Document: 29.11.2013   Fachinformation (deutsch) change

• 29.11.2013   Fachinformation (deutsch)
• 13.11.2013   Fachinformation (deutsch)

---

FACHINFORMATION

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Zoledronsäure-ratiopharm 5 mg Infusionslösung in Flaschen

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Flasche enthält 5 mg Zoledronsäure (als Monohydrat).

Jeder ml der Lösung enthält 0,05 mg Zoledronsäure (als Monohydrat). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Infusionslösung.

Klare und farblose Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Behandlung des Morbus Paget des Knochens bei Erwachsenen.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Für die Behandlung des Morbus Paget sollte Zoledronsäure-ratiopharm nur von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in der Behandlung des Morbus Paget haben. Die empfohlene Dosis ist eine intravenöse Infusion von 5 mg Zoledronsäure-ratiopharm.

Zur Wiederbehandlung des Morbus Paget: Nach einer Erst-Behandlung des Morbus Paget mit Zoledronsäure wurde ein langer Remissionszeitraum bei Patienten beobachtet, die auf die Therapie angesprochen haben. Die Wiederbehandlung besteht aus einer weiteren intravenösen Infusion von 5mg Zoledronsäure in einem Abstand von einem Jahr oder länger nach der Erst-Behandlung bei Patienten, die einen Rückfall hatten. Zur Wiederbehandlung des Morbus Paget sind wenige Daten verfügbar (siehe Abschnitt 5.1).

Vor der Anwendung von Zoledronsäure-ratiopharm müssen die Patienten eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr (Hydratation) erhalten. Dies ist besonders wichtig bei älteren Patienten und bei Patienten, die eine diuretische Behandlung erhalten.

Zusammen mit der Anwendung von Zoledronsäure-ratiopharm wird eine ausreichende Einnahme von Kalzium und Vitamin D empfohlen. Zusätzlich ist es sehr ratsam, bei Patienten mit Morbus Paget eine ausreichende Zufuhr von Kalzium, entsprechend zweimal täglich mindestens 500 mg elementarem Kalzium, für mindestens 10 Tage nach der Gabe von Zoledronsäure-ratiopharm sicherzustellen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Häufigkeit der Symptome, welche innerhalb der ersten drei Tage nach der Verabreichung von Zoledronsäure-ratiopharm auftreten, kann durch Gabe von Paracetamol oder Ibuprofen kurz nach der Anwendung von Zoledronsäure-ratiopharm reduziert werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Zoledronsäure-ratiopharm ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 35 ml/min kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 35 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit Leberfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig, da die Bioverfügbarkeit, Distribution und Elimination bei älteren Patienten ähnlich wie bei jüngeren ist.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zoledronsäure bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Art der Anwendung Intravenöse Anwendung.

Zoledronsäure-ratiopharm (5 mg in 100 ml Fertiginfusionslösung) wird durch einen entlüfteten Infusionsschlauch und mit konstanter Infusionsgeschwindigkeit verabreicht. Die Dauer der Infusion muss mindestens 15 Minuten betragen. Hinweise für die Infusion von Zoledronsäure-ratiopharm siehe Abschnitt 6.6.

4.3    Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Bisphosphonate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

-    Patienten mit Hypokalzämie (siehe Abschnitt 4.4).

-    Schwere Nierenfunktionsstörung mit einer Kreatinin-Clearance von < 35 ml/min (siehe Abschnitt 4.4).

-    Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Zoledronsäure-ratiopharm ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von < 35 ml/min) wegen des erhöhten Risikos von Nierenversagen in dieser Population kontraindiziert.

Nierenfunktionsstörungen wurde nach der Verabreichung von Zoledronsäure festgestellt (siehe Abschnitt 4.8), insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierendysfunktion oder mit anderen Risiken, einschließlich fortgeschrittenem Alter, gleichzeitiger Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln, gleichzeitiger diuretischer Therapie (siehe Abschnitt 4.5) oder Dehydratation, die nach der Verabreichung von Zoledronsäure auftrat. Ein dialysepflichtiges Nierenversagen oder Nierenversagen mit letalem Ausgang trat selten bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung oder anderen der oben beschriebenen Risikofaktoren auf.

Die folgenden Vorsichtsmaßnahmen sollten berücksichtigt werden, um das Risiko einer renalen Nebenwirkung zu verringern:

• Die Kreatinin-Clearance sollte vor jeder Verabreichung von Zoledronsäure-ratiopharm bestimmt werden.

•    Ein vorübergehender Anstieg der Serum-Kreatinin-Konzentration kann bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung stärker sein.

•    Bei Patienten mit einem erhöhtem Risiko sollte die Überwachung des Serum-Kreatinins in Betracht gezogen werden.

•    Zoledronsäure-ratiopharm sollte bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinflussen könnten, mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5).

•    Patienten, insbesondere ältere Patienten und solche mit einer diuretischen Therapie, sollten vor der Verabreichung von Zoledronsäure-ratiopharm angemessen mit Flüssigkeit versorgt worden sein.

•    Eine einzelne Dosis von Zoledronsäure-ratiopharm sollte 5 mg nicht überschreiten und die Dauer der Infusion sollte mindestens 15 Minuten betragen (siehe Abschnitt 4.2).

Eine vorbestehende Hypokalzämie ist vor Beginn der Therapie mit Zoledronsäure-ratiopharm durch ausreichende Zufuhr von Kalzium und Vitamin D zu behandeln (siehe Abschnitt 4.3). Auch andere Störungen des Mineralstoffhaushalts sind wirksam zu behandeln (z. B. verminderte Funktion der Nebenschilddrüsen, intestinale Kalzium-Malabsorption). Der Arzt sollte eine klinische Überwachung dieser Patienten in Erwägung ziehen.

Für den Morbus Paget ist ein beschleunigter Umbau des Knochengewebes kennzeichnend. Wegen des schnellen Einsetzens der Wirkung von Zoledronsäure auf den Knochenumbau kann sich eine vorübergehende, mitunter symptomatische Hypokalzämie entwickeln, deren Maximum üblicherweise innerhalb der ersten 10 Tage nach der Infusion von Zoledronsäure-ratiopharm auftritt (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammen mit der Anwendung von Zoledronsäure-ratiopharm wird eine ausreichende Einnahme von Kalzium und Vitamin D empfohlen. Zusätzlich ist es sehr ratsam, bei Patienten mit Morbus Paget eine ausreichende Zufuhr von Kalzium, entsprechend zweimal täglich mindestens 500 mg elementarem Kalzium, für mindestens 10 Tage nach der Gabe von Zoledronsäure-ratiopharm sicherzustellen (siehe Abschnitt 4.2). Patienten müssen über die Symptome einer Hypokalzämie informiert und während der Risikozeitspanne angemessen klinisch überwacht werden. Bei Patienten mit Morbus Paget wird die Messung des Serum-Kalziums vor der Infusion von Zoledronsäure-ratiopharm empfohlen.

Selten wurde bei Patienten, die Bisphosphonate, einschließlich Zoledronsäure, erhielten, über schwere und gelegentlich behindernde Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Andere Arzneimittel, die Zoledronsäure als Wirkstoff enthalten, sind für onkologische Indikationen erhältlich. Patienten, die mit Zoledronsäure-ratiopharm behandelt werden, dürfen nicht gleichzeitig ein solches Arzneimittel oder ein anderes Bisphosphonat erhalten, weil die kombinierte Wirkung dieser Stoffe nicht bekannt ist.

Osteonekrosen im Kieferbereich

Über Osteonekrosen im Kieferbereich wurde überwiegend bei Krebspatienten berichtet, die ein Behandlungsregime einschließlich Bisphosphonaten, einschließlich Zoledronsäure, erhielten. Viele dieser Patienten erhielten zusätzlich eine Chemotherapie und Kortikosteroide. Die Mehrzahl der berichteten Fälle wurde mit Dentaleingriffen, wie Zahnextraktionen, in Verbindung gebracht. Viele Patienten hatten Anzeichen von lokalen Infektionen, einschließlich Osteomyelitis. Bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren (z. B. Krebserkrankung, Chemotherapie, Behandlung mit Kortikosteroiden, schlechte Mundhygiene) sollte vor einer Anwendung von Bisphosphonaten eine Zahnuntersuchung mit angemessener präventiver Zahnbehandlung erwogen werden. Während der Behandlung sollte bei diesen Patienten ein invasiver Dentaleingriff soweit möglich vermieden werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten Osteonekrosen im Kieferbereich entwickeln, können Dentaleingriffe die Situation verschlechtern. Für Patienten, die Dentaleingriffe benötigen, stehen keine Daten zur Verfügung, ob die Unterbrechung der Behandlung mit Bisphosphonaten das Risiko für Osteonekrosen im Kieferbereich reduziert. Die klinische

Bewertung durch den behandelnden Arzt sollte Grundlage für den Behandlungsplan eines jeden Patienten sein und auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung basieren.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma, und manche Patienten verspüren Oberschenkeloder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-RisikoBewertung in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten, und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 100 ml, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Zoledronsäure wird nicht systemisch metabolisiert und hat in vitro keinen Einfluss auf die menschlichen Cytochrom-P450-Enzyme (siehe Abschnitt 5.2). Da Zoledronsäure nicht stark an Plasmaproteine gebunden wird (ca. 43-55 % gebunden), sind Interaktionen als Folge der Verdrängung hochgradig proteingebundener Arzneimittel unwahrscheinlich.

Die Elimination der Zoledronsäure erfolgt durch renale Ausscheidung. Vorsicht ist angezeigt, falls Zoledronsäure-ratiopharm zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, welche die Nierenfunktion wesentlich beeinflussen können (z. B. Aminoglykoside oder Diuretika, die eine Dehydratation bewirken können) (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung können die Blutspiegel von begleitend verabreichten Arzneimitteln, die primär über die Niere ausgeschieden werden, ansteigen.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Zoledronsäure bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Zoledronsäure haben reproduktionstoxikologische Effekte, einschließlich Missbildungen (siehe Abschnitt 5.3), gezeigt. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Zoledronsäure in die Muttermilch übergeht. Zoledronsäure-ratiopharm ist während der Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfähigen Alter

Zoledronsäure-ratiopharm wird nicht empfohlen bei Frauen im gebärfähigen Alter.

Fertilität

Zoledronsäure wurde in Ratten auf mögliche unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität der Eltern und der F1-Generation untersucht. Dies führte zu überschießenden pharmakologischen Effekten, die als Wirkstoff-bedingte Hemmung der skelettalen Kalzium-Mobilisierung gewertet wurden, und die zum Zeitraum der Geburt zu Hypokalzämie, einem Klasseneffekt der Bisphosphonate, zu Dystokie und zum frühen Abbruch der Studie führten. Folglich machten es diese Ergebnisse unmöglich, maßgebliche Auswirkung von Zoledronsäure auf die Fertilität beim Menschen zu bestimmen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nebenwirkungen, wie Schwindel, können die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu steuern oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen, auch wenn keine Studien hierzu mit Zoledronsäure-ratiopharm durchgeführt wurden.

4.8    Nebenwirkungen

Die Gesamtprozentzahl an Patienten, die Nebenwirkungen entwickelten, betrug 44,7 %, 16,7 % bzw. 10,2 % nach der ersten, der zweiten bzw. dritten Infusion. Auftreten von individuellen Nebenwirkungen nach der ersten Infusion: Fieber (17,1 %), Myalgie (7,8 %), grippeähnliche Symptome (6,7 %), Arthralgie (4,8 %) und Kopfschmerzen (5,1 %). Die Häufigkeit dieser Reaktionen nahm mit den nachfolgenden jährlichen Verabreichungen von Zoledronsäure merklich ab. Die Mehrzahl dieser Reaktionen trat innerhalb der ersten drei Tage nach der Verabreichung von Zoledronsäure auf. Die Mehrzahl dieser Reaktionen war leicht bis mäßig und ging innerhalb von drei Tagen nach Beginn des Ereignisses zurück. Der prozentuale Anteil der Patienten, die Nebenwirkungen entwickelten, war niedriger in einer kleineren Studie (19,5 %, 10,4 % bzw. 10,7 % nach der ersten, zweiten bzw. dritten Infusion), in der den Nebenwirkungen wie folgt beschrieben vorgebeugt wurde.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen, welche innerhalb der ersten drei Tage nach Verabreichung von Zoledronsäure auftreten, kann nach Bedarf durch Gabe von Paracetamol oder Ibuprofen kurz nach der Anwendung von Zoledronsäure reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

In der HORIZON - Pivotal Fracture Trial [PFT] (siehe Abschnitt 5.1) betrug die Gesamthäufigkeit an Vorhofflimmern 2,5 % (96 von 3.862) bzw. 1,9 % (75 von 3.852) bei Patienten, die Zoledronsäure bzw. Placebo erhielten. Die Häufigkeit von als schwerwiegende Nebenwirkung gemeldeten Fällen von Vorhofflimmern war bei Patienten, die Zoledronsäure erhielten, erhöht (1,3 %) (51 von 3.862) im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten (0,6 %) (22 von 3.852). Der Mechanismus hinter der vermehrten Häufigkeit an Vorhofflimmern ist unbekannt. In den Osteoporose-Studien (PFT, HORIZON - Recurrent Fracture Trial [RFT]) war die Gesamthäufigkeit von Vorhofflimmern zwischen Zoledronsäure (2,6 %) und Placebo (2,1 %) vergleichbar. Die Gesamthäufigkeit von Vorhofflimmern, das als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis eingestuft wurde, lag bei 1,3 % für Zoledronsäure und 0,8 % für Placebo.

Nebenwirkungen sind in der Tabelle 1 entsprechend der MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeitsgruppen aufgelistet. Die Häufigkeitsgruppen werden unter Verwendung der folgenden Konvention festgelegt: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000,

< 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen mit abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1

Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Gelegentlich	Influenza, Nasopharyngitis
Erkrankungen des Blutes und des	Gelegentlich	Anämie
Lymphsystems
Erkrankungen des Immunsystems	Nicht bekannt**	Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich seltener Fälle von Bronchokonstriktion, Urtikaria und Angioödem und sehr seltener Fälle von anaphylaktischer Reaktion/Schock
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig Gelegentlich	Hypokalzämie* Appetitlosigkeit, verminderter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen	Gelegentlich	Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig Gelegentlich	Kopfschmerz, Schwindel Lethargie, Parästhesie, Schläfrigkeit, Tremor, Synkope, Geschmacksstörung
Augenerkrankungen	Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannt**	Hyperämie der Augen Konjunktivitis, Augenschmerz Uveitis, Episkleritis, Iritis Skleritis und Orbitaentzündung
Erkrankungen des Ohrs und des	Gelegentlich	Vertigo
Labyrinths
Herzerkrankungen	Häufig Gelegentlich	Vorhofflimmern Palpitationen
Gefäßerkrankungen	Gelegentlich Nicht bekannt**	Hypertonie, Gesichtsrötung Hypotension (einige Patienten hatten zugrunde liegende Risikofaktoren)
Erkrankungen der Atemwege, des	Gelegentlich	Husten, Dyspnoe
Brustraums und Mediastinums
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig Gelegentlich	Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö Dyspepsie, Schmerz im Oberbauch, Bauchschmerz, gastroösophageale Refluxkrankheit, Verstopfung, trockener Mund, Ösophagitis, Zahnschmerz, Gastritis#

Klasseneffekte:

Nierenfunktionsstörung

Zoledronsäure wurde mit Nierenfunktionsstörungen, die sich als Abnahme der Nierenfunktion (d. h. einer Erhöhung des Serum-Kreatinins) und in seltenen Fällen als akutes Nierenversagen äußerten, in Verbindung gebracht. Nierenfunktionsstörungen wurden nach Anwendung von Zoledronsäure beobachtet; insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierendysfunktion oder zusätzlichen Risikofaktoren (z. B. fortgeschrittenes Alter, Krebspatienten unter Chemotherapie, gleichzeitige Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln, gleichzeitige diuretische Therapie, schwere Dehydratation). Die meisten dieser Patienten erhielten eine Dosis von 4 mg alle 3-4 Wochen. Nierenfunktionsstörungen wurden jedoch auch nach Verabreichung einer Einzeldosis beobachtet.

Die Veränderung der Kreatinin-Clearance (jährlich vor der Verabreichung gemessen) und das Auftreten von Nierenversagen sowie einer eingeschränkten Nierenfunktion waren in klinischen Studien bei Osteoporose über drei Jahre vergleichbar zwischen der Zoledronsäure- und der PlaceboGruppe. Eine vorübergehende Erhöhung des Serum-Kreatinins innerhalb von 10 Tagen nach Gabe wurde bei 1,8 % der mit Zoledronsäure behandelten Patienten gegenüber 0,8 % der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet.

Hypokalzämie

In klinischen Studien bei Osteoporose wiesen nach Verabreichung von Zoledronsäure ca. 0,2 % der Patienten eine merkliche Erniedrigung des Serum-Kalzium-Spiegels auf (weniger als 1,87 mmol/l). Es wurden keine Fälle von symptomatischer Hypokalzämie beobachtet.

In den Morbus-Paget-Studien wurde bei ca. 1 % der Patienten eine symptomatische Hypokalzämie beobachtet, welche sich in allen Fällen normalisierte.

Basierend auf der Bewertung der Laborbefunde traten die vorübergehenden asymptomatischen Kalzium-Werte, die unterhalb des normalen Schwankungsbereichs (weniger als 2,10 mmol/l) lagen, bei 2,3 % der mit Zoledronsäure in einer großen klinischen Studie behandelten Patienten im Vergleich zu 21 % der mit Zoledronsäure in den Morbus-Paget-Studien behandelten Patienten auf.

Die Häufigkeit einer Hypokalzämie war nach den anschließenden Infusionen wesentlich geringer.

Alle Patienten erhielten ergänzend ausreichende Mengen Vitamin D und Kalzium in der Studie zur postmenopausalen Osteoporose, in der Studie zur Vermeidung von klinischen Frakturen nach einer Hüftfraktur und in den Morbus-Paget-Studien (siehe Abschnitt 4.2).

Lokale Reaktionen

Nach der Verabreichung von Zoledronsäure in einer großen klinischen Studie wurde über lokale Reaktionen an der Infusionsstelle, wie Rötung, Schwellung und/oder Schmerz, berichtet (0,7 %).

Osteonekrosen im Kieferbereich

Gelegentlich wurde, vor allem bei Krebspatienten, über Osteonekrosen (primär im Kieferbereich) berichtet, die mit Bisphosphonaten, einschließlich Zoledronsäure, behandelt wurden. Viele dieser Patienten hatten Anzeichen für lokale Infektionen einschließlich Osteomyelitis, und die Mehrzahl der Berichte bezieht sich auf Krebspatienten nach Zahnextraktionen oder anderen Dentaleingriffen. Für Osteonekrosen im Kieferbereich gibt es viele gut dokumentierte Risikofaktoren, einschließlich der Diagnose einer Krebserkrankung, begleitender Therapien (z. B. Chemotherapie, Radiotherapie, Kortikosteroide) und Komorbiditäten (z. B. Anämie, Koagulopathie, Infektion, vorbestehende Zahnerkrankung). Obwohl die Kausalität nicht belegt ist, sollten Zahneingriffe möglichst vermieden werden, da eine Heilung verzögert werden könnte (siehe Abschnitt 4.4). In einer großen klinischen Studie mit 7.736 Patienten trat Osteonekrose im Kieferbereich bei einem mit Zoledronsäure und bei einem mit Placebo behandelten Patienten auf. Beide Fälle heilten aus.

Atypische Femurfrakturen

Nach Markteinführung wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet (Häufigkeit selten): Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (Nebenwirkungen der Substanzklasse der Bisphosphonate.

4.9 Überdosierung

Die klinische Erfahrung mit akuten Überdosierungen ist begrenzt. Patienten, die eine höhere als die empfohlene Dosierung erhalten haben, müssen sorgfältig überwacht werden. Im Falle einer Überdosierung, die zu einer klinisch relevanten Hypokalzämie führt, kann durch Gabe von oralem Kalzium und/oder einer intravenösen Infusion von Kalziumgluconat ein Ausgleich erreicht werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, Bisphosphonate, ATC-Code: M05BA08

Wirkmechanismus

Zoledronsäure gehört zur Klasse der stickstoffhaltigen Bisphosphonate und wirkt primär auf den Knochen. Sie ist ein Inhibitor der Osteoklasten-vermittelten Knochenresorption.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die selektive Wirkung von Bisphosphonaten auf die Knochen beruht auf ihrer hohen Affinität zum mineralisierten Knochen.

Wichtigstes molekulares Angriffsziel der Zoledronsäure in den Osteoklasten ist das Enzym Farnesylpyrophosphat-Synthase. Die lange Wirkdauer der Zoledronsäure wird auf ihre hohe Bindungsaffinität zum aktiven Zentrum der Farnesylpyrophosphat-(FPP-)Synthase und auf ihre starke Bindung an Knochenmineralien zurückgeführt.

Die Behandlung mit Zoledronsäure reduzierte schnell die erhöhte postmenopausale Knochenumbaurate. Die Resorptionsmarker erreichten am Tag 7, die Bildungsmarker nach 12 Wochen die tiefste Konzentration. Anschließend stabilisierten sich die Knochenmarker innerhalb des prämenopausalen Bereichs. Bei wiederholter jährlicher Dosierung trat keine fortschreitende Reduktion von Knochenumbaumarkern auf.

Klinische Wirksamkeit bei der Behandlung des Morbus Paget des Knochens Zoledronsäure wurde an Patientinnen und Patienten im Alter über 30 Jahren mit radiologisch bestätigtem, vor allem leichtem bis mäßig schwerem Morbus Paget des Knochens untersucht (mittlere Serum-Spiegel der alkalischen Phosphatase entsprechend dem 2,6fachen bis 3,0fachen altersspezifischen oberen Normalwert bei Aufnahme in die Studie).

Die Wirksamkeit einer Infusion von 5 mg Zoledronsäure im Vergleich zur Einnahme von 30 mg Risedronat einmal täglich während 2 Monaten wurde in zwei sechsmonatigen Vergleichsstudien nachgewiesen. Nach 6 Monaten zeigte Zoledronsäure Ansprech- bzw. Alkalische-Serum-Phosphatase-(SAP)-Normalisierungsraten von 96 % (169/176) bzw. 89 % (156/176) im Vergleich zu 74 % (127/171) bzw. 58 % (99/171) für Risedronat (alle p-Werte < 0,001).

Patienten, die am Ende der sechsmonatigen Hauptstudie als Responder klassifiziert wurden (auf die Therapie angesprochen hatten), konnten in eine Nachbeobachtungsphase aufgenommen werden. Von den 153 mit Zoledronsäure und den 115 mit Risedronat behandelten Patienten, die an der Nachbeobachtungsstudie bei einer mittleren Dauer der Nachbeobachtung von 3,8 Jahren nach der Verabreichung teilnahmen, war der Anteil der Patienten, der die Nachbeobachtungsphase wegen der

Notwendigkeit einer erneuten Behandlung (klinische Beurteilung) abbrach, mit Risedronat (48 Patienten oder 41,7 %) höher als mit Zoledronsäure (11 Patienten oder 7,2 %). Die mittlere Dauer, ausgehend von der Erst-Behandlung, bis zum Abbruch der Nachbeobachtungsphase wegen der Notwendigkeit zur Wiederbehandlung des Morbus Paget, war länger bei Zoledronsäure (7,7 Jahre) als bei Risedronat (5,1 Jahre).

6 Patienten, die ein therapeutisches Ansprechen 6 Monate nach der Behandlung mit Zoledronsäure erreichten und später einen Rückfall der Erkrankung während der Nachbeobachtungsphase erlitten, wurden mit Zoledronsäure bei einer mittleren Zeitdauer von 6,5 Jahren nach der Erst-Behandlung bis zur Wiederbehandlung erneut behandelt. 5 der 6 Patienten hatten einen SAP-Wert innerhalb des normalen Bereichs nach 6 Monaten (Last Observation Carried Forward, LOCF).

Die Knochenhistologie wurde bei 7 Patienten mit Morbus Paget 6 Monate nach Verabreichung von 5 mg Zoledronsäure beurteilt. Die Knochenbiopsien zeigten ein qualitativ normales Gewebe ohne Störung des Knochenumbaus und ohne Mineralisierungsdefekt. Diese Ergebnisse standen im Einklang mit den biochemischen Markern, die auf eine Normalisierung des Knochenumbaus hinwiesen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Zoledronsäure enthaltende Referenzarzneimittel eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Morbus Paget des Knochens, Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit einem erhöhten Frakturrisiko, Osteoporose bei Männern mit einem erhöhten Frakturrisiko und zur Vermeidung von klinischen Frakturen nach einer Hüftfraktur bei Männern und Frauen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Einmalige und mehrfache 5 und 15 Minuten dauernde Infusionen von 2, 4, 8 und 16 mg Zoledronsäure bei 64 Patienten ergaben folgende pharmakokinetische Daten, die sich als dosisunabhängig erwiesen.

Nach Beginn der Infusion von Zoledronsäure stieg der Plasmaspiegel des Wirkstoffs rasch an und erreichte seinen höchsten Wert am Ende der Infusion. Danach nahm der Plasmaspiegel rasch ab auf < 10 % des Höchstwertes nach 4 h und < 1 % nach 24 h, gefolgt von einer lang andauernden Phase sehr geringer Konzentration, nicht mehr als 0,1 % des Höchstwerts.

Intravenös verabreichte Zoledronsäure wird in drei Phasen eliminiert: Rasches biphasisches Verschwinden aus dem systemischen Kreislauf mit Halbwertszeiten von t/_2a 0,24 und t./₂ß 1,87 Stunden, gefolgt von einer langen Eliminationsphase mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit t_/Y 146 Stunden. Nach mehrfacher Gabe alle 28 Tage zeigte sich keine Wirkstoffakkumulation im Plasma. Die frühen Verteilungsphasen (a und ß, mit den oben genannten t_/-Werten) repräsentieren vermutlich die schnelle Resorption in den Knochen und die Ausscheidung über die Nieren.

Zoledronsäure wird nicht metabolisiert, ihre Ausscheidung erfolgt in unveränderter Form über die Nieren. In den ersten 24 h finden sich 39±16 % der verabreichten Dosis im Urin, während der Rest hauptsächlich an Knochengewebe gebunden ist. Diese Aufnahme in die Knochen ist typisch für alle Bisphosphonate und vermutlich eine Folge der strukturellen Ähnlichkeit zu Pyrophosphat. Wie bei anderen Bisphosphonaten ist die Verweildauer von Zoledronsäure in den Knochen sehr lang. Aus dem Knochengewebe wird der Wirkstoff sehr langsam zurück in den systemischen Kreislauf freigesetzt und über die Nieren eliminiert. Die Gesamtkörper-Clearance beträgt unabhängig von der Dosis 5,04±2,5 l/h und bleibt unbeeinflusst von Geschlecht, Alter, Rasse oder Körpergewicht. Die inter- bzw. intraindividuelle Variation der Clearance von Zoledronsäure aus dem Blutplasma wurde mit 36 % bzw. 34 % ermittelt. Eine Verlängerung der Infusionszeit von 5 auf 15 Minuten führte zur Abnahme der Zoledronsäure-Konzentration um 30 % am Ende der Infusion, hatte aber keine Auswirkung auf die Fläche unter der Kurve (Plasmakonzentration gegen Zeit).

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu Zoledronsäure durchgeführt. Eine verminderte metabolische Clearance von durch Cytochrom-P450-Enzymsysteme metabolisierten Substanzen ist unwahrscheinlich, weil Zoledronsäure beim Menschen nicht metabolisiert wird und weil sie ein schwacher oder gar kein direkter und/oder irreversibler, stoffwechselabhängiger Inhibitor der P450-Enzyme ist. Zoledronsäure wird nicht stark an Plasmaproteine gebunden (ca. 43-55 % gebunden) und die Bindung ist unabhängig von der Konzentration. Daher sind Interaktionen durch Verdrängung hochgradig proteingebundener Wirkstoffe unwahrscheinlich.

Spezielle Patientengruppen (siehe Abschnitt 4.2)

Nierenfunktionsstörung

Die renale Clearance der Zoledronsäure korrelierte mit der Kreatinin-Clearance, nämlich 75 ± 33 % der Kreatinin-Clearance, und betrug bei den 64 untersuchten Patienten im Mittel 84 ± 29 ml/min (Bereich 22 bis 143 ml/min). Bei leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung zeigte sich im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ein geringer Anstieg der AUC(₀__24h) um ungefähr 30-40 %. Unabhängig von der Nierenfunktion kam es nach mehrfacher Gabe nicht zu einer Wirkstoffakkumulation. Daraus ergibt sich, dass eine leichte (Cl_cr = 50-80 ml/min) und eine mäßige Nierenfunktionsstörung bis herunter zu einer Kreatinin-Clearance bis auf 35 ml/min keine Dosisanpassung der Zoledronsäure erfordert. Die Anwendung von Zoledronsäure-ratiopharm ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 35 ml/min) wegen des erhöhten Risikos von Nierenversagen in dieser Population kontraindiziert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Die höchste nicht letal wirkende intravenöse Einzeldosis betrug bei Mäusen 10 mg/kg Körpergewicht und bei Ratten 0,6 mg/kg Körpergewicht. Bei Studien an Hunden wurden Einzeldosen von 1,0 mg/kg (basierend auf der AUC das 6fache der empfohlenen human-therapeutischen Exposition), verabreicht über einen Zeitraum von 15 Minuten, gut und ohne eine renale Beeinflussung vertragen.

Subchronische und chronische Toxizität

In Studien mit intravenöser Anwendung wurde die renale Verträglichkeit von Zoledronsäure bei Ratten ermittelt, indem Dosen von 0,6 mg/kg als 15-minütige Infusion in 3-Tages-Intervallen, insgesamt 6-mal (eine kumulative Dosis, die etwa dem 6fachen der human-therapeutischen Exposition, bezogen auf die AUC, entspricht) verabreicht wurden; bei Hunden wurde eine 15minütige Infusion 0,25 mg/kg, verabreicht in Intervallen von 2-3 Wochen (eine kumulative Dosis, die dem 7fachen der human-therapeutischen Exposition, bezogen auf die AUC, entspricht), gut vertragen. In Studien mit intravenösen Bolus-Verabreichungen verminderte sich die Verträglichkeit mit zunehmender Studienlänge: 0,2 bzw. 0,02 mg/kg täglich wurde für 4 Wochen bei Ratten bzw.

Hunden gut vertragen, aber nur 0,01 mg/kg bzw. 0,005 mg/kg bei Ratten bzw. Hunden, wenn die Substanz über einen Zeitraum von 52 Wochen verabreicht wurde.

In Langzeitstudien mit wiederholter Anwendung bei kumulierten Expositionen, die das Maximum der beabsichtigten Human-Exposition ausreichend überschritten, traten toxikologische Wirkungen bei anderen Organen, einschließlich dem Gastrointestinaltrakt und der Leber, sowie an der intravenösen Injektionsstelle auf. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt. Der häufigste Befund bei Studien mit wiederholter Anwendung war eine vermehrte primäre Spongiosa in der Metaphyse der langen Knochen bei Tieren in der Wachstumsphase mit nahezu allen Dosierungen, ein Befund, der die pharmakologische, antiresorptive Wirkung der Substanz widerspiegelt.

Reproduktionstoxikologie

Untersuchungen zur Teratogenität erfolgten an zwei Spezies, jeweils mit subkutaner Applikation. An Ratten beobachtete man eine Teratogenität bei Dosierungen ab 0,2 mg/kg als äußere und innere (viszerale) Missbildungen und solche des Skeletts. Ein gestörter Geburtsverlauf (Dystokie) wurde bei der niedrigsten an Ratten getesteten Dosis (0,01 mg/kg Körpergewicht) beobachtet. An Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen oder embryo-fetalen Effekte beobachtet, obwohl die mütterliche Toxizität bei 0,1 mg/kg infolge erniedrigter Serum-Kalzium-Spiegel ausgeprägt war.

Mutagenität und Kanzerogenität

In den durchgeführten Mutagenitätstests war Zoledronsäure nicht mutagen. Kanzerogenitätstests ergaben keinen Hinweis auf ein karzinogenes Potenzial.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol

Natriumcitrat

Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit kalziumhaltigen Lösungen in Kontakt kommen. Das Arzneimittel darf weder mit anderen Arzneimitteln gemischt werden noch zusammen mit anderen Arzneimitteln intravenös verabreicht werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C und 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht muss das Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls das Arzneimittel nicht unmittelbar verwendet wird, ist der Anwender für die Lagerzeit nach Zubereitung und die Bedingungen vor der Applikation verantwortlich; normalerweise dürfen 24 h bei 2 °C bis 8 °C nicht überschritten werden.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Aufbewahrungsbedingungen nach dem ersten Öffnen des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Nach Lagerung im Kühlschrank soll die gekühlte Lösung vor der Infusion Raumtemperatur annehmen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

100-ml-Kunststoffflasche aus zyklischem Olefin-Polymer (COP), die mit einem Chlorobutyl/Butyl-Gummistopfen und einem Aluminium-Schnappdeckel mit violetter Flip-off-Scheibe aus Kunststoff versehen ist.

Zoledronsäure-ratiopharm steht in Einzelpackungen und Mehrfachpackungen mit 5 oder 10 Flaschen (je 100 ml) zur Verfügung.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Für den einmaligen Gebrauch.

Die Zubereitung der Infusion hat unter aseptischen Bedingungen zu erfolgen.

Nur klare, partikelfreie und farblose Lösung darf verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Zulassungsinhaber Archie Samuel s.r.o.

Slunna 16 617 00 Brno Tschechische Republik

Mitvertreiber ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße 3 89079 Ulm Deutschland

8.    ZULASSUNGSNUMMER(N)

88159.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27.09.2013

10.    STAND DER INFORMATION

Oktober 2013

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

FACHINFORMATION

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Zoledronsäure-ratiopharm 5 mg Infusionslösung in Beuteln

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ein Beutel enthält 5 mg Zoledronsäure (als Monohydrat).

Jeder ml der Lösung enthält 0,05 mg Zoledronsäure (als Monohydrat). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Infusionslösung.

Klare und farblose Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Behandlung des Morbus Paget des Knochens bei Erwachsenen.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Für die Behandlung des Morbus Paget sollte Zoledronsäure-ratiopharm nur von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in der Behandlung des Morbus Paget haben. Die empfohlene Dosis ist eine intravenöse Infusion von 5 mg Zoledronsäure-ratiopharm.

Zur Wiederbehandlung des Morbus Paget: Nach einer Erst-Behandlung des Morbus Paget mit Zoledronsäure wurde ein langer Remissionszeitraum bei Patienten beobachtet, die auf die Therapie angesprochen haben. Die Wiederbehandlung besteht aus einer weiteren intravenösen Infusion von 5mg Zoledronsäure in einem Abstand von einem Jahr oder länger nach der Erst-Behandlung bei Patienten, die einen Rückfall hatten. Zur Wiederbehandlung des Morbus Paget sind wenige Daten verfügbar (siehe Abschnitt 5.1).

Vor der Anwendung von Zoledronsäure-ratiopharm müssen die Patienten eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr (Hydratation) erhalten. Dies ist besonders wichtig bei älteren Patienten und bei Patienten, die eine diuretische Behandlung erhalten.

Zusammen mit der Anwendung von Zoledronsäure-ratiopharm wird eine ausreichende Einnahme von Kalzium und Vitamin D empfohlen. Zusätzlich ist es sehr ratsam, bei Patienten mit Morbus Paget eine ausreichende Zufuhr von Kalzium, entsprechend zweimal täglich mindestens 500 mg elementarem Kalzium, für mindestens 10 Tage nach der Gabe von Zoledronsäure-ratiopharm sicherzustellen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Häufigkeit der Symptome, welche innerhalb der ersten drei Tage nach der Verabreichung von Zoledronsäure-ratiopharm auftreten, kann durch Gabe von Paracetamol oder Ibuprofen kurz nach der Anwendung von Zoledronsäure-ratiopharm reduziert werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Zoledronsäure-ratiopharm ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 35 ml/min kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 35 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit Leberfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig, da die Bioverfügbarkeit, Distribution und Elimination bei älteren Patienten ähnlich wie bei jüngeren ist.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zoledronsäure bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Art der Anwendung Intravenöse Anwendung.

Zoledronsäure-ratiopharm (5 mg in 100 ml Fertiginfusionslösung) wird durch einen entlüfteten Infusionsschlauch und mit konstanter Infusionsgeschwindigkeit verabreicht. Die Dauer der Infusion muss mindestens 15 Minuten betragen. Hinweise für die Infusion von Zoledronsäure-ratiopharm siehe Abschnitt 6.6.

4.3    Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Bisphosphonate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

-    Patienten mit Hypokalzämie (siehe Abschnitt 4.4).

-    Schwere Nierenfunktionsstörung mit einer Kreatinin-Clearance von < 35 ml/min (siehe Abschnitt 4.4).

-    Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Zoledronsäure-ratiopharm ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von < 35 ml/min) wegen des erhöhten Risikos von Nierenversagen in dieser Population kontraindiziert.

Nierenfunktionsstörungen wurde nach der Verabreichung von Zoledronsäure festgestellt (siehe Abschnitt 4.8), insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierendysfunktion oder mit anderen Risiken, einschließlich fortgeschrittenem Alter, gleichzeitiger Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln, gleichzeitiger diuretischer Therapie (siehe Abschnitt 4.5) oder Dehydratation, die nach der Verabreichung von Zoledronsäure auftrat. Ein dialysepflichtiges Nierenversagen oder Nierenversagen mit letalem Ausgang trat selten bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung oder anderen der oben beschriebenen Risikofaktoren auf.

Die folgenden Vorsichtsmaßnahmen sollten berücksichtigt werden, um das Risiko einer renalen Nebenwirkung zu verringern:

• Die Kreatinin-Clearance sollte vor jeder Verabreichung von Zoledronsäure-ratiopharm bestimmt werden.

•    Ein vorübergehender Anstieg der Serum-Kreatinin-Konzentration kann bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung stärker sein.

•    Bei Patienten mit einem erhöhtem Risiko sollte die Überwachung des Serum-Kreatinins in Betracht gezogen werden.

•    Zoledronsäure-ratiopharm sollte bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinflussen könnten, mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5).

•    Patienten, insbesondere ältere Patienten und solche mit einer diuretischen Therapie, sollten vor der Verabreichung von Zoledronsäure-ratiopharm angemessen mit Flüssigkeit versorgt worden sein.

•    Eine einzelne Dosis von Zoledronsäure-ratiopharm sollte 5 mg nicht überschreiten und die Dauer der Infusion sollte mindestens 15 Minuten betragen (siehe Abschnitt 4.2).

Eine vorbestehende Hypokalzämie ist vor Beginn der Therapie mit Zoledronsäure-ratiopharm durch ausreichende Zufuhr von Kalzium und Vitamin D zu behandeln (siehe Abschnitt 4.3). Auch andere Störungen des Mineralstoffhaushalts sind wirksam zu behandeln (z. B. verminderte Funktion der Nebenschilddrüsen, intestinale Kalzium-Malabsorption). Der Arzt sollte eine klinische Überwachung dieser Patienten in Erwägung ziehen.

Für den Morbus Paget ist ein beschleunigter Umbau des Knochengewebes kennzeichnend. Wegen des schnellen Einsetzens der Wirkung von Zoledronsäure auf den Knochenumbau kann sich eine vorübergehende, mitunter symptomatische Hypokalzämie entwickeln, deren Maximum üblicherweise innerhalb der ersten 10 Tage nach der Infusion von Zoledronsäure-ratiopharm auftritt (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammen mit der Anwendung von Zoledronsäure-ratiopharm wird eine ausreichende Einnahme von Kalzium und Vitamin D empfohlen. Zusätzlich ist es sehr ratsam, bei Patienten mit Morbus Paget eine ausreichende Zufuhr von Kalzium, entsprechend zweimal täglich mindestens 500 mg elementarem Kalzium, für mindestens 10 Tage nach der Gabe von Zoledronsäure-ratiopharm sicherzustellen (siehe Abschnitt 4.2). Patienten müssen über die Symptome einer Hypokalzämie informiert und während der Risikozeitspanne angemessen klinisch überwacht werden. Bei Patienten mit Morbus Paget wird die Messung des Serum-Kalziums vor der Infusion von Zoledronsäure-ratiopharm empfohlen.

Selten wurde bei Patienten, die Bisphosphonate, einschließlich Zoledronsäure, erhielten, über schwere und gelegentlich behindernde Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Andere Arzneimittel, die Zoledronsäure als Wirkstoff enthalten, sind für onkologische Indikationen erhältlich. Patienten, die mit Zoledronsäure-ratiopharm behandelt werden, dürfen nicht gleichzeitig ein solches Arzneimittel oder ein anderes Bisphosphonat erhalten, weil die kombinierte Wirkung dieser Stoffe nicht bekannt ist.

Osteonekrosen im Kieferbereich

Über Osteonekrosen im Kieferbereich wurde überwiegend bei Krebspatienten berichtet, die ein Behandlungsregime einschließlich Bisphosphonaten, einschließlich Zoledronsäure, erhielten. Viele dieser Patienten erhielten zusätzlich eine Chemotherapie und Kortikosteroide. Die Mehrzahl der berichteten Fälle wurde mit Dentaleingriffen, wie Zahnextraktionen, in Verbindung gebracht. Viele Patienten hatten Anzeichen von lokalen Infektionen, einschließlich Osteomyelitis. Bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren (z. B. Krebserkrankung, Chemotherapie, Behandlung mit Kortikosteroiden, schlechte Mundhygiene) sollte vor einer Anwendung von Bisphosphonaten eine Zahnuntersuchung mit angemessener präventiver Zahnbehandlung erwogen werden. Während der Behandlung sollte bei diesen Patienten ein invasiver Dentaleingriff soweit möglich vermieden werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten Osteonekrosen im Kieferbereich entwickeln, können Dentaleingriffe die Situation verschlechtern. Für Patienten, die Dentaleingriffe benötigen, stehen keine Daten zur Verfügung, ob die Unterbrechung der Behandlung mit Bisphosphonaten das Risiko für Osteonekrosen im Kieferbereich reduziert. Die klinische

Bewertung durch den behandelnden Arzt sollte Grundlage für den Behandlungsplan eines jeden Patienten sein und auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung basieren.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma, und manche Patienten verspüren Oberschenkeloder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-RisikoBewertung in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten, und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 100 ml, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Zoledronsäure wird nicht systemisch metabolisiert und hat in vitro keinen Einfluss auf die menschlichen Cytochrom-P450-Enzyme (siehe Abschnitt 5.2). Da Zoledronsäure nicht stark an Plasmaproteine gebunden wird (ca. 43-55 % gebunden), sind Interaktionen als Folge der Verdrängung hochgradig proteingebundener Arzneimittel unwahrscheinlich.

Die Elimination der Zoledronsäure erfolgt durch renale Ausscheidung. Vorsicht ist angezeigt, falls Zoledronsäure-ratiopharm zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, welche die Nierenfunktion wesentlich beeinflussen können (z. B. Aminoglykoside oder Diuretika, die eine Dehydratation bewirken können) (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung können die Blutspiegel von begleitend verabreichten Arzneimitteln, die primär über die Niere ausgeschieden werden, ansteigen.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Zoledronsäure bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Zoledronsäure haben reproduktionstoxikologische Effekte, einschließlich Missbildungen (siehe Abschnitt 5.3), gezeigt. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Zoledronsäure in die Muttermilch übergeht. Zoledronsäure-ratiopharm ist während der Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfähigen Alter

Zoledronsäure-ratiopharm wird nicht empfohlen bei Frauen im gebärfähigen Alter.

Fertilität

Zoledronsäure wurde in Ratten auf mögliche unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität der Eltern und der F1-Generation untersucht. Dies führte zu überschießenden pharmakologischen Effekten, die als Wirkstoff-bedingte Hemmung der skelettalen Kalzium-Mobilisierung gewertet wurden, und die zum Zeitraum der Geburt zu Hypokalzämie, einem Klasseneffekt der Bisphosphonate, zu Dystokie und zum frühen Abbruch der Studie führten. Folglich machten es diese Ergebnisse unmöglich, maßgebliche Auswirkung von Zoledronsäure auf die Fertilität beim Menschen zu bestimmen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nebenwirkungen, wie Schwindel, können die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu steuern oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen, auch wenn keine Studien hierzu mit Zoledronsäure-ratiopharm durchgeführt wurden.

4.8    Nebenwirkungen

Die Gesamtprozentzahl an Patienten, die Nebenwirkungen entwickelten, betrug 44,7 %, 16,7 % bzw. 10,2 % nach der ersten, der zweiten bzw. dritten Infusion. Auftreten von individuellen Nebenwirkungen nach der ersten Infusion: Fieber (17,1 %), Myalgie (7,8 %), grippeähnliche Symptome (6,7 %), Arthralgie (4,8 %) und Kopfschmerzen (5,1 %). Die Häufigkeit dieser Reaktionen nahm mit den nachfolgenden jährlichen Verabreichungen von Zoledronsäure merklich ab. Die Mehrzahl dieser Reaktionen trat innerhalb der ersten drei Tage nach der Verabreichung von Zoledronsäure auf. Die Mehrzahl dieser Reaktionen war leicht bis mäßig und ging innerhalb von drei Tagen nach Beginn des Ereignisses zurück. Der prozentuale Anteil der Patienten, die Nebenwirkungen entwickelten, war niedriger in einer kleineren Studie (19,5 %, 10,4 % bzw. 10,7 % nach der ersten, zweiten bzw. dritten Infusion), in der den Nebenwirkungen wie folgt beschrieben vorgebeugt wurde.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen, welche innerhalb der ersten drei Tage nach Verabreichung von Zoledronsäure auftreten, kann nach Bedarf durch Gabe von Paracetamol oder Ibuprofen kurz nach der Anwendung von Zoledronsäure reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

In der HORIZON - Pivotal Fracture Trial [PFT] (siehe Abschnitt 5.1) betrug die Gesamthäufigkeit an Vorhofflimmern 2,5 % (96 von 3.862) bzw. 1,9 % (75 von 3.852) bei Patienten, die Zoledronsäure bzw. Placebo erhielten. Die Häufigkeit von als schwerwiegende Nebenwirkung gemeldeten Fällen von Vorhofflimmern war bei Patienten, die Zoledronsäure erhielten, erhöht (1,3 %) (51 von 3.862) im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten (0,6 %) (22 von 3.852). Der Mechanismus hinter der vermehrten Häufigkeit an Vorhofflimmern ist unbekannt. In den Osteoporose-Studien (PFT, HORIZON - Recurrent Fracture Trial [RFT]) war die Gesamthäufigkeit von Vorhofflimmern zwischen Zoledronsäure (2,6 %) und Placebo (2,1 %) vergleichbar. Die Gesamthäufigkeit von Vorhofflimmern, das als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis eingestuft wurde, lag bei 1,3 % für Zoledronsäure und 0,8 % für Placebo.

Nebenwirkungen sind in der Tabelle 1 entsprechend der MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeitsgruppen aufgelistet. Die Häufigkeitsgruppen werden unter Verwendung der folgenden Konvention festgelegt: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000,

< 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen mit abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1

Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Gelegentlich	Influenza, Nasopharyngitis
Erkrankungen des Blutes und des	Gelegentlich	Anämie
Lymphsystems
Erkrankungen des Immunsystems	Nicht bekannt**	Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich seltener Fälle von Bronchokonstriktion, Urtikaria und Angioödem und sehr seltener Fälle von anaphylaktischer Reaktion/Schock
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig Gelegentlich	Hypokalzämie* Appetitlosigkeit, verminderter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen	Gelegentlich	Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig Gelegentlich	Kopfschmerz, Schwindel Lethargie, Parästhesie, Schläfrigkeit, Tremor, Synkope, Geschmacksstörung
Augenerkrankungen	Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannt**	Hyperämie der Augen Konjunktivitis, Augenschmerz Uveitis, Episkleritis, Iritis Skleritis und Orbitaentzündung
Erkrankungen des Ohrs und des	Gelegentlich	Vertigo
Labyrinths
Herzerkrankungen	Häufig Gelegentlich	Vorhofflimmern Palpitationen
Gefäßerkrankungen	Gelegentlich Nicht bekannt**	Hypertonie, Gesichtsrötung Hypotension (einige Patienten hatten zugrunde liegende Risikofaktoren)
Erkrankungen der Atemwege, des	Gelegentlich	Husten, Dyspnoe
Brustraums und Mediastinums
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig Gelegentlich	Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö Dyspepsie, Schmerz im Oberbauch, Bauchschmerz, gastroösophageale Refluxkrankheit, Verstopfung, trockener Mund, Ösophagitis, Zahnschmerz, Gastritis#

Klasseneffekte:

Nierenfunktionsstörung

Zoledronsäure wurde mit Nierenfunktionsstörungen, die sich als Abnahme der Nierenfunktion (d. h. einer Erhöhung des Serum-Kreatinins) und in seltenen Fällen als akutes Nierenversagen äußerten, in Verbindung gebracht. Nierenfunktionsstörungen wurden nach Anwendung von Zoledronsäure beobachtet; insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierendysfunktion oder zusätzlichen Risikofaktoren (z. B. fortgeschrittenes Alter, Krebspatienten unter Chemotherapie, gleichzeitige Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln, gleichzeitige diuretische Therapie, schwere Dehydratation). Die meisten dieser Patienten erhielten eine Dosis von 4 mg alle 3-4 Wochen. Nierenfunktionsstörungen wurden jedoch auch nach Verabreichung einer Einzeldosis beobachtet.

Die Veränderung der Kreatinin-Clearance (jährlich vor der Verabreichung gemessen) und das Auftreten von Nierenversagen sowie einer eingeschränkten Nierenfunktion waren in klinischen Studien bei Osteoporose über drei Jahre vergleichbar zwischen der Zoledronsäure- und der PlaceboGruppe. Eine vorübergehende Erhöhung des Serum-Kreatinins innerhalb von 10 Tagen nach Gabe wurde bei 1,8 % der mit Zoledronsäure behandelten Patienten gegenüber 0,8 % der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet.

Hypokalzämie

In klinischen Studien bei Osteoporose wiesen nach Verabreichung von Zoledronsäure ca. 0,2 % der Patienten eine merkliche Erniedrigung des Serum-Kalzium-Spiegels auf (weniger als 1,87 mmol/l). Es wurden keine Fälle von symptomatischer Hypokalzämie beobachtet.

In den Morbus-Paget-Studien wurde bei ca. 1 % der Patienten eine symptomatische Hypokalzämie beobachtet, welche sich in allen Fällen normalisierte.

Basierend auf der Bewertung der Laborbefunde traten die vorübergehenden asymptomatischen Kalzium-Werte, die unterhalb des normalen Schwankungsbereichs (weniger als 2,10 mmol/l) lagen, bei 2,3 % der mit Zoledronsäure in einer großen klinischen Studie behandelten Patienten im Vergleich zu 21 % der mit Zoledronsäure in den Morbus-Paget-Studien behandelten Patienten auf.

Die Häufigkeit einer Hypokalzämie war nach den anschließenden Infusionen wesentlich geringer.

Alle Patienten erhielten ergänzend ausreichende Mengen Vitamin D und Kalzium in der Studie zur postmenopausalen Osteoporose, in der Studie zur Vermeidung von klinischen Frakturen nach einer Hüftfraktur und in den Morbus-Paget-Studien (siehe Abschnitt 4.2).

Lokale Reaktionen

Nach der Verabreichung von Zoledronsäure in einer großen klinischen Studie wurde über lokale Reaktionen an der Infusionsstelle, wie Rötung, Schwellung und/oder Schmerz, berichtet (0,7 %).

Osteonekrosen im Kieferbereich

Gelegentlich wurde, vor allem bei Krebspatienten, über Osteonekrosen (primär im Kieferbereich) berichtet, die mit Bisphosphonaten, einschließlich Zoledronsäure, behandelt wurden. Viele dieser Patienten hatten Anzeichen für lokale Infektionen einschließlich Osteomyelitis, und die Mehrzahl der Berichte bezieht sich auf Krebspatienten nach Zahnextraktionen oder anderen Dentaleingriffen. Für Osteonekrosen im Kieferbereich gibt es viele gut dokumentierte Risikofaktoren, einschließlich der Diagnose einer Krebserkrankung, begleitender Therapien (z. B. Chemotherapie, Radiotherapie, Kortikosteroide) und Komorbiditäten (z. B. Anämie, Koagulopathie, Infektion, vorbestehende Zahnerkrankung). Obwohl die Kausalität nicht belegt ist, sollten Zahneingriffe möglichst vermieden werden, da eine Heilung verzögert werden könnte (siehe Abschnitt 4.4). In einer großen klinischen Studie mit 7.736 Patienten trat Osteonekrose im Kieferbereich bei einem mit Zoledronsäure und bei einem mit Placebo behandelten Patienten auf. Beide Fälle heilten aus.

Atypische Femurfrakturen

Nach Markteinführung wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet (Häufigkeit selten): Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (Nebenwirkungen der Substanzklasse der Bisphosphonate.

4.9 Überdosierung

Die klinische Erfahrung mit akuten Überdosierungen ist begrenzt. Patienten, die eine höhere als die empfohlene Dosierung erhalten haben, müssen sorgfältig überwacht werden. Im Falle einer Überdosierung, die zu einer klinisch relevanten Hypokalzämie führt, kann durch Gabe von oralem Kalzium und/oder einer intravenösen Infusion von Kalziumgluconat ein Ausgleich erreicht werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, Bisphosphonate, ATC-Code: M05BA08

Wirkmechanismus

Zoledronsäure gehört zur Klasse der stickstoffhaltigen Bisphosphonate und wirkt primär auf den Knochen. Sie ist ein Inhibitor der Osteoklasten-vermittelten Knochenresorption.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die selektive Wirkung von Bisphosphonaten auf die Knochen beruht auf ihrer hohen Affinität zum mineralisierten Knochen.

Wichtigstes molekulares Angriffsziel der Zoledronsäure in den Osteoklasten ist das Enzym Farnesylpyrophosphat-Synthase. Die lange Wirkdauer der Zoledronsäure wird auf ihre hohe Bindungsaffinität zum aktiven Zentrum der Farnesylpyrophosphat-(FPP-)Synthase und auf ihre starke Bindung an Knochenmineralien zurückgeführt.

Die Behandlung mit Zoledronsäure reduzierte schnell die erhöhte postmenopausale Knochenumbaurate. Die Resorptionsmarker erreichten am Tag 7, die Bildungsmarker nach 12 Wochen die tiefste Konzentration. Anschließend stabilisierten sich die Knochenmarker innerhalb des prämenopausalen Bereichs. Bei wiederholter jährlicher Dosierung trat keine fortschreitende Reduktion von Knochenumbaumarkern auf.

Klinische Wirksamkeit bei der Behandlung des Morbus Paget des Knochens Zoledronsäure wurde an Patientinnen und Patienten im Alter über 30 Jahren mit radiologisch bestätigtem, vor allem leichtem bis mäßig schwerem Morbus Paget des Knochens untersucht (mittlere Serum-Spiegel der alkalischen Phosphatase entsprechend dem 2,6fachen bis 3,0fachen altersspezifischen oberen Normalwert bei Aufnahme in die Studie).

Die Wirksamkeit einer Infusion von 5 mg Zoledronsäure im Vergleich zur Einnahme von 30 mg Risedronat einmal täglich während 2 Monaten wurde in zwei sechsmonatigen Vergleichsstudien nachgewiesen. Nach 6 Monaten zeigte Zoledronsäure Ansprech- bzw. Alkalische-Serum-Phosphatase-(SAP)-Normalisierungsraten von 96 % (169/176) bzw. 89 % (156/176) im Vergleich zu 74 % (127/171) bzw. 58 % (99/171) für Risedronat (alle p-Werte < 0,001).

Patienten, die am Ende der sechsmonatigen Hauptstudie als Responder klassifiziert wurden (auf die Therapie angesprochen hatten), konnten in eine Nachbeobachtungsphase aufgenommen werden. Von den 153 mit Zoledronsäure und den 115 mit Risedronat behandelten Patienten, die an der Nachbeobachtungsstudie bei einer mittleren Dauer der Nachbeobachtung von 3,8 Jahren nach der Verabreichung teilnahmen, war der Anteil der Patienten, der die Nachbeobachtungsphase wegen der

Notwendigkeit einer erneuten Behandlung (klinische Beurteilung) abbrach, mit Risedronat (48 Patienten oder 41,7 %) höher als mit Zoledronsäure (11 Patienten oder 7,2 %). Die mittlere Dauer, ausgehend von der Erst-Behandlung, bis zum Abbruch der Nachbeobachtungsphase wegen der Notwendigkeit zur Wiederbehandlung des Morbus Paget, war länger bei Zoledronsäure (7,7 Jahre) als bei Risedronat (5,1 Jahre).

6 Patienten, die ein therapeutisches Ansprechen 6 Monate nach der Behandlung mit Zoledronsäure erreichten und später einen Rückfall der Erkrankung während der Nachbeobachtungsphase erlitten, wurden mit Zoledronsäure bei einer mittleren Zeitdauer von 6,5 Jahren nach der Erst-Behandlung bis zur Wiederbehandlung erneut behandelt. 5 der 6 Patienten hatten einen SAP-Wert innerhalb des normalen Bereichs nach 6 Monaten (Last Observation Carried Forward, LOCF).

Die Knochenhistologie wurde bei 7 Patienten mit Morbus Paget 6 Monate nach Verabreichung von 5 mg Zoledronsäure beurteilt. Die Knochenbiopsien zeigten ein qualitativ normales Gewebe ohne Störung des Knochenumbaus und ohne Mineralisierungsdefekt. Diese Ergebnisse standen im Einklang mit den biochemischen Markern, die auf eine Normalisierung des Knochenumbaus hinwiesen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Zoledronsäure enthaltende Referenzarzneimittel eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Morbus Paget des Knochens, Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit einem erhöhten Frakturrisiko, Osteoporose bei Männern mit einem erhöhten Frakturrisiko und zur Vermeidung von klinischen Frakturen nach einer Hüftfraktur bei Männern und Frauen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Einmalige und mehrfache 5 und 15 Minuten dauernde Infusionen von 2, 4, 8 und 16 mg Zoledronsäure bei 64 Patienten ergaben folgende pharmakokinetische Daten, die sich als dosisunabhängig erwiesen.

Nach Beginn der Infusion von Zoledronsäure stieg der Plasmaspiegel des Wirkstoffs rasch an und erreichte seinen höchsten Wert am Ende der Infusion. Danach nahm der Plasmaspiegel rasch ab auf < 10 % des Höchstwertes nach 4 h und < 1 % nach 24 h, gefolgt von einer lang andauernden Phase sehr geringer Konzentration, nicht mehr als 0,1 % des Höchstwerts.

Intravenös verabreichte Zoledronsäure wird in drei Phasen eliminiert: Rasches biphasisches Verschwinden aus dem systemischen Kreislauf mit Halbwertszeiten von t/_2a 0,24 und t./₂ß 1,87 Stunden, gefolgt von einer langen Eliminationsphase mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit t./_2y 146 Stunden. Nach mehrfacher Gabe alle 28 Tage zeigte sich keine Wirkstoffakkumulation im Plasma. Die frühen Verteilungsphasen (a und ß, mit den oben genannten t_/-Werten) repräsentieren vermutlich die schnelle Resorption in den Knochen und die Ausscheidung über die Nieren.

Zoledronsäure wird nicht metabolisiert, ihre Ausscheidung erfolgt in unveränderter Form über die Nieren. In den ersten 24 h finden sich 39±16 % der verabreichten Dosis im Urin, während der Rest hauptsächlich an Knochengewebe gebunden ist. Diese Aufnahme in die Knochen ist typisch für alle Bisphosphonate und vermutlich eine Folge der strukturellen Ähnlichkeit zu Pyrophosphat. Wie bei anderen Bisphosphonaten ist die Verweildauer von Zoledronsäure in den Knochen sehr lang. Aus dem Knochengewebe wird der Wirkstoff sehr langsam zurück in den systemischen Kreislauf freigesetzt und über die Nieren eliminiert. Die Gesamtkörper-Clearance beträgt unabhängig von der Dosis 5,04±2,5 l/h und bleibt unbeeinflusst von Geschlecht, Alter, Rasse oder Körpergewicht. Die inter- bzw. intraindividuelle Variation der Clearance von Zoledronsäure aus dem Blutplasma wurde mit 36 % bzw. 34 % ermittelt. Eine Verlängerung der Infusionszeit von 5 auf 15 Minuten führte zur Abnahme der Zoledronsäure-Konzentration um 30 % am Ende der Infusion, hatte aber keine Auswirkung auf die Fläche unter der Kurve (Plasmakonzentration gegen Zeit).

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu Zoledronsäure durchgeführt. Eine verminderte metabolische Clearance von durch Cytochrom-P450-Enzymsysteme metabolisierten Substanzen ist unwahrscheinlich, weil Zoledronsäure beim Menschen nicht metabolisiert wird und weil sie ein schwacher oder gar kein direkter und/oder irreversibler, stoffwechselabhängiger Inhibitor der P450-Enzyme ist. Zoledronsäure wird nicht stark an Plasmaproteine gebunden (ca. 43-55 % gebunden) und die Bindung ist unabhängig von der Konzentration. Daher sind Interaktionen durch Verdrängung hochgradig proteingebundener Wirkstoffe unwahrscheinlich.

Spezielle Patientengruppen (siehe Abschnitt 4.2)

Nierenfunktionsstörung

Die renale Clearance der Zoledronsäure korrelierte mit der Kreatinin-Clearance, nämlich 75 ± 33 % der Kreatinin-Clearance, und betrug bei den 64 untersuchten Patienten im Mittel 84 ± 29 ml/min (Bereich 22 bis 143 ml/min). Bei leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung zeigte sich im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ein geringer Anstieg der AUC(₀__24h) um ungefähr 30-40 %. Unabhängig von der Nierenfunktion kam es nach mehrfacher Gabe nicht zu einer Wirkstoffakkumulation. Daraus ergibt sich, dass eine leichte (Cl_cr = 50-80 ml/min) und eine mäßige Nierenfunktionsstörung bis herunter zu einer Kreatinin-Clearance bis auf 35 ml/min keine Dosisanpassung der Zoledronsäure erfordert. Die Anwendung von Zoledronsäure-ratiopharm ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 35 ml/min) wegen des erhöhten Risikos von Nierenversagen in dieser Population kontraindiziert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Die höchste nicht letal wirkende intravenöse Einzeldosis betrug bei Mäusen 10 mg/kg Körpergewicht und bei Ratten 0,6 mg/kg Körpergewicht. Bei Studien an Hunden wurden Einzeldosen von 1,0 mg/kg (basierend auf der AUC das 6fache der empfohlenen human-therapeutischen Exposition), verabreicht über einen Zeitraum von 15 Minuten, gut und ohne eine renale Beeinflussung vertragen.

Subchronische und chronische Toxizität

In Studien mit intravenöser Anwendung wurde die renale Verträglichkeit von Zoledronsäure bei Ratten ermittelt, indem Dosen von 0,6 mg/kg als 15-minütige Infusion in 3-Tages-Intervallen, insgesamt 6-mal (eine kumulative Dosis, die etwa dem 6fachen der human-therapeutischen Exposition, bezogen auf die AUC, entspricht) verabreicht wurden; bei Hunden wurde eine 15minütige Infusion 0,25 mg/kg, verabreicht in Intervallen von 2-3 Wochen (eine kumulative Dosis, die dem 7fachen der human-therapeutischen Exposition, bezogen auf die AUC, entspricht), gut vertragen. In Studien mit intravenösen Bolus-Verabreichungen verminderte sich die Verträglichkeit mit zunehmender Studienlänge: 0,2 bzw. 0,02 mg/kg täglich wurde für 4 Wochen bei Ratten bzw.

Hunden gut vertragen, aber nur 0,01 mg/kg bzw. 0,005 mg/kg bei Ratten bzw. Hunden, wenn die Substanz über einen Zeitraum von 52 Wochen verabreicht wurde.

In Langzeitstudien mit wiederholter Anwendung bei kumulierten Expositionen, die das Maximum der beabsichtigten Human-Exposition ausreichend überschritten, traten toxikologische Wirkungen bei anderen Organen, einschließlich dem Gastrointestinaltrakt und der Leber, sowie an der intravenösen Injektionsstelle auf. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt. Der häufigste Befund bei Studien mit wiederholter Anwendung war eine vermehrte primäre Spongiosa in der Metaphyse der langen Knochen bei Tieren in der Wachstumsphase mit nahezu allen Dosierungen, ein Befund, der die pharmakologische, antiresorptive Wirkung der Substanz widerspiegelt.

Reproduktionstoxikologie

Untersuchungen zur Teratogenität erfolgten an zwei Spezies, jeweils mit subkutaner Applikation. An Ratten beobachtete man eine Teratogenität bei Dosierungen ab 0,2 mg/kg als äußere und innere (viszerale) Missbildungen und solche des Skeletts. Ein gestörter Geburtsverlauf (Dystokie) wurde bei der niedrigsten an Ratten getesteten Dosis (0,01 mg/kg Körpergewicht) beobachtet. An Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen oder embryo-fetalen Effekte beobachtet, obwohl die mütterliche Toxizität bei 0,1 mg/kg infolge erniedrigter Serum-Kalzium-Spiegel ausgeprägt war.

Mutagenität und Kanzerogenität

In den durchgeführten Mutagenitätstests war Zoledronsäure nicht mutagen. Kanzerogenitätstests ergaben keinen Hinweis auf ein karzinogenes Potenzial.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol

Natriumcitrat

Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit kalziumhaltigen Lösungen in Kontakt kommen. Das Arzneimittel darf weder mit anderen Arzneimitteln gemischt werden noch zusammen mit anderen Arzneimitteln intravenös verabreicht werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C und 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht muss das Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls das Arzneimittel nicht unmittelbar verwendet wird, ist der Anwender für die Lagerzeit nach Zubereitung und die Bedingungen vor der Applikation verantwortlich; normalerweise dürfen 24 h bei 2 °C bis 8 °C nicht überschritten werden.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern. Aufbewahrungsbedingungen nach dem ersten Öffnen des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Nach Lagerung im Kühlschrank soll die gekühlte Lösung vor der Infusion Raumtemperatur annehmen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Mehrlagiger Polyolefin/Styrol-Ethylen-Butylen-(SEB)-Beutel zu 100 ml mit SFC-Polypropylen-Infusionsport, verschlossen mit einem Gummistopfen und einem Schnappdeckel.

Zoledronsäure-ratiopharm steht in Einzelpackungen und Mehrfachpackungen mit 5 oder 10 Beuteln (je 100 ml) zur Verfügung.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Für den einmaligen Gebrauch.

Die Zubereitung der Infusion hat unter aseptischen Bedingungen zu erfolgen.

Nur klare, partikelfreie und farblose Lösung darf verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Zulassungsinhaber Archie Samuel s.r.o.

Slunna 16 617 00 Brno Tschechische Republik

Mitvertreiber ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße 3 89079 Ulm Deutschland

8.    ZULASSUNGSNUMMER(N)

88159.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27.09.2013

10.    STAND DER INFORMATION

Oktober 2013

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

13