Fachinformation

Ziprasidon Zentiva® 20 mg Hartkapseln

Ziprasidon Zentiva® 40 mg Hartkapseln

Ziprasidon Zentiva® 60 mg Hartkapseln

Ziprasidon Zentiva® 80 mg Hartkapseln

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Ziprasidon Zentiva® 20 mg Hartkapseln

Ziprasidon Zentiva® 40 mg Hartkapseln

Ziprasidon Zentiva® 60 mg Hartkapseln

Ziprasidon Zentiva® 80 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ziprasidon Zentiva® 20 mg Hartkapseln:

Jede Hartkapsel enthält Ziprasidonhydrochlorid, entsprechend 20 mg Ziprasidon.

Ziprasidon Zentiva® 40 mg Hartkapseln:

Jede Hartkapsel enthält Ziprasidonhydrochlorid, entsprechend 40 mg Ziprasidon.

Ziprasidon Zentiva® 60 mg Hartkapseln:

Jede Hartkapsel enthält Ziprasidonhydrochlorid, entsprechend 60 mg Ziprasidon.

Ziprasidon Zentiva® 80 mg Hartkapseln:

Jede Hartkapsel enthält Ziprasidonhydrochlorid, entsprechend 80 mg Ziprasidon.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel.

Ziprasidon Zentiva® 20 mg Hartkapseln:

Hartgelatinekapseln der Größe 4 mit einem weißen Unterteil und einem blauen Oberteil.

Ziprasidon Zentiva® 40 mg Hartkapseln:

Hartgelatinekapseln der Größe 4 mit einem blauen Unter- und Oberteil.

Ziprasidon Zentiva® 60 mg Hartkapseln:

Hartgelatinekapseln der Größe 3 mit einem weißen Unter- und Oberteil.

Ziprasidon Zentiva® 80 mg Hartkapseln:

Hartgelatinekapseln der Größe 2 mit einem weißen Unterteil und einem blauen Oberteil.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Ziprasidon wird angewendet zur Behandlung der Schizophrenie.

Ziprasidon wird angewendet zur Behandlung von manischen oder gemischten Episoden bis zu einem mäßigen Schweregrad bei bipolaren Störungen (die Prävention von Episoden bipolarer Störungen wurde nicht nachgewiesen – siehe Abschnitt 5.1).

Bei Verschreibung sollte das Potenzial von Ziprasidon zur Verlängerung des QT-Intervalls beachtet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis in der Akutbehandlung der Schizophrenie und Manie bei bipolaren Störungen beträgt 2-mal täglich 40 mg Ziprasidon, zusammen mit Nahrung eingenommen. Die Dosis kann – abhängig vom klinischen Ansprechen des Patienten – auf bis zu maximal 2-mal täglich 80 mg erhöht werden. Wenn erforderlich, kann die höchste empfohlene Dosis bereits am dritten Behandlungstag erreicht werden.

Die Höchstdosis darf auf keinen Fall überschritten werden, da die Verträglichkeit von Dosen über 160 mg/Tag nicht nachgewiesen wurde und Ziprasidon mit einer dosisabhängigen Verlängerung des QT-Intervalls verbunden ist (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die Erhaltungsdosis zur Behandlung von schizophrenen Patienten soll so niedrig wie möglich gehalten werden; in vielen Fällen kann bereits eine Dosis von 2-mal täglich 20 mg ausreichend sein.

Kinder und Jugendliche

Aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit wird die Anwendung von Ziprasidon Zentiva® Hartkapseln bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Eine niedrigere Initialdosis ist nicht generell angezeigt, muss bei über 65-Jährigen jedoch dann in Betracht gezogen werden, wenn klinische Faktoren dafürsprechen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion müssen niedrigere Dosen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

- Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Ziprasidon oder einem der sonstigen Bestandteile.

- Bekannte QT-Intervall-Verlängerung.

- Angeborenes QT-Syndrom.

- Akuter Myokardinfarkt.

- Nicht kompensierte Herzinsuffizienz.

- Herzrhythmusstörungen, die mit Antiarrhythmika der Klassen IA und III behandelt werden.

- Gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, wie:

• Antiarrhythmika der Klassen IA und III,

• Arsentrioxid,

• Halofantrin,

• Levomethadylacetat,

• Mesoridazin,

• Thioridazin,

• Pimozid,

• Sparfloxacin,

• Gatifloxacin,

• Moxifloxacin,

• Dolasetronmesilat,

• Mefloquin,

• Sertindol,

• Cisaprid (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Zur Erkennung der Patienten, für die die Behandlung mit Ziprasidon nicht empfohlen werden kann, muss die Krankengeschichte einschließlich der Familienanamnese erhoben und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.3).

QT-Intervall

Ziprasidon verursacht dosisabhängig eine leichte bis mäßige Verlängerung des QT-Intervalls (siehe Abschnitt 4.8 und 5.1).

Ziprasidon darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben werden, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Bei Patienten mit ausgeprägter Bradykardie ist Vorsicht geboten. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko für maligne Arrhythmien und müssen vor Behandlungsbeginn mit Ziprasidon korrigiert werden. Bei Patienten mit stabilen Herzerkrankungen muss vor Behandlungsbeginn eine EKG-Kontrolle in Erwägung gezogen werden.

Wenn kardiale Symptome wie Palpitationen, Schwindel, Synkopen oder Krampfanfälle auftreten, ist an die Möglichkeit maligner Herzrhythmusstörungen zu denken und eine kardiale Untersuchung einschließlich EKG durchzuführen. Beträgt die Länge des QT_c-Intervalls über 500 Millisekunden, wird ein Abbruch der Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.3).

Nach Markteinführung gab es seltene Berichte über das Auftreten von Torsade de pointes bei Patienten mit multiplen Risikofaktoren, die Ziprasidon einnahmen.

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Ziprasidon bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Schizophrenie wurde nicht untersucht.

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

MNS ist ein seltener, aber potenziell lebensbedrohlicher Symptomkomplex, der im Zusammenhang mit Antipsychotika, einschließlich Ziprasidon, beobachtet wurde. Die Behandlung des MNS muss ein sofortiges Absetzen aller Antipsychotika beinhalten.

Tardive Dyskinesie

Es besteht die Möglichkeit, dass Ziprasidon nach Langzeitbehandlung Spätdyskinesien oder andere tardive extrapyramidale Syndrome auslöst. Patienten mit bipolaren Störungen sind erfahrungsgemäß besonders anfällig für derartige Nebenwirkungen. Diese treten bei längerer Behandlungsdauer und zunehmendem Alter häufiger auf. Wenn Anzeichen einer Spätdyskinesie auftreten, muss eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Ziprasidon in Erwägung gezogen werden.

Krampfanfälle

Bei der Behandlung von Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vor. Bei dieser Patientengruppe muss Ziprasidon mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Erhöhtes Risiko für das Auftreten von unerwünschten cerebrovaskulären Ereignissen

In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien mit an Demenz erkrankten Patienten, die mit einigen atypischen Antipsychotika behandelt wurden, wurde ein etwa um das Dreifache erhöhtes Risiko für unerwünschte cerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Der Mechanismus, der zu dieser Risikoerhöhung führt, ist unbekannt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese Wirkung auch bei der Anwendung anderer Antipsychotika oder bei anderen Patientengruppen auftritt. Ziprasidon sollte daher bei Patienten, die ein erhöhtes Schlaganfallrisiko haben, mit Vorsicht angewendet werden.

Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit Demenz-assoziierten Psychosen

Ältere Patienten mit Demenz-assoziierten Psychosen, die mit einigen Antipsychotika behandelt wurden, zeigten ein erhöhtes Mortalitätsrisiko im Vergleich zu Placebo. Die Studiendaten von älteren Patienten mit Demenz, die mit Ziprasidon behandelt wurden, reichen nicht aus, um abzuschätzen, ob in dieser Patientengruppe unter Ziprasidon im Vergleich zu Placebo ein erhöhtes Mortalitätsrisiko besteht.

Ziprasidon ist nicht zur Behandlung von Demenz-assoziierten Psychosen bei älteren Patienten zugelassen.

Thromboembolierisiko

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Ziprasidon Zentiva® Hartkapseln identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Studien mit Ziprasidon und anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, wurden nicht durchgeführt. Da ein additiver Effekt von Ziprasidon und diesen Arzneimitteln jedoch nicht ausgeschlossen werden kann, darf Ziprasidon nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben werden, die das QT-Intervall verlängern, wie etwa Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Arsentrioxid, Halofantrin, Levomethadylacetat, Mesoridazin, Thioridazin, Pimozid, Sparfloxazin, Gatifloxazin, Moxifloxazin, Dolasetronmesilat, Mefloquin, Sertindol oder Cisaprid (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurden keine Studien zur Interaktion von Ziprasidon mit anderen Arzneimitteln bei Kindern durchgeführt.

Zentralnervös wirksame Arzneimittel/Alkohol

Angesichts der primären Wirkung von Ziprasidon muss bei der Kombination mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln und mit Alkohol Vorsicht walten.

Einfluss von Ziprasidon auf andere Arzneimittel

Eine In-vivo-Studie mit Dextromethorphan erbrachte bei Plasmakonzentrationen, die um 50 % unter denen lagen, die bei der Einnahme von zweimal täglich 40 mg Ziprasidon erreicht werden, keine merkliche Hemmung von CYP2D6. In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Ziprasidon ein moderater Inhibitor von CYP2D6 und CYP3A4 sein könnte. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass Ziprasidon die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über diese Cytochrom-P-450-Isoformen metabolisiert werden, in klinisch relevantem Ausmaß beeinflusst.

Orale Kontrazeptiva: Die Anwendung von Ziprasidon verursachte keine signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Östrogen- (Ethinylestradiol, ein CYP3A4-Substrat) oder Progesteronderivaten.

Lithium: Die gleichzeitige Anwendung von Ziprasidon hatte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Lithium.

Da Ziprasidon und Lithium mit Veränderungen der kardialen Reizleitung in Zusammenhang stehen, kann die gleichzeitige Anwendung mit dem Risiko pharmakodynamischer Interaktionen einschließlich Herzrhythmusstörungen verbunden sein.

Es gibt nur begrenzte Daten zur gleichzeitigen Behandlung mit den Stimmungsstabilisierern Carbamazepin und Valproat.

Einfluss anderer Arzneimittel auf Ziprasidon

Der CYP3A4-Hemmstoff Ketoconazol (400 mg/Tag) erhöhte die Serumkonzentration von Ziprasidon um < 40 %. Die Serumspiegel von S-Methyl-dihydroziprasidon und Ziprasidonsulfoxid waren zur erwarteten T_maxvon Ziprasidon um 55 % bzw. 8 % erhöht. Es wurde keine zusätzliche Verlängerung des QT_c-Intervalls beobachtet. Es ist unwahrscheinlich, dass Veränderungen der Pharmakokinetik bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Hemmstoffe von klinischer Bedeutung sind, so dass von daher keine Dosisanpassung notwendig ist.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit 2-mal täglich 200 mg Carbamazepin über 21 Tage verringerte sich die Ziprasidon-Exposition um rund 35 %.

Es gibt keine Daten zur gleichzeitigen Behandlung mit Valproat.

Antazida: Die wiederholte Anwendung von aluminium- und magnesiumhaltigen Antazida oder Cimetidin nach Nahrungsaufnahme beeinflusste die Pharmakokinetik von Ziprasidon nicht in klinisch signifikantem Ausmaß.

Serotonerge Arzneimittel

In Einzelfällen trat im zeitlichen Zusammenhang mit der therapeutischen Anwendung von Ziprasidon in Kombination mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie den SSRI ein sogenannte Serotoninsyndrom auf (siehe Abschnitt 4.8). Kennzeichen dieses Serotoninsyndroms sind unter anderem Verwirrtheit, Agitiertheit, Fieber, Schwitzen, Ataxie, Hyperreflexie, Myoklonus und Diarrhö.

Proteinbindung

Ziprasidon bindet stark an Plasmaproteine. In vitro wurde die Plasmabindung von Ziprasidon durch Warfarin oder Propanolol (zwei Wirkstoffe mit hoher Plasmabindung) nicht verändert. Ebensowenig veränderte Ziprasidon die Bindung dieser Wirkstoffe im menschlichen Plasma. Daher ist die Wahrscheinlichkeit einer Arzneimittelinteraktion von Ziprasidon durch Verdrängungsreaktionen eher unwahrscheinlich.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten unerwünschte Wirkungen auf die Fortpflanzung bei Dosierungen, die bereits für das Muttertier toxisch waren und/oder zur Sedierung führten. Es gab keine Hinweise auf teratogene Wirkungen (siehe auch Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft

Es wurden keine Studien bei schwangeren Frauen durchgeführt. Frauen im gebärfähigen Alter müssen daher angehalten werden, Ziprasidon nur unter geeignetem Konzeptionsschutz einzunehmen. Da die Erfahrung bei Menschen begrenzt ist, darf Ziprasidon in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen für die Mutter größer ist als das potenzielle Risiko für den Fötus.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika (einschließlich Ziprasidon) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können.

Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ziprasidon in die Muttermilch übergeht. Patientinnen dürfen nicht stillen, wenn sie Ziprasidon einnehmen. Falls die Behandlung unumgänglich ist, muss abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ziprasidon kann Somnolenz verursachen und die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen. Patienten, bei denen die Wahrscheinlichkeit besteht, dass sie ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, sind diesbezüglich angemessen zu warnen.

4.8 Nebenwirkungen

Orales Ziprasidon wurde in klinischen Studien (siehe Abschnitt 5.1) bei ca. 6.500 Personen angewendet. Die häufigsten Nebenwirkungen bei schizophrenen Patienten waren in klinischen Studien Sedierung und Akathisie. Bei Patienten mit Manie bei bipolaren Störungen waren die häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Studien Sedierung, Akathisie, extrapyramidale Störungen und Schwindelgefühl.

Die folgende Tabelle enthält Nebenwirkungen mit wahrscheinlichem oder möglichem Zusammenhang mit Ziprasidon, die in Kurzzeitstudien sowohl über 4 bis 6 Wochen mit fixer Dosierung bei schizophrenen Patienten als auch in Kurzzeitstudien über 3 Wochen mit flexibler Dosierung bei Patienten mit Manie bei bipolaren Störungen häufiger als bei Placebo auftraten.

Weitere Nebenwirkungen aus den Erfahrungen nach der Markteinführung sind in der Tabelle mit der Häufigkeit „nicht bekannt“ aufgelistet

Die unten aufgeführten Nebenwirkungen können auch mit der Grunderkrankung und/oder einer gleichzeitigen Behandlung mit anderen Medikamenten in Zusammenhang stehen.

Die folgende Tabelle fasst die Nebenwirkungen von Ziprasidon unterteilt in Organsysteme nach MedDRA-Terminologie und entsprechend ihrer Häufigkeit zusammen: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Organsystem Häufigkeit	Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Selten:	Rhinitis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten:	Lymphopenie, Eosinophilie.
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt:	Anaphylaktische Reaktionen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich:	Gesteigerter Appetit.
Selten	Hypokalzämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig	Unruhe.
Gelegentlich:	Agitiertheit, Angst, Engegefühl im Hals, Albträume.
Selten:	Panikattacken, depressive Verstimmung, Bradyphrenie, flacher Affekt, Anorgasmie.
Nicht bekannt	Schlaflosigkeit; Manie/Hypomanie
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig:	Dystonie, Akathisie, extrapyramidale Störungen, Parkinsonismus (einschl. Zahnradphänomen, Bradykinesie, Hypokinesie), Tremor, Schwindelgefühl, Sedierung, Somnolenz, Kopfschmerzen
Gelegentlich:	Generalisierte tonisch-klonische Krampfanfälle, Spätdyskinesien, Frühdyskinesien, Sabbern, Ataxie, Dysarthrie, okulogyre Krise, Aufmerksamkeitsstörungen, Hypersomnie, Hypästhesie, Parästhesie, Lethargie.
Selten:	Torticollis, Parese, Akinesie, erhöhter Muskeltonus, Syndrom der ruhelosen Beine.
Nicht bekannt:	Malignes neuroleptisches Syndrom, Serotoninsyndrom (siehe Abschnitt 4.5), Gesichtsasymmetrie.
Augenerkrankungen
Häufig:	Verschwommenes Sehen.
Gelegentlich:	Photophobie.
Selten:	Amblyopie, Sehstörungen, Augenjucken, trockene Augen.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich:	Schwindel, Tinnitus.
Selten:	Ohrenschmerzen.
Herzerkrankungen
Gelegentlich:	Palpitationen, Tachykardie.
Selten:	Verlängerung des QTc-Intervalls im EKG.
Nicht bekannt:	Torsade de pointes (siehe Abschnitt 4.4).
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich:	Hypertensive Krise, Hypertonie, orthostatische Dysregulation, Hypotonie.
Selten:	Systolische Hypertonie, diastolische Hypertonie, Blutdruckschwankungen.
Nicht bekannt:	Synkope, Fälle von Thromboembolien (einschließlich Fällen von Lungenembolie und Fällen von tiefer Venenthrombose).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich:	Dyspnoe, Halsschmerzen.
Selten:	Schluckauf.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig:	Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Speichelfluss.
Gelegentlich:	Diarrhö, Dysphagie, Gastritis, Magen-Darm-Beschwerden, Zungenschwellung, Gefühl einer dicken Zunge, Flatulenz.
Selten:	Gastroösophagealer Reflux, dünner Stuhl.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich:	Leberenzymerhöhung
Selten:	Pathologischer Leberfunktionstest
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich	Urtikaria, Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, Akne.
Selten	Psoriasis, allergische Dermatitis, Alopezie, Gesichtsschwellung, Erythem, papulöser Ausschlag, Hautreizungen.
Nicht bekannt	Überempfindlichkeit, Angioödeme.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig:	Muskuloskelettale Steifigkeit.
Gelegentlich:	Muskuloskelettale Beschwerden, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten, Gelenksteifigkeit.
Selten:	Trismus.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten:	Harninkontinenz, Dysurie.
Nicht bekannt:	Enuresis.
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
Nicht bekannt:	Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6.).
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Selten:	Erektile Dysfunktion, gesteigerte Erektionen, Galaktorrhö, Gynäkomastie.
Nicht bekannt:	Priapismus.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig:	Asthenie, Müdigkeit.
Gelegentlich:	Brustkorbbeschwerden, Störung des Gangbildes, Schmerzen, Durst.
Selten:	Fieber, Hitzegefüh.l
Untersuchungen
Selten:	Anstieg der Lactatdehydrogenase (LDH).

In Kurz- und Langzeitstudien mit Ziprasidon zur Behandlung von schizophrenen Patienten und Patienten mit Manie bei bipolaren Störungen traten tonisch-klonische Krampfanfälle und Hypotonie gelegentlich, bei weniger als 1 % der mit Ziprasidon behandelten Patienten, auf.

Ziprasidon verursacht dosisabhängig eine leichte bis mäßige Verlängerung des QT-Intervalls (siehe Abschnitt 5.1). In klinischen Studien mit schizophrenen Patienten wurde ein Anstieg von 30 bis 60 Millisekunden bei 12,3 % (976 von 7.941) der EKG-Ableitungen von mit Ziprasidon behandelten Patienten und bei 7,5 % (73 von 975) der Ableitungen von placebobehandelten Patienten festgestellt. Eine Verlängerung von mehr als 60 Millisekunden wurde bei den Ableitungen von 1,6 % (128 von 7.941) der mit Ziprasidon und bei 1,2 % (12 von 975) der Ableitungen von placebobehandelten Patienten beobachtet. Eine Verlängerung des QT_c-Intervalls auf mehr als 500 Millisekunden trat bei 3 von insgesamt 3.266 mit Ziprasidon behandelten Patienten auf (0,1 %) und bei 1 von insgesamt 538 Patienten (0,2 %) unter Placebo. Ähnliche Ergebnisse wurden in klinischen Studien bei Patienten mit Manie bei bipolaren Störungen beobachtet.

In Langzeitstudien zur Erhaltungstherapie bei schizophrenen Patienten wurden manchmal erhöhte Prolaktinspiegel bei Patienten beobachtet, die mit Ziprasidon behandelt wurden; in den meisten Fällen kam es jedoch ohne Therapieabbruch zu einer Normalisierung. Mögliche klinische Auswirkungen (wie z. B. Gynäkomastie oder Vergrößerung der Brustdrüsen) waren darüber hinaus selten.

Kinder und Jugendliche mit bipolaren Störungen

Orales Ziprasidon wurde in klinischen Studien (siehe Abschnitt 5.1) an 267 pädiatrische Patienten mit bipolaren Störungen verabreicht. In einer plazebokontrollierten Studie waren die häufigsten Nebenwirkungen (mit einer Häufigkeit über 10 %) Sedierung, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Müdigkeit und Übelkeit. Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen war bei diesen Patienten im Allgemeinen vergleichbar mit denen, die bei mit Ziprasidon behandelten Erwachsenen mit bipolaren Störungen aufgetreten sind.

In der pädiatrischen Studie bei bipolaren Störungen kam es unter Ziprasidon zu einer ähnlichen, leichten bis mäßigen, dosisabhängigen Verlängerung des QT-Intervalls, wie sie auch in der Erwachsenenpopulation beobachtet wird. Über tonisch-klonische Krampfanfälle und Hypotonie wurden in den plazebokontrollierten pädiatrischen Studien bei bipolaren Störungen nicht berichtet.

4.9 Überdosierung

Die Erfahrungen mit Überdosierungen von Ziprasidon sind begrenzt. Die größte bestätigte Menge einer auf einmal eingenommenen Dosis Ziprasidon beträgt 12.800 mg. In diesem Fall wurden extrapyramidale Symptome und eine QTc-Verlängerung von 446 msec (ohne kardiale Folgeschäden) berichtet. Generell sind die häufigsten beobachteten Symptome infolge Überdosis extrapyramidale Symptome, Somnolenz, Tremor und Ängstlichkeit.

Das mögliche Auftreten von Bewusstseinsstörungen, Krampfanfällen oder dystonen Reaktionen des Kopfes und Halses nach Überdosierung kann ein Aspirationsrisiko bei induziertem Erbrechen darstellen. Eine Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion muss unverzüglich beginnen und kontinuierliche EKG-Ableitungen einschließen, um mögliche Arrhythmien zu erkennen. Es gibt kein spezifisches Antidot für Ziprasidon.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipsychotika, Indolderivate,

ATC Code: NO5A E04.

Ziprasidon hat eine hohe Affinität zu Dopamin-Typ-2-(D₂-)Rezeptoren und eine noch wesentlich höhere Affinität zu Serotonin-Typ-2_A-(5HT_2A-)Rezeptoren. In einer Untersuchung mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) war die Rezeptorblockade 12 Stunden nach einer Einzeldosis von 40 mg für die 5HT_2A-Rezeptoren größer als 80 % und für die D₂-Rezeptoren größer als 50 %.

Die Affinitäten von Ziprasidon zu Serotonin 5HT_2C-, 5HT_1D- und 5HT_1A-Rezeptoren sind gleich oder größer als seine Affinität für D₂-Rezeptoren. Ziprasidon zeigt eine mäßig ausgeprägte Affinität zu neuronalen Serotonin- und Noradrenalintransportern und eine mäßiggradige Affinität für Histamin-H₁- und Alpha₁-Rezeptoren. Ziprasidon zeigt eine vernachlässigbare Affinität zu muskarinischen M₁-Rezeptoren.

Ziprasidon hat sich als Antagonist sowohl an Serotonin-Typ-2_A-(5HT_2A-)- als auch an Dopamin-Typ-2-(D₂-)Rezeptoren erwiesen. Es wird angenommen, dass die therapeutische Wirksamkeit zum Teil durch diese Kombination antagonistischer Wirkungen vermittelt wird. Ziprasidon wirkt auch als potenter Antagonist an 5HT_2C- und 5HT_1D-Rezeptoren, als potenter Agonist an 5HT_1A-Rezeptoren und hemmt die neuronale Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin.

Weitere Informationen über klinische Prüfungen

Schizophrenie

In einer Studie über 52 Wochen war Ziprasidon bei Patienten mit einem initialen Behandlungserfolg wirksam bei der Aufrechterhaltung der klinischen Besserung während der Erhaltungstherapie: Zwischen den einzelnen Ziprasidon-Behandlungsgruppen gab es keinen eindeutigen Nachweis einer Dosis-Wirkungs-Beziehung. In dieser Untersuchung, die sowohl Patienten mit Positivsymptomatik als auch mit Negativsymptomatik einschloss, zeigte sich die Wirksamkeit von Ziprasidon sowohl auf die Positiv- als auch auf die Negativsymptomatik.

Die Häufigkeit, mit der eine Gewichtszunahme in kurzzeitigen Studien (4 bis 6 Wochen) bei schizophrenen Patienten als Nebenwirkung gemeldet wurde, war gering und bei den mit Ziprasidon und Placebo behandelten Patienten identisch (beide 0,4 %). In einer placebokontrollierten Studie über ein Jahr wurde bei den mit Ziprasidon behandelten Patienten ein Gewichtsverlust von 1 bis 3 kg (median) und bei den mit Placebo behandelten Patienten von 3 kg (median) beobachtet.

In einer doppelblinden Vergleichsstudie mit schizophrenen Patienten wurden die metabolischen Parameter Gewicht, Nüchterninsulin, Gesamtcholesterin und Triglyzeride sowie ein Insulinresistenzindex (IR) bestimmt. Bei den mit Ziprasidon behandelten Patienten kam es bei keinem dieser metabolischen Parameter zu signifikanten Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert.

Manie bei bipolaren Störungen

Die Wirksamkeit von Ziprasidon zur Behandlung von manischen Patienten wurde in zwei placebokontrollierten, Doppelblindstudien über 3 Wochen nachgewiesen. Es wurde Ziprasidon mit Placebo verglichen und in einer Doppelblindstudie über 12 Wochen Ziprasidon mit Haloperidol und Placebo. In diese Studien wurden ca. 850 Patienten eingeschlossen, die die DSM-IV-Kriterien einer bipolaren I-Störung erfüllten mit einer akuten oder gemischten Episode, mit oder ohne psychotische Symptome. Psychotische Symptome waren zu Beginn der Studien bei 49,7 %, 34,7 % bzw. 34,9 % der Patienten vorhanden. Die Wirksamkeit wurde anhand der Mania Rating Scale (MRS) bewertet. Die „Clinical Global Impression Severity“-(CGI-S-)Skala wurde in diesen Studien entweder als koprimäre oder als wichtigste sekundäre Wirksamkeitsvariable herangezogen. Die Behandlung mit Ziprasidon (40–80 mg 2x täglich, durchschnittliche Tagesdosis 120 mg) hatte beim letzten Untersuchungstermin (3 Wochen) eine statistisch signifikant größere Verbesserung des MRS-Scores und CGI-S-Score zur Folge als unter Placebo.

In der 12-wöchigen Studie, bewirkte die Behandlung mit Haloperidol (durchschnittliche Tagesdosis 16 mg) eine signifikante höhere Verringerung der MRS-Scores im Vergleich zu Ziprasidon (durchschnittliche Tagesdosis 121 mg). Ziprasidon wies eine vergleichbare Wirksamkeit zu Haloperidol auf hinsichtlich des Anteils an Patienten, die von Woche 3 bis Woche 12 ein kontinuierliches Ansprechen auf die Behandlung zeigten.

Es gibt keine klinischen Langzeitstudien zur Untersuchung der Wirksamkeit von Ziprasidon zur Prophylaxe wiederauftretender manisch-depressiver Symptome.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Mehrfachgabe von Ziprasidon zusammen mit Nahrung werden maximale Serumkonzentrationen typischerweise 6 bis 8 Stunden nach der Einnahme beobachtet.

Die absolute Bioverfügbarkeit einer 20-mg-Dosis beträgt bei Einnahme zusammen mit Nahrung 60 %. Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass die Bioverfügbarkeit von Ziprasidon bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme um bis zu 100 % steigt. Es wird deshalb empfohlen, Ziprasidon zusammen mit Nahrung einzunehmen.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 1,1 l / kg. Ziprasidon wird im Serum zu über 99 % an Protein gebunden.

Metabolisierung und Elimination

Die mittlere terminale Halbwertszeit nach oraler Anwendung von Ziprasidon beträgt 6,6 Stunden. Ein Steady State stellt sich innerhalb von 1 bis 3 Tagen ein. Die mittlere Ziprasidon-Clearance nach intravenöser Anwendung beträgt 5 ml / min / kg. Etwa 20 % der Dosis werden über den Urin, etwa 66 % über die Faeces ausgeschieden.

Ziprasidon zeigt bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme eine lineare Kinetik über den gesamten therapeutischen Dosisbereich von 2-mal täglich 20 bis 80 mg.

Ziprasidon unterliegt nach oraler Anwendung einem extensiven Metabolismus, lediglich eine kleine Menge wird unverändert über den Urin ( 1 %) oder die Faeces ( 4 %) ausgeschieden. Die drei Hauptstoffwechselwege führen zur Bildung von vier primären zirkulierenden Metaboliten: Benzisothiazolpiperazin-(BITP-)Sulfoxid, BITP-Sulfon, Ziprasidon-Sulfoxid und S-Methyl-dihydroziprasidon. Der Anteil von unverändertem Ziprasidon an der Gesamtsubstanz im Serum beträgt ungefähr 44 %.

Eine In-vivo-Studie lässt vermuten, dass die Umwandlung in S-Methyl-dihydroziprasidon den hauptsächlichen Metabolisierungsweg von Ziprasidon darstellt. In-vitro-Studien zeigen, dass dieser Metabolit durch eine durch Aldehydoxidase katalysierte Reduktion mit anschließender S-Methylierung gebildet wird. Eine oxidative Metabolisierung, die im Wesentlichen über CYP3A4 unter möglicher Beteiligung von CYP1A2 verläuft, ist ebenfalls beteiligt.

Bei In-vitro-Untersuchungen zeigen Ziprasidon, S-Methyl-dihydroziprasidon und Ziprasidonsulfoxid Effekte, die auf eine QT_c-verlängernde Wirkung hindeuten könnten.

Die Elimination von S-Methyl-dihydroziprasidon erfolgt im Wesentlichen über die Faeces durch biliäre Sekretion und zu einem geringeren Anteil über einen durch CYP3A4 katalysierten Metabolismus. Ziprasidonsulfoxid wird mittels renaler Sekretion und sekundärer Verstoffwechselung durch CYP3A4 ausgeschieden.

Spezielle Patientengruppen

Pharmakokinetische Screening-Untersuchungen bei Patienten zeigten keine signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Rauchern und Nichtrauchern.

Es wurden keine klinisch bedeutsamen alters- oder geschlechtsbezogenen Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet.

In Übereinstimmung mit der Tatsache, dass die renale Clearance nur sehr wenig zur Gesamtclearance beiträgt, wurde bei Patienten mit unterschiedlich eingeschränkter Nierenfunktion kein progressiver Anstieg der Belastung mit Ziprasidon vermerkt. Die Belastung bei Personen mit leichter (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min), mäßiggradiger (Kreatinin-Clearance 10 bis 29 ml/min) und schwerer Niereninsuffizienz (dialysepflichtig) betrug 146 %, 87 % und 75 % von der bei gesunden Personen (Kreatinin-Clearance > 70 ml / min) unter oraler Anwendung von 20 mg zweimal täglich über 7 Tage. Es ist nicht bekannt, ob die Serumkonzentrationen der Metaboliten bei diesen Patienten erhöht sind.

Bei leichter bis mäßiggradiger Einschränkung der Leberfunktion (Child Pugh A oder B), verursacht durch eine Zirrhose, waren die Plasmakonzentrationen nach oraler Anwendung 30 % höher und die terminale Halbwertszeit etwa 2 Stunden länger als bei normalen Patienten. Über die Auswirkung einer Lebererkrankung auf die Serumkonzentrationen der Metaboliten liegen keine Erkenntnisse vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial, lassen die präklinischen Daten zur Sicherheit keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Reproduktionsstudien bei Ratten und Kaninchen zeigte Ziprasidon keine Hinweise auf Teratogenität. Unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität und reduziertes Geburtsgewicht wurden unter Dosierungen beobachtet, die bei den Muttertieren toxische Effekte, wie beispielsweise eine verminderte Gewichtszunahme, verursachten. Bei Plasmakonzentrationen im Muttertier, die extrapoliert mit denen vergleichbar waren, die als Maximalkonzentrationen bei therapeutischen Dosierungen beim Menschen auftreten, kam es zu einer erhöhten perinatalen Sterblichkeit und verzögerter funktioneller Entwicklung.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Croscarmellose-Natrium

Vorverkleisterte Stärke aus Mais

Ziprasidon Zentiva® 20 mg Hartkapseln:

Kapselhülle

Oberteil: Titandioxid (E 171), Gelatine.

Unterteil: Indigocarmin (E 132), Titandioxid (E 171), Gelatine.

Ziprasidon Zentiva® 40 mg Hartkapseln:

Kapselhülle

Indigocarmin (E 132), Titandioxid (E 171), Gelatine.

Ziprasidon Zentiva® 60 mg Hartkapseln:

Kapselhülle

Titandioxid (E 171), Gelatine.

Ziprasidon Zentiva® 80 mg Hartkapseln:

Kapselhülle

Oberteil: Titandioxid (E 171), Gelatine.

Unterteil: Indigocarmin (E 132), Titandioxid (E 171), Gelatine.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

OPA-Aluminium-PVC/ Aluminium-Blisterpackungen

Packungsgrößen:

Bilster: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 und 100 Hartkapseln.

Tablettendosen: 100 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Zentiva Pharma GmbH

65927 Frankfurt am Main

8. ZULASSUNGSNUMMERN

74629.00.00

74630.00.00

74631.00.00

74632.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

10. STAND DER INFORMATION

Dezember 2011

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.