Zolmibles 2,5 Mg Filmtabletten
FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Zolmibles 2,5 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 2,5 mg Zolmitriptan.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Gelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einem Durchmesser von 7,5 ± 0,3 mm und mit der Prägung „2.5“ auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Zolmibles ist zur Akutbehandlung von Migränekopfschmerzen mit oder ohne Aura indiziert. Zolmibles ist nicht zur Migräneprophylaxe geeignet.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung
Die empfohlene Dosis ist 2,5 mg Zolmitriptan. Zolmibles sollte so früh wie möglich nach Beginn des Migränekopfschmerzes eingenommen werden; es ist aber auch bei Einnahme zu einem späteren Zeitpunkt wirksam.
Falls die Symptome der Migräne innerhalb von 24 Stunden nach dem ersten Ansprechen auf das Arzneimittel wieder auftreten, kann eine zweite Dosis eingenommen werden. Erweist sich eine zweite Dosis als erforderlich, sollte diese mit einem Abstand von mindestens 2 Stunden nach der ersten Dosis eingenommen werden. Falls ein Patient nicht auf die erste Dosis anspricht, ist es unwahrscheinlich, dass eine zweite Dosis während desselben Migräneanfalls von Nutzen sein wird.
Bei Patienten, bei denen mit einer Dosis von 2,5 mg Zolmitriptan keine zufriedenstellende Linderung erreicht wird, könnte bei erneuten Anfällen die Einnahme einer Dosis von 5 mg Zolmitriptan erwogen werden. Die Tagesgesamtdosis sollte 10 mg nicht überschreiten. Innerhalb von 24 Stunden sollten nicht mehr als 2 Dosen eingenommen werden.
Besondere Patientengruppen
Patienten über 65 Jahre
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Zolmibles bei Personen über 65 Jahre wurden nicht nachgewiesen. Die Anwendung von Zolmibles wird deshalb bei älteren Menschen nicht empfohlen.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Metabolisierung von Zolmitriptan vermindert (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion wird eine maximale Dosis von 5 mg innerhalb von 24 Stunden empfohlen. Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 15 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Interaktionen, die eine Dosisanpassung erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.5)
Bei Patienten, die MAO-A-Hemmer einnehmen, wird eine maximale Dosis von 5 mg Zolmitriptan innerhalb von 24 Stunden empfohlen.
Bei Patienten, die Cimetidin einnehmen, wird eine maximale Dosis von 5 mg Zolmitriptan innerhalb von 24 Stunden empfohlen.
Bei Patienten, die spezifische CYP-1A2-Hemmer wie Fluvoxamin und Chinolone (z. B. Ciprofloxacin) einnehmen, wird eine maximale Dosis von 5 mg Zolmitriptan innerhalb von 24 Stunden empfohlen.
Kinder (unter 12 Jahren)
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Zolmitriptan bei Kindern wurden nicht untersucht. Die Anwendung von Zolmibles wird deshalb bei Kindern nicht empfohlen.
Jugendliche (12-17 Jahre)
Die Wirksamkeit von Zolmitriptan wurde in einer placebokontrollierten Studie bei Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren nicht belegt. Die Anwendung von Zolmibles-Tabletten wird deshalb bei Jugendlichen nicht empfohlen.
Art der Einnahme
Zolmibles sollte im Ganzen und mit Wasser eingenommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Mittelschwere oder schwere Hypertonie sowie unzureichend eingestellte leichte Hypertonie.
• Patienten mit Herzinfarkt oder ischämischen Herzerkrankungen in der Vorgeschichte.
• Patienten, bei denen Symptome einer ischämischen Herzerkrankung beobachtet wurden.
• Koronarspasmus/Prinzmetal-Angina.
• Periphere Gefäßerkrankung.
• Patienten mit Schlaganfall oder transitorischen ischämischen Attacken (TIA) in der Vorgeschichte.
• Gleichzeitige Anwendung von Zolmitriptan und Ergotamin, Ergotaminderivaten (einschließlich Methysergid) oder anderen 5-HTiB/iD-Rezeptoragonisten (z. B. Sumatriptan, Naratriptan).
• Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Zolmibles sollte nur nach eindeutiger Diagnosestellung einer Migräne angewendet werden. Wie bei anderen Therapien der akuten Migräne sollte bei Kopfschmerzpatienten, bei denen nicht zuvor Migräne diagnostiziert wurde oder die untypische Symptome haben, sichergestellt werden, dass andere potenziell ernste neurologische Erkrankungen ausgeschlossen sind.
Zolmibles ist nicht angezeigt zur Behandlung der hemiplegischen Migräne, der Basilarismigräne oder der ophthalmoplegischen Migräne.
Hirnblutung, Subarachnoidalblutung, Schlaganfall und andere zerebrovaskuläre Ereignisse wurden von Patienten berichtet, die mit 5-HT1B/1D-Agonisten behandelt wurden. Es sollte jedoch beachtet werden, dass für Migränepatienten ohnehin ein Risiko für bestimmte zerebrovaskuläre Ereignisse besteht.
Zolmitriptan sollte nicht angewendet werden bei Patienten mit symptomatischem Wolff-Parkinson-White-Syndrom oder Herzrhythmusstörungen, die mit anderen akzessorischen Leitungsbahnen im Zusammenhang stehen.
Wie auch bei anderen 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten wurde in sehr seltenen Fällen über Koronarspasmen, Angina Pectoris und Myokardinfarkte berichtet. Zolmibles sollte Patienten mit Risikofaktoren für eine ischämische Herzkrankheit (z. B. Rauchen, Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Vererbung) nicht ohne vorherige Untersuchung auf eine bestehende Herz-KreislaufErkrankung verordnet werden (siehe Abschnitt 4.3). Besonders berücksichtigt werden sollten hierbei postmenopausale Frauen und Männer über 40 Jahre mit diesen Risikofaktoren. Trotz dieser Untersuchungen wird möglicherweise nicht jeder Patient mit einer Herzerkrankung erkannt, und in sehr seltenen Fällen traten schwerwiegende kardiale Ereignisse bei Patienten ohne zugrunde liegende Herz-Kreislauf-Erkrankung auf.
Wie bei anderen 5-HT 1B/1D-Rezeptoragonisten wurde auch nach der Einnahme von Zolmitriptan über Schwere-, Druck- oder Engegefühl in der Herzgegend berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Schmerzen im Brustbereich oder Symptome auftreten, die für eine ischämische Herzkrankheit sprechen, sollten keine weiteren Dosen von Zolmitriptan eingenommen werden, bevor nicht eine angemessene medizinische Abklärung erfolgt ist.
Wie bei anderen 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten wurde über vorübergehenden Blutdruckanstieg bei Patienten mit und ohne Bluthochdruck in der Vorgeschichte berichtet. Sehr selten war dieser Blutdruckanstieg mit signifikanten klinischen Ereignissen verbunden. Die für Zolmitriptan empfohlenen Dosen sollten nicht überschritten werden.
Wie auch bei anderen 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten gibt es seltene Berichte über Anaphylaxie/anaphylaktoide Reaktionen bei Patienten, die Zolmitriptan erhielten.
Eine längere Anwendung von Schmerzmitteln jeglicher Art bei Kopfschmerzen kann diese verstärken. Wenn dieser Fall eintritt oder vermutet wird, sollte medizinischer Rat eingeholt und die Behandlung abgebrochen werden.
Ein übermäßiger Gebrauch von Medikamenten sollte bei Patienten, die trotz (oder wegen) der regelmäßigen Einnahme von Kopfschmerzmitteln häufig oder täglich Kopfschmerzen haben, in Betracht gezogen werden.
Ein Serotonin-Syndrom wurde nach gleichzeitiger Anwendung von Triptanen und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) berichtet. Das Serotonin-Syndrom ist ein potenziell lebensgefährlicher Zustand und kann Symptome wie einen veränderten mentalen Status (z. B. Agitiertheit, Halluzinationen, Koma), autonom vegetative Symptome (z. B. Tachykardie, instabiler Blutdruck, Hyperthermie) und neuromuskuläre Störungen (z. B. Hyperreflexie, Koordinationsmangel) und/oder gastrointestinale Störungen (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) umfassen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Zolmitriptan und einem SSRI oder SNRI klinisch erforderlich, wird eine sorgfältige Überwachung des Patienten empfohlen, besonders zu Therapiebeginn und bei einer Dosiserhöhung (siehe Abschnitt 4.5).
Nebenwirkungen können bei gleichzeitiger Anwendung von Triptanen und pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, häufiger auftreten.
Wurde Zolmitriptan als herkömmliche, oral eingenommene Tablette während der Migräneaura gegeben, konnte nicht gezeigt werden, dass es die Migränekopfschmerzen verhindert. Daher sollte Zolmibles während der Kopfschmerzphase der Migräne genommen werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Untersuchungen zu Wechselwirkungen, die mit Koffein, Ergotamin, Dihydroergotamin, Paracetamol, Metoclopramid, Pizotifen, Fluoxetin, Rifampicin und Propranolol durchgeführt wurden, erbrachten keine klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Zolmitriptan oder seines aktiven Metaboliten.
Ergebnisse von gesunden Personen lassen auf das Fehlen pharmakokinetischer oder klinisch relevanter Wechselwirkungen zwischen Zolmitriptan und Ergotamin schließen. Es besteht jedoch theoretisch die Möglichkeit eines erhöhten Risikos von Koronarspasmen, und die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert. Daher sollte Zolmitriptan frühestens 24 Stunden nach Gabe ergotaminhaltiger Arzneimittel eingenommen werden. Umgekehrt sollten ergotaminhaltige Arzneimittel frühestens 6 Stunden nach der Einnahme von Zolmitriptan gegeben werden (siehe Abschnitt 4.3).
Nach der Anwendung von Moclobemid, einem spezifischen MAO-A-Hemmer, wurde ein geringer Anstieg (26 %) der AUC für Zolmitriptan und ein dreifacher Anstieg der AUC des aktiven Metaboliten gemessen. Für Patienten, die MAO-A-Hemmer einnehmen, wird eine maximale Dosis von 5 mg Zolmitriptan in 24 Stunden empfohlen. Diese Arzneimittel sollten nicht zusammen angewendet werden, wenn eine höhere Dosis als 2-mal täglich 150 mg Moclobemid eingenommen wird.
Nach der Anwendung von Cimetidin, einem unspezifischen P450-Inhibitor, waren die Halbwertszeit von Zolmitriptan um 44 % und die AUC um 48 % erhöht. Darüber hinaus waren Halbwertszeit und AUC des aktiven N-demethylierten Metaboliten (183C91) verdoppelt. Patienten, die Cimetidin einnehmen, wird als maximale Dosis 5 mg Zolmitriptan in 24 Stunden empfohlen. Auf der Basis des gesamten Interaktionsprofils können Wechselwirkungen mit spezifischen Inhibitoren von CYP 1A2 nicht ausgeschlossen werden. Daher wird für Arzneimittel dieses Typs wie Fluvoxamin und Chinolone (z. B. Ciprofloxacin) dieselbe Dosisreduktion empfohlen.
Selegilin (ein MAO-B-Hemmer) und Fluoxetin (ein SSRI) zeigten keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Zolmitriptan. Es gab jedoch Berichte über Patienten, die nach Einnahme von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) und Triptanen Symptome zeigten, die einem Serotonin-Syndrom (einschließlich eines veränderten mentalen Status, autonom vegetativer Symptome und neuromuskulärer Störungen) glichen (siehe Abschnitt 4.4).
Wie auch andere 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten könnte Zolmitriptan die Resorption anderer Arzneimittel verzögern.
Innerhalb von 24 Stunden nach Behandlung mit Zolmitriptan sollte eine gleichzeitige Gabe von anderen 5-HT1B/1D-Agonisten vermieden werden. Ebenso sollte die Gabe von Zolmitriptan innerhalb von 24 Stunden nach der Einnahme anderer 5-HT 1B/1D-Agonisten vermieden werden.
Wie auch mit anderen 5-HT 1B/1D-Rezeptoragonisten besteht die Möglichkeit dynamischer Wechselwirkungen mit Johanniskraut (Hypericum perforatum), die zu einer Zunahme der Nebenwirkungen führen können.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Die Sicherheit der Anwendung dieses Arzneimittels in der Schwangerschaft ist nicht belegt. Die Auswertungen tierexperimenteller Untersuchungen geben keinen Hinweis auf direkte teratogene Effekte. Aus Embryotoxizitätsuntersuchungen ergaben sich jedoch Hinweise auf eine mögliche Beeinträchtigung der embryonalen Lebensfähigkeit. Die Anwendung von Zolmitriptan sollte nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter größer ist als das mögliche Risiko für den Fetus.
Stillzeit
Aus tierexperimentellen Studien geht hervor, dass Zolmitriptan bei Tieren in die Muttermilch übertritt. Es liegen keine Daten zum Übertritt in die Muttermilch beim Menschen vor. Deshalb ist bei der Anwendung von Zolmibles bei stillenden Müttern Vorsicht geboten. Um die Aufnahme von Zolmitriptan durch das Kind so gering wie möglich zu halten, sollte bis 24 Stunden nach der Einnahme von Zolmitriptan nicht gestillt werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten vor, die auf einen Effekt von Zolmitriptan auf die Fertilität hindeuten.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Zolmibles hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Bei psychomotorischen Tests mit einer kleinen Gruppe gesunder Personen führten Zolmitriptandosen von bis zu 20 mg zu keiner signifikanten Beeinträchtigung der Leistung. Da Schläfrigkeit und andere Symptome während des Migräneanfalls auftreten können, ist Vorsicht geboten bei Patienten, die Arbeiten verrichten, die Geschicklichkeit erfordern (z. B. Autofahren oder das Bedienen von Maschinen).
4.8 Nebenwirkungen
Mögliche Nebenwirkungen sind üblicherweise vorübergehend, treten gewöhnlich innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme der Tabletten auf, treten auch nach wiederholter Einnahme nicht häufiger auf und bilden sich spontan zurück, ohne dass eine zusätzliche Behandlung erforderlich ist.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten
(< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
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Systemorganklasse |
Häufigkeit |
Nebenwirkung |
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Erkrankungen des Immunsystems |
Selten |
Anaphylaxie/anaphylaktoide Reaktionen, Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Urtikaria, Angioödem |
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Erkrankungen des Nervensystems |
Häufig |
Abnormalitäten oder Störungen der Wahrnehmung, Schwindel, Kopfschmerzen, Hyperästhesie, Parästhesie, Schläfrigkeit, Wärmeempfinden |
|
Herzerkrankungen |
Häufig |
Palpitationen |
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Gelegentlich |
Tachykardie | |
|
Sehr selten |
Myokardinfarkt, Angina Pectoris, Koronarspasmen | |
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Gefäßerkrankungen |
Gelegentlich |
leichter Blutdruckanstieg, vorübergehender Anstieg des systemischen Blutdrucks |
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Häufig |
abdominale Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit, Dysphagie |
|
Sehr selten |
gastrointestinaler Infarkt oder Nekrose, gastrointestinale Ischämie, die sich als blutiger Durchfall oder Bauchschmerz äußern können, Kolitis ischämisch, Milzinfarkt | |
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Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und |
Häufig |
Muskelschwäche, Myalgien |
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Knochenerkrankungen | ||
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Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
Gelegentlich |
Polyurie, Erhöhung der Miktionsfrequenz |
|
Sehr selten |
erhöhter Harndrang | |
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Häufig |
Schwächegefühl, Schweregefühl, Engegefühl, Schmerzen oder Druckgefühl in Rachen und Hals, in den Gliedmaßen oder der Brust |
Ein Teil dieser Symptome kann auch durch den Migräneanfall selbst hervorgerufen werden.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Bei Probanden wurde nach Einnahme einer Einzeldosis von 50 mg häufig über Sedierung berichtet. Da die Eliminationshalbwertszeit von Zolmitriptan 2,5 bis 3 Stunden beträgt (siehe Abschnitt 5.2), sollten Patienten, die eine Überdosis von Zolmibles eingenommen haben, mindestens über einen Zeitraum von 15 Stunden bzw. so lange die Symptomatik fortbesteht, überwacht werden.
Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Zolmitriptan. In Fällen von schwerwiegender Intoxikation werden intensivmedizinische Maßnahmen empfohlen, einschließlich des Freihaltens der Luftwege, Sicherstellung adäquater Oxygenierung und Ventilation sowie Überwachung und Aufrechterhaltung des kardiovaskulären Systems.
Der Einfluss von Hämodialyse und Peritonealdialyse auf die Serumkonzentration von Zolmitriptan ist nicht bekannt.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika; Migränemittel; Selektiver Serotonin-5-HTj-Agonist, ATC-Code: N02CC03.
Zolmitriptan erwies sich als selektiver Agonist des 5-HT1B/1D-Rezeptors, der die Gefäßkontraktion vermittelt. Zolmitriptan hat eine hohe Affinität zu menschlichen rekombinanten 5-HT1B- und 5-HT1D-Rezeptoren und eine mäßige Affinität zu 5-HT1A-Rezeptoren. Zolmitriptan hat keine signifikante Affinität (gemessen mit einem Radioligand-Bindungsassay) oder pharmakologische Wirkung auf andere 5-HT-Rezeptor-Subtypen (5-HT2, 5-HT3, 5-HT4) oder adrenerge, histaminerge, muskarinerge oder dopaminerge Rezeptoren.
Im Tiermodell verursacht die Anwendung von Zolmitriptan eine Vasokonstriktion im Versorgungsbereich der Arteria carotis. Darüber hinaus legen tierexperimentelle Studien die Annahme nahe, dass Zolmitriptan die Aktivität des Trigeminusnervs, sowohl zentral als auch peripher, durch Hemmung der Freisetzung von Neuropeptiden (calcitonin gene related peptide [CGRP], vasoactive intestinal peptide [VIP] und Substanz P) unterbindet.
In klinischen Untersuchungen mit konventionellen Tabletten tritt die Wirkung innerhalb einer Stunde nach der Einnahme ein; nach 2 bis 4 Stunden nimmt die Wirksamkeit gegen Kopfschmerzen und andere Migränesymptome wie Übelkeit, Licht- und Geräuschempfindlichkeit zu.
Zolmitriptan als konventionelle Tablette ist bei Migräne mit und ohne Aura und bei mit der Menstruation einhergehender Migräne gleichermaßen wirksam. Es ist nicht belegt, dass die Einnahme von Zolmitriptan als konventionelle Tablette während der Aura das Auftreten von Migränekopfschmerzen verhindert. Deshalb soll Zolmibles erst während der Kopfschmerzphase der Migräne eingenommen werden.
In einer kontrollierten Studie bei 696 Jugendlichen mit Migräne konnte eine Überlegenheit von Zolmitriptan-Tabletten in Dosierungen von 2,5 mg, 5 mg und 10 mg gegenüber Placebo nicht belegt werden. Eine Wirksamkeit wurde nicht nachgewiesen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach oraler Verabreichung als konventionelle Tablette wird Zolmitriptan beim Menschen schnell und gut resorbiert (mindestens zu 64 %). Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit der Substanz beträgt ca.
40 %. Der aktive Metabolit (183C91, der N-Demethyl-Metabolit), der ebenfalls ein 5-HT1B/1d-Rezeptoragonist ist, erwies sich im Tiermodell als 2-6-mal wirksamer als Zolmitriptan.
Bei gesunden Personen, denen Einzeldosen von 2,5-50 mg Zolmitriptan verabreicht wurden, verhielten sich die AUC und Cmax von Zolmitriptan und seines aktiven Metaboliten, dem N-Demethyl-Metaboliten, über diesen Bereich proportional zur Dosis. Die Resorption von Zolmitriptan erfolgt schnell. Bei gesunden Probanden werden 75 % der Cmax innerhalb einer Stunde erreicht. Danach bleibt die Plasmakonzentration von Zolmitriptan auf etwa diesem Niveau über einen Zeitraum von 45 Stunden erhalten. Die Resorption von Zolmitriptan wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Es gibt keinen Anhalt für eine Kumulation von Zolmitriptan nach Mehrfachgabe.
Im Vergleich zu einer migränefreien Phase ist die Plasmakonzentration von Zolmitriptan und seines Metaboliten während einer Migräne in den ersten 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels geringer, was eine verzögerte Resorption nahelegt. Dies steht im Einklang mit der während des Migräneanfalls beobachteten verzögerten Magenentleerung.
Zolmitriptan wird größtenteils in der Leber metabolisiert, gefolgt von einer anschließenden Ausscheidung der Metaboliten mit dem Harn. Es gibt 3 Hauptmetaboliten: Indolessigsäure (der Hauptmetabolit in Plasma und Urin), das N-Oxid und das N-Demethyl-Analogon. Von diesen Metaboliten ist nur der N-Demethyl-Metabolit aktiv. Die Plasmakonzentration des N-Demethyl-Metaboliten beträgt etwa die Hälfte dessen, was für Zolmitriptan gemessen wurde. Folglich ist zu erwarten, dass er zur therapeutischen Wirksamkeit von Zolmitriptan beiträgt. Über 60 % einer oralen Einzeldosis werden mit dem Urin (überwiegend als Indolessigsäure-Metabolit) und ca. 30 % werden größtenteils unverändert mit dem Stuhl ausgeschieden.
In einer Studie zur Untersuchung der Auswirkungen einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Zolmitriptan wurde gezeigt, dass im Vergleich zu gesunden Probanden die Werte für AUC und Cmax bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion um 94 % bzw. 50 % und bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion um 226 % bzw. 47 % erhöht waren. Die Exposition durch die Metaboliten, einschließlich des aktiven Metaboliten, war vermindert. In Bezug auf den aktiven Metaboliten 183C91 waren die Werte für AUC und Cmax bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion um 33 % bzw. 44 % und bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion um 82 % bzw. 90 % verringert.
Die Plasmahalbwertszeit (t1/2) von Zolmitriptan beträgt bei gesunden Probanden 4,7 Stunden, bei Patienten mit moderater Leberschädigung 7,3 Stunden und 12 Stunden bei schwerer Leberschädigung. Die entsprechenden Halbwertszeiten für den N-Demethyl-Metaboliten betragen 5,7 Stunden,
7,5 Stunden und 7,8 Stunden.
Nach intravenöser Verabreichung beträgt die mittlere Gesamtplasma-Clearance etwa 10 ml/min/kg, wovon ein Viertel auf die renale Clearance entfällt. Die renale Clearance ist größer als die glomeruläre Filtrationsrate, was für eine renale tubuläre Sekretion spricht. Das Verteilungsvolumen nach intravenöser Verabreichung beträgt 2,4 l/kg. Die Plasmaproteinbindung von Zolmitriptan und des N-Demethyl-Metaboliten ist gering (ca. 25 %). Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Zolmitriptan beträgt 2,5-3 Stunden. Die Halbwertszeiten seiner Metaboliten sind ähnlich, was vermuten lässt, dass deren Elimination vom Ausmaß ihrer Bildungsrate abhängt.
Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist die renale Clearance von Zolmitriptan und aller Metaboliten im Vergleich zu gesunden Personen um das 78fache reduziert, wobei die AUC von Zolmitriptan und seinem aktiven Metaboliten nur geringfügig größer ist (16 % bzw. 35 %) und ein Anstieg der Halbwertszeit um eine Stunde auf 3-3,5 Stunden beobachtet wurde. Diese Parameter bewegen sich in dem Bereich, der auch bei gesunden Probanden gemessen wurde.
Die Pharmakokinetik von Zolmitriptan bei gesunden älteren Personen war ähnlich der bei gesunden jüngeren Probanden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In präklinischen Studien zur akuten und chronischen Toxizität wurden toxische Effekte nur bei Dosierungen beobachtet, die deutlich über der maximalen therapeutischen Dosis beim Menschen lagen.
Die Ergebnisse von In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zur Genotoxizität zeigen, dass unter den Bedingungen der klinischen Anwendung keine genotoxischen Wirkungen von Zolmitriptan zu erwarten sind.
In Langzeitstudien zum tumorigenen Potenzial an Maus und an Ratte wurden keine für die klinische Anwendung relevanten Tumoren gefunden.
Wie andere 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten wird auch Zolmitriptan an Melanin gebunden.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern Mannitol (Ph. Eur.) (E 421)
Mikrokristalline Cellulose Croscarmellose-Natrium Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph. Eur.)
Filmüberzug Hypromellose Titandioxid (E 171)
Macrogol 400 Macrogol 8000
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Zolmibles ist in OPA/Al/PVC/Al-Blisterpackungen erhältlich.
Packungsgrößen: 2 Filmtabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Zentiva Pharma GmbH 65927 Frankfurt am Main
Mitvertrieb
Winthrop Arzneimittel GmbH 65927 Frankfurt am Main Telefon: (01 80) 2 02 00 10 1
Telefax: (01 80) 2 02 00 111
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Frankfurt-Höchst Gebäude K703 D-65926 Frankfurt am Main
8. ZULASSUNGSNUMMER
89163.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Februar 2014
10. STAND DER INFORMATION
August 2014
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
10
0,06 €/Anruf (dt. Festnetz); max. 0,42 €/min (Mobilfunk).