^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 71935.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Ziprasidon AWD^®20 mg Hartkapseln

Ziprasidon AWD^®40 mg Hartkapseln

Ziprasidon AWD^®60 mg Hartkapseln

Ziprasidon AWD^®80 mg Hartkapseln

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Ziprasidon AWD^®20 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Ziprasidonhydrochlorid, entsprechend 20 mg Ziprasidon.

Ziprasidon AWD^®40 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Ziprasidonhydrochlorid, entsprechend 40 mg Ziprasidon.

Ziprasidon AWD^®60 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Ziprasidonhydrochlorid, entsprechend 60 mg Ziprasidon.

Ziprasidon AWD^®80 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Ziprasidonhydrochlorid, entsprechend 80 mg Ziprasidon.

Sonstiger Bestandteil:

Ziprasidon AWD^®20 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 18,5 mg Lactose.

Ziprasidon AWD^®40 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 37,0 mg Lactose.

Ziprasidon AWD^®60 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 55,5 mg Lactose.

Ziprasidon AWD^®80 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 74,0 mg Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Hartkapsel

Ziprasidon AWD 20 mg Hartkapseln

sind Hartgelatinekapseln der Größe 3 mit einem weißen, undurchsichtigen und mit schwarzen Aufdruck „ZP 20“ versehenen Unterteil und einem hellblauen, undurchsichtigen Oberteil.

Ziprasidon AWD 40 mg Hartkapseln

sind Hartgelatinekapseln der Größe 3 mit einem hellblauen, undurchsichtigen und mit schwarzen Aufdruck „ZP 40“ versehenen Unterteil und einem hellblauen, undurchsichtigen Oberteil.

Ziprasidon AWD 60 mg Hartkapseln

sind Hartgelatinekapseln der Größe 1 mit einem weißen, undurchsichtigen und mit schwarzen Aufdruck „ZP 60“ versehenen Unterteil und einem weißen, undurchsichtigen Oberteil.

Ziprasidon AWD 80 mg Hartkapseln

sind Hartgelatinekapseln der Größe 1 mit einem weißen, undurchsichtigen und mit schwarzen Aufdruck „ZP 80“ versehenen Unterteil und einem hellblauen, undurchsichtigen Oberteil.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Ziprasidon wird angewendet zur Behandlung der Schizophrenie bei Erwachsenen.

Ziprasidon wird angewendet zur Behandlung von manischen oder gemischten Episoden bis zu einem mäßigen Schweregrad bei bipolaren Störungen (die Prävention von Episoden bipolarer Störungen wurde nicht nachgewiesen – siehe Abschnitt 5.1).

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis in der Akutbehandlung der Schizophrenie und bipolaren Manie beträgt 2-mal täglich 40 mg Ziprasidon, zusammen mit Nahrung eingenommen. Die Dosis kann abhängig vom klinischen Ansprechen des Patienten auf bis zu maximal 2-mal täglich 80 mg erhöht werden. Wenn erforderlich, kann die höchste empfohlene Dosis bereits am dritten Behandlungstag erreicht werden.

Die Höchstdosis darf auf keinen Fall überschritten werden, da die Verträglichkeit von Dosen über 160 mg / Tag nicht nachgewiesen wurde und Ziprasidon mit einer dosisabhängigen Verlängerung des QT-Intervalls in Verbindung gebracht wird (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die Erhaltungsdosis zur Behandlung von schizophrenen Patienten sollte so niedrig wie möglich gehalten werden; in vielen Fällen kann bereits eine Dosis von 2-mal täglich 20 mg ausreichend sein.

Kinder und Jugendliche

Ziprasidon AWD wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

Ältere Patienten

Eine niedrigere Initialdosis ist nicht generell angezeigt, muss bei über 65-Jährigen jedoch dann in Betracht gezogen werden, wenn klinische Faktoren dafür sprechen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion müssen niedrigere Dosen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

FI 4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

• Bekannte QT-Intervall-Verlängerung.

• Angeborenes QT-Syndrom.

• Kürzlich vorangegangener akuter Myokardinfarkt.

• Nicht kompensierte Herzinsuffizienz.

• Herzrhythmusstörungen, die mit Antiarrhythmika der Klassen IA und III behandelt werden.

• Gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Arsentrioxid, Halofantrin, Levomethadylacetat, Mesoridazin, Thioridazin, Pimozid, Sparfloxazin, Gatifloxazin, Moxifloxazin, Dolasetronmesilat, Mefloquin, Sertindol oder Cisaprid (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Zur Erkennung der Patienten, für die die Behandlung mit Ziprasidon nicht empfohlen werden kann, muss die Krankengeschichte einschließlich der Familienanamnese erhoben und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.3).

QT-Intervall

Ziprasidon verursacht dosisabhängig eine leichte bis mäßige Verlängerung des QT-Intervalls (siehe Abschnitt 4.8). Ziprasidon darf deshalb nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben werden, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Bei Patienten mit ausgeprägter Bradykardie ist Vorsicht geboten. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko für maligne Arrhythmien und müssen vor Behandlungsbeginn mit Ziprasidon korrigiert werden. Bei Patienten mit stabilen Herzerkrankungen muss vor Behandlungsbeginn eine EKG-Kontrolle in Erwägung gezogen werden.

Wenn kardiale Symptome wie Palpitationen, Schwindel, Synkopen oder Krampfanfälle auftreten, ist an die Möglichkeit maligner Herzrhythmusstörungen zu denken und eine kardiale Untersuchung einschließlich EKG durchzuführen. Beträgt die Länge des QT_c-Intervalls über 500 Millisekunden, wird ein Abbruch der Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.3).

Nach Markteinführung gab es seltene Berichte über das Auftreten von Torsade de pointes bei Patienten mit multiplen Risikofaktoren, die Ziprasidon einnahmen.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Ziprasidon wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

Das MNS ist ein seltener, aber potenziell lebensbedrohlicher Symptomkomplex, der im Zusammenhang mit Neuroleptika, einschließlich Ziprasidon, beobachtet wurde. Die Behandlung des MNS muss ein sofortiges Absetzen aller Neuroleptika beinhalten.

Tardive Dyskinesie

Es besteht die Möglichkeit, dass Ziprasidon nach Langzeitbehandlung Spätdyskinesien oder andere tardive extrapyramidale Syndrome auslöst. Patienten mit bipolaren Störungen sind erfahrungsgemäß besonders anfällig für derartige Nebenwirkungen. Sie treten bei längerer Behandlungsdauer und zunehmendem Alter häufiger auf. Wenn Anzeichen einer Spätdyskinesie auftreten, muss eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Ziprasidon in Erwägung gezogen werden.

Krampfanfälle

Bei der Behandlung von Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vor. Bei dieser Patientengruppe muss Ziprasidon mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

In der Patientengruppe der Demenzkranken wurde in randomisierten, plazebokontrollierten, klinischen Studien für manche atypische Neuroleptika ein etwa 3fach höheres Risiko für das Auftreten zerebrovaskulärer unerwünschter Ereignisse beobachtet. Der Mechanismus hierfür ist nicht bekannt. Ein erhöhtes Risiko kann für andere Neuroleptika oder andere Patientengruppen nicht ausgeschlossen werden. Ziprasidon muss bei Patienten mit Risikofaktoren hinsichtlich eines Schlaganfalls mit Vorsicht angewandt werden.

Bei älteren Patienten mit demenz-abhängiger Psychose wurde bei Behandlung mit einigen antipsychotischen Arzneimitteln im Vergleich zum Placebo ein erhöhtes Todesrisiko beobachtet Daten aus Studien mit Ziprasidon-behandelten Demenzkranken reichen für eine Aussage nicht aus, ob ein erhöhtes Todesrisiko bei Ziprasidon im Vergleich zum Placebo in dieser Patientengruppe vorliegt, oder nicht. Ziprasidon ist für die Behandlung von älteren Patienten mit seniler Psychose nicht zugelassen.

Da die Hartkapseln Lactose enthalten (siehe Abschnitt 6.1), sollten Patienten mit der seltenen, hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption Ziprasidon AWD nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Studien mit Ziprasidon und anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, wurden nicht durchgeführt. Da ein additiver Effekt von Ziprasidon und diesen Arzneimitteln jedoch nicht ausgeschlossen werden kann, darf Ziprasidon nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben werden, die das QT-Intervall verlängern, wie etwa Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Arsentrioxid, Halofantrin, Levomethadylacetat, Mesoridazin, Thioridazin, Pimozid, Sparfloxazin, Gatifloxazin, Moxifloxazin, Dolasetronmesilat, Mefloquin, Sertindol oder Cisaprid (siehe Abschnitt 4.3).

Zentralnervös wirksame Arzneimittel / Alkohol

Angesichts der primären Wirkung von Ziprasidon muss bei der Kombination mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln und mit Alkohol Vorsicht walten.

Eine In-vivo-Studie mit Dextromethorphan erbrachte bei Plasmakonzentrationen, die um 50% unter denen lagen, die bei der Einnahme von zweimal täglich 40 mg Ziprasidon erreicht werden, keine merkliche Hemmung von CYP2D6. In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Ziprasidon ein moderater Inhibitor von CYP2D6 und CYP3A4 sein könnte. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass Ziprasidon die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über diese Cytochrom-P-450-Isoformen metabolisiert werden, in klinisch relevantem Ausmaß beeinflusst.

Orale Kontrazeptiva - Die Anwendung von Ziprasidon verursachte keine signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Östrogen- (Ethinylestradiol, ein CYP3A4-Substrat) oder Progesteronderivaten.

Lithium - Die gleichzeitige Anwendung von Ziprasidon hatte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Lithium. Da Ziprasidon und Lithium mit Veränderungen der kardialen Reizleitung in Zusammenhang stehen, kann die gleichzeitige Anwendung mit dem Risiko pharmakodynamischer Interaktionen einschließlich Herzrhythmusstörungen verbunden sein.

Es gibt nur begrenzte Daten zur gleichzeitigen Behandlung mit den Stimmungsstabilisierern Carbamazepin und Valproat.

Der CYP3A4-Hemmstoff Ketoconazol (400 mg / Tag) erhöhte die Serumkonzentration von Ziprasidon um < 40%. Die Serumspiegel von S-Methyl-dihydroziprasidon und Ziprasidonsulphoxid waren zur erwarteten T_maxvon Ziprasidon um 55% bzw. 8% erhöht. Es wurde keine zusätzliche Verlängerung des QT_c-Intervalls beobachtet. Es ist unwahrscheinlich, dass Veränderungen der Pharmakokinetik bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A4-Hemmstoffen von klinischer Bedeutung sind, so dass von daher keine Dosisanpassung notwendig ist.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit 2-mal täglich 200 mg Carbamazepin über 21 Tage verringerte sich die Ziprasidon-Belastung um rund 35%.

Es gibt keine Daten zur gleichzeitigen Behandlung mit Valproat.

Antazida - Die wiederholte Anwendung von aluminium- und magnesiumhaltigen Antazida oder Cimetidin nach Nahrungsaufnahme beeinflusste die Pharmakokinetik von Ziprasidon nicht in klinisch signifikantem Ausmaß.

In Einzelfällen trat bei der therapeutischen Anwendung von Ziprasidon in Kombination mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie den SSRI vorübergehend das so genannte Serotoninsyndrom auf (siehe Abschnitt 4.8). Kennzeichen dieses Serotoninsyndroms sind unter anderem Verwirrtheit, Agitiertheit, Fieber, Schwitzen, Ataxie, Hyperreflexie, Myoklonus und Diarrhoe.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten ungünstige Wirkungen auf die Fortpflanzung bei Dosierungen, die bereits für das Muttertier toxisch waren und/oder zur Sedierung führten. Es gab keine Hinweise auf teratogene Wirkungen (siehe auch Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft

Es liegen keine Studien bei schwangeren Frauen vor. Frauen im gebärfähigen Alter müssen daher angehalten werden, Ziprasidon nur unter ausreichendem Konzeptionsschutz einzunehmen. Da die Erfahrung bei Menschen begrenzt ist, darf Ziprasidon in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen für die Mutter größer ist als das potenzielle Risiko für den Fötus.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ziprasidon in die Muttermilch übergeht. Patientinnen dürfen nicht stillen, wenn sie Ziprasidon einnehmen. Falls die Behandlung unumgänglich ist, muss abgestillt werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ziprasidon kann Somnolenz verursachen und die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinflussen. Patienten müssen vor der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen entsprechend gewarnt werden.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Orales Ziprasidon wurde in klinischen Studien (siehe Abschnitt 5.1) bei ca. 6.500 Personen angewendet. Die häufigsten Nebenwirkungen bei schizophrenen Patienten waren in klinischen Studien Sedierung und Akathisie. Bei Patienten mit bipolarer Manie waren die häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Studien Sedierung, Akathisie, extrapyramidale Störungen und Schwindelgefühl.

Die folgende Tabelle enthält Nebenwirkungen mit wahrscheinlichem oder möglichem Zusammenhang mit Ziprasidon, die in Kurzzeitstudien sowohl über 4 bis 6 Wochen mit fixer Dosierung bei schizophrenen Patienten als auch in Kurzzeitstudien über 3 Wochen mit flexibler Dosierung bei Patienten mit bipolarer Manie häufiger als bei Plazebo auftraten.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die unten aufgeführten Nebenwirkungen können auch mit der Grunderkrankung und / oder einer gleichzeitigen Behandlung mit anderen Arzneimitteln in Zusammenhang stehen.

Systemorganklasse	Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Selten	Rhinitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten	Lymphopenie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich	Gesteigerter Appetit
Selten	Hypokalzämie
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig	Ruhelosigkeit
Gelegentlich	Agitiertheit, Angst, Engegefühl im Hals, Albträume
Selten	Panikattacken, depressive Verstimmung, Bradyphrenie, flacher Affekt, Anorgasmie
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig	Dystonie, Akathisie, extrapyramidale Störungen, Parkinsonismus (einschl. Zahnradphänomen, Bradykinesie, Hypokinesie), Tremor, Schwindel-gefühl, Sedierung, Somnolenz, Kopfschmerzen
Gelegentlich	Generalisierte tonisch-klonische Krampfanfälle, Spätdyskinesie, Früh-dyskinesie, Sabbern, Ataxie, Dysarthrie, okulogyre Krise, Aufmerk-samkeitsstörungen, Hypersomnie, Hypästhesie, Parästhesie, Lethargie
Selten	Torticollis, Parese, Akinesie, erhöhter Muskeltonus, Syndrom der unruhigen Beine
Augenerkrankungen
Häufig	Verschwommenes Sehen
Gelegentlich	Photophobie
Selten	Amblyopie, Sehstörungen, Augenjucken, trockene Augen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich	Schwindel, Tinnitus
Selten	Ohrenschmerzen
Herzerkrankungen
Gelegentlich	Palpitationen, Tachykardie
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich	Hypertensive Krise, Hypertonie, orthostatische Dysregulation, Hypotonie
Selten	Systolische Hypertonie, diastolische Hypertonie, Blutdruckschwankungen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich	Dyspnoe, Halsschmerzen
Selten	Schluckauf
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig	Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Speichelfluss
Gelegentlich	Diarrhoe, Dysphagie, Gastritis, Magen-Darm-Beschwerden, Zungenschwellung, Gefühl einer dicken Zunge, Flatulenz
Selten	Gastroösophagealer Reflux, dünner Stuhl
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich	Urtikaria, Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, Akne
Selten	Psoriasis, allergische Dermatitis, Alopezie, Gesichtsschwellung, Erythem, papulöser Ausschlag, Hautreizungen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig	Muskuloskelettale Rigidität
Gelegentlich	Muskuloskelettale Beschwerden, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten, Gelenksteifigkeit
Selten	Trismus
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten	Harninkontinenz, Dysurie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Selten	Erektile Dysfunktion, gesteigerte Erektionen, Galaktorrhoe, Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Asthenie, Müdigkeit
Gelegentlich	Brustkorbbeschwerden, Störung des Gangbildes, Schmerzen, Durst
Selten	Fieber, Hitzegefühl
Untersuchungen
Gelegentlich	Leberenzymerhöhung
Selten	Verlängerung des QT-Intervalls im EKG, pathologischer Leberfunktionstest, Anstieg der Lactat-Dehydrogenase (LDH), Eosinophilie

In Kurz- und Langzeitstudien mit Ziprasidon zur Behandlung von schizophrenen Patienten und Patienten mit bipolarer Manie traten tonisch-klonische Krampfanfälle und Hypotonie gelegentlich, bei weniger als 1% der mit Ziprasidon behandelten Patienten, auf.

Ziprasidon verursacht dosisabhängig eine leichte bis mäßige Verlängerung des QT-Intervalls. In klinischen Studien mit schizophrenen Patienten wurde ein Anstieg von 30 bis 60 Millisekunden bei 123 % (976 von 7941) der EKG-Ableitungen von mit Ziprasidon behandelten Patienten und bei 7,5% (73 von 975) der Ableitungen von plazebobehandelten Patienten festgestellt. Eine Verlängerung von mehr als 60 Millisekunden wurde bei den Ableitungen von 1,6% (128 von 7941) der mit Ziprasidon und bei 1,2% (12 von 975) der Ableitungen von plazebobehandelten Patienten beobachtet. Eine Verlängerung des QT_c-Intervalls auf mehr als 500 Millisekunden trat bei 3 von insgesamt 3266 mit Ziprasidon behandelten Patienten auf (0,1%) und bei 1 von insgesamt 538 Patienten (0,2%) unter Plazebo. Ähnliche Ergebnisse wurden in klinischen Studien bei Patienten mit bipolarer Manie beobachtet.

In Langzeitstudien zur Erhaltungstherapie bei schizophrenen Patienten wurden gelegentlich erhöhte Prolaktinspiegel bei Patienten beobachtet, die mit Ziprasidon behandelt wurden; in den meisten Fällen kam es jedoch ohne Therapieabbruch zu einer Normalisierung. Mögliche klinische Auswirkungen (wie z. B. Gynäkomastie oder Vergrößerung der Brustdrüsen) waren darüber hinaus selten.

Die Nebenwirkungen in der folgenden Tabelle wurden nach Markteinführung berichtet.

Systemorganklasse	Nebenwirkungen
Herzerkrankungen	Torsade de pointes (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Nervensystems	Malignes neuroleptisches Syndrom; Serotoninsyndrom (siehe Abschnitt 4.5)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Überempfindlichkeit, Angioödem
Gefäßerkrankungen	Synkope
Erkrankungen des Immunsystems	Anaphylaktische Reaktion
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Priapismus
Psychiatrische Erkrankungen	Schlaflosigkeit; Manie / Hypomanie

FO 4.9 Überdosierung

Die Erfahrungen mit Überdosierungen von Ziprasidon sind begrenzt. Die größte bestätigte, auf einmal eingenommene Dosis Ziprasidon beträgt 12.800 mg. In diesem Fall wurden extrapyramidale Symptome und eine QT / QTc-Verlängerung von 446 msec (ohne kardiale Folgeerscheinungen) berichtet. Generell sind die häufigsten beobachteten Symptome infolge Überdosis extrapyramidale Symptome, Somnolenz, Tremor und Ängstlichkeit.

Das mögliche Auftreten von Bewusstseinsstörungen, Krampfanfällen oder dystonen Reaktionen des Kopfes und Halses nach Überdosierung kann ein Aspirationsrisiko bei induziertem Erbrechen darstellen. Eine Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion muss unverzüglich beginnen und kontinuierliche EKG-Ableitungen einschließen, um mögliche Arrhythmien zu erkennen. Es gibt kein spezifisches Antidot für Ziprasidon.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipsychotika, Indol-Derivate

ATC Code: N05AE04

Ziprasidon hat eine hohe Affinität zu Dopamin-Typ-2-(D₂)-Rezeptoren und eine noch wesentlich höhere Affinität zu Serotonin-Typ-2_A-(5HT_2A)-Rezeptoren. In einer Untersuchung mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) war die Rezeptorblockade 12 Stunden nach einer Einzeldosis von 40 mg für die 5HT_2A-Rezeptoren größer als 80% und für die D₂-Rezeptoren größer als 50%. Die Affinitäten von Ziprasidon zu Serotonin 5HT_2C-, 5HT_1D- und 5HT_1A-Rezeptoren sind gleich oder größer als seine Affinität für D₂-Rezeptoren. Ziprasidon zeigt eine mäßig ausgeprägte Affinität zu neuronalen Serotonin- und Noradrenalintransportern und eine mäßiggradige Affinität für Histamin-H₁- und Alpha₁-Rezeptoren. Ziprasidon zeigt eine vernachlässigbare Affinität zu muskarinischen M₁-Rezeptoren.

Ziprasidon hat sich als Antagonist sowohl an Serotonin-Typ-2_A-(5HT_2A-)- als auch an Dopamin-Typ-2- (D₂-)-Rezeptoren erwiesen. Es wird angenommen, dass die therapeutische Wirksamkeit zum Teil durch diese Kombination antagonistischer Wirkungen vermittelt wird. Ziprasidon wirkt auch als potenter Antagonist an 5HT_2C- und 5HT_1D-Rezeptoren, als potenter Agonist an 5HT_1A-Rezeptoren und hemmt die neuronale Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin.

In einer Studie über 52 Wochen war Ziprasidon bei Patienten mit einem initialen Behandlungserfolg wirksam bei der Aufrechterhaltung der klinischen Besserung während der Erhaltungstherapie: zwischen den einzelnen Ziprasidon-Behandlungsgruppen gab es keinen eindeutigen Nachweis einer Dosis-Wirkungsbeziehung. In dieser Untersuchung, die sowohl Patienten mit Positivsymptomatik wie auch mit Negativsymptomatik einschloss, zeigte sich die Wirksamkeit von Ziprasidon sowohl auf die Positiv- wie auch auf die Negativsymptomatik.

Die Häufigkeit, mit der eine Gewichtszunahme in kurzzeitigen Studien (4 bis 6 Wochen) bei schizophrenen Patienten als Nebenwirkung gemeldet wurde, war gering und bei den mit Ziprasidon und Plazebo behandelten Patienten identisch (beide 0,4%). In einer plazebokontrollierten Studie über ein Jahr wurde bei den mit Ziprasidon behandelten Patienten ein Gewichtsverlust von 1 bis 3 kg (median) und bei den mit Plazebo behandelten Patienten von 3 kg (median) beobachtet.

In einer doppelblinden Vergleichsstudie mit schizophrenen Patienten wurden die metabolischen Parameter Gewicht, Nüchterninsulin, Gesamtcholesterin und Triglyzeride sowie ein Insulinresistenzindex (IR) bestimmt. Bei den mit Ziprasidon behandelten Patienten kam es bei keinem dieser metabolischen Parameter zu signifikanten Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert.

Die Wirksamkeit von Ziprasidon zur Behandlung von manischen Patienten wurde in zwei plazebokontrollierten Doppelblindstudien über 3 Wochen nachgewiesen. Es wurde Ziprasidon mit Plazebo verglichen und in einer Doppelblindstudie über 12 Wochen Ziprasidon mit Haloperidol und Plazebo. In diese Studien wurden ca. 850 Patienten eingeschlossen, die die DSM-IV-Kriterien einer bipolaren I-Störung erfüllten mit einer akuten oder gemischten Episode, mit oder ohne psychotische Symptome. Psychotische Symptome waren zu Beginn der Studien bei 49,7%, 34,7% bzw. 34,9% der Patienten vorhanden. Die Wirksamkeit wurde anhand der Mania Rating Scale (MRS) bewertet. Die “Clinical Global Impression Severity”(CGI-S)-Skala wurde in diesen Studien entweder als koprimäre oder als wichtigste sekundäre Wirksamkeitsvariable herangezogen. Die Behandlung mit Ziprasidon (40 - 80 mg 2 x täglich, durchschnittliche Tagesdosis 120 mg) hatte beim letzten Untersuchungstermin (3 Wochen) eine statistisch signifikant größere Verbesserung des MRS-Score und CGI-S-Score zur Folge als unter Plazebo. In der 12-wöchigen Studie bewirkte die Behandlung mit Haloperidol (durchschnittliche Tagesdosis 16 mg) eine signifikante höhere Verringerung der MRS-Scores im Vergleich zu Ziprasidon (durchschnittliche Tagesdosis 121 mg). Ziprasidon wies eine vergleichbare Wirksamkeit zu Haloperidol auf hinsichtlich des Anteils an Patienten, die von Woche 3 bis Woche 12 ein kontinuierliches Ansprechen auf die Behandlung zeigten.

Es gibt keine klinischen Langzeitstudien zur Untersuchung der Wirksamkeit von Ziprasidon zur Prophylaxe wiederauftretender manisch-depressiver Symptome.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Mehrfachgabe von Ziprasidon zusammen mit Nahrung werden maximale Serumkonzentrationen typischerweise 6 bis 8 Stunden nach der Einnahme beobachtet.

Die absolute Bioverfügbarkeit einer 20-mg-Dosis beträgt bei Einnahme zusammen mit Nahrung 60%. Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass die Bioverfügbarkeit von Ziprasidon bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme um bis zu 100% steigt. Es wird deshalb empfohlen, Ziprasidon zusammen mit Nahrung einzunehmen.

Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 1,1 l / kg. Ziprasidon wird im Serum zu über 99% an Protein gebunden.

Die mittlere terminale Halbwertszeit nach oraler Anwendung von Ziprasidon beträgt 6,6 Stunden. Ein Steady State stellt sich innerhalb von 1 bis 3 Tagen ein. Die mittlere Ziprasidon-Clearance nach intravenöser Anwendung beträgt 5 ml / min / kg. Etwa 20% der Dosis werden über den Urin, etwa 66% über die Faeces ausgeschieden.

Ziprasidon zeigt bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme eine lineare Kinetik über den gesamten therapeutischen Dosisbereich von 2-mal täglich 40 bis 80 mg.

Ziprasidon unterliegt nach oraler Anwendung einem extensiven Metabolismus, lediglich eine kleine Menge ( 1%) wird unverändert über den Urin oder die Faeces ( 4%) ausgeschieden. Die drei Hauptstoffwechselwege führen zur Bildung von vier primären zirkulierenden Metaboliten: Benzisothiazolpiperazin-(BITP-)-Sulfoxid, BITP-Sulphon, Ziprasidon-Sulfoxid und S-Methyl-dihydroziprasidon. Der Anteil von unverändertem Ziprasidon an der Gesamtsubstanz im Serum beträgt ungefähr 44%.

Eine In-vivo-Studie lässt vermuten, dass die Umwandlung in S-Methyl-dihydroziprasidon den hauptsächlichen Metabolisierungsweg von Ziprasidon darstellt. In-vitro-Studien zeigen, dass dieser Metabolit durch eine durch Aldehydoxidase katalysierte Reduktion mit anschließender S-Methylierung gebildet wird. Eine oxidative Metabolisierung, die im Wesentlichen über CYP3A4 unter möglicher Beteiligung von CYP1A2 verläuft, ist ebenfalls beteiligt.

Bei In-vitro-Untersuchungen zeigen Ziprasidon, S-Methyl-dihydroziprasidon und Ziprasidonsulfoxid Effekte, die auf eine QT_c-verlängernde Wirkung hindeuten könnten. Die Elimination von S-Methyl-dihydroziprasidon erfolgt im Wesentlichen über die Faeces durch biliäre Sekretion und zu einem geringeren Anteil über einen durch CYP3A4 katalysierten Metabolismus. Ziprasidonsulfoxid wird mittels renaler Sekretion und sekundärer Verstoffwechselung durch CYP3A4 ausgeschieden.

Pharmakokinetische Screening-Untersuchungen bei Patienten zeigten keine signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Rauchern und Nichtrauchern.

Es wurden keine klinisch bedeutsamen alters- oder geschlechtsbezogenen Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet.

In Übereinstimmung mit der Tatsache, dass die renale Clearance nur sehr wenig zur Gesamtclearance beiträgt, wurde bei Patienten mit unterschiedlich eingeschränkter Nierenfunktion kein progressiver Anstieg der Belastung mit Ziprasidon vermerkt. Die Belastung bei Personen mit leichter (Kreatininclearance 30 bis 60 ml / min), mäßiggradiger (Kreatininclearance 10 bis 29 ml / min) und schwerer Niereninsuffizienz (dialysepflichtig) betrug 146%, 87% und 75% von der bei gesunden Personen (Kreatininclearance > 70 ml / min) unter oraler Anwendung von 20 mg zweimal täglich über 7 Tage. Es ist nicht bekannt, ob die Serumkonzentrationen der Metaboliten bei diesen Patienten erhöht sind.

Bei leichter bis mäßiggradiger Einschränkung der Leberfunktion (Child Pugh A oder B), verursacht durch eine Zirrhose, waren die Plasmakonzentrationen nach oraler Anwendung 30% höher und die terminale Halbwertszeit etwa 2 Stunden länger als bei normalen Patienten. Über die Auswirkung einer Lebererkrankung auf die Serumkonzentrationen der Metaboliten liegen keine Erkenntnisse vor.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial, lassen die präklinischen Daten zur Sicherheit keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Reproduktionsstudien bei Ratten und Kaninchen zeigte Ziprasidon keine Hinweise auf Teratogenität. Unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität und reduziertes Geburtsgewicht wurden unter Dosierungen beobachtet, die bei den Muttertieren toxische Effekte, wie beispielsweise eine verminderte Gewichtszunahme, verursachten. Bei Plasmakonzentrationen im Muttertier, die extrapoliert mit denen vergleichbar waren, die als Maximalkonzentrationen bei therapeutischen Dosierungen beim Menschen auftreten, kam es zu einer erhöhten perinatalen Sterblichkeit und verzögerter funktioneller Entwicklung.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt

Mikrokristalline Cellulose,

Lactose-Monohydrat,

Poly(O-carboxymethyl)stärke Natriumsalz (Typ A),

Hochdisperses Siliciumdioxid,

Magnesiumstearat (Ph. Eur.).

Kapselhülle

Gelatine,

Titandioxid (E171),

Indigocarmin (E132) (nur in Ziprasidon AWD 20, 40 und 80 mg Hartkapseln).

Drucktinte

enthält: Schellack, Ethanol, 2-Propanol (Ph.Eur.), Butan-1-ol, Propylenglycol, Konzentrierte Ammoniak-Lösung, Eisen(II,III)-oxid (E172), Kaliumhydroxid

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

OPA/Aluminium/PVC/Aluminium-Blisterpackungen im Umkarton zu Packungen mit 30, 56 oder 100 Hartkapseln

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

AWD.pharma GmbH & Co. KG

Wasastraße 50

01445 Radebeul

F5 8. Zulassungsnummern

71934.00.00

71935.00.00

71936.00.00

71937.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassungen

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig