Document: Dokument 0 change

• Dokument 0
• 03.04.2003   Fachinformation (deutsch)

---

_{Fachinformation}
(Zusammenfassung der Produkteigenschaften/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Zoladex-GYN

3,6 mg Implantat

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Implantat enthält 3,6 mg Goserelin (als Goserelinacetat (1:1)).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe 6.1.

3. Darreichungsform

Implantat

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Symptomatische, laparoskopisch gesicherte Endometriose, wenn eine Unterdrückung der ovariellen Hormonbildung angezeigt ist, sofern die Erkrankung nicht primär einer chirurgischen Therapie bedarf.

Symptomatischer Uterus myomatosus, wenn eine Unterdrückung der ovariellen Hormonbildung angezeigt ist zur Volumenreduktion einzelner Myome bei vorgesehener Myomenukleation oder Hysterektomie.

Präoperative Endometriumabflachung vor geplanten operativen, hysteroskopischen Eingriffen, z.B. Endometriumablation oder Resektion.

Behandlung von Patientinnen mit Mammakarzinom (prä- und perimenopausale Frauen), bei denen eine endokrine Behandlung angezeigt ist.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Alle 28 Tage 1 Implantat.

Um einen anhaltenden Behandlungserfolg zu erzielen, ist es wichtig, dass die 4-wöchentliche Verabreichung des Implantats eingehalten wird. Eine ausnahmsweise Verschiebung des Applikationstermins um 2 - 3 Tage beeinträchtigt den therapeutischen Erfolg nicht.

Eine Veränderung der Dosis bzw. des Dosierungsintervalls für Patientinnen mit eingeschränkter Nieren- bzw. Leberfunktion undfür ältere Patientinnen ist nicht erforderlich.

Kinder

Zoladex-GYN ist für die Anwendung bei Kindern nicht indiziert.

Ein Zoladex-GYN-Implantat wird subkutan unter die Bauchhaut injiziert.

Zur Behandlung der Endometriose, des Uterus myomatosus und zur Atrophie des Endometriums sollte die Therapie mit Zoladex-GYN etwa am 3. Tag der Menstruation beginnen, um eine bestehende Schwangerschaftweitgehend auszuschließen. Im Zweifelsfall wird die Durchführung eines Schwangerschaftstests empfohlen.

Die Behandlung der Endometriose und des Uterus myomatosus sollte 6 Monate nicht überschreiten, da über einen längeren Zeitraum noch keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vorliegen.

Zur Atrophie des Endometriums werden 2 Implantate im Abstand von 28 Tagen verabreicht, wobei der Eingriff innerhalb von 2 Wochen nach der 2. Injektion erfolgen sollte.

Die Therapie des Mammakarzinoms mit Zoladex-GYN ist in der Regel eine Langzeitbehandlung. Zur Beurteilung des Therapieerfolges werden in regelmäßigen Abständen die bei Mammakarzinom üblichen Kontrolluntersuchungen empfohlen. Hierzu zählen u. a.: Symptomatik bzw. Allgemeinbefinden der Patientin, klinische Untersuchungen zur Überprüfung bzw. Abklärung der Metastasen und/oder des Lokalrezidivs.

Hinweise zur Injektionstechnik

4.3 Gegenanzeigen

Zoladex-GYN darf nicht eingesetzt werden:

• bei Überempfindlichkeit gegen Goserelinacetat oder den sonstigen Bestandteil des Arzneimittels,

• bei Kindern,

• während der Schwangerschaft und Stillzeit (siehe 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Zoladex-GYNist nicht für die Anwendung bei Kindern indiziert, da die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit in dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen wurden.

Brustkrebsindikation

verringerte Knochendichte

Eine Behandlung mit LHRH-Analoga kann zu einer Abnahme der Knochendichte führen.

Nach 2-jähriger Behandlung des frühen Brustkrebses betrug der durchschnittliche Verlust der Knochendichte 6,2 % im Oberschenkelhals und 11,5 % in der Lendenwirbelsäule. Dieser Verlust ist teilweise reversibel. In der 1-jährigen Nachsorgeuntersuchung zeigte sich eine Erholung der Knochendichte um 3,4 % im Oberschenkelhals und um 6,4 % in der Lendenwirbelsäule bezogen auf den Ausgangswert vor Behandlung. Dabei basieren die Erholungswerte auf sehr wenigen Daten.

Bisher vorliegende Daten deuten darauf hin, dass sich die Abnahme der Knochendichte nach Beendigung der Therapie in der Mehrheit der Fälle wieder zurückbildet.

Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass die Anwendung von Zoladex-GYN in Kombination mit Tamoxifen die Abnahme der Knochendichte reduziert.

benigne Indikationen

Verlust der Knochendichte

Die Anwendung von LHRH-Agonisten verursacht in einem 6-monatigen Behandlungszeitraum wahrscheinlich durchschnittlich eine monatliche Abnahme der Knochendichte um 1 %. Jede 10‑%ige Abnahme der Knochendichte führt zu einer 2- bis3-fachen Erhöhung des Frakturrisikos.

Wenn nach einer vorausgegangenen Behandlung mit LHRH-Agonisten Symptome wieder auftreten, sollte vor einer weiteren Therapie mit Zoladex-GYN abgesichert werden, dass die Knochendichte im Normalbereich liegt.

Bisher vorliegende Daten deuten darauf hin, dass sich die Abnahme der Knochendichte nach Beendigung der Therapie in der Mehrheit der Fälle wieder zurückbildet.

Bei Patientinnen, die Goserelin zur Behandlung einer Endometriose erhielten, zeigte sich, dass eine zusätzliche Hormonersatztherapie den Verlust der Knochendichte und vasomotorische Symptome vermindert.

Für Patientinnen mit bereits bestehender Osteoporose oder mit Risikofaktoren für die Entwicklung einer Osteoporose (z. B. chronischer Alkoholmissbrauch, Raucherinnen, Langzeitbehandlung mit Arzneimitteln, die die Knochendichte vermindern, wie Antikonvulsiva oder Kortikoide, Familienanamnese mit Osteoporose, Mangelernährung, etwa bei Anorexia nervosa) liegen keine speziellen Daten vor. Es ist wahrscheinlich, dass die Abnahme der Knochendichte für diese Patientinnen schädlichere Auswirkungen hat. Daher sollte bei diesen Patientinnen eine Behandlung mit Goserelin individuell geprüft werden und nur begonnen werden, wenn nach einer sehr sorgfältigen Beurteilung die Vorteile der Behandlung im Vergleich zu den Risiken überwiegen. Es sollten zusätzliche Maßnahmen in Betracht gezogen werden, um der Abnahme der Knochendichte entgegen zu wirken.

Entzugsblutungen

In den ersten Wochen der Behandlung mit Zoladex-GYN können bei einigen Patientinnen vaginale Blutungen von unterschiedlicher Dauer und Intensität auftreten. Diese Blutungen sind vermutlich Blutungen aufgrund des Östradiolentzugs und kommen üblicherweise von selbst zum Stillstand. Falls die Blutungen fortdauern, sollte die Ursache untersucht werden. Normalerweise tritt 1 - 2 Monate nach Therapiebeginn eine Amenorrhoe ein. In wenigen Fällen wurde das Auftreten einer Schmierblutung beobachtet.

Die Dauer der Behandlung sollte im Falle der benignen Indikationen 6 Monate nicht überschreiten, da über einen längeren Zeitraum noch keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vorliegen.

Unter der Behandlung mit Zoladex-GYN kann es zu einer Erhöhung des Zervixwiderstandes kommen, so dass eine Zervixdilatation mit Vorsicht erfolgen sollte.

Wie bei anderen LHRH-Agonisten gibt es Berichte, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Zoladex-GYN mit Gonadotropinen ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS) auftreten kann.

Zur Verhütung sollten fertile Frauen während der Behandlung mit Zoladex-GYN und nach Therapieende, bis die Menstruation wieder einsetzt, nichthormonelle Kontrazeptionsmethoden anwenden.

Die Anwendung von Zoladex-GYN kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln sind bisher nicht bekannt.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Zoladex-GYN darf nicht während der Schwangerschaft und Stillzeit verabreicht werden.

Die Möglichkeit einer Schwangerschaft sollte vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden. Es besteht ein theoretisches Risiko für einen Abort oder für fötale Anomalien, wenn LHRH-Agonisten während der Schwangerschaft angewendet werden.

Zur Verhütung sollten fertile Frauen während der Behandlung mit Zoladex-GYN und nach Therapieende, bis die Menstruation wieder einsetzt, nichthormonelle Kontrazeptionsmethoden anwenden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beobachtet.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Einordnungen in Häufigkeitskategorien basierten auf der Auswertung aller Nebenwirkungen aus klinischen Studien, Anwendungsbeobachtungen und spontanen Meldungen. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind Hitzewallungen, Schwitzen und lokale Reaktionen an der Einstichstelle.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle: Nebenwirkungen von Zoladex-GYN nach MedDRA Systemorganklassen

Systemorganklasse	Häufigkeit
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)	Sehr selten	Hypophysenadenom
	Nicht bekannt	Degenerierung von Uterusfibromen bei Frauen mit Uterusfibromen
Erkrankungen des Immunsystems	Gelegentlich	Überempfindlichkeitsreaktionen
	Selten	Anaphylaxie
Endokrine Erkrankungen	Sehr selten	Apoplexie der Hypophyse
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Gelegentlich	Hyperkalzämie
Psychiatrische Erkrankungen	Sehr häufig	Veränderungen der Libidoa
	Häufig	Stimmungsschwankungen, Depressionen
	Sehr selten	Psychotische Erkrankungen
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Parästhesien
		Kopfschmerzen
Gefäßerkrankungen	Sehr häufig	Hitzewallungena
	Häufig	Blutdruckschwankungenb
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr häufig	Schwitzena
	Häufig	Ausschlagc
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig	Arthralgie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Sehr häufig	trockene Vagina
		Veränderungen der Brustgröße
	Selten	Ovarialzysten
	Nicht bekannt	Schmier- und Entzugsblutung (siehe Abschnitt 4.4)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig	lokale Reaktionen an der Einstichstelle (z. B. Rötung, Schmerzen, Schwellung, Blutung)
Untersuchungen	Häufig	Reduktion der Knochendichte (siehe Abschnitt 4.4)

a Diese Nebenwirkungen sind pharmakologische Effekte, die selten einen Abbruch der Therapie erfordern.

b Es kann sowohl eine Hypotonie als auch eine Hypertonie auftreten. Dies wurde fallweise bei Patienten beobachtet, bei denen Zoladex-GYN angewendet wurde. Die Veränderungen sind üblicherweise vorübergehend und verschwinden entweder während der Behandlung oder nach Therapieende. Nur selten sind medizinische Maßnahmen bis hin zum Behandlungsabbruch erforderlich.

c Diese Nebenwirkungen sind im allgemeinen leicht und gehen oft ohne Unterbrechung der Behandlungzurück.

Beobachtungennach Markteinführung

Im Zusammenhang mit Goserelin wurden wenigeFälle von Änderungen des Blutbildes, Fehlfunktionen der Leber, Lungenembolien und interstitiellen Lungenentzündungen berichtet.

Zusätzlich wurden bei Frauen, die in benignen gynäkologischen Indikationen behandelt wurden, die folgenden Nebenwirkungen berichtet:

Akne, Veränderung der Körperbehaarung, trockene Haut, Gewichtszunahme, Erhöhung des Serumcholesterins, ovarielles Hyperstimulationssyndrom (bei gleichzeitiger Anwendung von Gonadotropinen), Vaginitis, vaginaler Ausfluss, Nervosität, Schlafstörungen, Müdigkeit, periphere Ödeme, Myalgien, Wadenkrämpfe, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Verstopfung, abdominale Beschwerden, Veränderungen der Stimme.

Anfänglich kann bei Mammakarzinom-Patientinnen eine vorübergehende Verstärkung bestimmter Krankheitsanzeichen auftreten, die symptomatisch behandelt werden kann.

Inselten Fällen haben Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom zu Beginn der Therapie eine Hyperkalzämie entwickelt. Wenn Hyperkalzämie-typische Symptome (z. B. Durst) vorliegen, dann sollte eine Hyperkalzämie ausgeschlossen werden.

In Ausnahmefällen kann bei einigen Frauen während der Behandlung mit LHRH-Agonisten die Menopause eintreten, so dass nach Absetzen des Präparates die Menstruation ausbleibt. Es ist nicht bekannt, ob dies eine Folge der Behandlung mit Goserelin ist oder das natürliche Klimakterium widerspiegelt.

4.9 Überdosierung

Es liegen nur wenige Erfahrungen mit Überdosierung beim Menschen vor. Die versehentliche Verabreichung von Zoladex-GYN in zu kurzen Intervallen oder in höherer Dosierung hatte keine klinisch relevanten unerwünschten Wirkungen zur Folge.

Aus Untersuchungen am Tier geht hervor, dass höhere Dosen keinen anderen Effekt haben als die beabsichtigten Wirkungen auf die Sexualhormonkonzentrationen und die Reproduktionsorgane.

Bei Vergiftungserscheinungen erfolgt eine symptomatische Behandlung.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: LHRH-Agonist

ATC-Code: L02A E03

Die Behandlung mit Zoladex-GYN führt bei der prä-/perimenopausalen Frau zu einer effektiven Senkung des Serumöstradiols. Dadurch wird eine Wachstumshemmung bzw. Remission hormonabhängiger Erkrankungen erzielt.

Die Biosynthese und Sekretion des Geschlechtshormons Östradiol werden über Hypothalamus und Hypophyse durch das Luteinisierungshormon-Releasinghormon (LHRH) und die gonadotropen Hormone LH (Luteinisierungshormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon) gesteuert. Die pulsatile Freisetzung des natürlichen LHRH aus dem Hypothalamus löst dabei im Hypophysenvorderlappen die Synthese und Ausschüttung der Gonadotropine LH und FSH aus. Goserelinacetat, der Wirkstoff von Zoladex-GYN, ist ein LHRH-Analogon mit höherer Aktivität und längerer Halbwertszeit als das natürliche LHRH. Bei längerfristiger, andauernder Stimulation mit Goserelin kommt es zu einer Desensibilisierung der Hypophyse. Die Anzahl der hypophysären LHRH-Rezeptoren nimmt ab (“receptor-down-regulation”), wodurch die LH- und FSH-Sekretion supprimiert und damit die gonadale Biosynthese von Östradiol blockiert wird.

Beider prämenopausalen Frau kommt es initial zu einem Östradiolanstieg mit anschließendem Absinken des Serumöstradiols innerhalb der 2. und 3. Behandlungswoche. Die unter Zoladex-GYN-Therapie gemessenen Östradiolserumspiegel sind mit denen in der Postmenopause vergleichbar.

Nach Behandlungsende erhöht sich das Serumöstradiol normalerweise innerhalb von 8 Wochen nach der letzten Gabe von Zoladex-GYN wieder auf das Ausgangsniveau. Die Menstruation setzt im Allgemeinen 2 - 3 Monate nach Therapieende wieder ein.

Während der Behandlung mit LHRH-Analoga kann auch die natürliche Menopause eintreten. In seltenen Fällen setzt dann nach Therapieende die Menstruation nicht wieder ein.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Der Wirkstoff ist in einer biologisch vollständig abbaubaren Matrix aus Poly(glycolsäure-co-milchsäure) 1 : 1 verteilt. Aus einem Implantat mit 3,6 mg Goserelin werden im Mittel 120 Mikrogramm Goserelin pro Tag frei. 12 - 15 Tage nach der Verabreichung von Zoladex-GYN erreicht der Serumspiegel von Goserelin ein Maximum und fällt anschließend langsam bis zur nächsten Gabe wieder ab. Eine Kumulation erfolgt nicht.

Die Plasmaproteinbindung von Goserelin ist gering (ca. 25 %). Bei Patientinnen mit normaler Nierenfunktionwurde für Goserelin nach subkutaner Verabreichung einer Einzeldosis (wässrige Lösung von 250 Mikrogramm) eine Eliminationshalbwertszeit von 2,3 h ermittelt. Der Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Goserelinserumspiegel und die Gesamtkörper-Clearance wurde bei männlichen Probanden bzw. Prostatakarzinom-Patienten untersucht. Mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion verzögert sich die Elimination der Substanz, wobei eine enge Korrelation zwischen Kreatinin-Clearance und Gesamtkörper-Clearance gefunden wurde. Goserelin wurde jedoch auch bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min) noch relativ schnell eliminiert (Halbwertszeit 12,1 h), was auf die Beteiligung einer nichtrenalen, wahrscheinlich hepatischen Komponente schließen lässt. Eine Kumulation von Goserelin bei chronischer Anwendung ist daher auch bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht zu erwarten.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen waren keine signifikanten Änderungen der pharmakokinetischen Eigenschaften zu beobachten.

Untersuchungen an Ratten haben ergeben, dass Goserelin und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Bioverfügbarkeit

Die Bioverfügbarkeit (berechnet aus AUC und Gesamtkörperclearance) aus dem Implantat beträgt bei Frauen 87 %.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität (LD₅₀)

Tierart	Applikationsart	LD50 (mg/kg)
Maus Ratte	i.v. s.c. i.v. s.c.	56 - 59 > 400 30 - 40 > 200

Chronische Toxizität

Studien zur chronischen Toxizität von Goserelin wurden an Ratten und Hunden über 6 Monate durchgeführt. Die Tiere erhielten entweder täglich subkutane Injektionen einer wässrigen Lösung (bis zu 1000 Mikrogramm/kg) oder die 4-wöchentliche Depotform (1,125 bzw. 2,25 mg bei Ratten; 90 mg beim Hund).

Es konnten keine Zeichen einer Toxizität festgestellt werden. Alle beobachteten Wirkungen ließen sich mit den pharmakologischen Eigenschaften von Goserelin, die einer “medikamentösen Kastration” entsprechen, erklären.

Bei der Ratte wurde nach Langzeitanwendung von Goserelin eine erhöhte Inzidenz von Mikroadenomen der Hypophyse festgestellt (siehe hierzu Abschnitt Onkogenität)

Onkogenität

Um das onkogene Potenzial zu untersuchen, wurden 4-Wochen-Depots über einen Zeitraum von 2 Jahren Ratten und Mäusen subkutan appliziert. Die nominale durchschnittliche Dosis betrug bei der Ratte bis zu 120 Mikrogramm/kg/Tag, bei der Maus bis zu 2400 Mikrogramm/kg/Tag.

Die Desensibilisierung der Hypophyse durch Goserelin führte zur Atrophie der Reproduktionsorgane. Das oben bereits erwähnte Entstehen von Hypophysenadenomen bei der Ratte ist auf die “medikamentöse Kastration”zurückzuführen. Offenbar handelt es sich hier um eine artspezifische Reaktion der Ratte, was auch durch Untersuchungen an chirurgisch kastrierten Ratten eindeutig bestätigt wird. Bei Mäusen, die extrem hohe Goserelindosen erhalten hatten, konnten dagegen keine Hypophysenadenome festgestellt werden. Eine Bedeutung dieser Befunde für den Menschen wurde nicht festgestellt.

Nach 2-jähriger Applikation wurde bei Mäusen eine Hyperplasie der Pankreasinselzellen und adenomatöse Polypen im Pylorus des Magens nachgewiesen. Bei der Ratte erbrachte die Onkogenitätsstudie keine derartigen Befunde.

Bei den hier beschriebenen Beobachtungen (Hypophyse, Magen und Pankreas betreffend) handelt es sich offenbar um Überempfindlichkeitsreaktionen der entsprechenden Tierspezies, die wahrscheinlich von allen LHRH-Analoga bei ausreichend hoher Konzentration hervorgerufen werden.

Die Relevanz der oben erwähnten tierexperimentellen Befunde für die klinische Anwendung von Zoladex-GYN ist unbekannt. Umfangreiche klinische Erfahrungen mit Goserelin und anderen LHRH-Analoga deuten nicht auf nachteilige Wirkungen auf Hypophyse, Magen und Pankreas beim Menschen hin.

Mutagenität

Zur Bestimmung des mutagenen Potenzials wurden die klassischen Tests an Bakterien- und Säugetierzellsystemen durchgeführt. Es ergaben sich keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung.

Teratogenität

Das teratogene Potenzial wurde anRatte und Kaninchen untersucht. Trächtige Ratten erhielten vom 6. bis 15. Trächtigkeitstag Goserelindosen bis zu 50 Mikrogramm/kg/Tag und trächtige Kaninchen vom 6. bis 18. Trächtigkeitstag bis zu 1000 Mikrogramm/kg/Tag. Die Ratten wurden am 20., die Kaninchen am 28. Trächtigkeitstag getötet. Die Untersuchungsergebnisse zeigten keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Poly(glycolsäure-co-milchsäure) (1:1)

6.2 Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Die Fertigspritze ist unmittelbar nach Öffnen des Sterilbeutels zu verwenden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Zoladex-GYN ist nicht über 25 °C und in der ungeöffneten Packung zu lagern.

6.5 Artund Inhalt des Behältnisses

Fertigspritze mit Sicherheitssystem in einem versiegelten und sterilen Beutel mit Trockenmittel.

Packungsgrößen:

1 Fertigspritze mit Sicherheitssystem mit 1 Implantat [N 1]

3 Fertigspritzen mit Sicherheitssystem (1 x3) mit Implantat [N 3]

Klinikpackung: 3 Fertigspritzen mit Sicherheitssystem (1 x 3) mit Implantat

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nach dem Öffnen des Sterilbeutels ist die Fertigspritze sofort zu verwenden.

7. Inhaber der Zulassung

AstraZeneca GmbH

22876 Wedel

Telefon: 0 41 03 / 70 80

Produktanfragen: 0800 22 88 660

Telefax: 0 41 03 / 708 32 93

E-Mail: azinfo@astrazeneca.com

www.astrazeneca.de

8. Zulassungsnummer

39269.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

09.11.1998

10. Stand der Information

Juli 2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig