1 l/kg. Ziprasidon liegt im Serum zu mehr als 99 % an Protein gebunden vor.

Biotransformation und Elimination:

Die mittlere terminale Halbwertszeit von Ziprasidon nach oraler Anwendung beträgt 6,6 Stunden. Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 1 bis 3 Tagen erreicht. Die mittlere Ziprasidon-Clearance nach intravenöser Verabreichung beträgt 5 ml/min/kg. Etwa 20 % der Dosis werden über den Urin und etwa 66 % über die Faeces ausgeschieden.

Zusammen mit Nahrung eingenommenes Ziprasidon hat über den gesamten therapeutischen Dosisbereich von zweimal täglich 40 bis 80 mg eine lineare Kinetik.

Ziprasidon wird nach oraler Anwendung extensiv metabolisiert. Nur eine geringe Menge wird unverändert über den Urin (< 1 %) oder die Faeces (< 4 %) ausgeschieden. Die Metabolisierung von Ziprasidon erfolgt vermutlich über drei Hauptstoffwechselwege. Dabei entstehen vier Hauptmetabolite, die in den Blutkreislauf gelangen: Benzisothiazolpiperazin-(BITP-)Sulfoxid, BITP-Sulphon, Ziprasidon-Sulfoxid und S-Methyl-dihydroziprasidon. Der Anteil von unverändertem Ziprasidon an der Gesamtheit der Wirkstoffprodukte beträgt ungefähr 44 %.

Eine In-vivo-Studie lässt darauf schließen, dass die Umwandlung in S-Methyl-dihydroziprasidon den hauptsächlichen Metabolisierungsweg von Ziprasidon darstellt. In-vivo-Studien deuten darauf hin, dass eine durch Aldehydoxidase katalysierte Reduktion mit anschließender S-Methylierung zur Entstehung dieses Metaboliten führt. Eine oxidative Metabolisierung, die im Wesentlichen über CYP3A4 unter möglicher Beteiligung von CYP1A2 verläuft, spielt ebenfalls eine Rolle.

Sowohl Ziprasidon und S-Methyl-dihydroziprasidon als auch Ziprasidonsulfoxid zeigten in vitro Eigenschaften, die auf eine QT_c-verlängernde Wirkung hinweisen. Die Elimination von S-Methyl-dihydroziprasidon erfolgt überwiegend über die Faeces durch biliäre Exkretion und zu einem geringeren Anteil über einen durch CYP3A4 katalysierten Metabolismus. Ziprasidonsulfoxid wird durch renale Exkretion und sekundär über einen durch CYP3A4-katalysierten Mechanismus ausgeschieden.

Spezielle Patientengruppen

Ein pharmakokinetisches Screening von Patienten ergab keine signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Rauchern und Nichtrauchern.

Es wurden keine klinisch signifikanten alters- oder geschlechtsbedingten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Ziprasidon beobachtet. Die Pharmakokinetik von Ziprasidon bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren war nach Korrektur für das Körpergewicht mit der bei erwachsenen Patienten vergleichbar.

Bei Patienten mit unterschiedlich ausgeprägten Nierenfunktionsstörungen wurde kein progressiver Anstieg der Ziprasidonexposition verzeichnet, was im Einklang damit steht, dass die renale Clearance nur sehr wenig zur Gesamtclearance beiträgt. Die Exposition nach oraler Anwendung von 20 mg zweimal täglich für 7 Tage bei Patienten mit leichter (Kreatininclearance 30 bis 60 ml/min), moderater (Kreatininclearance 10 bis 29 ml/min) und schwerer Niereninsuffizienz (dialysepflichtig) betrug 146 %, 87 % und 75 % der Exposition bei gesunden Personen (Kreatininclearance > 70 ml/min). Es ist nicht bekannt, ob die Serumkonzentrationen der Metaboliten bei diesen Patienten erhöht sind.

Bei leichter bis moderater Einschränkung der Leberfunktion (Child Pugh A oder B), verursacht durch Zirrhose, waren die Serumkonzentrationen nach oraler Anwendung um 30 % höher und die terminale Halbwertszeit etwa 2 Stunden länger als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Über die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Serumkonzentrationen der Metabolite liegen keine Kenntnisse vor.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten zur Sicherheit keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen zeigte Ziprasidon keine Hinweise auf Teratogenität. Unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität und reduziertes Geburtsgewicht wurden unter Dosierungen beobachtet, die bei den Muttertieren toxische Effekte, wie beispielsweise eine verminderte Gewichtszunahme, verursachten. Bei Plasmakonzentrationen im Muttertier, die hochgerechnet etwa mit den Maximalkonzentrationen beim Menschen nach therapeutischer Dosierung vergleichbar waren, war die perinatale Sterblichkeit erhöht und die funktionelle Entwicklung der Jungen verzögert.

FR 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt

Lactose-Monohydrat

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Ethylcellullose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Kapselhülle

Gelatine

Titandioxid (E171)

Indigocarmin (E132)

Natriumdodecylsulfat

Kapselhülle:

Ziprasidon Aurobindo 20 mg, 40 mg und 80 mg Hartkapseln

Gelatine

Titandioxid

Natriumdodecylsulfat

Indigocarmin

Ziprasidon Aurobindo 60 mg Hartkapseln

Gelatine

Titandioxid

Natriumdodecylsulfat

Drucktinte

Schellack

Propylenglycol

Kaliumhydroxid

Eisen(II,III)-oxid (E172)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30ºC lagern.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Ziprasidon Aurobindo ist in HDPE-Flaschen mit Polypropylenverschluss und Siliciumdioxid-Gel als Trockenmittel erhältlich.

Packungsgröße: 100 Hartkapseln

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

FZ 7. INHABER DER ZULASSUNG

Aurobindo Pharma GmbH

Carl-von-Linde-Str. 38

85716 Unterschleißheim

Deutschland

F5 8. ZULASSUNGSNUMMERN

Ziprasidon Aurobindo 20 mg Hartkapseln

88411.00.00

Ziprasidon Aurobindo 40 mg Hartkapseln

88412.00.00

Ziprasidon Aurobindo 60 mg Hartkapseln

88413.00.00

Ziprasidon Aurobindo 80 mg Hartkapseln

88414.00.00

F6 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

[siehe Unterschrift]

F10 10. STAND DER INFORMATION

F11 11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig